KR0159768B1 - 안정한 주사용 수성 조성물 및 그러한 조성물의 안정화 방법 - Google Patents

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Description

안정한 주사용 수성 조성물 및 그러한 조성물의 안정화 방법.

본 발명은 폴산 염과 류코보린 염을 포함하는 신규 개선된 주사용 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 이것은 조성물이 완충제 및/또는 항산화제 조합물로서 트로메타민 및 모노티오글리세롤을 포함하므로서 통상적인 저장 조건 하에서 연장된 기간 동안 안정하게 유지되는 풀산 염 및 류코보린 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

폴산과 그의 염 및 류코보린과 그의 염은 제약학적으로 효과적인 것으로 공지되어 있다. 레밍톤의 Pharmaceutical Science, 17판, Mack Publishing Co., 이스톤 PA. 1985(레밍톤의 17판) P. 1023 참조. 폴산은 비타민 결핍 치료에 사용된다. Cosulich 의 미합중국 제 2,688,018 호는 그러한 화합물의 제조 및 아미노프테린 및 기타 안티폴산 화합물의 독성을 막기 위한 이들의 의학적 용도 및 조혈 약제로서의 사용을 기술한다. 그러한 화합물의 활성 유도체는 Shive 의 미합중국 제 2,741,608 에 기술되어 있다. Wisowaty 일행의 미합중국 4,500,711 호는 류코보린 및 그 염의 정제를 기술한다. Kerwar 일행의 미합중국 특허 제 4,746,662 호에는 류코보린 또는 그 염의 수성 용액을 주사하므로서 메토트렉세이트의 항관절 효율을 가능하게 할 수 있음을 공개하고 있다. EPO 특허 공보 제 0,266,042 호(1988. 5. 4.)는 메톡트렉세이트 보호용, 5-플루오로우라실과 조합하여 콜로렉탈 암 치료, 및 플레이트 결핍 치료를 위한 약제를 제조하기 위하여 순수한 류코보린 이성질체를 사용하는 것을 기술한다.

폴산 및 류코보린 자체는 물 내에 잘 용해되지 않는다. 그러므로 이들은 폴산의 나트륨염 및 류코보린의 칼슘염과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염과 같은 염의 형태로 투여되고 후자의 1-이성질체가 바람직하다.

을 갖는 화합물 N-(4(((2-아미노-1,4-디히드로-4-옥소-6-프테리디닐)메틸)-아미노)벤조일)-L-글루탐산의 나트륨염(나트륨 폴레이트)은 주로 특정 기대적 아세포성 빈혈에 걸린 환자의 적혈구, 백혈구 및 혈소판의 생산을 특히 자극 하도록 사용된다.

을 갖는 화합물 N-(4-(((2-아미노-5-포르밀-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥소-6-프테리디닐)메틸)아미노)벤조일)-L-글루탐산 칼슘염(1:1) 오수화물(류코보린 칼슘 USP)은 주로 폴산의 폴린산으로의 전환을 막는 메토트렉세이트와 같은 폴산 길항물질용 해독약(antidote)으로서 사용된다. 머크 인덱스, 10판, p.603 참조. 폴산 및 류코보린염은 주사용으로 사용하기 위하여 물 내에 배합되고 Physician's Desk Reference (Medical Economics Company, Oradell, NJ 1989(PDR)의 pp.1120 및 1124의 폴비트

주사액 및 류코보린 칼슘 주사액 하에 기술된 바와 같이 적절한 방부제를 함유할 수 있다.

특히 류코보닐 칼슘 외에 두 화합물은 최대 안정성을 위해 7.7-8.2 의 알칼리 pH를 요구한다. 이들은 또한 감광성이며 수성 용액 내에서 산화성 분해를 받기 쉬워 감광성에 대한 보호용 황갈색 유리의 사용 및 벌크 액체 제조 공정을 통하여 보호제로서 및 팩키지 상부 간격 기체로서 질소 기체의 사용을 요한다.

