KR100300214B1 - 아포토시스의억제제로서의감마-알에이알안타고니스트리간드또는알파-알에이알아고니스트리간드 - Google Patents
아포토시스의억제제로서의감마-알에이알안타고니스트리간드또는알파-알에이알아고니스트리간드 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100300214B1 KR100300214B1 KR1019980702690A KR19980702690A KR100300214B1 KR 100300214 B1 KR100300214 B1 KR 100300214B1 KR 1019980702690 A KR1019980702690 A KR 1019980702690A KR 19980702690 A KR19980702690 A KR 19980702690A KR 100300214 B1 KR100300214 B1 KR 100300214B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- rar
- apoptosis
- receptors
- cells
- disease
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 title 1
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 title 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract description 46
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 22
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 102100033912 Retinoic acid receptor gamma Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 108091008726 retinoic acid receptors α Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 108091008760 retinoic acid receptors γ Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 43
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 43
- JBALRFFXKQPVLT-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(1-adamantyl)-6-(2-methoxyethoxymethoxy)naphthalen-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C2C=C(C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C(OCOCCOC)=CC2=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JBALRFFXKQPVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- SZWKGOZKRMMLAJ-UHFFFAOYSA-N 4-{[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)carbonyl]amino}benzoic acid Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SZWKGOZKRMMLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004559 cerebral degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 2
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 17
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 15
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 13
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 9
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 9
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 9
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 5
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 5
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- -1 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl Chemical group 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 3
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- BQJRUJTZSGYBEZ-YVQNUNKESA-N phorbol 12,13-dibutanoate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(=O)CCC)C1(C)C BQJRUJTZSGYBEZ-YVQNUNKESA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RHPJXRFYVYUXNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-[(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbonyl)amino]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 RHPJXRFYVYUXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100033909 Retinoic acid receptor beta Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091008761 retinoic acid receptors β Proteins 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylethanamine Chemical compound NCCSCC1=CC=CC=C1 PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGDKPWGYKJEHTL-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(1-adamantyl)-6-(2-methoxyethoxymethoxy)naphthalen-2-yl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C2C=C(C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C(OCOCCOC)=CC2=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 JGDKPWGYKJEHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGHKECFVSLBKMY-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(1-adamantyl)-6-[(4-fluorophenyl)methoxy]naphthalen-2-yl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=C(OCC=2C=CC(F)=CC=2)C(=C2)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C2=C1 LGHKECFVSLBKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULPYNIUCZBVGCS-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(1-adamantyl)-6-heptoxynaphthalen-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C2C=C(C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C(OCCCCCCC)=CC2=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ULPYNIUCZBVGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKNDOMCXGCBTQ-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(1-adamantyl)-6-hexoxynaphthalen-2-yl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C2C=C(C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C(OCCCCCC)=CC2=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 DHKNDOMCXGCBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSXOCRYAZFMWFV-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(1-adamantyl)-6-phenylmethoxycarbonylnaphthalen-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(=C2)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C2=C1 NSXOCRYAZFMWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJCCNYCTFZBMQF-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(1-adamantyl)-6-phenylmethoxynaphthalen-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(=C2)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C2=C1 JJCCNYCTFZBMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- RRAGXXOTEICTAF-UHFFFAOYSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 RRAGXXOTEICTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBHSTRLCWJXJPZ-UHFFFAOYSA-N C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)CC(=O)C2=C(C=C3C=CC(=C(C3=C2)OCCCC)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2)O Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)CC(=O)C2=C(C=C3C=CC(=C(C3=C2)OCCCC)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2)O NBHSTRLCWJXJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- VLFAHEOUYGQXSB-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)C1=C(C2=CC(=C(C=C2C=C1)CC1=CC=CC=C1)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)O Chemical compound OC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)C1=C(C2=CC(=C(C=C2C=C1)CC1=CC=CC=C1)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)O VLFAHEOUYGQXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940076005 apoptosis modulator Drugs 0.000 description 1
- 229960002255 azelaic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003624 condensation of chromatin Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000000487 effect on differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- NSILVESQCSUIAJ-UHFFFAOYSA-M hexocyclium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1C[N+](C)(C)CCN1CC(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 NSILVESQCSUIAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000025915 regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
Abstract
본 발명은 RAR-α 형의 수용기에 특이적인 아고니스트 리간드와 RAR-γ형의 수용기에 특이적인 안타고니스트 리간드로부터 선택되는 적어도 하나의 리간드를 함유하는, 하나 이상의 세포군에서 아포토시스의 속도를 감소시키기 위한, 제약학적 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 특히 적어도 하나의 세포군에서 지나친 속도의 아포토시스에 관한 질병 또는 장애의 치료에 적합하다.
Description
본 발명은 아포토시스(apoptosis)의 속도를 감소시키기 위한 제약학적 조성물의 제조에서의 특정 레티노이드의 용도에 관한 것이다.
세포사에는 두가지 유형의 메카니즘이 있다. 고전적 유형인 제 1 유형은 괴사라고 불린다. 형태학적으로, 괴사는 미토콘드리아 및 원형질의 팽윤 및 핵 뒤틀림, 이어서 세포의 파괴 및 이것의 자기 분해를 특징으로 하는데, 후자는 염증 현상을 수반한다. 괴사는 피동적으로 그리고 우발적으로 유발한다. 조직 괴사는 통상적으로 물리적인 외상 또는 화학적인 유해 물질에 노출된 세포에 기인한다.
세포사의 다른 형태는 아포토시스라고 불린다 (문헌 [Kerr, J. F. R. 및 Wyllie, A. H., Br. J. Cancer,265, 239 (1972)]). 그러나, 괴사와는 반대로, 세포 소멸은 임의의 염증 현상을 일으키지 않는다. 세포 소멸은 다양한 생리학적 조건하에서 일어나는 것으로 보고되어 있다. 아포토시스은 쉽게 관찰할 수 있는 형태학적 및 생화학적 현상에 의해 특징지어지는 세포 자멸의 높은 선택적 유형이다. 따라서, 특히 엔도뉴클레아제 활성과 관련한 또는 무관한 크로마틴의 응축, 아포토시스체의 형성, 및 엔도뉴클레아제의 활성화에 의한 데옥시리보헥산 (DNA) 의 180 내지 200 염기쌍 DNA 단편 (상기 단편은 아가로오스 겔 전기 영동에 의해 관찰될 수 있음) 으로의 단편화가 관찰된다.
