KR0168727B1 - 하나 이상의 RXRs 특이성 리간드 및 하나 이상의 RAR-α 특이성 리간드의 상승 혼합물 기재 신규 조성물, 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 보다 특별히 HL-60형 세포 시스템의 증식 및/또는 분화를 조정하고자 하는, 특히 급성 전골수구성 백혈병의 전신 치료를 목적으로 하는 약제 및/또는 피부용 조성물에 있어서 또는 그의 제조를 위한 활성 성분으로서, RXR수용기에 대해 선택성을 나타내는 하나 이상의 일차 리간드 및 RAR-α 수용기에 대해 선택성을 나타내는 하나 이상의 이차 리간드를 기재로 하는 신규한 조합물의 용도에 관한 것이다.

Description

하나 이상의 RXRs 특이성 리간드 및 하나 이상의 RAR-α 특이성 리간드의 상승 혼합물 기재 신규 조성물, 및 그의 용도
제1도는 RAR-α 특이성 화합물 1 및 RXRs 특이성 화합물 4의 조합의 HL-60 세포의 증식에 대한 영향을 나타낸다.
제2도는 RAR-α 특이성 화합물 1 및 RXRs 특이성 화합물 4의 조합의 HL-60세포의 분화에 대한 영향을 나타낸다.
제3도는 RAR-특이성 화합물3(즉, 6-[3-(1-아다민틸)-4-히드록시페닐]-2-나프트산) 및 RXRs특이성 화합물 4의 조합의 HL-60 세포의 증식에 대한 영향을 나타낸다.
제4도는 RAR-특이성 화합물 3 및 RXRs 특이성 화합물 4의 조합의 HL-60세포의 분화에 대한 영향을 나타낸다.
본 발명은 RXR 형 핵수용기에 대해 선택성을 나타내는 하나 이상의 리간드, 및 다른 한편으로는 RAR-α형 핵수용기에 대해 선택성을 나타내는 하나 이상의 리간드의 상승 조합을 함유하는 신규한, 특히 약학 조성물 뿐아니라 특정한 세포형(HL-60 세포)의 증식 및/또는 분화의 조정제로서, 특히 급성 전골수구성 백혈병의 전신 치료를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
레티노산은 많은 정상적인 또는 형질전환된 세포 형의 분화 및 증식의 강력한 조정제(예:처리된 세포의 성질에 따라, 억제제 또는, 그와는 반대로, 촉진제)인 것으로 공지되어 있다. 예를들면, 표피의 각질세포와 같은 상피성 세포의 분화를 억제한다. 또한, 흑색종 세포와 같은 많은 형질전환된 세포의 증식을 억제한다. 증식 및 분화에 대한 상기 효과들은, 예를들어, HL-60으로 칭하는 사람 전골수구성 세포와 같은 경우에서 처럼, 동일한 세포 형에 동시에 영향을 미칠 수 있으며; 이어서, 상기 세포의 증식된 레티노산에 의해 억제되며, 동시에, 그들의 과립세포로의 분화가 향상되는 것으로 공지되었다.
상기 HL-60 세포는, 단지 급성 전골수구성 백혈병 환자들의 전골수 구성 세포와 유사하므로 특히 유리하며 중요하다. 상기 환자들은 현재 레티노산으로 치료받고 있으며, 상기 치료는 적어도 초기에는 질병의 상당한 차도를 유발한다. 그러나, 레티노산에 대한 내성 또는 습관성 현상이 상기 치료받는 환자에게서 관찰되었고, 이는 궁극적으로 치료 효능을 손상을 입힌다.
