CN1203529A - 作为细胞程序死亡抑制剂的RAR-γ拮抗剂配体或RAR-α激动剂配体 - Google Patents

作为细胞程序死亡抑制剂的RAR-γ拮抗剂配体或RAR-α激动剂配体 Download PDF

Info

Publication number
CN1203529A
CN1203529A CN96198770A CN96198770A CN1203529A CN 1203529 A CN1203529 A CN 1203529A CN 96198770 A CN96198770 A CN 96198770A CN 96198770 A CN96198770 A CN 96198770A CN 1203529 A CN1203529 A CN 1203529A
Authority
CN
China
Prior art keywords
rar
naphthyl
adamantyl
receptor
benzoic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN96198770A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1104896C (zh
Inventor
L·费苏斯
Z·索戴
U·雷赫尔特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma filed Critical Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Publication of CN1203529A publication Critical patent/CN1203529A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1104896C publication Critical patent/CN1104896C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

至少一种选自RAR－α型受体的特异性激动剂配体和RAR－γ型受体的特异性拮抗剂配体的配体在制备用于降低至少一种细胞种群的细胞程序死亡率的药物组合物中的应用。该组合物特别适用于治疗与至少一个细胞种群中细胞程序死亡率过度相关的疾病或病症。

Description

作为细胞程序死亡抑制剂的 RAR-γ拮抗剂配体或RAR-α激动剂配体
本发明涉及特定的视黄酸类在制备降低细胞程序死亡率的药物组合物中的应用。
细胞死亡涉及两种类型的机制。第一种传统类型机制被称作坏死。从形态上看，坏死的特征在于线粒体和细胞质的膨胀和核变形，接着是细胞的破坏及其自溶，后一种情况伴随着炎症现象。坏死以被动和偶然方式发生。例如，组织坏死通常是由于细胞遭受到一种物理损伤，或由于受到一种化学毒物的伤害所致。
细胞死亡的另一种形式被称作细胞程序死亡[Kerr，J.F.R.和Wyllie，A.H.，Br.J.Cancer，265，239(1972)]；但是，与坏死相反，细胞程序死亡不会导致任何炎症现象。据报导细胞程序死亡能够在各种生理条件下发生。它是一种高度选择性的细胞自杀形式，其特征在于具有易于观察到的形态的和生化的现象。因此，尤其可以观察到与核酸内切酶活性有关或无关的染色质浓缩、细胞程序死亡体的形成和由于核酸内切酶的活化作用，使脱氧核糖核酸(DNA)断裂成具有180-200个碱基对的DNA片段(能够通过琼脂糖凝胶电泳的方法观察到这些片段)。
可将细胞程序死亡看作是在组织发育、分化和更新中所涉及的编程性细胞死亡。还认为细胞的分化、生长和成熟是与细胞程序死亡紧密相关的，并且还认为那些能够对细胞分化、生长和成熟起作用的物质也是与细胞程序死亡现象相关的。因此，对于一个非常健康的人来说，这些现象总体之间存在一种平衡。
在医学领域中，某些病理情况显示了一种修正的，甚至不规则的细胞程序死亡机制，或显示了一种为达到平衡而不会使其他生物现象反常的细胞程序死亡机制。因此，报导过通过诱导或抑制随意调整细胞程序死亡有可能治疗大量的疾病，如与细胞程序死亡率不足相联系的疾病，像在癌症、自身免疫病和变态反应的病例中，或者相反地，与过度细胞程序死亡率相联系的疾病，如在人的免疫缺陷病毒(HIV)的免疫缺陷综合征、神经变性病(早老性痴呆)或在心肌梗塞过程中发生的过度损伤的病例中。
具体地，已经描述了大量的细胞程序死亡抑制剂，如放线菌酮、环胞霉素和某种白细胞间素。
在视黄酸类领域中，人们知道全反式视黄酸是众多正常或转化细胞类型的分化和增生强调节剂(即根据被处理细胞的性质，它或是一种抑制剂，或相反的是一种刺激剂)。例如，视黄酸抑制了像表皮角化细胞之类的上皮细胞的分化。它还抑制了许多像恶性黑素瘤细胞之类的转化细胞的增生。在增生和分化方面的这些作用能够同时影响同一细胞类型，例如对于分类为HL-60细胞的人前髓细胞来说就是如此；因而，人们已经知道用全反式视黄酸抑制这些细胞的增生，同时诱发这些细胞分化成粒细胞并细胞程序死亡。