아포토시스은 조직 유발, 분화 및 재생과 관련한 계획된 세포사으로 간주될 수 있다. 또한, 세포의 분화, 성장 및 성숙은 아포토시스과 밀접한 관계가 있으며, 세포의 분화, 성장 및 성숙에 일익을 담당할 수 있는 물질은 아포토시스 현상과 관련이 있는 것으로 생각된다.
의학 분야에 있어서, 일부 병리학적 증상은 규제하는 경우, 아포토시스의 변형된 메카니즘을 나타낸다. 따라서, 유도 또는 억제에 의한 아포토시스의 신중한 조절은 다수의 질병, 더욱 구체적으로는 암, 자가 면역 질병 및 알레르기의 경우에서와 같은 세포 과증식과 관련한 질병, 또는 인간 면역 부전 바이러스 (HIV), 면역 부전 증후군, 신경 퇴행성 질병 (알쯔하이머 병), 또는 심근 경색시에 유도되는 과도한 손상의 경우에서와 같은 아포토시스과 관련한 질병을 치료할 수 있는 것으로 보고되어 있다.
구체적으로, 종양학에서는 다수의 종양약, 예를 들면 덱사메타손, 시클로포스파미드 및 시스플라틴은 아포토시스을 유도할 수 있는 것으로 알려져 있다.
미용 분야에서, 피부 노화의 징후는 기본적으로 피부의 주요 생물학적 메카니즘, 특히 아포토시스의 메카니즘의 기능 장애로부터 유도된다. 그러므로, 아포토시스의 메카니즘을 유도하는 임의의 생성물은 노화의 유발 및 존재하는 노화의 징후 (예 : 커다란 그리고 작은 주름) 를 예방 및/또는 억제하는데 적합한 생성물이라는 것을 예상하는 것이 가능하다.
레티노이드 분야에서, 모두 트랜스인 레틴산은 많은 통상적 또는 형질 변환된 세포 유형의 분화 및 증식의 강력한 조절제 (즉, 억제제, 또는 반대로 자극제, 치료하고자 하는 세포의 성질에 의존함) 이다. 예를 들면, 상기 레틴산은 표피의 각질 세포와 같은 상피 세포의 분화를 억제한다. 또한, 흑색종 세포와 같은 다수의 형질 변환된 세포의 증식도 억제한다. 증식 및 분화에 대한 이러한 효과는 HL-60 인간 전골수 세포의 경우에서와 같이, 하나 및 이와 동일한 유형의 세포에 동시에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 이들 세포의 증식은 모두 트랜스인 레틴산에 의해 억제되며, 동시에 이들 세포의 백혈구로의 분화 및 이들 세포의 아포토시스이 유도되는 것으로 공지되어 있다.
통상적인 방식으로, 모두 트랜스인 레틴산은 RAR (레틴산 수용기) 로 불리며 세포핵내에 존재하는 핵 수용기와의 상호 작용에 의해, 세포의 분화 및 증식에 작용하는 것으로 알려져 있다. 지금까지, 각각 RAR-α, RAR-β 및 RAR-γ로 불리는 RAR 수용기의 3 가지 아류 유형이 확인되었다. 리간드 (즉, 모두 트랜스인 레틴산) 를 결합시킨 후, 이들 수용기는 레틴산에 의해 조절되는 유전자의 프로모터 구역내의 특정한 응답 성분 (RARE) 과 상호 작용한다. 상기 응답 성분에 결합하기 위해서, RAR 은 RXR 수용기로서 공지되어 있는 또다른 유형의 수용기와 함께 헤테로다이머를 형성한다. RXR 의 천연 리간드는 9-시스-레틴산이다. RXR 은 주된 조절 단백질인것으로 간주되는데, 그 이유는 이것이 RAR 과 상호 작용하는 것처럼, 비타민 D3 수용기 (VDR), 트리요오도티록신 수용기 (TR) 및 PPAR (퍼록시솜 증식제-활성화된 수용기) 와 같은 기타 스테로이드/티로이드 수용기 막과 초과적으로 상호 작용하여 헤테로다이머를 형성하기 때문이다. 또한, 상기 RXR 은 호모다이머 형태의 특정한 응답 성분 (RXRE) 과 상호 작용할 수 있다. 조직 및 세포 유형에 따라 다르게 표현되는 다수의 RAR 및 RXR 수용기의 존재, 및 상기 복합적인 상호 작용은 실질적으로 모든 세포내에서의 레티노이드의 다형질 발현 효과를 설명해준다.
"레티노이드" 로서 통칭되는 모두 트랜스인 레틴산 또는 9-시스-레틴산의 다수의 합성 구조 유사체는 지금까지 문헌에 나타나 있다. 이들 분자의 일부는 특히 RAR 또는 RXR 에 결합하여 이들을 활성화시킬 수 있다. 또한, 일부 유사체는 RAR 수용기의 특정 아류 유형 (α, β 또는 γ) 에 결합하여 이들을 활성화시킬 수 있다. 결과, 기타 다른 유사체는 상이한 이들 수용기에 대해서 어떠한 특정의 선택적 활성을 나타내지 않는다. 이점에서, 예를 들면, 9-시스-레틴산은 이들 수용기 (비특이성 작용 물질 리간드) 에 대한 어떠한 두드러진 임의의 선택성 없이, RAR 과 RXR 모두를 활성화시키는 반면, 모두 트랜스인 레틴산은 아류 유형과는 무관하게 RAR (RAR-특이성 작용 물질 리간드) 을 선택적으로 활성화시킨다. 일반적인 방식으로, 그리고 정성적으로, 소정의 물질 (또는 리간드) 은, 임의의 기타 수용기 군 모두 (또는 각각, 상기와 동일 또는 상이한 기타의 수용기 군 모두) 에 대해 나타내는 것과 비교하여, 소정의 수용기 군 모두 (또는 각각, 상기 특정한 수용기 군) 에 대해 보다 강한 친화력을 나타내는 경우, 상기 소정의 수용기 군 (또는 상기 특정한 수용기 군) 에 특이성인 것으로 언급된다.