일반적으로 말하자면, 전-트랜스-레티노산(all-trans-retinoic acid)은 세포 핵내에 포함된 핵 수용기 또는 RARs(레티노산 수용기) 와의 상호작용에 의해 세포의 분화 및 증식에 작용한다고 공지되어 있다. RAR 수용기의 세가지 확인된 아형이 현재 존재하며, 각기 RAR-α, RAR-β 및 RAR-로 불린다. 리간드(예:레티노산)와 결합한 후, 상기 수용기들은 특정반응요소에 있는 레티노산에 의해 조절되는 유전자의 프로모터 영역과 상호작용한다. 반응 요소에 결합하기 위해서, RARs는 RXR의 명칭으로 공지된 수용기의 또다른 타입과 헤테로이합체화 한다. RXRs의 천연 리간드는 9-시스-레티노산이다. 전-트랜스-레티노산에 관하여, 9-시스-레티노산은, 한편으로는 상기 언급된 HL-60 세포의 증식을 억제하는 반면, 과립세포로의 분화를 촉진할 수 있는 것으로 공지되어 있다. RXRs는 비타민 D3 수용기 (VDR) 또는 트리요오도티록신 수용기 (TR)과 같은 스테로이드 수용기 상과 (superfamily)의 다른 구성원과 상호작용하기 때문에 마스터 조절 단백질 인 것으로 여겨진다. 또한, RXRs는 동종이량체의 형태로 특이적 반응 요소와 상호작용할 수 있다.
레티노산 또는 9-시스-레티노산의 다량의 합성적 구조 유사체인, 통상적으로 “레티노이드”는, 문헌에 기재되어 있다. 상기 분자중 일부는 RXRs와는 달리 RARs에 결합하여 특이적으로 활성화시킬 수 있다. 또한, 일부 유사체는 RAR수용기의 아형(α, β 또는)의 한가지 특별한 아형에 결합하여 활성화시킬 수 잇다. 최근에, 다른 유사체는 상기의 다른 수용기에 대해서 임의 특별한 선택성을 나타내지는 않는다. 상기와 관련하여, 에를들면, 9-시스-레티노산은 상기 수용기(비특이성 리간드) 중 하나 또는 다른 것에 대해 중요한 선택성 없이, RARs 및 RXRs 모두를 활성화시키는 반면, 전-트랜스-레티노산, 그 자체로는, 아형사이에 구별없이, RARs(RAR-특이적 리간드)를 선택적으로 활성화시킨다. 일반적으로 말해 정성분석적으로는, 주어진 물질( 또는 리간드)은, 상기 물질이 상기 과의 모든 수용기(또는, 각기 상기 과의 특정한 수용기)에 대해 강한 친화력을 나타내고 더구나, 임의 다른 과의 모든 수용기(또는, 각기 상기와 동일한 과의 모든 다른 수용기 또는 그 외 것)에 대해 낮은 친화력을 나타내는 경우, 수용기의 주어진 과(또는 상기 과의 특정한 수용기)에 대해서 선택적인 것으로 명명된다. 정량적으로는, 친화력은 전통적인 결합방법(Kd수치)에 의해서 측정되고, 주어진 일차 수용기에 대해서는, 주어진 이차 수용기에 대한 Kd보다 최소한 10배 이하, 및 바람직하게는 15배 이하의 Kd를 갖는 임의의 물질은 상기 이차 수용기에 상대적으로 상기 일차 수용기에 대하여 선택적인 물질로서 적합할 수 있다는 것이 일반적으로 받아들여지고 있다. 주어진 수용기에 대한 주어진 물질의 선택적 또는 비-선택적 특성의 평가는 하기에서 상기되는 바와 같이, 그 자체로서 공지된 시험관내 생물학적 시험에 의해서 전통적으로 수행된다.
출원인은 상기 기재된 HL-60 세포의 한편으로는 증식(이 경우에서는 억제) 및 다른 한편으로는 분화(이 경우에서는 향상)를 가장 우수하게 조정할 수 있는 (ⅰ) 특정한 수용기 아형, 즉 RAR-α 수용기 특이성 레티노이드와 (ⅱ) RXRs 특이성 레티노이드 사이의, 그 자체가 신규한, 특히 의약품으로서의 조합물을 발견하였다. 상기 결과는 RXRs특이성 물질이, 단독으로 사용되는 경우, 상기의 동일한 세포에 대한 그 자체의 활성을 나타내지 않거나 또는 실질적으로 활성이 없고, RARs특이성 레티노이드(아형의 구분없이) 역시 단독으로 사용하는 경우, 비활성화라는 사실에 대해 더욱 예상밖이었고 놀라웠다. 더구나, RAR-β 또는 RAR-특이성 레티노이드와 RXRs 특이성 레티노이드의 조합물은 그 자체로서는, 어떠한 활성도 나타내지 않는다.