人们知道，一般地，全反视黄酸通过与存在于细胞核中的被称作RARs(视黄酸受体)的核受体互相作用而影响细胞的分化与增生。目前，有三种已鉴定的亚型RAR受体，它们分别称为RAR-α、RAR-β和RAR-γ。在它们与配体(即全反视黄酸)结合之后，这些受体与受视黄酸调节的基因启动子区中的特异性反应元件(RAREs)互相作用。为了与反应元件结合，RARs与命名为RXRs的其他类型受体形成异源二聚体。RXRs的天然配体是9-顺-视黄酸。RXRs被认为是“主调节蛋白”，因为它们与像维生素D3受体(VDR)、三碘甲状腺受体(TR)和PPARs(过氧化物酶体增生活化受体)之类的类固醇/甲状腺剂受体超家族的其他成员互相作用，形成异源二聚体，正如它们与RARs互相作用一样。而且，RXRs能够与呈同源二聚体形式的特异性反应元件(RXRE)互相作用。这些复杂的互相作用，和随细胞组织和类型而有不同表达的大量RARs和RXRs受体的存在，解释了视黄酸类对几乎所有细胞的多效作用。
到目前为止，已在文献中描述过大量通常称为“视黄酸类”的全反视黄酸或9-顺-视黄酸的合成结构类似物。一些这样的分子能够结合并专一地活化RARs或RXRs。另外，某些类似物能够结合并活化一种特别的RAR受体亚型(α、β或γ)。最后，其他类似物对这些不同的受体没有任何特别的选择性活性。在这方面，例如9-顺-视黄酸同时活化RARs和RXRs，而且对这些受体中的一种或另一种均不存在任何显著的选择性(非特异性激动剂配体)，而全反视黄酸则选择性地活化RARs(RARs特异性激动剂配体)，包括所有亚型。一般定性地看，当一种给定的物质(配体)对一个给定受体族的所有受体(分别地对这个族的特定受体)具有亲合性，这种亲合性比这种物质对任何其他族的受体(分别地对该同一族或不同族的所有其他受体)具有的亲和性都强时，我们就说所述物质对给定受体族(分别地对于这个族的一个特别受体来说)具有特异性。
已报导9-顺-视黄酸和全反视黄酸是细胞程序死亡的调节剂(具体地依据细胞类型而称为细胞程序死亡活化剂或抑制剂)，并且9-顺-视黄酸在这两种调节剂中更具活性，下述事实可以解释这一点：与全反视黄酸仅活化RARs相反，9-顺-视黄酸既活化RARs也活化RXRs。
鉴于前面所说明的情况，发现新的细胞程序死亡调节剂具有很大的意义。
在这方面，本申请人已发现当用RAR-γ型受体或T细胞受体诱导细胞程序死亡时，RAR-α型受体的特异性激动剂配位剂或RAR-γ受体的特异性拮抗剂配体是不同细胞类型中，更特别地是胸腺细胞中这种细胞程序死亡的极好诱导剂。
因此，本发明涉及在制备一种用于降低至少一个细胞种群细胞程序死亡率的药物组合物时，使用至少一种选自一种RAR-α型受体的特异性激动剂配体和一种RAR-γ型受体的特异性拮抗剂配体。更具体地，该细胞种群表示这样的细胞，即在这些细胞中能够通过诱导和/或抑制RAR-γ型受体和/或RAR-α受体而调节细胞程序死亡，或在这些细胞中能够用T细胞受体诱导而调节细胞程序死亡。
根据本发明的药物组合物含有一种生理上可接受的介质。
根据本发明，RAR-α型受体的特异性激动剂配体应当理解为是指对于RAR-α型受体其离解常数比RAR-γ型受体的离解常数至少小10倍，并且还诱导F9细胞分化的任何配体。
根据本发明，RAR-γ型受体的特异性拮抗剂配体应当理解为是指对于RAR-γ型受体其离解常数比RAR-α型受体的离解常数至少小10倍，并且还诱导F9细胞分化的任何配体。
因而，人们知道，全反视黄酸及其某些类似物能够诱导老鼠胚胎恶性畸胎瘤细胞(F9细胞)的分化；因此它们被看作是RAR受体的拮抗剂。伴随这一分化而分泌的纤维蛋白溶酶原活化剂是F9细胞对视黄酸类的生物反应的一个指数(Skin Pharmacol.1990；3：pp.256-267)。
本技术领域的技术人员采用标准试验可测定这些离解常数。这些试验具体地在下述参考文件中作过描述：(1)RETINOIDS，Progress inResearch and Clinical Applications，第19章(pp 261-267)中的“Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic AcidReceptor Subtypes”，Marcel Dekker Inc.，由Maria A.Livrea和Lester Packer编辑；(2)Pharmacol Skin中的“SyntheticRetinoids：Receptor Selectivity and Biological Activity”，Basel，Karger，1993，Vol.5，pp 117-127；(3)Skin Pharmacology中的“Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear RetinoicAcid Receptors”，1992，Vol.5，pp 57-65；(4)Biochemical andBiophysical Research Communications中的“Identification ofSynthetic Retinoids with Selectivity for Human NuclearRetinoic Acid Receptor-γ”，Vol.186，No.2，1992年7月，pp 977-983；(5)Mol.Pharmacol.中的“Selective High AffinityRAR-αor RAR-βRetinoic Acid Receptor Ligands”，Vol.40，pp556-562。
通过阅读以下说明以及用于说明本发明的具体而没有任何限制的各个实施例，可更清楚地体现出本发明的其他特征、方面、目的和优点。
在RAR-α型受体的特异性激动剂配体中，具体可以提及4-((5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲酰胺基)苯甲酸、4-((5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基)苯甲酸和2-羟基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺基)苯甲酸。
在本发明的RAR-α型受体的特异性激动剂配体中，优选地使用至少一种激动剂配体，它的RAR-α型受体的离解常数比它的RAR-γ型受体的离解常数至少小20倍，例如4-((5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲酰胺基)苯甲酸和2-羟基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺基)苯甲酸。
具体可以提及的RAR-γ型受体的特异性拮抗剂配体是2-羟基-4-[7-(1-金刚烷基)-6-苄氧基-2-萘基]苯甲酸、2-羟基-4-[7-(1-金刚烷基)-6-己氧基-2-萘基]苯甲酸、4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸、5-[7-(1-金刚烷基)-6-苄氧基-2-萘基]-2-噻吩羧酸、4-[7-(1-金刚烷基)-6-苄氧基-2-萘基]苯甲酸、4-[7-(1-金刚烷基)-6-苄氧基羰基-2-萘基]苯甲酸、2-羟基-4-[7-(1-金刚烷基)-6-(4-氟代苄基)氧基-2-萘基]苯甲酸、4-[7-(1-金刚烷基)-6-庚氧基-2-萘基]苯甲酸、6-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]烟酸、2-羟基-4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸、2-氯代-4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸、4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基丁氧基-2-萘基]苯甲酸、4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基甲氧基丙基-2-萘基]苯甲酸、4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基丙基-2-萘基]苯甲酸和4-[7-(1-金刚烷基)-6-乙酰基氧基丁氧基-2-萘基]苯甲酸。
在本发明中，在RAR-γ型受体的特异性拮抗剂配体中，优选地使用至少一种这类拮抗剂配体，该配体的RAR-γ型受体离解常数比该配体的RAR-α型受体离解常数至少小20倍，这种拮抗剂配体例如是4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸。
因此，当必须降低至少一个细胞种群的细胞程序死亡率时，可以使用本发明的药物组合物。更具体地，该细胞种群表示这样的细胞，在这些细胞中，能够通过RAR-γ型受体和/或RAR-α型受体的诱导作用或抑制作用而调节细胞程序死亡，或者在这些细胞中，能够通过用T细胞受体诱导作用而调节细胞程序死亡，因此，具体是在有RAR-γ型受体和/或RAR-α型受体、或T细胞受体的细胞种群中，例如像存在有这三种类型受体的由胸腺得到的细胞中。
当由于个体的遗传条件或后天条件而导致细胞程序死亡率过度时，可以证明降低细胞程序死亡率是必要的，希望这一个体服用该药物组合物。这些遗传条件或后天条件有利于诱导细胞程序死亡的信号积累或降低这些信号诱导细胞程序死亡的阈值。
在与细胞程序死亡率过度相关的疾病或病症中，更具体地可以提及人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫缺陷综合征、神经变性病、骨髓发育不良综合征(如再生障碍性贫血)、局部缺血综合征(如心肌梗塞)、由毒素(如酒精)导致的肝病、脱发、紫外光对皮肤的伤害、扁平苔藓、皮肤萎缩、白内障或其他移植排斥。
因而，更具体地可以提及的神经变性病是Azheimer病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化和像Creutzfeld-Jakob病之类的其他与大脑变性相联系的疾病。
本发明的组合物能够经肠、胃肠外、局部和眼部途径施用。优选地，将药物组合物包装成适于通过全身(用于注射或灌注)用药的形式。
当经肠途径用药时，组合物，更具体讲为药物组合物，能够呈片剂、硬胶囊、糖衣片剂、糖浆、悬浮液、溶液、粉剂、颗粒剂、乳化液、微球或毫微球，或呈可以控制释放的类脂或聚合物微球颗粒的形式。当通过胃肠外途径用药时，该组合物可以呈用于灌注或注射的溶液或悬浮液形式。
本发明使用的选自RAR-α型受体的特异性激动剂配体和RAR-γ型受体的特异性拮抗剂配体的配体通常以每日0.01-100毫克/千克体重的剂量、每日1-3次分开服用。
当通过局部途径用药时，本发明的药物或化妆组合物更具体地用于治疗皮肤和粘膜，并可以呈软膏、霜、乳液、香膏剂、粉剂、浸湿缓冲液、溶液、凝胶、喷雾剂、洗剂或悬浮液形式。它还可以呈微球或毫微球，或类脂或聚合物囊的形式，或呈可以控制释放的聚合物斑贴和水凝胶的形式。通过局部途径给药的这种组合物能够呈无水形式或含水的形式。
当通过眼部途径用药时，该组合物主要呈眼部洗剂的形式。
选自RAR-α型受体的特异性激动剂配体和RAR-γ型受体的特异性拮抗剂配体的配体，通过局部或眼部途径用药的使用浓度通常是以组合物总重量计为0.001-10％(重量)，优选地是0.1-1％(重量)。
当然，如前面所述的这些组合物还可以含有惰性的或者甚至具有药效活性的添加剂或这些添加剂的组合，具体是：润湿剂；像氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸之类的脱色剂；润滑剂；像甘油、PEG 400、噻吗啉酮及其衍生物或脲之类的水合剂；像S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺及其盐或衍生物，或过氧化苯甲酰之类的抗皮脂溢剂或抗痤疮剂；像酮康唑或聚-4，5-亚甲基-3-异-噻唑烷酮之类的杀真菌剂；抗菌剂、类胡萝卜素及具体是β-胡萝卜素；像蒽啉及其衍生物之类的治牛皮癣剂；最后是二十烷基-5，8，11，14-tetraynoic酸和二十烷基-5，8，11-trynoic酸，和它们的酯及酰胺。
这些组合物还可以含有增味剂、像对羟基苯甲酸酯之类的防腐剂、稳定剂、湿度调节剂、pH调节剂、渗透压调节剂、乳化剂、UV-A和UV-B防晒剂、像α-生育酚、丁基羟基茴香醚或丁基羟基甲苯之类的抗氧化剂。
当然，本技术领域的技术人员不难理解，通过如此选择向这些组合物中要添加的一种或多种可能的化合物，本发明所固有的有利性质不会或基本上不会因设想加入的化合物而有所改变。
现非限制性地给出几个用于说明本发明的实施例。
实施例1
该实施例证明当已用其他视黄酸类诱导细胞程序死亡时，RAR-γ特异性拮抗剂配体作为细胞程序死亡抑制剂在体内的效果。
细胞的培养和制备
用未处理的4周龄雄性NMRI鼠(由Hungary Godollo，LATI公司出售)的胸腺制备胸腺细胞悬浮液。采用的培养基是用Gibco牛胎血清、2毫摩尔谷氨酰胺和100国际单位青霉素和100微克链霉素/毫升补充的Sigma RPMI 1640培养基。然后在将其放入潮湿的孵育箱中，在5％CO2和95％空气气氛与37℃条件下孵育之前，洗涤并稀释胸腺细胞，以达到最终浓度为107细胞/毫升。通过摄取台盼蓝测定细胞的死亡。
DNA的定性与定量分析
在24孔中用各种不同的待试验化合物孵育胸腺细胞。孵育6小时后，在13,000克离心15分钟之前，通过加入0.7毫升、pH8.0的含有0.5％(体积/体积)Triton X-100、10毫摩尔Tris、20毫摩尔EDTA的裂解缓冲液，使0.8毫升细胞悬浮物裂解。
-DNA定量分析：上清液(片段)和沉淀物(未损坏的染色质)中含有的DNA用等同量的10％三氯乙酸进行沉淀，再在5％三氯乙酸中制成悬浮液，然后用二苯胺试剂定量测定DNA量(Burton，K.(1956)Biochem.J.，62，315-322)。
-DNA定性分析：平行地，让上清液在含有0.15毫摩尔NaCl的乙醇中沉淀一夜。这些沉淀物再溶解在pH8.0的含有10毫摩尔Tris、1毫摩尔EDTA的缓冲液中，然后用RNase处理这些溶液；相继地用等体积的酚、氯仿/异戊醇(24/1)萃取；在1.8％琼脂糖凝胶中在60伏下电泳3小时之前在乙醇中进行沉淀。然后在用溴化-3，8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶翁着色该凝胶之后，用紫外光观察DNA片段。所得到的凝胶具有典型诱导细胞程序死亡的180-200个碱基对的复合DNA片段梯形图。整个实验中，断裂程度与对台盼蓝试验呈阳性的死亡细胞数有关。
定量分析结果汇集在下表1中。
                               表1
 化合物   RAR-αKd  RAR-γKd   用量(nM)  DNA片段％
  ATRA     15.5     3     5000     17
  9-cisRA     7     17     1000     19
  CD437     6500     77     300     24
  CD2665     ＞2253     110     200     0.5
  CD2665+ATRA     -     -     2005000     0
  CD2665+9-cisRA     -     -     2001000     1.5
  CD2665+CD437     -     -     200300     1.5
ATRA是全反视黄酸
9-cisRA是9-顺-视黄酸
CD437是6-3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基-2-萘甲酸
CD2665是4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸
该表中的DNA片段百分数表示已处理胸腺细胞中得到的DNA片段百分数与未处理胸腺细胞中得到的DNA片段百分数(这些胸腺细胞的细胞程序死亡基础比率)之间的差值。
该表清楚地表明由ATRA、9-cisRA和CD437诱导的细胞程序死亡被RAR-γ型受体的特异性拮抗剂配体CD2665所抑制。
实施例2
该实施例证明当已用其他视黄酸类诱导细胞程序死亡时，RAR-α特异性激动剂配体作为细胞程序死亡抑制剂的体外试验效果。
以与上述实施例相同的方式进行，只是改变待试验配体的性质及其浓度。
因而，在不同浓度CD336[4-((5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲酰胺基)苯甲酸]存在下，CD437[6-3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基)-2-萘甲酸](单一浓度)与胸腺细胞一起孵育。
得到的结果汇集在下表2中。
                   表2
    化合物     用量(M)   DNA片段％
    只有CD437     0.3×10-6     17
    只有CD336     10-810-710-6     000
    CD437+CD336     CD336：10-8CD336：10-7CD336：10-6     1750
该表中的DNA片段百分数表示已处理胸腺细胞中得到的DNA片段百分数与未处理胸腺细胞中得到的DNA片段百分数(这些胸腺细胞的细胞程序死亡基础比率)之间的差值。
因此，该表清楚地表明由RAR-γ型受体的特异性激动剂配体CD437诱导的细胞程序死亡，以与剂量有关的方式被RAR-α型受体的特异性激动剂配体CD336所抑制。
实施例3
该实施例证明当通过活化一种T细胞受体而诱导细胞程序死亡时，RAR-α特异性激动剂配体作为细胞程序死亡抑制剂的体外试验效果。
以与实施例1相同的方式进行，只是改变受试化合物的性质及其浓度。
人们知道，在胸腺中T细胞分化为成熟的T淋巴细胞。在这一分化过程中，T细胞增生并产生T细胞受体。这些表达可能自体反应细胞受体并与具有一种抗原的细胞互相作用的细胞发生细胞程序死亡(负选择)(Smith等人，(1989)Nature 337，181-184)。在体外，可通过同时加入二丁酸佛波醇酯和一种Ca++离子载体刺激与T细胞受体相结合的CD3分子，而模拟这一选择(Iseki等人，(1991)J.Immunol.147，4286-4292)。
例如，在有或无不同浓度的CD336[4-((5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲酰胺基)苯甲酸]存在下，二丁酸佛波醇酯(5毫微克/毫升)和一种Ca++离子载体(0.5微摩尔)与胸腺细胞一起温育。
得到的结果汇集在下表3中。
                      表3
    化合物     用量(M)     DNA片段％
    只有P+C     -     17
    只有CD336     303003000     000
    (P+C)+CD336     CD336：30CD336：300CD336：3000     9.68.41.1
P+C表示二丁酸佛波醇酯(5毫微克/毫升)和一种Ca++离子载体(0.5微摩尔)。
该表中的DNA片段百分数表示已处理胸腺细胞中得到的DNA片段百分比与未处理胸腺细胞中得到的DNA片段百分比(这些胸腺细胞的细胞程序死亡基础比率)之间的差值。
因此，该表清楚地表明由P+C诱导的细胞程序死亡，以与剂量有关的方式被RAR-α型受体的特异性激动剂配体CD336所抑制。
实施例4
本实施例表明当已用RAR-γ特异性激动剂配体诱导细胞程序死亡时，RAR-γ特异性激动剂配体作为细胞程序死亡抑制剂的体内试验效果。
使用4周龄雄性NMRI鼠(由Hungary Godollo，LATI公司出售)。为了诱导胸腺内细胞程序死亡，通过单次腹膜内注射0.5毫克6-3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基-2-萘甲酸溶解在40微升DMSO和0.5毫升20％乙醇中的溶液，处理这些雄性小鼠。为了观察到胸腺内由RAR-γ特异性激动剂配体诱导的细胞程序死亡的抑制效果，通过单次腹膜内注射0.5毫克6-3-(1-金刚烷基)-4-羟苯基)-2-萘甲酸(CD437)和5毫克4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸(CD2665)的混合物溶解在40微升DMSO和0.5毫升20％乙醇中的溶液，处理这些雄性小鼠。作为对照，通过单次腹膜内注射40微升DMSO和0.5毫升20％乙醇的混合物，处理这些雄性小鼠。在与以前相同的实验条件下，还用0.5毫克CD2665单独进行了试验。
处理48小时后测定胸腺的重量，其结果汇集在下表4中。
                          表4
 处理    胸腺重量(毫克) 动物总体状态
 对照组     98.2±19.6     正常
 CD437(0.5毫克)     31.3±13.6     正常
 CD2665(0.5毫克)     107.6±21.7     正常
 CD437(0.5毫克)+CD2665(5毫克)     63.3±9.1     正常
因此，在仅用CD437处理之后可观察到胸腺的退化，用CD2665处理之后没有观察到任何显著的变化，而CD2665和CD437结合使用观察到的胸腺退化比单独使用CD437明显低得多。

Claims (9)

1.至少一种选自RAR-α型受体的特异性激动剂配体和RAR-γ型受体的特异性拮抗剂配体的配体在制备用于降低至少一种细胞种群的细胞程序死亡率的药物组合物中的应用。
2.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于该细胞种群是这样一些细胞，在这些细胞中，能够通过诱导和/或抑制RAR-γ型和/或RAR-α型受体来调节细胞程序死亡，或者在这些细胞中能够通过用T细胞受体的诱导来调节细胞程序死亡。
3.根据上述权利要求中任一权利要求所述的应用，其特征在于RAR-γ型受体的特异性拮抗剂配体选自下述化合物：2-羟基-4-[7-(1-金刚烷基)-6-苄氧基-2-萘基]苯甲酸、2-羟基-4-[7-(1-金刚烷基)-6-己氧基-2-萘基]苯甲酸、4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸、5-[7-(1-金刚烷基)-6-苄氧基-2-萘基]-2-噻吩羧酸、4-[7-(1-金刚烷基)-6-苄氧基-2-萘基]苯甲酸、4-[7-(1-金刚烷基)-6-苄氧基羰基-2-萘基]苯甲酸、2-羟基-4-[7-(1-金刚烷基)-6-(4-氟代苄基)氧基-2-萘基]苯甲酸、4-[7-(1-金刚烷基)-6-庚氧基-2-萘基]苯甲酸、6-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]烟酸、2-羟基-4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸、2-氯代-4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸、4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基丁基氧基-2-萘基]苯甲酸、4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基甲氧基丙基-2-萘基]苯甲酸、4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基丙基-2-萘基]苯甲酸和4-[7-(1-金刚烷基)-6-乙酰基氧基丁氧基-2-萘基]苯甲酸。
4.根据上述权利要求中任一权利要求所述的应用，其特征在于RAR-γ型受体的特异性拮抗剂配体，例如4-[7-(1-金刚烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸，对RAR-γ型受体的离解常数比对RAR-α型受体的离解常数至少小20倍。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于RAR-α型受体的特异性激动剂配体的离解常数对于RAR-α型受体比RAR-γ型受体至少小20倍。
6.根据权利要求1、2和5之任一权利要求所述的应用，其特征在于RAR-α型受体的特异性激动剂配体选自4-((5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲酰胺基)苯甲酸和2-羟基-4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酰胺基)-苯甲酸。
7.根据上述权利要求中任一权利要求所述的应用，其特征在于该药物组合物用于治疗与细胞程序死亡率过度相关的疾病。
8.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于与细胞程序死亡率过度相关的疾病选自人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫缺陷综合征、神经变性病、骨髓发育不良综合征、局部缺血综合征、由毒素导致的肝病、脱发、紫外光对皮肤的伤害、扁平苔藓、皮肤萎缩、白内障或其他移植排斥。
9.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于神经变性病选自Azheimer病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化和像Creutzfeld-Jakob病之类的其他与大脑变性相关的疾病。
CN96198770A 1995-10-11 1996-10-08 作为细胞程序死亡抑制剂的RAR－γ拮抗剂配体或RAR－α激动剂配体 Expired - Fee Related CN1104896C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR95/11946 1995-10-11
FR9511946A FR2739777B1 (fr) 1995-10-11 1995-10-11 Ligand antagoniste rar-gamma ou agoniste rar-alpha en tant qu'inhibiteur d'apoptose

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1203529A true CN1203529A (zh) 1998-12-30
CN1104896C CN1104896C (zh) 2003-04-09

Family

ID=9483437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96198770A Expired - Fee Related CN1104896C (zh) 1995-10-11 1996-10-08 作为细胞程序死亡抑制剂的RAR－γ拮抗剂配体或RAR－α激动剂配体

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6063797A (zh)
EP (1) EP0854711B1 (zh)
JP (1) JP3135267B2 (zh)
KR (1) KR100300214B1 (zh)
CN (1) CN1104896C (zh)
AT (1) ATE212226T1 (zh)
AU (1) AU695311B2 (zh)
BR (1) BR9611035A (zh)
CA (1) CA2231558C (zh)
DE (1) DE69618802T2 (zh)
DK (1) DK0854711T3 (zh)
ES (1) ES2172680T3 (zh)
FR (1) FR2739777B1 (zh)
HU (1) HUP9900037A3 (zh)
NO (1) NO981652L (zh)
NZ (1) NZ319647A (zh)
PL (1) PL186821B1 (zh)
PT (1) PT854711E (zh)
RU (1) RU2191008C2 (zh)
TR (1) TR199800644T2 (zh)
WO (1) WO1997013506A1 (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10158192A (ja) 1996-10-03 1998-06-16 Eisai Co Ltd 移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）の治療および臓器移植時の移植片拒絶反応抑制のための医薬組成物
FR2776511B1 (fr) * 1998-03-31 2001-05-11 Galderma Rech Dermatologique Utilisation dans ou pour la preparation d'une composition d'au moins un inhibiteur de l'activite de l'acide retinoique
CA2344653A1 (en) * 1998-09-29 2000-04-06 Gamida Cell Ltd. Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells
US6242473B1 (en) * 1999-01-08 2001-06-05 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage
AU2001290816A1 (en) * 2000-09-13 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Retinoic acid receptor antagonists as promoters of angiogenesis
IL152904A0 (en) * 2002-01-24 2003-06-24 Gamida Cell Ltd Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
EP1465982A4 (en) * 2002-01-25 2006-06-07 Gamida Cell Ltd PROCESS FOR EXPANSION OF STEM AND PRESERVATIVE CELLS AND EXPANDED CELL POPULATIONS THEREWITH OBTAINED
WO2006030442A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-23 Gamida-Cell Ltd. Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells
BRPI0519111A2 (pt) * 2004-12-17 2008-12-23 Wyeth Corp mÉtodos para tratar o mal de parkinson, para melhorar um sintoma do mal de parkinson e para melhorar um sintoma de uma doenÇa ou distérbio cognitivos, e, uso de um ligando seletivo de erbeta
KR100798853B1 (ko) * 2005-02-15 2008-01-28 (주)한국스티펠 레티노이드를 유효성분으로 하는 백반증 예방 및 치료용 약학적 조성물
US8846393B2 (en) 2005-11-29 2014-09-30 Gamida-Cell Ltd. Methods of improving stem cell homing and engraftment
US8082730B2 (en) * 2008-05-20 2011-12-27 Caterpillar Inc. Engine system having particulate reduction device and method
GB0915196D0 (en) 2009-09-01 2009-10-07 King S College London Therapeutic compounds and their use
MX361414B (es) * 2010-09-01 2018-12-05 Univ Jefferson Composición y método para reparación y regeneración muscular.
CN104204192A (zh) 2012-02-13 2014-12-10 加米达细胞有限公司 间充质干细胞调理的基质及其产生和使用方法
US9175266B2 (en) 2012-07-23 2015-11-03 Gamida Cell Ltd. Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity
US9567569B2 (en) 2012-07-23 2017-02-14 Gamida Cell Ltd. Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells
US9861640B2 (en) 2013-06-10 2018-01-09 Kemphys Ltd. Medicament for treatment of Alzheimer's disease
JP2018512396A (ja) * 2015-03-09 2018-05-17 キングス・カレッジ・ロンドン Ｔｈ１応答を増強するためのｒａｒアルファアゴニストを用いた併用療法
EP3967305A1 (en) 2015-03-31 2022-03-16 Syros Pharmaceuticals, Inc. Methods of stratifying patients for treatment with retinoic acid receptor-alpha agonists
EP3440046A1 (en) * 2016-04-07 2019-02-13 High Force Research Limited Synthetic retinoids for use in rar mediated conditions
US9868994B2 (en) 2016-04-08 2018-01-16 Syros Pharmaceuticals, Inc. Methods of stratifying patients for treatment with retinoic acid receptor-α agonists
WO2017177167A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Syros Pharmaceuticals, Inc. Rara agonists for the treatment of aml and mds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
FR2713640B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés aromatiques polycycliques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
FR2722985B1 (fr) * 1994-07-27 1996-09-13 Cird Galderma Nouvelles compositions a base d'un melange synergetique entre au moins un ligand specifique des rxrs et au moins un ligand specifique de rar-x ou de vdr, et leurs utilisations

Also Published As

Publication number Publication date
AU7221096A (en) 1997-04-30
RU2191008C2 (ru) 2002-10-20
EP0854711B1 (fr) 2002-01-23
EP0854711A1 (fr) 1998-07-29
AU695311B2 (en) 1998-08-13
KR100300214B1 (ko) 2001-11-22
HUP9900037A3 (en) 1999-11-29
WO1997013506A1 (fr) 1997-04-17
FR2739777B1 (fr) 1997-11-14
NO981652L (no) 1998-06-10
PT854711E (pt) 2002-05-31
FR2739777A1 (fr) 1997-04-18
PL186821B1 (pl) 2004-03-31
CN1104896C (zh) 2003-04-09
CA2231558C (fr) 2003-05-27
ATE212226T1 (de) 2002-02-15
ES2172680T3 (es) 2002-10-01
JPH11500448A (ja) 1999-01-12
DE69618802T2 (de) 2002-11-14
HUP9900037A2 (hu) 1999-04-28
KR19990064204A (ko) 1999-07-26
BR9611035A (pt) 1999-07-06
DK0854711T3 (da) 2002-03-25
TR199800644T2 (xx) 1998-07-21
PL326162A1 (en) 1998-08-31
US6063797A (en) 2000-05-16
JP3135267B2 (ja) 2001-02-13
NO981652D0 (no) 1998-04-08
DE69618802D1 (de) 2002-03-14
CA2231558A1 (fr) 1997-04-17
NZ319647A (en) 2000-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1104896C (zh) 作为细胞程序死亡抑制剂的RAR－γ拮抗剂配体或RAR－α激动剂配体
CN1121857C (zh) RAR－γ特异性激动剂配体用于提高细胞程序死亡率
DE69534309T2 (de) Medizinische verwendung von matrixmetallproteine-inhibitoren zur hemmung von gewebekontraktion
DE69929810T2 (de) Verwendung von tetracyclinderivaten zur steigerung der interleukin-10 produktion
Freedman et al. Electron microscopic features of chronically inflamed human gingiva
DE69835441T2 (de) Behandlung von t-helfer zell typ 2 vermittelten immunkrankheiten mit retinoid antagonisten
JP5234445B2 (ja) 薬剤
DE69526742T2 (de) Wundheilende zusammensetzungen zur behandlung von akne,die ein pyruvate,ein antioxidant und eine fettsäuremischung enthalten
Nødtvedt et al. Increase in milk yield following eprinomectin treatment at calving in pastured dairy cattle
US6566543B2 (en) 2-arachidonylglycerol (2-AG)-an inhibitor of tumor necrosis factor-α and neuroprotector of brain in closed head injury
Weinstock et al. Release of substance P by granuloma eosinophils in response to secretagogues in murine schistosomiasis mansoni
Marsella et al. Oclacitinib 10 years later: lessons learned and directions for the future
Drake et al. Treatment success in three Andean bears (Tremarctos ornatus) with alopecia syndrome using oclacitinib maleate (Apoquel®)
van Amersfort et al. Evidence‐base for the beneficial effect of nutraceuticals in canine dermatological immune‐mediated inflammatory diseases—A literature review
Briand et al. Open field study on the efficacy of fluralaner topical solution for long-term control of flea bite allergy dermatitis in client owned cats in Ile-de-France region
DE3883252T2 (de) Örtliche wundheilmittel, die interleukin-1-proteine enthalten.
Fretland et al. Leukotriene B 4-induced granulocyte trafficking in guinea pig dermis: Effect of second-generation leukotriene B 4 receptor antagonists, SC-50605 and SC-51146
Haulena et al. Systemic mycosis caused by Scedosporium apiospermum in a stranded northern elephant seal (Mirounga angustirostris) undergoing rehabilitation
Choong et al. Hyperkeratotic flexural erythema and response to amoxicillin–clavulanic acid: Two cases within the same family.
US20070281984A1 (en) Use Of Metronidazole For Preparing A Pharmaceutical Composition For Treating A Cutaneous Inflammation
Nuttall Management of atopic dermatitis
WO2019072353A1 (en) TOPICAL PHARMACEUTICAL PREPARATION OF BETAMETHASONE, CALCIPOTRIOL AND ROSE OIL FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS
Anthony Equine atopic dermatitis–management (excluding hyposensitization)
Rhodes Treatment of atopic dermatitis: old and new modalities
US20070189985A1 (en) Use of a compound modifying an interleukin 5, interleukin 6 and/or interleukin 10 secretion for preparing a pharmaceutical composition for rosacea treatment

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee