KR0171393B1 - 폐암의 검출 및 치료에 5,10,15,20-테트라키스(r-카복시페닐)포르핀 사용 - Google Patents

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씨. 무디 3세 데이비드
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엠. 클라인 제랄드
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리차드 이 콘스턴트
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Abstract

발명은 일반적으로 폐암을 검출하는 포르피린(porphyrin)의 사용에 관한 것이고, 특히 폐암을 검출 및 치료하기 위해, 5, 10, 15, 20 테트라키스(4-카복시페닐)포르핀의 한 예인 테트라-아릴(tetra-aryl)의 사용에 관한 것이다.
폐세포의 단일세포 부유액을 생산하고, 폐세포의 단일세포 부유액에 존재하는 종양폐세포에 의해 유효흡수를 보장하기 위해 충분한 시간에 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르핀으로 폐세포의 단일 세포 부유액을 처리하고, 종양세포에 의해 흡수된 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르핀의 형광을 유발하기 위해 자외선 방사로 처리된 세포부유액을 노출하고, 그리고 형광세포의 부유액을 평가하는 스텝을 포함하는 폐암 검출 방법.

Description

폐암의 검출 및 치료에 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르핀 사용
도면은 5, 10, 15, 20-테트라키스(tetrakis)(4-카복시 페닐)포르핀(porphine)(A)와 이 포르핀과67Cu(B)의 복합체의 구조식을 표시.
발명은 일반적으로 폐암을 검출하는 포르피린(porphyrine)의 사용에 관한 것이고, 특히 폐암을 검출 및 치료하기 위해, 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르핀의 한 예인 테트라-아릴(tetra-aryl)의 사용에 관한 것이다.
이 발명은 캘리포니아대학 평의원과 미국에너지성 간의 계약번호 W-7405-ENG-36의 결과이다.
폐암은 주요한 세계건강문제이고 그리고 치료 불가능하다.
폐의 악성병소(폐암)은 1986년에 결장암의 많은 사람보다 3배 이상을 사망하게 하고 여성의 주요 치사 악성병인 유방암을 능가한 것이 알려졌다.
과거 10년간 연구력의 많은 언질에도 불구하고, 폐암의 치료의 성공은 기껏해야 최소였다.
사실, 1988년에는, 미국에서의 폐암에 의한 년간 사망률 110,000에 접근되게 추산되었다.
게다가, 폐암의 새로운 150,000 환자가 폐암이 제1위의 암킬러로서 1988년에 진단되었다.
매스스크리닝(mass-screening) 고위험도 인구의 기도는 역시 성공적이 아니었다.
폐암의 치료는 비성공적이었고, 물의를 일으켰다.
폐암 환자의 전 5년 생존자는 아직 10% 미만이다.
종양을 외과적으로 절제하는 수술은 모든 치료 중에서 가장 성공적이었고, 그러나, 대부분의 경우에 있어서는, 그 악성 병소는 재발 또는 전이한다.
방사선 요법과 화학요법의 사용은 폐암 환자의 수명을 연장하는데는 성공의 한계가 있었다.
사실, 화학요법으로 그리고 방사선요법으로 또는 없이 치료를 받는 작은 세포의 폐암종의 환자의 중간 생존은 한정된 질병의 환자는 10-15개월, 그리고 신장하는 질병의 환자는 7-12개월이다.
폐암과 담배 흡연 사이의 관계는 잘 알려져 있다.
그러나, 다른 환경적 요인이 폐암의 변인학에서 또한 역할한다.
이러한 환경적인 작인 중의 하나가 라돈(radon)-222이고, 자연 환경의 도처에 존재하는 불활성기체는 라듐의 붕괴에 의해 만들어지고, 그리고 그것은 우라늄의 붕괴에서 순차적으로 얻게 된다.
우라늄은 전세계의 지구 지각에 현존한다.
라돈 가스는 우라늄 붕괴 동안 지구 표면에 형성되고 그리고 대기 속으로 확산되고, 거기에서 그것은 건강 장해가 된다.
라돈이 대기에서 붕괴할 때, 그의 단수명 방사선 딸(포로늄(polonium), 비스므트(bismuth), 그리고 납(lead)의 동위원소)은 공기 중에서 분진(먼지)입자에 그들 자신이 부착한다.
이러한 방사선 입자는 부착되지 않은 라돈딸과 함께 폐에 흡입된다.
라돈과 라돈딸은 알파, 베터 그리고 감마방사선을 방출한다.
라돈딸은 폐의 기관지상피의 기초 세포에 알파 방사선 용량의 95%이상 송달한다고 추정한다.
라돈과 그의 딸에의 노출은 기관지암의 증가된 위험을 초래한다고 의생태학 입증이 결정했다.
60년도 초기에 있어서, 세포학 기술이 우라늄 광부의 폐암을 검출하기 위해 개발되었고, 다수의 처리를 통하여, 많은 해의 기간을 지나 기관지상피에 적용되는 중요한 라돈과 라돈딸흡입에 노출된다.
담배를 피우는 광부의 폐암의 발생은 담배를 피우지 않은 광부보다 10배나 더 크다는 것이 증명되었다.
이러한 폐의 세포학기술은 우라늄 광부와 같은 높은 위험이 있는 인구의 병적인/암성의 세포를 검출하는 매우 민감한 조처인 것으로 입증했다.
그러나, 종양의 세포가 일단 확인되었으면, 폐의 심오한 암을 국한하는 작업(일)은 어렵게 되고, 그리고 많은 경우에 있어서는 불가능한 문제이다.
대부분의 원위치 기능장애는 육안으로는 볼 수 없기 때문에, 그러한 기능장애는 선택적인 기관지솔질과 생체조직검사에 의해 국한되어져야 한다.
이러한 진단 상의 절차는 일반적인 마취와 실행하기 위해서 적어도 2-3시간은 요한다.
그러한 초기 종양의 기능장애의 위치는 치료에 매우 중요한 문제이다.
성공적인 폐암치료를 위해, 치료절차는 암발생 초기 단계에서 시작되어야 한다(원위치에).
이와 같은 초기 악성 폐기능 장애를 성공적으로 검출하기 위해, 작은 폐장애를 검출하는 일상의 임상절차에 사용될 수 있는 새로운 화합물이 개발되어야 한다.
포피린(porphyrins)과, 특히 헤메토포르피린(hematoporphyrin) 유도제는 악성 암세포에 중요한 친화력을 가지고 있는 것으로 여러 해 동안 알려져 왔고, 그리고 진단 상의 표시로서 유용하다는 것이 증명되었다.
UV광으로 조명될 때, 헤메토포르피린을 흡수한 종양 세포는 형광을 발한다.
그러나, 과거에 사용된 포피린의 흡수의 특징은 바람직하게 완성되지 않았다.
즉, 중요한 세포에서 형광을 수반하는 비암성 세포에서 형광의 실질적인 배후 방사선량이 있다.
헤메토포르피린 유도제는 인간의 방광에 종양 침법의 영상에 최근 더욱 사용되어졌다.
절차는 400nm광으로 포피린의 여기에서 발생하는 형광방사를 검출하는 기구로 의심되는 종양 위치의 내시경 시험을 포함한다.
포피린은 작은 방사선적으로 감재하는 폐종양의 진단과 국부에 역시 사용되었고(D.A. Cortese외, 검출에서의 헤메토포르핀 유도체와 방사선적으로 잠재 폐암의 국부 Am. Rev. Respi. Dis. 126, 1098(1982); H. Kato외, 헤메토포르핀 유도체 형광과 레이저광방사의 수단에 의한 폐암의 초기 검출 Clin. Chest Med. 6, 237(1985).
이러한 연구에서, 종래의 기관지경과 결합된 광전형광 검출 시스템이 정상 흉곽 X선 사진으로 환자의 초기 인상 세포암을 확인하고 국부화하기 위해 사용되었다.
K.B. Patel외, 임상과 생물학적 연구, Vol 170, D. Doiron의 배경구 HPD후 담(痰)에서의 형광세포, 그리고 C. Gomer, Eda.; 종양의 포피린 국부화와 치료 pp. 521-530(1984)은 헤메토포르피린 유도체로 주사된 폐암 환자에서 악성 세포가 담(痰) 샘플로 검출된 것이 역시 증명되었다.
이 연구에서 비악성 세포뿐만 아니라 악성 세포도 포피린의 정맥 주사 후 9일 까지 형광을 발했다.
정상세포의 포피린의 흡수는 배태와 외상을 입힌 조직이 헤메토포르피린 유도체를 국부화하기 위해 보고되었던 것과 같이, 다른 조직 때문에 이상한 것은 아니다.
상기 절차를 사용하는 악성 병소의 국부화는 포피린의 적형광방사의 시각검출에 의존한다.
대부분의 절차에서는, 이것은 포피린 분자를 자극하는 파장(400nm)에 광선을 방사하기 위해 적용되는 기관지경으로 폐를 주사하는 것에 의해 성취된다.
이 절차의 한계인자는 악성병소를 위해 폐의 모든 영역을 시험하는 것은 시간을 소비하고, 고도로 훈련된 사람이 필요하다.
이러한 작은 병소에서의 형광방사는 관찰하기가 너무나 약하고 어렵기 때문에, 작은 병소는 용이하게 얻을 수가 없다.
게다가, 포피린 형광을 시각적으로 검출하기 위해, 포피린은 종양의 표면 상에 있어야 하고 그리고 그 종양은 폐의 표면상에 놓여져야 한다.
점막이 덮는 어떠한 물질, 또는 종양이 깊이 자리잡은 위치는 포피린 형광의 지나친 검출을 간섭한다.
결과로서, 포피린의 잠재폐병소의 진단하는 기구로서 성공적으로 사용되고 있지 않았다.
따라서, 환자의 폐에 작은 잠재악성 종양질량을 정하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 또 다른 목적은 환자의 폐에 잠재 악성 종양 질량의 선택적인 방사선 조사를 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 악성 세포 시험관의 존재를 검출하는 신속하고, 높은 대비의 절차를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적, 장점 그리고 새로운 특징은 다음 설명 부분에서 설명할 것이고, 그리고 다음의 시험에 관한 기술에 익숙한 사람에게는 그 부분은 명백하게 될 것이고 본 발명의 실시예 의해 배우게 된다.
본 발명의 목적과 장점은 첨부된 청구범위에서 특별히 지적한 기구와 결합의 수단에 의해 실현되고 얻게 된다.
상기 목적을 달성하기 위해 그리고 여기에서 구체화되고 그리고 넓게 설명된 것과 같이 본 발명의 목적에 따라, 시험관 내의 폐암을 검출하는 여기의 방법은 폐세포의 단일 세포 부유를 생산하고, 테트라-아릴(tetra-aryl)포피린으로 폐세포의 단일 세포 부유를 치료하는 것을 포함하고, 특히, 종양 폐세포의 중요한 흡수를 보장하기 위해 충분한 시간에 5, 10, 15, 20-테트라키스(tetrakis)(4-carboxyphenyl)포르핀(porphine)의 형광을 유발하기 위해 자외선 방사로 치료된 세포의 부유를 노출하고, 그리고 형광세포의 부유를 평가하여, 폐세포의 단일 세포 부유에 존재한다.
오히려, 단일 세포 부유는 카보왁스(carbowax)와 알콜, 또는 파라포말디하이다(paraformaldehyde)로서 고정된다.
본 발명의 또 다른 국면에 있어서, 그의 목적과 의도에 따라, 폐암을 치료하는 방법은 테트라-아릴 포피린의67Cu 복합제 샘플의 도입이 포함되고 그리고, 특히 환자를 5, 10, 15, 20-tetrakis(4-carboxyphenyl)porphinato로 치료한다.
통상의 화학용어에 따라, 프리베이스(free-base)포피린(porphyrin)은 porphines라 부르고, 한편 복합포피린은 porphiate)레벨을 지닌다.
본 발명의 또 다른 국면에 있어서, 그의 목적과 의도에 따라, 생체내에서 폐의 악성의 위치를 정하는 방법은 테트라-아릴포피린의67Cu 또는64Cu복합체의 샘플을 도입하는 것이고, 특히, 환자를 5, 10, 15, 20-데트라키스(4-카복시 페닐)포피나토로 치료하고, 그리고 방사된 양전기에 양전기 방사단층 조영술 또는 방사된 감마방사선의 영상 분석을 각각 실행한다.
본 발명의 이득과 장점은 폐의 기관지경 조사에 의해 타액 샘플과 조직생검에서 폐암 세포의 효과적인, 신속한 그리고 경제적인 일체화, 그리고 외과 의술을 적용함이 없는 폐암 질량 또는 위치 선택 이온화 방사선 치료뿐만 아니라, 영상이나 양전기 방사 단층조영술을 포함한다.
간단히 말하면, 본 발명은 테트라-아릴 포피린과, 특히 폐암 세포의 형광 추적자로서, 그리고 방사선 추적자 대신에67Cu의 복합체로서, 5, 10, 15, 20-데트라키스(4-카복시 페닐)포르핀(porphine)(TCPP)의 사용을 포함한다.
후자의 복합제는, 예를 들면, 방사선 추적자 특성만이 중요한 것이면,64Cu는67Cu에 대용되는, 단일 광자방사전선 단층조영술에 의해 거기의 위치의 영상분석에 유용한 감마방사선뿐만 아니라 폐악성의 선택적인 파괴를 위해 베터방사선의 원천을 제공한다.
동의 동-64동위원소는 양정기 방사기이고, 그리고 잘 알려진 양전기 방사단층 조영술이 악성 조직 질량의 위치를 알아내는데 사용될 수 있다.
이러한 사용은 친화성 TCPP에서 화합물을 유도하고 그리고 포피린의 같은 족에서의 그러한 것들은 그러한 세포의 부근으로 도입될 때 폐악성 상태가 된다.
첨부도면에서 설명되는 1예가 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명한다.
도면은 5, 10, 15, 20-데트라키스(4-카복시 페닐)포르핀, TCPP(A)와 이 포피린과67Cu(B)의 복합체를, 본 발명을 실행하기 위해 사용되는 테트라-아릴 포르피린 족의 한보기의 구조식을 표시한다.
제1의 조사는 우라늄 광부에서 얻은 종양담 세포에 TCPP가 국소화하는가, 그리고 어떤 조건 하에서 이 과정이 최대화되는 가를 결정하기 위해 집행되었다.
제2의 연구는 폐암 세포의 다른 형태(인상세포, 소세포, 전이성 폐림프종, 그리고 선암)에서 TCPP의 국소화, 그리고 TCPP를 사용하는 그러한 환자에서의 폐암을 진단하는 능력을 시험하였다.
A. 종양담 세포에서의 TCPP의 국소화.
5개의 기준 척도가 이 연구를 위해 조사되었고, (1)담세포의 포르피린의 흡수에 관한 각종 담처리 절차의 효과, (2)종양에 의한 그들의 흡수로 알려진 3개의 또는 포르피린에 TCPP의 비교, (3)담세포의 포르피린의 최적흡수를 위해 요구되는 시간, (4)담샘플의 시험과 통제에서의 포르피린의 흡수, (5)TCPP가 악성담세포에서 국소화된 것을 확인.
각 이러한 조사에 있어서, 담세포에서의 포르피린의 흡수는 형광현미경에 의해 평가되었다.
대략 650nm에서 비금속의 포르피린은 형광을 발한다.
담샘플은 (1)형상을 발했는 담샘플에서의 세포의 수와 (2)그 포르피린 형광의 강도로 평가된다.
1. 처리절차
담샘플은 폐세포의 단일 세포부유를 얻기 위해 처리를 요한다.
환자를 시험하고 통제하는 담샘플은 알콜과 카보왁스로 수집되어 처리되고, 알콜만이, 인산염 완충제(PBS)를 비처리되어 잔류되게 한다.
모든 샘플은 처리 혼합물의 추가로 1분간 배합기로 혼합되었고, 그리고나서 각종 포르피린을 함유하는 페트리 접시에 배치된다.
알콜과 카보왁스 또는 알콜(카보왁스 없이)로 처리된 담샘플은 PBS로 처리된 샘플 또는 처리되지 않은 샘플보다 점막이 없는 많은 수의 세포를 가졌다.
처리되지 않은 담샘플의 세포는 점막이 없는 약산의 세포만으로의 페트리 접시의 저부에 부착되어 잔류했다.
PBS로 처리된 담샘플은 알콜 또는 알콜/카보왁스로 처리된 담세포는 TCPP가 생육불능의 처리된 세포를 위한 친화성을 가지는 것을 암시하며 가장 높은 TCPP 흡수를 했다.
2. 다른 포르피린의 평가
종양세포를 위해 그들의 알려진 친화성에 선택된 4개 포르피린이 악성 담세포를 검출하는 그들의 기능을 시험하였다.
상기 설명한 4개 처리절차의 각각에서 얻은 담세포가 헤메토포르피린(hematoporphyrin)유도성, HPD, 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르핀, TCPP, 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-서를포나토 페닐(4-sulfonatophenyl), TTPS, 또는 우로포르피린(uroporphyrin), URO중 하나로서 치료되었다.
모든 조사에 있어서, 포르피린은 200μg/ml의 농도로 조직 배양매질에서 용해되었다.
포르피린의 추가 후, 각 샘플은 시간의 일정한 길이 동안 37℃에서 배양되었다.
배양기간 후, 각 담샘플은 형광현미경으로 포르피린 흡수를 위해 시험되었다.
비악성세포의 포르피린 흡수에서의 배경형광은 약간의 측정에 저하되었다.
TCPP에 의해 배양되었던 담샘플은 악성체에 유의 포르피린 흡수를 표시하면서 배경형광과 형광 악성세포 사이의 가장 큰 대비(밝기)와 형광세포의 가장 큰 수를 가졌다.
HPD와 TPPS로 처리된 담샘플은 감속 포르피린 흡수를 가졌고, 그리고 URO의 샘플처리는 최소의 포르피린 흡수를 가졌다.
3. 배양시간
각 담샘플은 6시간 또는 24시간 동안 각 포르피린에 의해 37℃로 배양되었고, 그리고나서 형광현미경으로 포르피린 흡수를 위해 평가되었다.
6시간 배양 기간에서, 세포는 포르피린을 국소화하기 시작했고, 그러나, 담세포가 PBS에 의해 세척되었을 때, 형광은 상당히 감소되었다.
이것은 포르피린이 세포에 견고하게 결합되지 않았다는 것을 암시한다.
24시간으로, 대비에 의해, 담세포에 의한 포르피린의 흡수는 매우 증가되었다.
이것은 포르피린을 흡수했는 세포의 수와 포르피린 형광의 강도에 의해 증명되었다.
24시간 동안 배양되었던 담세포가 PBS에 의해 세척되었을 때는 포르피린은 세포에 부착되어 남게 되었다.
오랜 배양시간은 조사되지 않았다.
4. 시험과 통제 샘플에서의 흡수
통제 담샘플은 종양세포를 포함하지 않았다.
그러나, 많은 수의 염증성 세포가 존재하는 것이 발견되었다.
시험과 통제 샘플에서의 포르피린 흡수가 비교되었을 때(형광을 발하는 담세포의 수), 통제 샘플에서의 포르피린 흡수는 시험 샘플에서의 흡수보다 매우 낮게 되었다.
게다가, 형광을 발했는 약간의 통제세포의 형광강도는 시험 세포의 형광 강도보다 낮게 되었다.
시험과 통제 담세포에 의한 포르피린의 흡수간의 극적인 차이는 TCPP에 의한 배양된 샘플에서 발견되었다.
5. 형광을 발한 담세포의 확인
종양세포의 확인에서 조력하기 위해, 최대 TCPP 흡수를 가진 담샘플은 PAP염색액에 의해 염색되고, 종양세포를 확인하기 위해 염색액은 세포학자에 의해 통상 사용된다.
PAP염색액을 사용하는 종양으로 확인되는 세포는 형광현미경에 의해 TCPP흡수를 위해 표시되고 재시험된다.
비록 TCPP의 형광강도가 PAP염색절차에 의해 축소되었다 하여도, TCPP형광은 모든 종양 세포에서 발견된다.
B. 폐암의 다른 형에서의 TCPP의 국소화.
연구는 상기와 같은 절차를 사용하여 인상세포 폐암, 고양이 세포 폐암, 폐선암, 그리고 전진된 전의성 램드종(폐전의성)이 확인된 환자를 이용하여 집행되었다.
측정을 사용하여 담샘플에서의 형광세포수는 세포의 형광강도를 조절하고, 이수는 비암성 환자에서보다 암환자에서의 담샘플에서 3~6배 더 큰 것이 발견되었다.
이러한 연구는 TCPP, 카보왁스(carbowax) 그리고 에타놀(ethanal)이 종양담세포에 포르피린의 최대 흡수를 초래한 것이 역시 확인되었다.
그리고, TCPP가 조직 배양에서 성장된 폐암에 역시 국소화한 것을 조사보고가 결정했다.
더욱, 배양에서 성장되고 그리고 TCPP로 치료된 인상암세포는 유동세포(혈구)계산으로 용이하게 검출될 수가 있고, 통제세포(TCPP에 노출되지 않는 세포)의 자동형광은 TCPP에 노출된 세포의 형광에 비교할 때 부가치한 것이었다.
폐세포의 다른 형태에의 조사를 확대할 때, 인체소세포(캐트세포)폐암은 인상세포선이 행한 것보다 2~3배 더 낮은 량으로 TCPP를 흡수한 것이 발견되었고, 그러나 이것은 정상 세포에서 흡수하는 것보다 아직 매우 높다.
정상 인체폐상피세포는 상기 자동형광 또는 배경레벨보다 약하게, 즉 시험되는 종양세포선에서의 TCPP농도보다 여러배 낮은 농도로 TCPP를 농축한 것이 역시 발견되었다.
TCPP에서 24시간 동안 세포를 배양하는 것은 TCPP 국소화를 극대화하기에 적합한 이상이고, 그리고 TCPP 노츨 전 세포를 고정하는 것은 TCPP 흡수를 증가했다.
픽스언트(fixant)로서의 파라포말 디하이드(paragormaldehyde)가 알콜과 카보왁스로 고정된 것에 세포의 TCPP흡수가 약간 증가한 것이 발견되었다.
C. Cu를 사용하는 유지에 유효한 조사
1. 동-67과 동-67/포르피린 복합제의 생성
동-67의 생성은 몇몇날 동안 600~800MeV프로톤(proton)으로 아연산화(아연화)표적의 조사를 포함한다.
표적에서의 파열반응은67Cu를 생성할뿐만 아니라 아연보다 더 가벼운 질량의 몇몇 다른 동위원소도 생성한다.
세정절차는 복잡하고 그리고 전기 화학 도금으로 다른 금속과 아연에서 Cu의 분리를 포함한다(J.A. Mercer-Smith 외, The Development of Copper-67 Labeled Porphyrin-Antibody Conjugates in Targeted Diagnosis and Therapy, Vol. 1, Antibody-Mediated Delivery Systems; J. T. Rodwell, Ed(Marcel Dekker, New York, 1988) pp. 317-352).
67Cu TCPP의 제조가67CuCl2의 방사금속에 의해 N-bzHTCP도는 TCPP에서 성취되었다.
2.67CuTCPP의 혈청안정성.
방사약학의 개발에서의 중요한 고찰은 생체내에서의 방사선 동위원소의 손실에의 복합제67CuTCPP의 안정성이다.
67CuTCPP의 안정성을 시험하기 위해, 비금속화되는 동안, 동포르피린이 형광을 발하지 않는 사실을 이용하는 형광 방법이 모의 생리적 조건하에서 측정될 수 있었는 것으로 개발되었다(J.C. Roders 외, 동-67 포르피린-앤티바디 복합의 제조와 특성 J. Immunol, Methods 105, 153(1987).
인체 혈청 알부민에서의 CuTCPP, 그리고 12개의 착염제, EDTA와 DTPA의 안정성은 12일까지의 배양기간에 발생되는/퍼센트전환(검출의 극한)이하 였다는 것이 발견되었다.
게다가, 자외선-가시광선에 의해 표시되는 것과 같은 다른 금속이온으로 검출 가능한 변환복합제는 없다.
3.67CuTCPP의 생체분포와 생물학적 반감기
67CuTCPP(1.0×10-6gm)의 무균성 투여량이 쥐의 미부정맥에 주사되었다.
이 정상적인 동물의 간장과 신장(암이 아닌)은67CuTCPP 국소화의 주요한 기관인 것이 결정되었다.
이러한 결과에서,67CuTCPP는 실질적인 정상폐 세포흡수비율에 폐종양을 만들어, 정상적인 폐조직은67CuTCPP의 유효량을 흡수하는 것이 나타나지 않으므로, 생체내에서의 암성 폐조직의 검출과 치료에 적당하다는 것이 결정될 수 있다.
생물학적 반감기 연구는67CuTCPP가 108시간의 반감기로, 정상적인 지수분기카브를 따르는 동물에서 생물학적으로 배출되는 것이 증명했다.
본 발명의 몇몇 바람직한 실시예의 상기 설명은 예증과 서술의 목적으로 제공되었다.
발표된 정확한 형상으로 본 발명을 총 망라하거나 또는 제한하기를 의도하지 않고, 명백하게 많은 변형과 변이는 상기 설명의 견지에서 가능하다.
예를 들면, 생체내에서 폐악성 종양(암)의 위치를 찾아내는 방법은 혈류에 5, 10, 15, 20-데트라키스(4-카복시 페닐)포르피나로(tetrakis(4-carboxyphenyl)porphinato)의64Cu복합제의 샘플을 주사하거나, 또는 진단된 환자의 폐에 복합제가 함유하는 분무약을 조작하고, 그리고 양전기-방출단층 조영술을 실행하는 것을 포함할 수 있는 본 발표를 고찰한 후 암검출과 치료의 기술에 평소 익숙한 사람에게는 명백하게 된다(G. Firnau 외,64Cu Labelling of Hematoporphyrin Derivative For Non-Invasive In-Vivo Measurements of Tumour Uptake, in Progress In Clinical And Biological Research, Vol. 170, D. Doiron and C. Gomer, eda. Porphyrin Localization And Treatment Of Tumours, pp. 629-636(1984).
긴 반감기를 가지는 동위원소를 사용하는 방사선 동위원소 표시를 위해, 혈류에 후속확산을 위한 조직에64Cu복합제를 도입하는 것은 효과적이라는 관련기술에 익숙한 사람에게는 명백하다.
샘플이 시험관진단을 위한 담샘플에서 뿐만아니라 조직질량의 생검에서 샘플이 제조될 수 있었던 통상기술을 가지는 개업의사에게는 더욱 명백하다.
실시예는 본 발명의 원칙을 잘 설명하기 위해 선택되어 설명되었고 그리고 각종 실시예와 각종 변형에 본 발명을 잘 이용하기 위해 기술에 익숙한 사람이 가능하게 그의 실시적용은 기도되는 특수사용에 적합하게 된다.
본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해 한정되는 것이 의도된다.

Claims (26)

  1. 폐세포의 단일세포 부유액을 생산하는 단계, 폐세포의 단일세포 부유액에 존재하는 종양폐세포에 의해 확실히 흡수되도록 충분한 시간에 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르핀으로 폐세포의 단일세포부유액을 처리하는 단계, 종양세포에 의해 흡수된 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르핀 형광성을 유도하기 위해 자외선 방사로 처리된 세포부유액을 노출하는 단계 및, 형광세포의 부유액을 평가하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 폐암검출방법.
  2. 제1항에 있어서, 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르핀으로 단일세포부유액을 처리하는 단계는 상승된 온도에서 부유액을 배양하는 것을 특징으로 하는 폐암검출방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 단일세포 부유액을 처리하는 단계는 카보왁스와 알콜로 세포샘플을 고정하는 단계를 추가 포함하는 것을 특징으로 하는 폐암검출방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 단일세포 부유액을 처리하는 단계는 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)로 세포샘플을 고정하는 단계를 추가 포함하는 것을 특징으로 하는 폐암검출방법.
  5. 제1항에 있어서, 형광세포의 세포부유액을 평가하는 단계는 형광영상기술을 사용하고 배경형광방사를 억제하는 것을 특징으로 하는 폐암검출방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단일세포 부유액을 처리하는 단계는 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르핀으로 단일세포부유액을 충분히 혼합하는 단계를 추가 포함하는 것을 특징으로 하는 폐암검출방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 형광세포의 세포부유액을 평가하는 단계는 유동세포계산기술을 사용하는 것을 특징으로 하는 폐암검출방법.
  8. 치료해야 하는 환자의 혈류로 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르피나토(porpinato)의67Cu복합체 샘플을 주사하는 단계로 형성되는 폐암치료방법.
  9. 치료해야하는 환자의 혈류로 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르피나토의67Cu 복합체를 주사하는 단계 및, 방사된 감마 방사선의 영상분석을 실행하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 생체내에서 폐악성 종양의 부위 측정 방법.
  10. 치료해야하는 환자의 폐로 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르피나토의
    67Cu복합체를 포함하는 연무질(aerosol)을 분사하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 폐암치료방법.
  11. 치료해야하는 환자의 폐로 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르피나토의67Cu복합체를 함유하는 연무질을 분사하는 단계 및, 방사된 감마방사선의 영상분석을 실행하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 생체내에서 폐악성 종양의 부위 측정 방법.
  12. 치료해야하는 환자의 혈류로 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르피나토의67Cu복합체의 샘플을 주사하는 단계 및, 방사된 양전자 방사선의 양전자 방사 단층조영술을 실행하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 생체내에서의 폐악성 종양의 부위측정 방법.
  13. 치료해야하는 환자의 폐로 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르피나토의67Cu복합체를 함유하는 연무질을 분사하는 단계 및, 그리고 방사된 감마방사선의 양전자 방사단층 조영술을 실행하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 생체내에서의 폐악성 종양의 부위 측정 방법.
  14. 폐세포의 단일세포 부유액을 생산하는 단계, 폐세포의 단일세포부유액에 존재하는 종양폐세포에 의해 확실히 흡수되기 위해 충분한 시간에 테트라-아릴 포르피린으로 폐세포의 단일세포 부유액을 처리하는 단계, 종양세포에 의해 흡수된 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르핀에서의 형광을 유도하기 위하여 자외선방사로 처리된 세포부유액을 노출하는 단계 및, 형광세포의 부유액을 평가하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 폐암검출방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 테트라-아릴 포르피린으로 단일세포 부유액을 처리하는 단계는 상승된 온도에서 부유액을 배양하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 폐암검출방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 단일세포부유액을 처리하는 단계는 카보왁스와 알콜로 세포샘플을 고정하는 단계를 추가 포함하는 것을 특징으로 하는 폐암검출방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 단일세포 부유액을 처리하는 단계는 파라포름알데하이드로 세포샘플을 고정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 폐암검출방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 형광세포의 세포부유액을 평가하는 단계는 형광영상기술을사용하고 배경형광방사를 억제를 하는 것을 특징으로 하는 폐암검출방법.
  19. 제14항에 있어서, 상기 단일세포 부유액을 처리하는 단계는 5, 10, 15, 20-테트라키스(4-카복시 페닐)포르핀으로 단일세포부유액을 충분히 혼합하는 단계를 추가 포함하는 것을 특징으로 하는 폐암검출방법.
  20. 제14항에 있어서, 상기 형광세포의 세포부유액을 평가하는 단계는 유동세포계산기술을 사용하는 것을 특징으로 하는 폐암검출방법.
  21. 치료하여야 할 환자의 혈류로 테트라-아릴 포르피린의67Cu복합체의 샘플을 주사하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 폐암치료방법.
  22. 치료하여야 할 환자의 혈류로 테트라-아릴 포르피린의67Cu복합체의 샘플을 주사하는 단계 및, 방사된 감마방사선의 영상분석을 실행하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 생체내에서 폐악성 종양의 부위 측정 방법.
  23. 치료하여야 할 환자의 폐로 테트라-아길 포르피린의67Cu복합체를 함유하는 연무질을 방사하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 폐암치료방법.
  24. 치료하여야 할 환자의 폐로 테트라-아릴 포르피린의67Cu복합체를 함유하는 연무질을 분사하는 단계 및, 방사된 감마방사선의 영상분석을 실행하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 생체내에서의 폐악성 종양의 부위 측정 방법.
  25. 치료하여야 할 환자의 혈류로 테트라-아릴 포르피린의64Cu복합체의 샘플을 주사하는 단계 및, 방사된 양전자 방사선의 양전자 방사단층 조영술을 실행하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 생체내에서 폐악성 종양의 부위측정방법.
  26. 치료하여야 할 환자의 폐로 테트라-아릴 포르피린의64Cu복합체를 함유하는 연무질을 분사하는 단계 및, 방사된 감마방사선의 양전자 방사단층 조영술을 실행하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 생체내에서 폐악성 종양의 부위측정방법.
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