상기 발견이 본 발명의 기초이다.
본 발명에 따른, 즉 RAR-α 특이성 레티노이드와 RXRs 특이성 레티노이드 사이의 조합은, HL-60 세포에 나타는 예외적인 활성의 관점에서, 급성 전골수구성 백혈병 환자의 전신 치료에 바람직하게 적용된다는 것을 자연스럽게 알아냈다.
그러므로, 첫번째 요지중 하나로, 본 발명의 주제는, 생리적으로 허용가능한 부형제내에, RXR수용기에 대해 선택성을 나타내는 하나 이상의 일차 리간드 및 RAR-α 수용기에 대해 선택성을 나타내는 하나 이상의 이차 리간드를 함유하는 것을 중요한 특징으로하는, 신규한, 특히 의약품인 조성물이다.
본 발명의 주제는, HL-60 세포 시스템의 증식 및/또는 분화를 보다 특히 조정하고자 하는, 특별하게는 급성 전골수구성 백혈병의 전신치료를 위한 약제 및/또는 피부용 조성물로서의 상기 조성물의 용도, 또는 제조에 관한 것이다.
일반적으로 말하면, 목적하는 효과를 수득하기 위해 조합물에 수용될 수 있는 유효량은, 본 발명에 따르면, 항상 매우 적고, 이는 치료 받는 개인 또는 치료 과정에서 발생하기 쉬운 내성 또는 바람직하지 않은 부작용의 문제와 직면할 필요가 있는 경우에 상당한 잇점을 구성한다는 것을 주목해야 한다.
본 발명의 다른 특징, 요지, 주제 및 잇점은 하기의 설명 및 도면을 숙독하는 경우에서 보다 명확해질 뿐 아니라, 그를 설명하기 위해 고안된 실시예에 국한되지 않으면서 다양하게 구체화된다.
하기에 있어서, 국소적인 경로는 피부와 같은, 신체의 피상적인(또는 외부적인)부분에 생성물을 직접 도포하므로서 생성물의 임의 투여 방법을 의미하고, 전신 경로는 국소적인 것 외의 경로에 의한, 예를 들면, 경구 및/또는 비경구로의 생성물의 임의 투여 방법을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 주제는, 무엇보다도 특히, 상기 언급된 질병의 치료용 신규 의약 조성물이고, 이는 채택된 투여 유형과 상화가능한 생리적으로 허용가능한 부형제내에, RXR 수용기에 대한 선택성을 나타내는 하나 이상의 일차 리간드 및 RAR-α수용기에 대해 선택성을 나타내는 하나 이상의 이차 리간드를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 한다. 물론, RAR-α 수용기에 대해 특이성을 나타내는 하나 이상의 리간드와의 조합하여 RXR 수용기에 대해 특이성을 나타내는 하나 이상의 리간드를 사용하는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물의 투여는 장내, 비경구, 국소 또는 안구의 경로를 통해 수행될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 상기 후자 조성물은 전신 도포에 적합한 형태로 가공(package)된다.
장내 투여를 위해, 의약품은 정제, 경질 제라틴 캡슐, 당제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 유액, 미소과립 또는 미세과립 또는 분비를 조절하는 지질 또는 중합체 부형제의 형태일 수 있다. 비경구 투여을 위해, 조성물은 관류 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 활성제의 혼합물은 일반적으로 약 0.01mg/체중 kg∼100mg/체중 kg을 1일 투여량으로 투여하고, 1∼3분량/일으로 투여된다.