9-시스-레틴산 및 모두 트랜스인 레틴산은 아포토시스의 조절자 (특히 세포 형태에 의존하는 아포토시스의 활성제 또는 억제제) 이고 9-시스-레틴산은 이들 두개의 조절자의 중 활성이 큰데, 이러한 사실은 단지 RAR 만을 활성화시키는 모두 트랜스인 레틴산과 반대로 9-시스-레틴산이 RAR 및 RXR 모두를 활성화시킨다는 사실에 의해 설명된다.
전술한 바와 같은 관점에서, 신규의 아포토시스 조절제의 발견에 관심이 집중되고 있다.
이점에서, 출원인은 RAR-α형의 수용기에 특이적인 아고니스트(agonist) 리간드 또는 RAR-γ 형의 수용기에 특이적인 안타고니스트(antagonist) 리간드가 상이한 형태 세포, 특히 흉선 세포에서 아포토시스의 탁월한 억제제라는 것을 발견했는데, 이때 이러한 아포토시스는 RAR-γ형의 수용기 또는 T-세포 수용기를 사용해서 일어났다.
따라서, 본 발명은 적어도 하나의 세포군에서 아포토시스의 속도를 감소시키기 위한 제약학적 조성물의 제조에서 RAR-α형의 수용기에 특이적인 아고니스트 리간드 그리고 RAR-γ 형의 수용기에 특이적인 안타고니스트 리간드로부터 선택되는 적어도 하나의 리간드의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 세포군은 아포토시스가 RAR-γ 및/또는 RAR-α 형의 수용기를 사용하는 유발 및/또는 억제에 의해 조절될 수 있거나 아포토시스가 T-세포 수용기를 사용하는 유발에 의해 조절될 수 있는 세포에 해당한다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 생리학적으로 허용가능한 매질을 함유한다.
본 발명에 따라 RAR-α형의 수용기에 특이적인 아고니스트 리간드는 RAR-γ 형의 수용기에 대한 해리 상수보다 10 배 이상 더 낮고 F9 세포의 분화를 일으키는 RAR-α형의 수용기에 대한 해리 상수를 나타내는 어떤 아고니스트 리간드를 의미하는 것으로 이해된다.
RAR-γ형의 수용기에 특이적인 안타고니스트 리간드는 RAR-α 형의 수용기에 대한 해리 상수보다 10 배 이상 더 낮고 F9 세포의 분화를 일으키지 않는 RAR-γ형의 수용기에 대한 해리 상수를 나타내는 어떤 리간드를 의미하는 것으로 이해된다.
따라서, 모든 트랜스-레틴산과 이것의 몇몇 동족체는 생쥐의 미발달 기형암종 세포 (F9 세포) 의 분화를 유도할 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러므로, 이들 물질은 RAR 수용기에 대한 작용 물질로서 간주된다. 이러한 분화를 수반하는 플라스미노겐 활성제의 분비는 레티노이드에 대한 F9 세포의 생물학적 응답의 지수이다 (문헌 [Skin pharmacol. 1990 ; 3 : pp. 256-267]).
상기 분화 상수는 당업자들에게는 표준인 테스트를 이용하여 결정할 수 있다. 상기 테스트는 특히 다음과 같은 참고 문헌에 개시되어 있다 : (1) 문헌 ["Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptor Subtypes" in RETINOIDS, Progress in Research and Clinical Applications, Chapter 19 (pp 261-267)] (Marcel Dekker Inc.) (Maria A. Livrea 및 Lester Packer) ; (2) 문헌 ["Synthetic Retinoids : Receptor Selectivity and Biological Activity" in Pharmacol Skin, Basel, Karger, 1993, Volume 5, pp 117-127] ; (3) 문헌 ["Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors" in Skin Pharmacology, 1992, Vol. 5, pp 57-65] ; (4) 문헌 ["Identification of Synthetic Retinoids with Selectivity for Human Nuclear Retinoic Acid Receptor-γ" in Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 186, No. 2, 1992 년 7 월, pp 977-983] ; (5) 문헌 ["Selective High Affinity RAR-α or RAR-β Retinoic Acid Receptor Ligands" in Mol. Pharmacol., Vol. 40, pp 556-562].
본 발명의 기타 다른 특징, 양태, 목적 및 이점들은 후술하는 본원 발명의 상세한 설명 및 각종 특정 실시예를 검토함으로써 보다 명확하게 이해될 것이다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예로 국한되는 것은 아니다.
RAR-α형의 수용기에 특이적인 아고니스트 리간드의 예는 특히 하기와 같다: 4-((5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르복사미도)벤조산, 4-((5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르바모닐)벤조산 및 2-히드록시-4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤조산이다.
본 발명의 RAR-α형의 수용기에 특이적인 아고니스트 리간드 중에서, 4-((5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르복사미도)벤조산 및 2-히드록시-4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤조산과 같은 RAR-γ형의 수용기에 대한 해리 상수보다 20 배 이상 더 낮은 RAR-α 형의 수용기에 대한 해리 상수를 나타내는 적어도 하나의 아고니스트 리간드를 사용하는 것이 바람직하다.