과거에는 메틸 및 프로필 파라벤(p-히드록실 벤조에이트)이 그러한 염, 특히 류코보린 칼슘 주사용 방부제로서 사용되었다. 그러나 그 이후 파라벤은 최대 폴산 및/또는 류코보린 안정성을 위하여 요구되는 알칼리 pH에서 단기적인 효과만을 가지는 것으로 밝혀졌다. 그후, 생성물용 신규 방부제로서 벤질 알콜이 승인되고 널리 사용되었다. 각각 폴바이트

폴산 용액 및 류코보린 칼슘 주사액 PDR, pp. 1120 및 1124을 참고하라. 벤질 알콜이 방부제로서 효과적이라 하더라도, 이것은 파라벤에 의해 제공되는 온화한 완충 활성이 부족하다.

그 결과로서 생성물의 pH 는 다소 불안정한 경향이 있고 시간에 따라 pH6.5-7.0 까지 아래로 천천히 내려간다. 이것은 상기 최적 범위 이하이며 매우 단기간인 유효 기간을 요구할 수 있다.

이제, 본 발명에 따른 완충제/항산화제 조합을 사용하므로서, pH 표류(drift), 질소 상부 간격 다양성 및 단기간 유효 기간 요인들이 극복될 수 있음을 발견하게 되었다. 완충제는 트로메타민으로서도 공지된 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올을 포함한다. 항산화제는 모노티오글리세롤로도 공지된 3-메르캅토-1,2-프로판디올을 포함한다.

두 화합물, 트로메타민 및 모노티오글리세롤은 독성학적으로 허용 가능하며 미합중국 약전 XXI, U. S. Pharmacopeial Convention, 록크빌, MD1985(U.S.P XXI)의 1102 및 1580 페이지에 각각 기술되어 있다.

놀랍게도, 트로메타민 및 모노티오글리세롤로 구성되는 본 발명의 신규 완충제/항산호제 조성물은, 폴산 및 류코보린 안정성의 바람직한 범위로 pH를 조절하는 능력과 산화 후 분해를 지연시키는 이들의 능력 면에서, 밀봉된 투여 형태로 현재 사용되는 배합물 보다 월등함을 발견하게 되었다. 이들 신규 완충제/항산화제 조성물은 생성물의 유효 기간을 연장하고, 10 mg/ml, 100mg/바이알 투여 제제와 같은 현재의 단일 투여량(3-5mg/ml) 앰플 보다 폴산 또는 류코보린 염의 보다 높은 농도 및 보다 많은 부피를 함유하는 단일 또는 다중-투여 바이알과 같은 상기 생성물을 위한 보다 광범위한 투여 라인의 개발을 위한 잠재력을 제공할 수 있도록 한다. 또한 예기치 않게도, 벤질 알콜이 임의의 성분이 되어 이것은 비상시 많은 투여량이 요구되고 너무 많은 벤질 알콜은 권장되지 않는 경우에 특히 바람직하다.

본 발명에 따르면,

(ⅰ) 효과량의 폴산 또는 류코보린의 수용성 제약학적으로 허용가능한 염; 임의로

(ⅱ) 소량의 효과적 방부적 양의 벤질 알콜; 및

(ⅲ) 효과량의 (a) 트리메타민 및 (b) 모노티오글리세롤로 구성된 완충제/항산화제 조합물로 구성된 안정한 주사용 수성 조성물이 제공되고, 이때 상기 조합물(ⅲ)은, 약 6내지 약 10의 소정 범위에서, 최소한 상기 조성물의 pH 를 유지하고 산소 또는 광선에 의해 유도되는 분해에 대하여 조성물을 보호하기에 충분한 양으로 존재한다.

바람직한 실시 양태에 있어서, 조성물은 상기 염이 dl-류코보린의 염을 포함하는 것; 조성물이 또한 상기 조성물이 등장(isotonic)이 되도록 하기에 충분한 양의 (iv) 염화 나트륨을 포함하는 것; 상기 범위 내의 임의의 값까지 pH 를 조정하기에 충분한 양의 산 또는 염기를 포함하는 (v) pH 조절제를 또한 포함하는 것; 상기 pH 조절제가 염산 또는 수산화 나트륨을 포함하는 것을 포함하여 구성된다. 특히 바람직한 것은 상기 l-류코보린염이 칼슘 류코보린을 포함하는 조성물이다. 특히, pH 6.5 내지 8.5 의 등장액 내에 3mg/ml 내지 25mg/ml의 칼슘-류코보린 및 0.0% w/v - 0.909% w/v 농도의 벤질 알콜이 있거나 없이, 0.10% w/v - 0.30% w/v 농도의 TRIS(르리메타민), 0.10% w/v - 0.30% w/v 농도의 모노티오글리세롤; 0.45%-0.65% w/v 농도의 염화나트륨과, pH 조절이 요구될 때 첨가되는 5.0 v/v% - 10.0 v/v% 농도의 염산 및 1.0 w/v% - 5.0 w/v% 농도의 수산화나트륨을 포함하는 제재에 대하여 특별히 언급하며, 보다 특히, 한편으로는 칼슘 류코보린의 농도가 3.0 mg - 3.54 mg/ml, 및 10 mg - 11 mg/ml 이고, 다른 한편으로는 벤질알콜, TRIS(트로메타민), 모노티오글리세롤 및 염화나트륨의 농도가 각각 0.765 %w/v - 1.035 %w/v, 0.150% w/v 0.200% w/v 및 0.560% w/v 인 것에 대하여 언급한다.

본 발명은 또한 상기 조성물에 트로메티먼 및 모노티오글리세롤로 구성된 완충제/항산화제 조합물을 효과량을 첨가하는 것으로 구성되는 상기 조성물을 안정화시키는 방법을 고려한다.

본 발명의 주사용 조성물은 제약학적 조성물 분야의 업자에게 잘 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 실질적으로 순수한 염을 제조하여 기타 성분과 혼합하여 여과하고 용기 내로 충전하여 무균 조건 하에 밀봉할 수 있다.

폴산 및 그의 염은 임의의 통상적 방법에 의해 제조될 수 있는데, 예컨대 수혼화성 유기 용매(알콜, 디옥산) 내에 용해된 2,3-디브로모프로피온알데히드를, 반응이 진행함에 따라 조절된 알칼리의 첨가에 의해 약 4 의 pH 를 유지하면서, 동분자량의 2,4,5-트리아미노-6-히드록시피리미딘 및 p-아미노벤질 글루탐산 용액에 첨가한다. 수산화나트륨이 알칼리로서 사용된다면 폴산 나트륨이 얻어진다. 칼슘 류코보린을 제조하기 위해서는, 예컨대 산화 백금 촉매의 영향 하에 90-100%의 포름산 내에서 폴산을 동시에 수소화 및 포르밀화시켜 류코보린을 제공한다. 칼슘염으로의 전환은, 수산화나트륨 용액 내에 류코보린을 용해시킨 후 염화 칼슘을 처리하여 에탄올로 침전시키므로서 수행할 수 있다.

벤질 알콜은 상업적 아이템이므로 사용된다면 다수의 급원으로 부터 광범위하게 구할 수 있다(Remington, 17 판, p.1057).

1,3-프로판디올, 2-아미노-(2-히드록시메틸)-(트로메타민)은 상업적으로 구입할 수 있다(Remington, 17 판, p.836). 이것은 포름알데히드와 니트로메탄을 부가로 반응시켜 트리스(히드록시메틸)니트로메탄을 얻은 후 니트로 화합물을 미합중극 특허 제 2,174,242 호에 따라 레이니 니켈로 수소화시킴으로써 제조될 수 있다.

3-메르캅토-1,2-프로판디올(모노티오글리세롤)은 예컨대 3-클로로-1,2-프로판디올의 에탄올 용액을 중아황산 칼륨과 함께 가열하므로서 쉽게 제조될 수 있다(Remington 의 17 판, p.1279).

각 성분의 양은 당업자에게 잘 알려진 통상의 범위 내에서 매우 광범위하게 변할 수 있다. 바람직한 실시 양태는 이후 예증된 것이다. 전형적으로, 폴산염 또는 류코보린염은 약 0.5 - 50 mg/ml, 바람직하게는 약 1- 약 35mg/ml, 특히 바람직하게는 약 3- 약 25 mg/ml 를 구성할 것이다. 폴산 나트륨염에 있어서는 5mg/ml, 칼슘 류코보린에 있어서는 3 gm/ml 일 경우에 대해 특별히 언급할 것이다.

벤질알콜은 생략될 수 있으나 존재한다면, 폴산 나트륨과 함께는 약 2.5% w/v 이하, 바람직하게는 1.5% w/v 이하, 그리고 칼슘 류코보린과 함께라면 약 0.909%w/v 이하로 포함될 수 있다.

서로에 대한 트로메타민과 모노티오글리세롤의 양은 예컨대 전자에 대하여 1 - 99 중량부, 바람직하게는 약 20 - 약 80 중량부 및 후자에 대하여 약 99 - 1 중량부, 바람직하게는 약 80 내지 20 중량부의 범위로 광범위하게 변할 수 있다. 바람직하게는, 트리메타민과 모노티오글리세롤은 각각 조성물의 약 0.05%w/v - 약 0.6%, 바람직하게는 약 0.1 - 약 0.3% w/v 를 구성할 것이다. 염화 나트륨이 존재한다면, 이것은 0.1-약 1.0%, 바람직하게는 약 0.45 - 약 0.65%w/v 범위일 수 있다. pH 조절제는 형태와 양이 광범위하게 변할 수 있다. 전형적으로 염산, 5.0% w/v 및 수산화나트륨 4.0% w/v가 편리하게 이용될 것이다. 상기와 같이 제조되고 이후 더 자세히 예증될 주사용 용액은 통상적 투여량으로 사용된다. 전형적인 일일 투여량은 일반적으로 약 150 mg 이하, 예컨대 약 25 - 150 mg의 범위이며 이것은 24 시간에 걸쳐, 2,3 또는 4회 투여와 같이 분할 투여량으로 편리하게 투여될 수 있다(주사용 칼슘 류코보린에 의한 메토트렉세이트보호). 폴산염 결핍을 치료하기 위하여, 보다 적은 류코보린 투여량이 일반적으로 투여된다. 예를 들면, 성인에 있어 전형적인 일일 투여량은 단일 투여량(류코보린 칼슘)으로서, 또는 하루에 1.0 mg 이하(폴산 나트륨)로 편리하게 투여될 수 있는 2 - 25 mg 의 범위일 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 예증하나 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하고자 하지 않는다.

데이터 표에서, 하기 약어는 다음 의미를 갖는다.

[실시예 1]

하기표 1에 기술된 조성을 갖는 주사용 조성물에 있어서, 활성 성분으로서 류코보린 칼슘염을 사용했다.

제제를 다음과 같이 제조했다.

A. 벌크 용액의 제조

약 75%의 최종 배치 부피에 상당하는 주사용 물을 스테인레스 스틸 혼합 탱크에 첨가했다. 주사용 물을 수온이 25-30℃ 에 도달될 때까지 질소로 스퍼징시켰다(생성물은 산화에 대해 보호하기 위해 남은 공정 전체에 걸쳐 질소로 연속적으로 스퍼징시키거나 블랭킷시켰다). 성분들을 하기 순서로 첨가 혼합하여 용해시켰다 : 벤질 알콜; 염화나트륨; 트로메타민 : 모노티오글리세롤; 및 칼슘 류코보린. 그리고 나서 pH를 5% 염산 및/또는 1% 수산화나트륨을 사용하여 8.1±0.1로 조절했다. 질소로 스퍼지이된 주사용 물로 배치를 20-30 리터의 최종 부피로 만들었다. pH 를 다시 체크하고 필요한 경우 염산 또는 수산화나트륨으로 8.1±0.1 로 재조정했다.

B. 살균 여액의 제조

살균 여과 전에 0.2 마이크로미터 여과 카트리지를 30 psig 압력에서 버블 포인트(bubble Point)에 의해 강도(integrity)에 대해 시험했다. 그 후 벌크 용액을 AW 19/0.45 마이크로미터 카트리지를 포함하는 첫번째 단계의 예비-여과 장치를 통과시켜 일련의 살균된 0.2 마이크로미터의 두번째 단계 카트리지로 통과시켰다. 펌프 및 질소 기체압을 여과 장치를 통하여 무게를 잰 살균 스테인레스 스틸 수집 드럼까지 용액에 공급했다. 여과가 완결될 때 0.2 마이크로미터 여과 장치를 35 psig 에서 버블 포인트 시험에 의해 강도에 대해 다시 시험했다. 모든 생성물의 운반을 위해 탄성 중합체 실리콘 튜브를 사용했다.

C. 여과 생성물의 제조

벌크 살균 용액을 클래스 100 충전 영역으로 옮기고, 여기서 이 용액은 살균된 5 마이크로미터 여과기를 통하여 수집 드럼으로 부터 충전 라인 서지(surge)병으로 펌핑된다. 용액은 또한 서지병으로 부터 운반 공급 앰플 및 바이알까지 측정된 투여량을 분사하는 충전 바늘로 공급된다. 각 패키지 스타일 당 하나씩인 2 개의 충전 라인을 사용하였다.

1 cc 황갈색 유리 앰플에 1.15±0.05 ml(1.0±0.15±0.05 ml USP 과량)를 충전했다. 10 cc 타입의 황갈색 유리 바이알을 10.5 ml(10.0 + 0.5 ml USP 과량)로 충전했다. 모든 앰플 및 바이알 충전물은 밀봉 전에 질소 상부 간격 블랭킷을 받게 된다. 앰플은 가스 불꽃에 의하여 열 밀봉되고, 바이알은 부틸 마개 및 알루미늄 주름 밀봉물로 밀봉했다.

[실시예 2 및 3]

실시예 1 에 상당하는 두번째 배치(실시예 2)를 실시예 1 의 표 1 에서 기술된 바와 같은 방법으로 제조했다. 20 리터 사이즈 대신 30 리터인 것을 제외하고는 표 1 에 나타난 바와 같이 세번째 배치(실시예 3)를 제조했다.

[비교 실시예 1A]

하기 표 2 에 나타난 바와 같은, 트로메타민 및 모노티오글리세롤을 제외고는 실시예 1과 같은 조성물을 비교 목적을 위해 포함했다.

실시예 1의 일반적 절차를 하기의 것을 포함하는 충전된 투여 형태를 제조하기 위해 사용했다.

황갈색 유리 앰플이 충전을 위해 선택된 용기이다.

[비교 실시예 2A, 3A 및 4A]

트로메타민 및 모노티오글리세롤을 포함하지 않는 두번째, 세번째 및 네번째 조성물 배치를, 실시예 1 에 대한 일반적인 절차를 사용하여 비교 시험을 위해 제조했다.

실시예 1-3 의 충전된 투여 형태에 대하여 촉진된 안정성 시험을 받게 하였다. 분석 방법은 다음과 같다 :

실시예 1-3 의 패키징된 재제 상에서 수행된 시험 결과를 표 3,4 에 각각 기록했다.

실시예 1-3 의 류코보린 칼슘 주사용 용액에 대한 본 발명의 방부제 시스템의 효과를 미합중국 약전 XXI, 페이지 1151-1156 에 개요된 살균 방부 효과 시험에 따라 시험했다. 이것은 100,000-1,000,000 미생물/ml 의 투여 수준으로 스타필로코커스 아우레우스, 에스체리샤 콜라이, 슈도모나스 아에루기누사, 칸디다 알비칸스 및 아스페르질러스 니게르에 의하여 개별적으로 공격될 때, 미생물 성장을 감소시키는 용액의 능력 측정을 제공한다. 오염된 용액을 저장하고 일련의 사간 간격으로 샘플링하여 미생물의 수를 측정한다. 표 6, 7 및 8 에 기술한 이들 시험의 결과는 벤질 알콜이 미생물의 성장을 막고 살균 방부 효과 시험을 통과하는데 필요한 양을 제공함을 보여 준다.

표준 시험법을 사용하여 비교 실시예 1A, 1B, 1C 및 1D 하에 기술된 주사용 류코보린 칼슘 제조물의 저장 안정성 및 미생물학적 평가 시험을 하기 절차에 의해 측정했다.

비교 칼슘 주사 조성물에 대한 안정성 데이터를 표 9, 10 및 11에 기술했다.

(a) 이들 분석 및 실시예 4A 의 모든 분석을 위해 기체-액체 크로마토그래피를 사용했다. 모든 기타 분석 데이터는 분석의 분광 광도법을 사용하여 유도했다. 분석의 분광 광도법을 사용한 분석 결과는 분석적 장애로 인하여 약간 변화할 수 있다.

비교 실시예 1A, 2A, 3A, 및 4A 에 대하여 류코보린 칼슘 주사용액의 방부 시스템의 효과를 ml 당 100,000-1,000,000 미생물의 투여 수준으로 스타필로코커스 아우레우스, 에스테리샤 콜라이, 슈도모나스 아에루 기누사, 칸디다 알비칸스 및 아스페르질러스 니게르에 의하여 각각 공격할 때 미생물 성장을 감소시키는 용액 능력의 살균 방부 효과 시험의 개요된 방법에 따라 시험했다. 오염된 용액을 저장하고 일련의 시간 간격에서 샘플링하여 미생물 수를 측정하였다. 이들 시험 결과를 표 12에 기술했다.

비교 실시예 1A, 2A, 3A 및 4A 에 대하여 류코보린 칼슘 주사용액의 방부 시스템의 효과를 ml 당 100,000 - 1,000,000 미생물/ml 의 투여 수준으로 스타필로코커스 아우레우스, 에스체리샤 콜라이, 슈도모나스 아에루 기누사, 칸디다 알비칸스 및아스페르질러스 니게르에 의하여 개별적으로 공격될 때, 미생물 성장을 감소시키는 용액 능력의 살균 방부 효과 시험의 개요된 방법에 따라 시험했다. 오염된 용액을 저장하고 일련의 시간 간격으로 샘플링하여 미생물의 수를 측정하였다. 이들 시험 결과를 표 12 에 기술하였다.

[실시예 4, 5 및 6]

표 13에 기술된 조성을 갖는 주사용 제제에 있어서, 성분으로서 류코보린 칼슘염을 써서 3개의 배치를 제조했다.

* 10% 에서 류코보린 무수 유리산 기준

** 제조하는 동안 생성물의 산화를 지연시키는 산화 기체로서 및 최종 밀봉된 패키지 내 상부 간격 기체로서 사용됨.

결과 조성물은 맑고 밝은 황색 용액이다. 각 배치는 40 리터이다. 용액을 50 mg/바이알 라벨 효능을 가지는 50 ml 황갈색 튜빙 바이알에 분산시켰다. 회색 부틸 마개 뚜껑을 알루미늄 밀봉물과 함께 사용했다.

실시예 4, 5 및 6 의 충전된 투여 형태에 대하여, 9 달 이하 동안 23℃에서 용액을 저장하고, 40℃ 에서 용액을 저장하고, 3달 이하 동안 75% 의 상대 습도에서 저장하고, 광 캐비닛 내에서 1 달 동안 저장하는 것으로 구성된 촉진된 안정성 시험을 했다.

용액을 고성능 액체크로마토그래피로 분석했다. 실시예 4, 5 및 6의 패키징된 조성물에 대해 수행된 시험의 평균 분석 결과를 표 14 에 기록했다.

실시예 4, 5 및 6 의 패키징된 조성물은 23℃ 에서 9달 이하 동안, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3 달 이하 동안, 및 광 캐비닛에서 1 달 동안 저장 후, 외관의 변화가 없었다. 조성물은 맑고, 밝은 황색 용액으로 유지되었다.

실시예 4, 5 및 6 의 용액을 pH 에 대해 전기계량적으로 측정하였다. 모든 저장 조건에서 pH는 근본적으로 변하지 않는다는 것을 보여주는 이들 시험의 결과를 표 15에 기록하였다.

[실시예 5]

실시예 1 의 절차를 다음 성분, 즉 : 5 mg 의 폴산에 상당하는 폴산 나트륨 : 이나트륨 에데테이트 0.2% ; 주사용 물, 충분한 양 100% ; 대략 pH 9 까지의 수산화 나트륨; 벤질 알콜, 15%; 트로메타민, 0.15% 및 모노티오글리세롤, 0.200%(모두 부피에 대한 중량부)를 사용하여 칼슘 류코보린 대신 폴산 나트륨을 치환시켜 반복한다면 본 발명에 따르는 안정한 주사용 조성물이 얻어질 것이다.

다음 자료는 완충제와 항산화제의 균일 블렌드가 류코보린의 현 표준 조성물(비교 실시예) 보다 류코보린에 안정성을 더욱 부여한다는 사실을 지시한다. 더욱 특히 본 발명의 조성물은 (1) 8.1 의 조절된 pH 로 부터 0.4 pH 단위 이하의 변화를 갖는, pH의 면에서 현재 표준 제품 시스템 보다 더 안정하여 류코보린 칼슘의 최대 안정성을 보장하는 안정화된 알칼리 pH 를 제공하는 제재; (2) 현재의 표준 제품 조성물과 비료할 때 태양광에 1 달간 노출 후 보다 우수한 류코보린 효능의 광안정성을 갖는 제재; (3) 동일하거나 또는 전체적으로 보다 우수한 류코보린 효능 안정성을 갖는 제재; (4) 현 표준 제품 조성물과 비교할 때 동등한 벤질 알콜 효능 안정성을 갖는 제재; (5) 관련 화합물 생성이 표준 제품 조성물에 대한 규정된 한계를 넘지않는 제재; (6) U.S.P. XXI 에 개요된 현 살균 방부 효과 시험에 부합되는 제재; 및 (7) 적어도 18 개월의 계획된 유효 기간을 갖는 제재인 것으로 보인다.

상기 특허, 공개, 및 시험 방법은 여기에 참고로 첨부했다.

상기 자세한 설명은 당업자에게 다수의 명백한 변경을 제안할 것이다. 예를 들면, 칼슘 류코보린 대신 스트론튬 류코보린 및 나트륨 류코보린이 사용될 수 있다. 라세미체 및 에난시오머 1-류코보린이 사용될 수 있다. 벤질 알콜은 생략될 수 있다. 폴산나트륨 대신 폴산 칼슘이 사용될 수 있다. 폴리글루타밀 폴레이트와 같은 유도체 및 류코보린이 사용될 수 있다. 주사용 조성물은 통상적 첨가제, 예컨대 킬레이팅제, 불활성 기체 등을 포함할 수 있다. 모든 그러한 변경은 첨부된 청구범위의 모든 의도된 영역 내에 있다.

Claims (20)

1. (i) 효과량의 0.5mg/ml 내지 50 mg/ml 의 수용성의 제약학적으로 허용 가능한 폴산 또는 류코보린의 염과; (ii) 2.5 %w/v 이하의 효과적 살균량의 벤질 알콜을 포함하거나 포함하지 않고; (ⅲ) (a) 트로메탄민 및 (b) 모노티오글리세롤을 필수적으로 포함하는 완충제/항산화제 조합의 효과량을 포함하여 구성되는 안정한 주사용 수성 조성물로서, 상기조합 (ⅲ)은, 상기 조성물의 pH가 6내지 10 의 소정 범위 내에서 유지되도록 하고 또한 산소 또는 빛에 의해 유도되는 분해에 대하여 상기 조성물을 보호하기에 충분한 양으로 존재하며, 여기서 상기 트로메타민과 모노티오글리세롤은 각각 0.5%w/v 내지 6.0%w/v의 양으로 존재하는, 안정한 주사용수성 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 염이 류코보린 염을 포함하여 구성되는 조성물.
3. 제1항에 있어서, (ⅳ)상기 조성물이 등장(isotonic)으로 되도록 하는 양의 염화 나트륨을 더욱 포함하여 구성되는 조성물.
4. 제1항에 있어서, (v)pH를 상기 범위 내의 값으로 조절하기 위한 양의 산 또는 염기를 포함하는 pH 조절제를 더욱 포함하여 구성되는 조성물.
5. 제4항에 있어서, 상기 pH 조절제가 염산 또는 수산화 나트륨을 포함하여 구성되는 조성물.
6. 제2항에 있어서, 상기 류코보린 염이 칼슘 류코보린을 포함하여 구성되는 조성물.
7. 0.909%w/v이하 농도의 벤질 알콜을 포함하거나 포함하지 않고, pH6.5 내지 8.5의 등장액 내에 3㎎/㎖ 내지 25㎎/㎖ 의 칼슘 류코보린과, 0.10%w/v 내지 0.30%w/v 농도의 TRIS(트로메타민), 0.10%w/v 내지 0.30%w/v 농도의 모노티오글리세롤, 0.45%w/v 내지 0.65v/v% 농도의 염화 나트륨, 및 pH를 조절하기 위하여 첨가되는 5.0w/v% 내지 10.0 v/v% 농도의 염산 및 1.0w/v% 내지 5.0w/v% 농도의 수산화 나트륨을 포함하여 구성되는 제약학적 제제.
8. 제7항에 있어서, 칼슘 류코보린의 농도가 3.0㎎/㎖ 내지 3.54㎎/㎖이고, 벤질 알콜, TRIS(트로메타민), 모노티오글리세롤 및 염화 나트륨의 농도가 각각 0.765%w/v 내지 1.035%w/v, 0.150%w/v, 0.200%w/v, 및 0.560%w/v인 제제.
9. 제7항에 있어서, 칼슘 류코보린의 농도가 10.0 내지 11.0㎎/㎖ 이고 TRIS(트로메타민), 모노티오글리세롤 및 염화 나트륨의 농도가 각각 0.150%w/v, 0.200%w/v, 및 0.560%w/v 인 제제.
10. 주사용 수성 조성물을 분해에 대하여 안정화시키기 위한 방법으로서, 상기 방법은 A. (ⅰ) 효과량의 0.5㎎/㎖ 내지 50 ㎎/㎖ 의 수용성 제약학적으로 허용 가능한 폴산 또는 류코보린의 염을 포함하고; (ⅱ) 2.5%w/v 이하의 소량의 효과적 살균량의 벤질 알콜을 포함하거나 포함하지 않는, 수성조성물을 제공하고, B. 상기 조성물에, (ⅲ) (a) 트로메탄민 및 (b)모노티오글리세롤을 필수적으로 포함하는 완충제/항산화제 조합의 효과량을 가하며, 이 때, 상기 조합(ⅲ)은, 상기 조성물의 pH가 6 내지 10의 소정 범위내에서 유지되도록 하고 또한 산소 또는 빛에 의해 유도되는 분해에 대하여 상기 조성물을 보호하기에 충분한 양으로 존재하며, 여기서 상기 트로메타민과 모노티오글리세롤은 각각 0.5%w/v 내지 6.0%w/v의 양으로 존재하도록 하는 것을 포함하여 구성되는, 주사용 수성 조성물을 안정화시키는 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 염은 류코보린의 염을 포함하여 구성되는 방법.
12. 제10항에 있어서, (ⅳ) 상기 조성물이 등장으로 되도록 하는 양의 염화나트륨을 가하는 단계 (C)를 더욱 포함하는 주사용 수성 조성물을 안정화시키는 방법.
13. 제10항에 있어서, (D) (ⅴ) pH를 상기 범위 내의 값으로 조절하기 위한 양의 산 또는 염기를 포함하는 pH조절제를 가하는 단계를 더욱 포함하는 주사용 수성 조성물을 안정화시키는 방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 pH 조절제는 염산 또는 수산화 나트륨을 포함하여 구성되는 방법.
15. 제11항에 있어서, 상기 류코보린 염이 칼슘 류코보린을 포함하여 구성되는 방법.
16. 0.909%w/v 이하 농도의 벤질 알콜을 포함하거나 포함하지 않는 pH 6.5 내지 8.5의 등장액 내에 3㎎/㎖ 내지 25㎎/㎖ 의 칼슘 류코보린을 제공하고, 여기에, 0.10%w/v 내지 0.30%w/v 농도의 TRIS(트로메타민), 0.10%w/v 내지 0.30%w/v 농도의 모노티오글리세롤, 0.45%w/v 내지 0.65%w/v 농도의 염화나트륨, 및 pH를 조절하기 위하여 필요한 5.0v/v% 내지 10.0v/v% 농도의 염산 및 1.0%w/v 내지 5.0%w/v 농도의 수산화 나트륨을 가하는 것으로 구성되는 제약학적 제제를 안정화시키는 방법.
17. 제16항에 있어서, 칼슘 류코보린의 농도가 3.0 내지 3.54㎎/㎖ 이고 벤질 알콜, TRIS(트로메타민), 모노티오글리세롤 및 염화 나트륨의 농도가 각각 0.765%w/v 내지 1.035%w/v, 0.150%w/v, 0.200%w/v, 및 0.560%w/v 인 제제를 안정화시키는 방법.
18. 제16항에 있어서, 칼슘 류코보린의 농도가 10.0 내지 11.0㎎/㎖ 이고, TRIS(트로메타민), 모노티오글리세롤 및 염화 나트륨의 농도가 각각 0.150 %w/v, .0200 %w/v, 및 0.560 %w/v 인 제제를 안정화시키는 방법.
19. 제2항에 있어서, 상기 염은 dl-류코보린의 염을 포함하여 구성되는 조성물.
20. 제2항에 있어서, 상기 염이 1-류코보린의 염을 포함하여 구성되는 조성물.