국부 투여를 위해서는, 보다 특히 피부 또는 점막을 치료하고자 하는, 약제 조성물을 연고, 크림, 밀크연고, 분말, 침윤된 패드, 용액젤, 분무액, 로션 또는 현탁액의 형태일 수 있다, 그들은 또한 지질 또는 중합체 미소과립 또는 미세과립 또는 부형제의 형태, 또는 중합체 패치 및 활성화제의 분비를 조절하는 히드로겔의 형태일 수 있다, 상기 국부 투여용 조성물은 더우기 임상적 지시에 따라, 무수물의 형태 또는 수성형태일 수 있다.
본 발명의 국부 사용을 위한 조성물은, 조성물의 총 중량에 대하여 일반적으로 0.001 중량%∼10중량%, 바람직하게는 0.1∼1중량%인 농도로 RXRs 특이성 레티노이드 또는 레티노이드들을 및 조성물의 총 중량에 대하여 일반적으로 0.001 중량%∼10중량%, 바람직하게는 0.1∼1 중량%의 농도인 RAR-α 특이성 레티노이드 또는 레티노이드들을 함유한다.
안구 투여를 위해서는, 화합물은 주로 안구용 로션이다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 또한, 비활성 또는 약동학적으로 유효한 첨가제, 또는 상기 첨가제의 조합, 및 특히 습윤제, 히드로퀴논, 아젤라산, 카페산 또는 코지산과 같은 탈색제, 피부 연화제; 글리세롤, PEG400, 티아모르폴리논 및 그의 유도체 또는 이와는 달리 우레아와 같은 수화제; S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 그의 염 또는 그의 유도체, 또는 벤조일 퍼옥시드와 같은 항지루제 또는 항좌창제; 케토코나졸 또는 4,5-폴리메틸렌-3-이소티아졸리돈과 같은 항진균제; 항생제, 카로티노이드, 및 특히 β-카로텐; 안트랄린 및 그의 유도체와 같은 항건선제; 및 마지막으로 5,8,11,14-에이코사테트라인산 및 5,8,11-에이코사트린산, 그의 에스테르 및 아미드를 천연적으로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 향료 증진제, 파라-히드록시벤조산 에스테르와 같은 방부제, 안정화제, 보습 조절제, pH 조절제, 삽투압 조정제, 유화제, UV-A 및 UV-B 차단제, 및 α-토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔 또는 부틸화 히드록시톨루엔과 같은 산화방지제를 함유할 수 있다.
상기 기술한 바와 같이, 하나 이상의 주어진 핵의 수용기에 대한 주어진 물질의 선택적 또는 비선택적 특성은 당 분야의 숙련자에게 일반화된 시험에 의해서 결정될 수 있다. 상기 시험은 특히 하기의 문헌에 기재되어 있다.
(1) “핵 레티노산 수용기 아형의 선택적 합성 리간드”[in RETINOIDS, Progress in Research and Clinical Appilcations, Chapter 19(pp. 261-267), Marcel Dekker Inc., edited by Maria A Livrea and Lester Packer]; (2) “합성 레티노이드; 수용기 선택성 및 생물학적 활성 [ IN Pharmacol Skin Basel, Karger, 1993, Volume 5, pp.117-127]; (3)“사람 핵 레티노산 수용기에 대한 선택적 합성 리간드”[in skin Pharmacology, 1992, Vol.5, pp.57-65]; (4) “사람 핵 레티노산 수용기-에 대해 선택성을 갖는 합성 레티노이드의 확인”[in Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 186, No. 2, July 1992, pp. 997-983]; (5)“RAR-α 또는 RAR-β 레티노산 수용기 리간드의 선택적 고친화성”[In Mol. Pharmcol., Vol. 40, pp. 556-562].
본 발명의 내용에서 사용될 수 있는 RAR-α에 대해 선택적인 레티노이드의 예로서, 특히 하기가 언급될 수 있다.
-4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸) 카르복사미도] 벤조산 (화합물 1, 하기의 실시예에서 사용);
-4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)카르바모일]벤조산 (화합물 2).
본 발명에 매우 적합한 RXRs에 대해 선택적인 레티노이드의 예로서, 보다 특히 하기라 언급될 수 있다.
-4-[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)카르보닐]벤조산 에틸렌 아세탈(화합물 4, 하기의 실시예에서 사용);
-(E)-2[2-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로페닐]-4-티오펜카르복실산(화합물 5);
-4-[3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐] 벤조산 (화합물 6).
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 HL-60 형 세포 시스템의 시험관내 및 /또는 체내 증식 및/또는 분화를 조정할 목적으로 유리하게 사용될 수 있다. 상기 세포는 특히 하기의 공보에 기재되어 있다.
(1) “레티노산에 의한 사람 전골수구성 백혈병 세포라인(HL-60)의 분화 유도” [in Proc. Natl. Acad. Sci. USA,pp.2936-2940, 및 (2) “척수단핵세포 발달의 사람 백혈병 모델 : HL-60 및 U937 세포라인의 개관”[in J. Leucocyte Biology, 37, pp. 407-422; 시판:European Collection of Animal Cell Cultures, Division of Biologics, Porton Down, Salisbury SP4 OJ4, England].
훨씬 더 구체적으로는, 본 발명의 조성물은 급성 전골수구성 백혈병의 체내 및/또는 시험관내 치료에 있어서 바람직한 치료용으로 적용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명과 관련된 효과를 증명하는 한편, 발명에 따른 다양한 특정 제형을 설명하기 위해 고안된 일부 실시예를 이제 기술할 것이나, 이에 국한되지는 않는다.
[실시예 1]
본 실시예의 목적은 HL-60 세포의 증식 및/또는 분화에 대해서 본 발명의 상승 조합물의 시험관내 활성을 증명하는 것이다.
사용된 HL-60 세포는 상기 확인된, 유럽 동물 세포 배양 콜레션으로부터 직접 수득된 세포이다.
활성(증식, 분화) 결정의 실험과정 및 방법은 하기와 같다:
세포배양:
글루타민(40mM) 및 10%(v/v)의 소 태아 혈청(FCS)과 더불어 RPMI 1640 배지(Gibco) 중 5% CO2의 존재하 37℃, 습한 대기에서 세표를 배양시킨다.
세포의 처리
10㎠ 세포군집 웰의 Hepes 완충용액(pH7.3, 10 mM), 글루타민(40 mM), 트랜스페린(5mg/ml), 인슐린(5mg/ml), 셀레늄(5mg/ml) 및 2%(v/v) FCS가 첨가된 RPMI 1640 배지(Gibco)에 2ml 배지중 4 x 105세포비율이 되도록 HL-60 세포를 접종한다. DMSO 중에 희석된 레티노이드(상기 설명에서 정의된 화합물 1,3 또는 4)를 이어서 접종하여 즉시 처리한다. 배양 배지에서의 최종 DMSO농도는 0.2%(v/v)를 초과하지 않는다. 4일 동안 배양한 후 세포를 수확하여 증식 및 분화를 결정한다.
증식의 측정:
제조자의 지시에 따라 사용된 “세포 증식 키트Ⅱ”(XXT 검정)으로 명명된 기구(Boehringer, ref. 1465 05)에 의해서 세포 증식을 측정한다. 495nm에서의 흡광도 단위로 표현한다. 측정된 흡광도가 낮을수록 HL-60 세포의 증식이 더욱 억제된다.
분화의 측정:
과립세포 또는 단핵세포로의 HL-60 세포의 분화는 NBT(니트로 블루 테트라졸륨) 시험[T.R.Breitman, Growth and differentiation of human myeloid leukaemia cell line HL-60 in: Methods in Enzymology, Vol.pp. 118-130, (ed. L. Packer) Academic Press Inc. New York(1990)]으로 측정된다. 상기 시험은 측정되는 세포의 총수에 상대적인 분화된 세포의 수를 측정할 수 있다.
수득된 모든 결과는 제1도 내지 제4도에서 대조된다. 상기 도면은, 한편으로 사용된 활성화제 및 다른 한편으로는 그들의 농도의 함수로서, HL-60 세포 증식의 억제 정도에 따른 변화, 또는 분화된 HL-60 세포의 수준에 따른 변화를 정량분석 한다. 대조점에서 주어진 수치는 RXR-특이적 레티노이드가 사용되지 않는 경우에서 나타난 결과에 상응하고; 다른 한편으로, DMSO 곡선(-0-)은 RXR 특이적 레티노이드만이 활성화제로서 사용되는 경우에서 나타난 결과에 상응한다.
상기 도면들은 RAR-α-특이적 레티노이드 (화합물 1) 및 RXRs 특이적 레티노이드 (화합물 4)의 조합이 HL-60 세포의 증식 및 분화에 대해서 매우 양호한 활성을 나타내고 (제1도 및 제2도 참조), 반면 RAR-v 특이적 레티노이드 (화합물 3)과 RXRs 에 특이적인 동일한 레티노이드와의 조합은 활성을 나타내지 않는다는 것 (제3도 및 제4도 참조) 을 명확하게 보여준다.
[실시예 2]
본 실시예에서, 본 발명의 조합을 기초로 하는 다양한 특이적 제형을 설명하고 있다 (화합물 1 및 4 는 상기 설명에서 정의되고 있다).
A - 경구 경로
(a) 0.2g 정제
(b) 경구용 현탄액, 10 ml 앰플용
B - 국소 경로
(a) 연고
(b) 비이온성 유중수 크림
(c) 로션
(d) 소수성 연고
(e) 비이온성 수중유 크림

Claims (11)

  1. 생리적으로 허용가능한 부형제내에, RXR 수용기에 대해 선택성을 나타내는 하나 이상의 일차 리간드 및 RAR-α 수용기에 대해 선택성을 나타내는 하나 이상의 이차 리간드를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물이, 경구 투여를 위해, 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 당제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 유액, 미소과립 또는 미세과립, 또는 분비를 조절하는 지질 또는 중합체 부형제의 형태; 또는 비경구 투여를 위해, 관류 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태와 같은 전신 사용에 적합한 형태로 가공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 조성물이, 연고, 크림, 밀크연고, 분말, 침윤된 패드, 용액, 젤, 분무액, 로션 또는 현탁액의 형태와 같이 피부 또는 점막에 적용하므로써 국소적인 사용에 적합한 형태로 가공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 일차 리간드가 조성물의 총 중량에 대하여, 0.001 중량 % ∼ 10 중량%의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 이차 리간드가 조성물의 총 중량에 대하여, 0.001 중량% ∼ 10 중량%의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한항에 있어서, 일차 리간드가 4-[(5, 6, 7, 8-테트라히드로-5, 5, 8, 8-테트라메틸-2-나프틸)카르보닐]벤조산에틸렌 아세탈, (E)-2-[2-(3, 5, 5, 8, 8-펜타메틸-5, 6, 7, 8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로페닐]-4-티오펜카르복실산 및 4-[(3,5, 5, 8, 8-펜타메틸-5, 6, 7, 8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한항에 있어서, RAR-α-특이성을 갖는 이차 리간드가 4-[(5, 6, 7, 8-테트라히드로-5, 5, 8, 8-테트라메틸-2-나프틸)카르복사미도]벤조산 및 4-[(5, 6, 7, 8-테트라히드로-5, 5, 8, 8-테트라메틸-2-나프틸)카르바모일]벤조산으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한항에 있어서, HL-60형 세포 시스템의 증식 또는 분화 조정용 약제로서 사용되는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 급성 전골수구성 백혈병의 전신 치료를 목적으로 사용되는 조성물.
  10. HL-60 형 세포시스템의 증식 또는 분화를 조정하고자 하는, 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 당제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립유액, 미소과립 또는 미세과립, 또는 분비를 조절하는 지질 또는 중합체 부형제와 같은 경구 투여용, 또는 관류 또는 주사용 용액 또는 현탁액과 같은 또는 비경구 투여용 약제학적 조성물; 또는 연고, 크림, 밀크연고, 분말, 침윤된 패드, 용액, 젤, 분무액, 로션 또는 현탁액과 같은 피부 및 점막으로의 국소 투여용 피부 조성물의 제조에 사용되는 제1항에 정의된 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 급성 전골수구성 백혈병의 전신 치료를 목적으로 사용되는 조성물.
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