RAR-γ형의 수용기에 특이적인 안타고니스트 리간드의 예는 하기와 같다:
2-히드록시-4-[7-(l-아다만틸)-6-벤질록시-2-나프틸]벤조산, 2-히드록시-4-[7- (l-아다만틸)-6-헥실록시-2-나프틸]벤조산, 4-[7-(l-아다만틸)-6-메톡시에톡시메톡시-2-나프틸]벤조산, 5-[7-(l-아다만틸)-6-벤질록시-2-나프틸]-2-티오펜카르복실산, 4-[7-(l-아다만틸)-6-벤질록시-2-나프틸]벤조산, 4-[7-(l-아다만틸)-6-벤질록시카르보닐-2-나프틸]벤조산, 2-히드록시4-[7-(l-아다만틸)-6-(4-플루오로벤질)옥시-2-나프틸]벤조산, 4-[7-(l-아다만틸)-6-헵틸옥시-2-나프틸]벤조산, 6-[7-(l-아다만틸)-6-메톡시에톡시메톡시-2-나프틸]니코틴산, 2-히드록시-4-[7-(l-아다만틸)-6-메톡시에톡시메톡시-2-나프틸]벤조산, 2-클로로-4-[7-(l-아다만틸-6-메톡시에톡시메톡시-2-나프틸]벤조산, 4-[7-(l-아다만틸)-6-메톡시부틸록시-2-나프틸]벤조산, 4-[7-(l-아다만틸)-6-메톡시메톡시프로필-2-나프틸]벤조산, 4-[7-(l-아다만틸)-6-메톡시에톡시프로필-2-나프틸]벤조산 및 4-[7-(l-아다만틸)-6-아세틸록시부톡시-2-나프틸]벤조산.
RAR-γ형의 수용기에 특이적인 안타고니스트 리간드 중에서, 4-[7-(1-아다만틸)-6-메톡시에톡시메톡시-2-나프틸]벤조산과 같은 RAR-α 형의 수용기에 대한 해리 상수보다 20 배 이상 더 낮은 RAR-γ형의 수용기에 대한 해리 상수를 나타내는 적어도 하나의 안타고니스트 리간드를 사용하는 것이 바람직하다.
따라서, 적어도 하나의 세포군의 경우에 아포토시스의 속도를 감소시킬 필요가 있을 때 본 발명에 따른 제약학적 조성물을 사용할 수 있을 것이다. 더욱 구체적으로, 세포군은 아포토시스가 RAR-γ 및/또는 RAR-α 의 수용기를 사용해서 유발 및/또는 억제에 의해 조절될 수 있거나 T-세포 수용기를 사용하는 유발에 의해 조절될 수 있는 세포에 해당하고, 따라서, 특히, 세포군에서, RAR-γ 및/또는 RAR-α 형의 수용기, 또는 T-세포 수용기는 예를 들어 흉선 (3가지 형태의 수용기가 존재함) 에서 유래하는 세포에 존재한다.
아포토시스의 속도 증가는 아포토시스의 지나친 속도가 있을 때 필요한 것으로 증명되었는데, 이러한 지나친 속도는 제약학적 조성물의 투여를 원하는 개인에 의해 나타나는 유전적 또는 획득 조건에서 유래한다. 이러한 유전적 또는 획득 조건은 아포토시스를 야기하는 시그날의 축적을 촉진하거나 시그날이 아포토시스를 야기하는 역치를 낮게한다.
아포토시스의 지나친 속도와 관련된 질병 또는 장애의 예는 하기와 같다: 인간 면역부전 바이러스 (HIV) 면역부전 증후군, 신경퇴행성 질병, 척수형성이상 증후군 (예컨대, 성형 부전 빈혈), 허혈 증후군 (예, 심근 경색), 독소 (예, 알코올) 에 의해 야기되는 간질환, 탈모, 자외선에 의한 피부의 손상, 편형태선, 무색소증, 백내장 또는 이식 거부.
따라서, 신경퇴행성 질병은 하기와 같다: 알쯔하이머병, 파킨스병, 근위축성 측색경화증 및 뇌의 퇴행과 관련된 다른 질병 (예컨대, 크로이츠펠트-야콥병).
본 발명에 따른 조성물은 소장내의, 비경구의, 국소의 또는 눈의 루트에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 제약학적 조성물은 전신 루트 (주사 또는 관류) 에 의해 투여되기에 적합한 형태로 포장된다.
소장내의 루트에 의한 투여를 위해, 조성물, 특히 제약학적 조성물은 정체, 경질 겔화 캅셀, 코팅된 정제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀션, 마이크로스피어(microsphere), 나노스피어 (nanosphere), 또는 지질 또는 중합성 부형제 (조절된 방추을 허용함) 의 형태가 될 수 있다. 비경구적 루트에 의한 투여를 위해, 조성물은 관류 또는 주사용 용액 또는 서스펜션의 형태가 될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는, RAR-α 형의 수용기에 특이적인 아고니스트 리간드 그리고 RAR-γ 형의 수용기에 특이적인 안타고니스트 리간드로부터 선택되는 리간드는 통상 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 의 1일 복용량으로 투여되는데, 1회로 또는 각 3회 이하로 투여된다.
국부 루트로 투여되는 경우에, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 피부 및 점막을 치료하기 위한 것이고 연고, 크림, 밀크, 포마드, 분말, 흡수된 버퍼, 용액, 겔, 스프레이, 로션 또는 서스펜션의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 마이크로스피어 또는 나노스피어, 또는 지질 또는 중합성 부형제 떠는 중합성 패치 그리고 히드로겔 (조절된 방출) 의 형태일 수 있다. 국부 루트에 의해 투여되는 경우에, 이 조성물은 무수 형태 또는 수성 형태일 수 있다.
눈을 통해 투여되는 경우, 조성물은 주로 안약의 형태이다.
RAR-α 의 수용기에 특정된 아고니스트 리간드 그리고 RAR-γ형 의 수용기에 특이적인 안타고니스트 리간드로부터 선택되는 리간드가 사용되는데, 국부 또는 눈을 통해, 조성물의 전체 중량을 기준으로 통상 0.001 내지 10 중량 %, 바람직하게는 0.1 내지 1 중량 % 의 농도로 투여된다.
자연적으로, 전술한 상기 조성물은 불활성 또는 심지어는 약학-역학적으로 활성인 첨가제 또는 이것의 조합체, 구체적으로는 습윤제, 탈색제 (예 : 히드로퀴논, 아젤라산, 카페인산 또는 코지산), 연화제, 가습제 (예 : 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 이것의 유도체, 또는 우레아), 지루성 치료제 또는 좌창 치료제 (예 : S-카르복시메틸시스테인, S-벤질-시스테아민 및 이들의 염 및 유도체, 또는 벤조일 퍼록사이드), 항진균제 (예 : 케토코나졸 또는 폴리메틸렌-4,5-이소티오아졸리도닌-3-온), 항균제 (예 : 카로테노이드, 및 구체적으로는 β-카로텐), 건선 치료제 (예 : 안트랄린 및 이것의 유도체), 및 아이코사-5,8,11,14-테트라인산 및 아이코사-5,8,11-트린산 및 이들의 에스테르 및 아미드를 추가로 함유할 수 있다.
상기 조성물은 또한 맛-개선제, 방부제 (예 : 파라히드록시벤조산의 에스테르), 안정화제, 수분-조절제, pH-조절제, 삼투압-개질제, 유화제, UV-A 또는 UV-B 필터, 산화방지제 (예 : α-토코페롤, 부틸히드록시아니졸 또는 부틸히드록시톨루엔) 를 함유할 수 있다.
자연적으로, 당업자들은 상기 조성물에 첨가되는 가능한 화합물(들)을, 이들의 첨가에 의해 본 발명의 본래의 이로운 특성들이 전혀 또는 거의 변화되지 않도록, 선택에 주의를 기울일 것이다.
다음에, 하기의 실시예에 의거하여 본 발명을 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
본 실시예는 기타 다른 유형의 레티노이드와 비교한, 아포토시스의 유도 인자인, RAR-γ-특이성 작용 물질 리간드의 생체외 효과를 입증하고자 하는 것이다.
세포의 배양 및 제조
미처리한 생후 4 주된 수컷 NMRI 생쥐 (헝가리 괴돌로 소재의 라티에서 구입) 의 흉선으로부터 흉선 세포 현탁액을 제조하였다. 사용된 배지는 기브코 태아 송아지 혈청, 글루타민 2 mM, 페니실린 100 IU 및 스트렙토마이신 100 ㎍/㎖ 가 보충된 시그마 RPMI 1640 배지였다. 이어서, 상기 흉선 세포를 세척하고, 107세포/㎖ 의 최종 농도를 수득하도록 희석시킨 후, 5 % CO2및 95 % 공기의 대기하에 습화된 인큐베이터내에서 37 ℃ 에서 배양시켰다. 트리판 블루의 흡수에 의해 세포의 사망을 측정하였다.
DNA 의 정성 및 정량 분석
상이한 농도로 테스트되는 다수의 화합물이 장입된 24 개의 우물 모양 접시내에서 상기 흉선 세포를 배양하였다. 배양 6 시간후, Triton X-100 0.5 % (v/v), Tris 10 mM 및 EDTA 20 mM 을 함유하는 pH 8 의 용해 완충액 0.7 ㎖ 를 첨가하여 상기 세포 현탁액 0.8 ㎖ 를 용해시킨 후, 13,000 g 로 15 분간 원심 분리시켰다.
- DNA 의 정량 분석 : 상청액 (단편) 및 펠렛 (완전한 크로마틴) 중에 함유된 DNA 를 10 % 트리클로로아세트산 충분량으로 침전시키고, 5 % 트리클로로아세트산중에 재현탁시킨 후, 디페닐아민 시약을 사용하여 정량 분석하였다 (문헌 [Burton, K. (1956) Biochem. J., 62, 315-322]).
- DNA 의 정성 분석 : 유사한 방식으로, NaCl 0.15 mM 을 함유하는 에탄올에 상기 상청액을 하룻밤 동안 침전시켰다. Tris 10 mM 및 EDTA 1 mM 을 함유하는 pH 8.0 의 완충액에 상기 펠렛을 재용해시키고, 이어서 상기 용액을 RNase 로 처리한 후, 동일 부피의 페놀 및 클로로포름/이소아밀 알코올 (24/1) 로 순차적으로 추출하며, 다음에 상기 DNA 를 에탄올에 침전시킨 다음, 1.8 % 아가로오스 겔내에서 60 V 로 3 시간 동안 전기 영동시켰다. 이어서, 상기 겔을 에티듐 브로마이드로 착색시킨 후, 상기 DNA 단편을 UV 선으로 가시화시켰다. 상기 수득되는 겔은 180 내지 200 염기쌍의 집합이며 아포토시스 유도의 전형인 DNA 단편의 사다리형 영상을 제공한다. 본 실험 전반에 걸쳐서, 단편화 정도는 트리판 블루 테스트시 사망 및 양성 반응을 나타내는 세포의 수와 상호 관계가 있다.
상기 정량 분석 결과를 하기 표 1 에 제시하였다.
| 화합물 | RAR-α Kd | RAR-γ Kd | 양(nM) | DNA 단편의 % |
| ATRA | 15.5 | 3 | 5000 | 17 |
| 9-시스RA | 7 | 17 | 1000 | 19 |
| CD437 | 6500 | 77 | 300 | 24 |
| CD2665 | ＞2253 | 110 | 200 | 0.5 |
| CD2665+ ATRA | - | - | 2005000 | 0 |
| CD2665+ 9-시스RA | - | - | 2001000 | 1.5 |
| CD2665+ CD437 | - | - | 200300 | 1.0 |
| ATRA = 모든 트랜스 레틴산9-시스RA = 9-시스-레틴산CD437 = 6-3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)-2-나프탄산CD2665 = 4-[7-(1-아다만딜)-6-메톡시에톡시메톡시-2-나프틸]벤조산 |
상기 표 1 에서의 DNA 단편의 백분율은 처리한 흉선 세포에서 수득한 DNA 단편의 백분율과 미처리한 흉선 세포에서 수득한 DNA 단편의 백분율간의 차이에 해당한다 (이들 흉선 세포에 대한 아포토시스의 기준 속도).
상기표는 ATRA, 9-시스RA 및 CD437 에 의해 야기된 아포토시스가 CD2665 (RAR-γ형의 수용기에 특이적인 안타고니스트 리간드) 에 의해 억제된다는 것을 분명하게 나타내고 있다.
실시예 2
본 실시예는 아포토시스가 다른 레티노이드에 의해 유발된 경우 아포토시스의 억제제로서 RAR-α-특정 아고니스트 리간드의 생체외의 효과를 나타내고 있다.
절차는 상기 실시예와 동일하지만, 시험되는 리간드의 본질 및 농도를 변경한다.
따라서, CD437 (6-3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)-2-나프탄산) (단일 농도에서) 은 상이한 농도의 CD-336 (4-((5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르복사미도)벤조산)의 존재에서 흉선세포와 함께 항온배양한다.
하기 표 2 는 수득한 결과를 모아둔 것이다.
| 생성물 | 양 (M) | DNA 단편의 % |
| CD437 | 0.3 × 10-6 | 17 |
| CD336 | 10-810-710-6 | 000 |
| CD437+ CD336 | CD336 : 10-8CD336 : 10-7CD336 : 10-6 | 1750 |
본 표의 DNA 단편의 백분율은 처리된 흉선세포로 얻은 DNA 단편의 백분율과 처리되지 않은 흉선세포로 얻은 DAN 단편의 백분율 사이의 차이 (이들 흉선세포용 아포토시스의 기초 속도) 에 해당한다.
따라서, 본 표는 RAR-γ형의 수용기에 특이적인 아고니스트 리간드인 CD437 에 의해 유발된 아포토시스는 CD336 에 의한 복용 의존 방법으로 억제되는데, CD336 은 RAR-α형의 수용기에 특이적인 아고니스트 리간드이다.
실시예 3
본 실시예는 아포토시스가 T-세포 수용기를 활성화시켜서 유발된 경우 아포토시스의 억제제로서 RAR-α-특정 아고니스트 리간드의 생체외의 효과를 나타내고 있다.
절차는 실시예 1 과 동일하지만, 시험되는 화합물의 및 농도를 변경한다.
T 세포가 흉선 중 성숙 T 림프구로 분화된다는 것이 공지되어 있다. 이러한 분화 동안에, T 세포는 증식하고, T 세포용 수용기를 생성한다. 자기반응성 세포 수용기를 가능적으로 나타내고 항원을 제공하는 세포와 반응하는 세포는 아포토시스를 경험한다 (역도태)(Smith 등, 1989, Nature 337, 181-184). 이러한 도태는 포르볼 디부티레이트 및 Ca2+이노포를 동시에 첨가해서 T 세포용 수용기와 관련되어 있는 CD3 분자를 자극해서 시험관 내에서 모방될 수 있다 (Iseki 등, 1991, J. Immunol. 147, 4286-4292).
따라서, 포르볼 디부티레이트 (5 ng/ml) 및 Ca2+이노포르 (0.5 ㎛) 은 상이한 농도의 CD-336 (4-((5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르복사미도)벤조산)의 부존재 또는 존재에서 흉선세포와 함께 항온배양한다.
수득한 결과는 하기 표 3 에 나타나 있다.
| 생성물 | 양 (M) | DNA 단편의 % |
| P + C 단독 | - | 17 |
| CD336 단독 | 303003000 | 000 |
| P + C+ CD336 | CD336 : 30CD336 : 300CD336 : 3000 | 9.68.41.1 |
| P + C 는 포르볼 디부티레이트 (5 ng/ml) 및 Ca2+이노포르 (0.5 ㎛) 를 나타내고 있다. |
본 표의 DNA 단편의 백분율은 처리된 흉선세포로 얻은 DNA 단편의 백분율과 처리되지 않은 흉선세포로 얻은 DAN 단편의 백분율 사이의 차이 (이들 흉선세포용 아포토시스의 기초 속도) 에 해당한다.
따라서, 본 표에서 분명하게 나타내는 것은 P + C 에 의해 유발되는 아포토시스가 CD336 에 의한 복용 의존 방법으로 억제되는데, CD336 은 RAR-α형의 수용기에 특이적인 아고니스트 리간드이다.
실시예 4
본 실험은 아포토시스가 RAR-γ-특이성 아고니스트 리간드에 의해 유발된 경우 아포토시스의 억제제로서 RAR-γ-특이성 안타고니스트의 생체외의 효과를 나타내고 있다.
4 주된 NMRI 생쥐 수컷 (LATI 판매, Godollo, Hungary) 을 사용한다. 흉선 중 아포토시스를 유발하기 위해, 이들 생쥐 수컷은 40 ㎕ 의 DMSO 및 0.5 ml 의 20 % 의 에탄올이 용해되어 있는 0.5 mg 의 6-3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)-2-나프탄산의 단한번의 복막내 주사로 처리한다. RAR-γ 에 특정된 아고니스트 리간드에 의한 흉선에서 유발한 아포토시스의 억제 효과를 관찰하기 위해, 생쥐 수컷은 0.5 mg 의 6-3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐)-2-나프탄산 (CD437) 및 5 mg 의 4-[7-(1-아다만틸)-6-메톡시에톡시메톡시-2-나프틸]벤조산 (CD2665) 의 혼합물의 단한번의 복막내 주사로 처리하는데, 상기 혼합물은 40 ㎕ 의 으내 및 0.5 ml 의 20 % 에탄올에 용해시킨다. 대조하기 위해, 생쥐 수컷은 40 ㎕ 의 DMSO 및 0.5 ml 의 20 % 의 에탄올의 혼합물의 단한번의 복막내 주사로 처리한다. 또한, CD2665 는 이전과 동일한 조건하에서 그리고 0.5 mg 의 양으로, 단독으로 시험된다.
흉선의 중량은 48 시간의 처리후 결정되고, 결과는 하기 표 4 에 나타나 있다.
| 처리 | 흉선의 중량(mg) | 동물의 일반 상태 |
| 대조군 | 98.2 ± 19.6 | 정상 |
| CD437 (0.5 mg) | 31.3 ± 13.6 | 정상 |
| CD2665 (0.5 mg) | 107.6 ± 21.7 | 정상 |
| CD437 (0.5 mg) +CD2665 (0.5 mg) | 63.3 ± 9.1 | 정상 |
따라서, 흉선의 퇴화는 단독으로 CD437 로 처리한 후 관찰되고 상당한 변화는 CD2665 로 관찰되지 않지만, CD2665 및 CD437 의 결합은 CD437 로 관찰된 것보다 덜 현저한 흉선의 퇴화로 나타난다.
Claims (2)
- RAR-α 형의 수용기에 특이적인 아고니스트 리간드인 4-((5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)카르복사미도)벤조산 (CD336), 또는 RAR-γ 형의 수용기에 특이적인 안타고니스트 리간드인 4-[7-(1-아다만틸)-6-메톡시에톡시메톡시-2-나프틸]벤조산 (CD2265)를 함유하는 것을 특징으로 하는, 인간 면역부전 바이러스 (HIV) 면역부전 증후군, 신경퇴행성 질병, 척수형성이상 증후군 (예컨대, 성형 부전 빈혈), 허혈 증후군 (예컨대, 심근 경색), 독소(예, 알코올) 에 의해 야기되는 간질환, 탈모, 자외선에 의한 피부의 손상, 편형태선, 무색소증, 백내장 또는 이식 거부로 부터 선택되는 지나친 속도의 아포토시스와 관련된 질병을 치료하기 위한 제약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 신경퇴행성 질병이 알쯔하이머병, 파킨스병, 근위축성 측색경화증 및 크로이츠펠트-야콥병과 같은 뇌의 퇴행과 관련된 기타 질병으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9511946A FR2739777B1 (fr) | 1995-10-11 | 1995-10-11 | Ligand antagoniste rar-gamma ou agoniste rar-alpha en tant qu'inhibiteur d'apoptose |
| FR95/11,946 | 1995-10-11 | ||
| PCT/FR1996/001569 WO1997013506A1 (fr) | 1995-10-11 | 1996-10-08 | LIGANT ANTAGONISTE RAR-η OU AGONISTE RAR-α EN TANT QU'INHIBITEUR D'APOPTOSE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19990064204A KR19990064204A (ko) | 1999-07-26 |
| KR100300214B1 true KR100300214B1 (ko) | 2001-11-22 |
Family
ID=9483437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019980702690A KR100300214B1 (ko) | 1995-10-11 | 1996-10-08 | 아포토시스의억제제로서의감마-알에이알안타고니스트리간드또는알파-알에이알아고니스트리간드 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6063797A (ko) |
| EP (1) | EP0854711B1 (ko) |
| JP (1) | JP3135267B2 (ko) |
| KR (1) | KR100300214B1 (ko) |
| CN (1) | CN1104896C (ko) |
| AT (1) | ATE212226T1 (ko) |
| AU (1) | AU695311B2 (ko) |
| BR (1) | BR9611035A (ko) |
| CA (1) | CA2231558C (ko) |
| DE (1) | DE69618802T2 (ko) |
| DK (1) | DK0854711T3 (ko) |
| ES (1) | ES2172680T3 (ko) |
| FR (1) | FR2739777B1 (ko) |
| HU (1) | HUP9900037A3 (ko) |
| NO (1) | NO981652L (ko) |
| NZ (1) | NZ319647A (ko) |
| PL (1) | PL186821B1 (ko) |
| PT (1) | PT854711E (ko) |
| RU (1) | RU2191008C2 (ko) |
| TR (1) | TR199800644T2 (ko) |
| WO (1) | WO1997013506A1 (ko) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10158192A (ja) | 1996-10-03 | 1998-06-16 | Eisai Co Ltd | 移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）の治療および臓器移植時の移植片拒絶反応抑制のための医薬組成物 |
| FR2776511B1 (fr) * | 1998-03-31 | 2001-05-11 | Galderma Rech Dermatologique | Utilisation dans ou pour la preparation d'une composition d'au moins un inhibiteur de l'activite de l'acide retinoique |
| CA2344653A1 (en) * | 1998-09-29 | 2000-04-06 | Gamida Cell Ltd. | Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells |
| US6242473B1 (en) * | 1999-01-08 | 2001-06-05 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage |
| WO2002022113A2 (en) * | 2000-09-13 | 2002-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Retinoic acid receptor antagonists as promoters of angiogenesis |
| IL152904A0 (en) * | 2002-01-24 | 2003-06-24 | Gamida Cell Ltd | Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations |
| WO2003062404A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of expanding stem and progenitor cells and expanded cell populations obtained thereby |
| WO2006030442A2 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells |
| CN101321524A (zh) * | 2004-12-17 | 2008-12-10 | 惠氏公司 | 雌激素β激动剂的新用途 |
| KR100798853B1 (ko) * | 2005-02-15 | 2008-01-28 | (주)한국스티펠 | 레티노이드를 유효성분으로 하는 백반증 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| US8846393B2 (en) | 2005-11-29 | 2014-09-30 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of improving stem cell homing and engraftment |
| US8082730B2 (en) * | 2008-05-20 | 2011-12-27 | Caterpillar Inc. | Engine system having particulate reduction device and method |
| GB0915196D0 (en) | 2009-09-01 | 2009-10-07 | King S College London | Therapeutic compounds and their use |
| CN103200937B (zh) * | 2010-09-01 | 2020-07-03 | 托马斯杰弗逊大学 | 用于肌肉修复和再生的组合物和方法 |
| US20150064273A1 (en) | 2012-02-13 | 2015-03-05 | Gamida-Cell Ltd. | Mesenchymal Stem Cells Conditioned Medium and Methods of Generating and Using the Same |
| US9175266B2 (en) | 2012-07-23 | 2015-11-03 | Gamida Cell Ltd. | Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity |
| US9567569B2 (en) | 2012-07-23 | 2017-02-14 | Gamida Cell Ltd. | Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells |
| WO2014199905A1 (en) * | 2013-06-10 | 2014-12-18 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Medicament for treatment of alzheimer's disease |
| US20160317654A1 (en) * | 2015-03-09 | 2016-11-03 | Kings College London | Combination therapy with rar alpha agonists for enhancing th1 response |
| ES2901792T3 (es) | 2015-03-31 | 2022-03-23 | Syros Pharmaceuticals Inc | Procedimientos de estratificación de pacientes para el tratamiento con agonistas del receptor del ácido retinoico |
| EP3440046A1 (en) * | 2016-04-07 | 2019-02-13 | High Force Research Limited | Synthetic retinoids for use in rar mediated conditions |
| BR112018070547A2 (pt) | 2016-04-08 | 2019-02-12 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | agonistas de rara para o tratamento de aml e mds |
| US9868994B2 (en) | 2016-04-08 | 2018-01-16 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Methods of stratifying patients for treatment with retinoic acid receptor-α agonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5780676A (en) * | 1992-04-22 | 1998-07-14 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors |
| US5399586A (en) * | 1993-03-11 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity |
| FR2713640B1 (fr) * | 1993-12-15 | 1996-01-05 | Cird Galderma | Nouveaux composés aromatiques polycycliques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations. |
| FR2722985B1 (fr) * | 1994-07-27 | 1996-09-13 | Cird Galderma | Nouvelles compositions a base d'un melange synergetique entre au moins un ligand specifique des rxrs et au moins un ligand specifique de rar-x ou de vdr, et leurs utilisations |
-
1995
- 1995-10-11 FR FR9511946A patent/FR2739777B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-08 CA CA002231558A patent/CA2231558C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-08 CN CN96198770A patent/CN1104896C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-08 EP EP96933503A patent/EP0854711B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 JP JP09514768A patent/JP3135267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-08 DK DK96933503T patent/DK0854711T3/da active
- 1996-10-08 DE DE69618802T patent/DE69618802T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-08 PT PT96933503T patent/PT854711E/pt unknown
- 1996-10-08 AU AU72210/96A patent/AU695311B2/en not_active Ceased
- 1996-10-08 HU HU9900037A patent/HUP9900037A3/hu unknown
- 1996-10-08 PL PL96326162A patent/PL186821B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 AT AT96933503T patent/ATE212226T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 RU RU98108534/14A patent/RU2191008C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 KR KR1019980702690A patent/KR100300214B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-08 WO PCT/FR1996/001569 patent/WO1997013506A1/fr active IP Right Grant
- 1996-10-08 BR BR9611035A patent/BR9611035A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-08 ES ES96933503T patent/ES2172680T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-08 TR TR1998/00644T patent/TR199800644T2/xx unknown
- 1996-10-08 NZ NZ319647A patent/NZ319647A/en unknown
- 1996-10-08 US US09/051,397 patent/US6063797A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-08 NO NO981652A patent/NO981652L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO981652D0 (no) | 1998-04-08 |
| AU695311B2 (en) | 1998-08-13 |
| US6063797A (en) | 2000-05-16 |
| CA2231558A1 (fr) | 1997-04-17 |
| FR2739777A1 (fr) | 1997-04-18 |
| BR9611035A (pt) | 1999-07-06 |
| PT854711E (pt) | 2002-05-31 |
| HUP9900037A3 (en) | 1999-11-29 |
| TR199800644T2 (xx) | 1998-07-21 |
| EP0854711B1 (fr) | 2002-01-23 |
| ATE212226T1 (de) | 2002-02-15 |
| CA2231558C (fr) | 2003-05-27 |
| CN1104896C (zh) | 2003-04-09 |
| WO1997013506A1 (fr) | 1997-04-17 |
| JP3135267B2 (ja) | 2001-02-13 |
| NO981652L (no) | 1998-06-10 |
| JPH11500448A (ja) | 1999-01-12 |
| PL326162A1 (en) | 1998-08-31 |
| RU2191008C2 (ru) | 2002-10-20 |
| FR2739777B1 (fr) | 1997-11-14 |
| PL186821B1 (pl) | 2004-03-31 |
| EP0854711A1 (fr) | 1998-07-29 |
| CN1203529A (zh) | 1998-12-30 |
| AU7221096A (en) | 1997-04-30 |
| DK0854711T3 (da) | 2002-03-25 |
| NZ319647A (en) | 2000-06-23 |
| ES2172680T3 (es) | 2002-10-01 |
| DE69618802T2 (de) | 2002-11-14 |
| HUP9900037A2 (hu) | 1999-04-28 |
| DE69618802D1 (de) | 2002-03-14 |
| KR19990064204A (ko) | 1999-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100300214B1 (ko) | 아포토시스의억제제로서의감마-알에이알안타고니스트리간드또는알파-알에이알아고니스트리간드 | |
| US6593359B1 (en) | Use of a RAR-γ-specific agonist ligand for increasing the rate of apoptosis | |
| KR100440836B1 (ko) | 레티노이드 길항제를 이용한 제2형 ｔ-보조세포 중재 면역질환의 치료 | |
| JP5363152B2 (ja) | グリシン捕捉性アンタゴニストを用いる拒絶性および認知性精神分裂病症候群の処置 | |
| Dermatologiques | Adapalene, a new chemical entity with retinoid activity | |
| JPH1087481A (ja) | Ｖｅｇｆ過剰発現疾病治療剤 | |
| Brenman et al. | [11] Nitric oxide signaling in the nervous system | |
| Zitnik et al. | Retinoic acid inhibition of IL-1-induced IL-6 production by human lung fibroblasts. | |
| RU2120304C1 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| Kochhar et al. | Placental transfer and developmental effects of 9‐cis retinoic acid in mice | |
| Yu et al. | Comparing the role of Ginkgolide B and Ginkgolide K on cultured astrocytes exposed to oxygen‑glucose deprivation | |
| Chen et al. | Granulocyte-colony stimulating factor alleviates perinatal hypoxia-induced decreases in hippocampal synaptic efficacy and neurogenesis in the neonatal rat brain | |
| MXPA98002761A (en) | Use of a rar-gamma specific agonist ligand to increase the percentage of apopto |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| AMND | Amendment | ||
| B701 | Decision to grant | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| G170 | Re-publication after modification of scope of protection [patent] | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |