PT95026B

PT95026B - Processo para a preparacao de uma formulacao farmaceutica injectavel estavel para acido folico e sais de leucovorin

Info

Publication number: PT95026B
Application number: PT95026A
Authority: PT
Inventors: Bruce Edwin Haeger
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1989-08-21
Filing date: 1990-08-17
Publication date: 1997-12-31
Also published as: JPH0390026A; CA2023563C; ES2076263T3; CA2023563A1; JP3043381B2; DE69021673T2; KR0159768B1; AU6116590A; ATE126438T1; GR3017143T3; DK0416232T3; EP0416232A2; EP0416232B1; EP0416232A3; AU628211B2; DE69021673D1; KR910004194A; PT95026A

Description

FUNDAMENTOS DO INVENTO u ácido fólico e os seus sais- e a leocovorina e os- seus sais são conhecidos como sendo farmaceuticamente eficazes» Ver, i

Remingfon s Pharmacsutical Sciences, Seventeenth Edítion, Mack Publishing Co», Easton, PA 1935 CRemington s Í7th Ed») p»i©23» 0 ácido fólico é usado para o tratamento de deficiências vitamínicas» Cosulich, Patente dos E.U.A» No» 2.68Θ.018 descreve a preparação desses compostos e a sua utilização clínica para o controlo da toxicidade da aminopterina e de outros compostos ácidos antifólicos e como drogas hematopoieticas» Derivados activos desses compostos são descritos em Shive, Patente dos E»U»A» No» 2.741.608» Na Patente dos E.U.A. No» 4,500.711, Wisowaty et al», descreve a purificação da leucovorina e dos seus sais» Kerwar et al», Patente dos E.U.A. No» 4»746»662 indica que a eficácia antiartrítica do metotrexato pode ser potenciada por injecção de uma solução aquosa de leucovorina ou dos seus sais» A Publicação da Patente EPO No» 0.266.042, 4 ds Maio, 1988, descreve a utilização dos isómeros puros da leucovorina para a produção de medicamentos para apoio do metotrexato, para o tratamento do cancro colorectal em combinação com 5—fluorouracilo, tratamento da deficiência de folato» e para o

Tanto o ácido fólico como a leucovorina são muito pou.co solúveis em água» São por isso administrados sob a forma de sais tais como sais de metal alcalino e de metal terroso alcalino, tais como sal de sódio do ácido fólico e o sal de cálcio ds leucovorina, sendo preferido o isómero-1 deste último.

composto ácido N-C4-C(í2-Amino“l₂4-Dihidro“4-oxo-ó—pteridinilImetil)amino)bencoil>-L—glutâmico, sal de sódio (Folato de Sódio) tendo a fórmula

é usado principalmente para estimular específicamente a produção de glóbulos vermelhos sanguíneos, de glóbulos brancos e ds plaquetas em indivíduos sofrendo de certas anemias megaloblásticas».

composto ácido N—Í4-C((2—Amino—5—formil—I,4,5,6,7,8— -hexahidro~4~oxo~ê-pteridinil)metillamino)benzoíll-L-glutãmico, sal de cálcio Císl), pentahidrsto, CLeucovorin.Calcium USP) tendo a fórmulas

CaOOCCH^CH-^— C---COOCa ₂

PI é usada principalmente como um antidota para os antagonistas do ácido fálico tais como metotrexato, que bloqueia a conversão de ácido fálico em ácido folínico. Merck Index, Tenth Edition,

p.603. Tanto os sais do ácido fálico como os sais da leucovorina são formulados em água para injecção a podem conter preservativos R apropriados, tal como é descrito em Folvite Injection and Leucovorin Calcium Injection in the Physician s Desk Reference, Medicai Economics Company, Dradell, NJ 1989 CPDR) pp. ÍÍ2@ e 1124, respec t i vamen te.

Ambos os compostos, mas especialmente Leucovorina de Cálcio, requerem um pH alcalina de 7,7-8,2 para um máximo de estabilidade. Eles são também sensíveis à luz e tâm tendência para degradação oxidativa em solução aquosa, requerendo assim a utilização de vidro âmbar para protecção contra a fotossensibilidade e a utilização de gás azoto como um agente protector ao longo do processo de produção da massa líquida e como um gás de embalagem de topo.,

'*···.. _x C

No passado, foram usados met.ilòe-^,,propilo parabenos Cbenzoatos de ρ-hidroxi) como um preservativo para essas sais, especialmente Injecção de Leucovorina de Cálcio» Contudo, verificou-se posteriormente que os parabenos apresentam uma eficácia a curto prazo com o pH alcalino requerido para um máximo de estafaileucovorina» Subsequentemente, o novo lidade do ácido fólico e/ou álcool benzilico foi aprovado e amplamente utilizado como o agente preservativo para os produtos» Ver Falvite’ Folie Solution e Leucovorin Calcium Injection

PDR.

pp.

Acid

1124 um respectivamente» Embora o álcool benzilico seja eficaz como agente preservativo, falta-lhe a actividade de tamponamento suave proporcionada pelos parabenos» Consequentemente o pH dos produtos tem tendência para ss apresentar de certo modo instável, descendo lentamente com o tempo para pH 6,5-7,0» Estes valores situam—se abaixo da gama de variação óptima mencionada anteriormente e pode requerer uma data de expiração a muito curto prazo»

Verificou—se actualmente que os factores para o desvio do pH, variabilidade do azoto de topo e data de expiração a curto prazo podem ser ultrapassados de acordo cora este invento usando uma combinação tampãa/antioxidante. 0 tampão compreende 2-Amino-2-(hidroximetili,3-propanodiol, também conhecido como trometamina» 0 antioxidante compreende 3-Mercapto-l,2-propanodiol, também conhecido como monotioglicerol»

Ambos os compostos, to xicológicamen te ac e i táve is.

peia XXI, U»S. Pharmacopeial CU.S.P» XXI > nas páginas 1102 e trometamina e monotioglicerol, são e são descritos em U«S» PharmacoConven tion Roc fc v tile, 1580, respec tivamen te»

MD 1985

Surpreendentemente, verificou—se que as novas composições tampão/antio monotiog1icerol, idante do presente invento, para são superiores às formulações trometamina s presen temente <4

usadas, em termos ds capacidade para contrúlãr.,.-o'pH na desejada região da estabilidade do ácido fólico e da leucovorina, e na sua capacidade para retardar a oxidação, e consequentemente a degradação, em formas de dosagem seladas» Estas novas composições tampão/antioxidante tornam possível prolongar a data de expiração do produto e proporcionar o potencial para o desenvolvimento de uma linha de dosagem mais ampla para esses produtos, por exempla recipientes com uma única ou múltiplas doses contendo maiores volumes e concentrações mais elevadas dos sais tanto do ácido fólico como da leucovorina do que as presentes ampolas de dose única C3-5 mg/ml), tais como uma preparação para dosagens de 10 mg/ml, 100 mg/recipiente» Inesperadamente, também, o álcool benzilico tornou—se um ingrediente óptimo e isto é desejável especialmente em casos em que são necessárias grandes doses em emergências não sendo recomendado demasiado álcool benzilico»

SUMARIO DO INVENTO

De acordo com o presente invento proporcionam-se composições aquosas injectáveis, estáveis, compreendendo

Ci) uma quantidade eficaz de sal farmacêuticamente aceitável solúvel na água de ácido fólico ou leucovorina; facultativamente,

Cii) uma quantidade preservativa eficaz, pequena, ds álcool benzilico; e

Ciii) uma quantidade eficaz de umas combinação tampão/antioxidante compreendendo Ca) trometamina e Cb) monotioglicerol, estando a referidas combinação CIII) presente numa quantidade pelo menos suficiente para manter o pH da. referida composição numa gama prédeterminada de cerca de 6 a cerca de 10 a fim de proteger a. composição contra degradação induzida pelo oxigénio ou luz»

-7Em -apresen tações preferidas, as câhmpoéfçSes compreendem aquelas em que o referido sal compreende um sal de dl-leucovorína? aquelas que também incluem (iv) cloreto de sódio -numa quantidade suficiente para tornar a referida composição isotónica; -aquelas que também incluem <v> um ajustador do pH compreendendo um ácido ou base numa quantidade suficiente para ajustar o pH para qualquer valor incluído na referida gama; aquelas em que o referido ajustador do pH compreende ácido clorídrico ou hidróxido de sódio» Especia1ments preferidas são composições am que o referido sal de 1-leucovorina compreende leucovorina de cálcio» É feita uma especial menção à formulação compreendendo de 3 mg/ml a 25 mg/ml de leucovorina de cálcio numa, solução isot-ónica com um pH variando entre 6,5 e 8,5, com ou sem álcool benzilico com uma concentração variando entre &_?&°Á p/v e 0,909% p/v, TRIS (trometamina) numa concentração variando entre 0,10% p/v e 0,30% p/v, monotioglicerol numa concentração variando entre 0,10% ρ/v e 0,30% p/v; cloreto de sódio numa concentração variando entre 0,43/4 e 0,65% p/c, com ácido clorídrico numa concentração variando entre 5,0 v/v% e 10,0 v/v% e hidróxido de sódio numa concentração variando entre 1,0 p/v% e 5,0p/v% adicionados como seja requerido para ajustar o pH; e particularmente aqueles em que a concentração de leucovorina de sódio por um lado é de 3,0 mg a 3,54 mg/ml e 10 mg a 11 mg/ml, por outro, e as concentrações de álcool benzilico, TRIS Ctrometamina), monotioglicerol e cloreto de sódio variam entre 0,765% p/v e 1,035% p/v, 0,150% p/v, 0,20-0% p/v e 0,560% p/v, respectivamente» presente invento também contempla um método para a estabilização das composições tal como foi anteriormente definido compreendendo adicionar—lhes uma quantidade eficaz da combinação tampão/antioxidante compreendendo trometamina e monotiogIicerol»

ί Λ Ο

DESCRIÇ%Q DETALHADA DQ INVENTO.,,,:.·

A composição injectável deste invento pode ser preparada por técnicas bem conhecidas paios especialistas na. técnica da formulação farmacêutica» Os sais substancialmente- puros podem ser preparados, misturados com os outros componentes, filtrados, introduzidos em recipientes, e selados em condiçSes assépticas» ácido fólico e os seus sais podem ser preparados por qualquer método conveniente, por exemplo 2,3-dibromopropionaIdeido, dissolvido num solvente orgânico miscível com a água (álcool, dioxano), é adicionado a uma solução de quantidades moleculares iguais de 2,4,(5-triamino-ê-hidroxipirimidins e ácido p-aminobenzilglutãmico, mantendo um pH de cerca de 4 pela adição controlada de agente alcalino à medida que a reacção progride» Se se utilizar hidróxido de sódio como o agente alcalino, obtem-se folato de sódio» Para produzir leucovorina ds cálcio, ácido fálico é, por exemplo, hidrogenada e formilado simultaneamente em 9© a 10®% ds ácido fórmico sob a influência de catalisador óxido de platina para dar origem a leucovorina» A conversão no sal de cálcio pode ser realizada dissolvendo a leucovorina. em solução de hidróxido de sódio, tratando o cloreto de cálcio, e precipitando com etanol» álcool benzílico é um encontra-se amplamente disponível CRemington s 17th Ed» p» í@57)= artigo comercial e, se usado, a partir de várias í,3—Propanediol, 2-amino-(2-hidroximetil>-(trometamina) encontra—se disponível comercialmente íRemington 17th Ed» p» S36), Pode ser produzido fazendo reagir aditivamente nitrometano com formaldeído para dar origem tris (hidroximetil) ·%.

nitroroetano, ε o composta nitra é então hidrogenada com níquel de Raney de acordo com a Patente dos E»U«A« No» 2»174«242»

3-Mercapto-l,2-propanodiol Cmonotioglicerol) é produzido rápidamente, por exemplo, aquecendo tema solução etanólica de 3—cloro—1,2—propánodiol com hissulfito de potássio CRemington s 17th Ed» p» 1279)«

As quantidades dos respectivos componentes pode variar amplamente, dentro de limites convencionais bem conhecidos pelas especialistas nesta técnica» Apresentações preferidas serão exemplifiçadas aqui a seguir» Típicamente o sal de ácido fólico ou sal de leocovorina compreenderá de cerca de ©,5 a 50 mg/ml, de preferência de cerca de 1 a cerca de 35 mg/ml e especialmente de preferência de cerca de 3 a cerca de 25 mg/ml» Com sal de ácido fálico, é feita especial menção a 5 mg/ml e para a leucovorina de cálcio, 3 mg/ml« álcool benzilico pode •er omitido» mas ss presente.

pode compreender até cerca de 2,5 por cento p/v, de preferência atê 1,5 por cento p/v com folato ds sódio e até cerca de 0,909 por cento p/v com leucovorina de cálcio»

As quantidades de trometamina e monotioglicerol relativos um ao outro podem variar amplamente, por exemplo, de cerca de 1 a 99 partes em peso, de preferência de cerca de 2® a cerca ds S© partes em peso do primeiro a cerca ds 99 a 1 partes em peso.

de preferênc preferência ia de cerca de S© a cerca de 2© partes do último» a trometamina e o monotioglicerol compreenderá

De um deles de cerca de ©,©5 por cento p/v a csr de ©,6 por cento.

de preferência de cerca de ©,i a cerca de ©,3 por cento p/v da composição» Se estiver presente cloreto de sódio, ele poderá variar entre 0,1 e cerca de 1,© por cento, de preferência entre

cerca de 0,45 e cerca de 0,65 par cento p/v. Os ajustadores do pf-1 podem variar amplamente no tipo e na quantidade. Tipicamente serão convenientemente utilizados, ácido clorídrico, 5,0 por cento v/v e hidróxido de sódio 4,0% p/v»

As soluçSes injectãveis preparadas tal como foi ante-riormente· descrito e exemplifiçadas com maior detalhe aqui a seguir são usadas em doses convencionais. Uma dose diária típica vai geralmente até cerca de Í50 mg, por exemplo, variando entre cerca de 25 e 150 mg que será convenientemente administrada em doses divididas, por exemplo 2, 3 ou 4 doses num período de 24 horas (apoio ao metotrexato com leucovorina de cálcio injectável>» Para o tratamento de deficiência de folato são geralmente administradas doses mais baixas de leucovorina» Por exemplo, uma dose diária típica para um adulto humano varia geralmente entre 2 e 25 mg que podem ser convenientemente administrados como um dose única (leucovorina de cálcio) ou até ΐ,© mg por dia (folato de sód io)

DESCRICaO DAS APRESENTAÇÕES PREFERIDAS

Os exemplos que se seguem ilustram o invento mas não pretendem limitar de qualquer modo as reivindicaçSes. Nos quadros dos dados, as abreviaturas que se seguem têm os significados que SE? S&QU&ffin

RT = temperatura ambiente M = mês

PAtíS=é.cido N—(p—aminobenzoil Jqlutêmico

FFft= κacido

N^^S—f ormil ^;ólico)

Potência Leucovorina ~ leucovorina. de cálcio (como ácido livre) %LP·- percentagem da potência da marca λ'

»/1

ZaL- a ”

ΝΜΤ=

RHC= baseada na potência da marca de leucovorina ' ’ não mais que

37°C e 65% de humidade relativa em recipientes fechados

SUN= exposição á lus solar

ND = não detectsdo RH = humidade relativa

LCAB= lus do gabinete tendo uma intensidade de 1.000 velas &XEMHLU í

A leucovorina de cálcio é usada como o ingrediente activa numa composição para injecção tendo a fórmula indicada no Quadro Is

QUADRO ί

Ingrediente

lQMPQSIçg.0 PARA INJECÇgQ COMPREENDENDO LEUCOVORIMA

DE CÁLCIO it i αγ ζ V

Função em CoiTiPosicão

Leucovorina Cálcio U.S.P Álcool BenzilicoGrau Reagente

0_? 330& Ϊng red ien te Ac ti vo

0.909 Preservativo

An t i mi c rob i ano

Trometamina-Grau Reagen te Monotioglicerol N.F.

Cloreto Sódio-Grau. Reagente Ãcido Clorídrico-Grau Reagente Hidróxido Sódio USP Água para Injecção USP .Azoto N.F», Prépurífiçado

5 1 50

3 200

3 560 pHB,0—8_? 2 pH830-8.2 í 00 . 0 ν/V') !ampão

An t i o x i dan te

Ajustador Tonicidade ft j us t ad o r pH Ajustador pH Veículo Protector*# # Baseado no Acido Livre de Leucovorina Anidra a 1007.

Usado como um gás protector para retardar a oxidação do produto durante a produção, e como gás do topo na embalagem selada final.

A formulação é preparada como se segues

A. Produção do Volume da aolução

Água do volume do 1 aço inoxidável temperatura da para Injecção, representando aproximadamente 752 ote final, é adicionada a um tanque para mistura de » A Agua para Injecção é aspergida com azoto até a água atingir 25-30°C. CD produto é aspergido continuamente ou coberto com azoto ao longo do restante processo a fim de proteger contra oxidação)» Ds ingredientes são adicionados sequencialrnente, misturados e dissolvidos na ordem que se segues álcool benzílico, trometamina; monotíoglicerol; e leuco— varina de cálcio» Ο ρΗ s então ajustado para 8,1 ± 0,1 com 52 de ácido clorídrico e/ou 12 de hidróxido de sódio» 0 lote é levado a um volume final de 20-30 litros com Água para Injecção aspergida com azoto» D pH é re-avaliado e re-ajustado para 8,1 ± 0,1 com ácido clorídrico ou hidróxido de sódio se necessária»

8» Produção de Filtrado Estéril

Antes da filtração estéril, uma carga de filtração micrométrica é testada quanto á sua integridade pelo teste de Bubble Point sob uma pressão de 3-Θ psig» Q volume da solução é então feito passar através de uma unidade de pré-filtração de primeiro estádio contendo uma carga micrométrica AW19/0,45 para uma. ca.rga de segundo estádio micrométrica 0,2 estéril em-séries. Bomba e pressão do gás azoto alimentam a solução através das unidades de filtração para, um tambor de acumulação de aço inoxidável estéril com a tara determinada» Quando a filtração fica completa a unidade de filtração micrométrica 0,2 é de novo testada quanto à integridade por teste de Bubble Point a 35 psig» <s

•14e1astomérico.

C. Produção do Produto de Enchimanto volume da solução estéril é levado para, uma área de enchimento classe ICO onde é bombeado do tambor de acumulação através- de um filtro estéril micrométrico 5 até uma zona de enchimento de garrafas agitadas, έ levado da garrafa agitada para agulhas de enchimento que ejectam doses medidas para ampolas e recipientes alimentadas por transportador. (São usadas duas linhas de enchimento, uma para cada estilo de embalagem).

Ampolas de vidro 'âmbar de 1 cc são cheias com 1,15 ±

0,05 ml (média 1,0+0,1540,05 ml USP). Recipientes de vidro âmbar

Tipo 1 10 cc são cheios com 10,5 ml (média í@,0 + 0,5 mí

USP), coberTodos os enchimentos de ampolas- e recipientes recebem uma tura de topo de azoto antes da seia.gem. As ampolas sáo seiadas em chama de gás, e os recipientes são selados com oclusões butílicas e selos de alumínio ondeado.

Um segundo lote (Exemplo 2) correspondendo ao Exemplo í é preparado pelo método descrito no Exemplo 1 tal como no Quadro 1. Um terceiro lote (Exemplo 3) é preparado, mas este tem um volume de 3€i litros em vez de 20 litros, tal como ê indicado no Quadra 1.

EXEMPLO COMPARATIVO IA

Uma formulação tal como a do exemplo 1 sem e monotioglicerol tendo a fórmula indicada no Quadro crometamxna ( é incluída pera tios comparativosê

Iõ”

QUADRO 2, COMPOSIG^Q PARA

DE CÁLCIO

NJECÇÃO COMPREENDENDO LEUCOVORINA

Ingrediente	7.P/V	Função na
Composição
Leucovorina Cálcio U = S,F' =	0 = 270—0330#	Ingrediente Activo
Alcooi Benza.1 xco Grau Reagente	0?90	Pressr va t i vo
Cloreto Sódio-Brau Reagente	0 ? 0—0? 5Ó0	Ajustador Tonicidade
Hidróxido Sódio—N.F.	pHz ?7-r-0?2	Ajustador pH
Ácido Clorídrico-Brau Reagente	pH7 , 7+0? 2	Ajustador pH
Agua para Injecção U.S.P.	100 ? 0 C v/v1	vSlCLl X O
Azoto N.F,? Prépurificado	-	Protector##

# Baseado no Acido Livre Leucovorina Anidra a 100%, ## Usado como um gás protector para retardar oxidação do produto durante a produção? e como um gás de topo na embalagem selada final.

processo geral do Exemplo 1 é usado para a formação das formas de dosagem compreendendo o seguintes ingrediente

Lote

Ift % pZv •7 Λ

A D/V —V Λ j=rt

4A % PZV

Leucovorina de Cálcio (Como Acido Livre) 0,3© ©,27

Álcool Benzilico Reagente ©,9©

Cloreto Sódio

Hidróxido sódio Solução 1,©% q, q «Si

Acido Clorídrico q„i

So1uçáo-Ajus tamento pH

Agua para

Injecção qs ad í©©

10®

100 ©©

Ampolas de vidro âmbar são os recipientes seleccionados para o enchimento»

-ίδEXEMPLOS COMPARATIVOS 2Α, 5Α Ε 4A

Um segundo₅ terceiro e quarto lotes- de fórmulas- sem trometamina e monotiogliceral são preparados para tes-tes comparativos usando o processo geral do Exemplo 1»

As formas ds dosagem produzidas dos exemplo í-3 são colocadas num teste de estabilidade acelerado. A metodologia analítica é a que se segues

METDD0L0B1A ANALÍTICA usada oara EXLMPLUS 1T* — _ X. _ i es ue

Método

Descrição

Po tenc ia 1eucovorina

Potências compostos afins Leucovorina Álcool Benzilico ρΗ

Matéria em partículas USP

Mon o t i og1i c ero1 íIdentificação)

Avaliação microbiológica do sistema preservativo

Visual

Cromatograf ia 1íquida Pressão Elevada (HF‘LC>

C HPLC)

Cromatografia Gasosa Medição pH

Matéria em Partículas USP X X1 _? I n j ec ç Ses- _?

1igeiro escurecimento Cromatografía Basosa

Teste Eficácia Preservativo Antimicrobiano USP XXI pp ÍÍ51-ÍÍ56

dos exemplos í~3 são referidos nos quadros 3, 4 e 5, embaladas respec tivamente s ί

Quadro 3- Dados Estabilidade em Três Meses Aceleração e Seis Meses Tempenatura _Ámbi.ente sobre .-Soluções 'ln.1ecta.yeis, Leugovorina Cálcio 3 mg/ml (Exemplo 1) Embalagens Ampolas Atnbar o

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PABG tendo como base a reivindicação de marca da

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2) Não mais do que uma soma de 2,5% para libertação inicial e não mais de 3,5% para tempo de vida em armazenamento como PABG tendo como base a reivindicação de marca de leucovorina

A eficácia do sistema preservativo deste invento para as Seduções Injectáveis de Leucovorina de Cálcio, Exemplos í-3, é testada de acordo com Antiasicrobial Preservatives Eífectiveness Test indicado na U„S» Pharmacopeia XXI, páginas Í15Í—1156» Isto proporciona uma medida da capacidade das soluções para diminuírem o crescimento microbiano quando desafiadas com Staphylococcus aureus, Escherichia coli» Pseudomonas aeruqinosa» Candida albicans e Asperqί11us niqer com um nível de dosagem de a 1«000,000 fflicroorganismos por ml» As soluções contaminadas são armazenadas e delas são feitas amostras numa série de intervalos a fim de se obter as contagens dos fflicroorganismos» Os resultados destes testes» indicados nos Quadros 6, e 8» indicam que álcool benzilico evita o crescimento de fflicroorganismos.

proporciona qualidades necessárias para passar no teste- de eficácia preservativa anti—microbiana»

Quadro 6: Avaliação Micçobiologíca do Sistema Preservativo - Método U.S.P. XXI

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e <'· ’ ,- Α estabilidade durante o armazenamento e o teste microbiológico das preparações injectáveis de leucovorina de cálcio indicadas nos exemplos Comparativos ÍA, IB,, IC e ID usando métodos de teste padrão são determinados pelos processos que se seguem s

Teste

Descrição

PofêTicia leucovorina Icool Benzilico pH ftva1i aç ão mic robi o1óg ica do sistema preservativo

Método

Visual

Cromatografia de Placa delgada C rama tog ra f i a Líquida Gasosa Espectrofotométrica Medição pH leste Efzcâcza Antzoizcrobzana USP XIX página 587

Os dados da estabilidade para a comparação das composições injectáveis de cálcio são indicados nos Quadros 9,, 10 e 11 s

Quadro 9

PERCENTUAL DA MARCA PARA LEUCOVORINA CÁLCIO (COMO ÀCIDQ LIVRE)

Exeniplo

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Potência Marca (Em mg) de

Leuc ovorina 3 ? ®

Teóríc	Q5	1 010
Inicia	is	99
70*C„?	ÍW	89
70°C.?	z w	84
56 °C.?		92
56 °C,,	IM	89
56 °C._?	2M	86
42°C.,	ÍM	94
42°C.,	2M	84
42 °C»_?	4M	—

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101 — ~ 106

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RT, 16M	-	-	-	99
RT, 22M	94	-	-	-
RT, 29M	-	91		—

RT, 30ίΊ - - 96

Sun 1M - - 97

100

Quadro 10,

RENDIMENTOS

PERCENTUAL MPiRCA PARA ÁLCOOL BENZILICO

Exemplo	IA	2A	3A	4A
	% LP	% LP	% LP	7» LP
Potência Marca
(Em mg)	v»0	9» 0	9,0	9,0
Teóricos	100	100	100	100
Iniciais	í 01	98	101	101
70*0., 1W	126	-		109
76*C», 2W	94	-		100
56*0._? 2W	1 0£3	-	-	102
56*0», IM	-	-	-	í 02
56*0», 2M	-	-	-	99
42*0., ÍM		-	-	95
42*C», 2M	OG t .	10Í	•5 f· ·”ϊ 1 *3 z
42*0», 4M	-	83	—	98

	Quadro	10, (continuação)
Exemplo	IA	2A	5ft	4A
	% LR	% LR	% LR	% LR
RT, 3M	-	1®0	-	-
RT, 4M	-	-
RT, 6M	98	87	-	-
RT, 7M	99	83	-	99
RT, SM	-	-	101	98
RT, 9M	iei	-	-	-
RT, 10M	82	-	102	-
RT, líií	101	i”(*7		-
RT, 13ii	-	-	102	-
RT, 14M	-	101	-	-
RT, 1ÓM	-		-	108
RT, 21M	-	97 ( a)	-	-
RT, 24M	101	-	-	-
RT, 25M	101 Ca)	-	-	-
RT, 27M	-	í 13 (a)	-	-
RT, 29M	-	105ía)	-	-
RT, 3ÔM	-	-	105 í a)	-
Sun, ÍM	—	-	i 0 i	100

Ca) A cromatografia gasosa-líquida é usada para ,estes ensaios e para todos os ensaias no Exemplo 4A« Todos os outros dados de ensaios são derivados usando o método espectrofotométrico ds análise, Os resultados do ensaio usando o método espectrofotométrico de análise são bastante variáveis devido a interferências analíticas,

Quadro lí» DETERMINAÇÕES pH ELECTRQhléTRICAS

A TEMPERATURA AMBIENTE

Valor pH

Exemplo

IA 2 A 3 A

4A

Inicial RT, 2M RT, 4M RT, 6M RT, 9M RT, 12M RT, 24M RT, 2SM RT, 29M RT, 32M RT, 34M RT, 36M

7,7 /,7 7,4 “ Í3, C3 ~

7,0

z. o _ _

O ç W

6,4 ~ 6,8

7,7 6, u

A eficácia do sistema preservativo das Soluções Injectáveis de Leucovorina de Cálcio, para Exemplos Comparativos IA, 2A, 3A, ε 4A é testada de acordo com a medição indicada no Teste de Eficácia Antimicrobiana Preservativos da capacidade das soluções para diminuírem o crescimento microbiano quando desafiadas individualmente com Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruqinosa, Candida alb-icans e Aspergi!lus niqer num nível de dosagem de 100.000 a 1.000.000 As soluções contaminadas são armazenadas em séries de intervalos de tempo a fim microorganismos por ml. sendo retiradas amostras de obter contagens dos

mieroorganismos. 0 ^K ? C λ resultadas destes testes são indicadas ní

Quadro 12.

Ο Ο Ο Ο Ο ο ο ο ο ο •—4 rH rH ·—4 »—|

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V V V VV

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ο	ο	Ο	ο	Ο	Ο	ο	ο	Ο	σ
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*		·*	*	·»
04	04	σ	ο	Ο	ΓΩ	ιη	<Ή	rH	ΙΟ
Ο	ΓΩ	ιη	ΓΩ	’Τ	VO	ιη	04		04
04			rH	ΓΩ

Ο Ο Ο Ο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο σ ο m ο ο σ

Ο* «Η Π 04

04 ΓΩ rH ιη ο ο ο co rH 04 rH 04 τΓ Ο ιη co rH 04

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	0	Η	d	rH	□	<	Ο	•Η	d	rH	β
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	0	υ	0		rH		ο	υ	0		rH
Ο	rH	•rH	ε	d	•<H	O	ι-Η	•ri	ε	d	•ri
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ω	ω	ω	CU	ο		ω	ω	ω	CL	(J	<

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a-

São preparados- tr'ã's lotes com sal leucovorina de cálcio como o ingrediente activo numa composição para injecção tendo a fórmula indicada no Quadro Í3s

-40—

COMPOSIçao PARA INJECçAO COMPREENDENDO LEUCOVORINA DE

CÁLCIO

Ingrediente “ZP/U

Função na Composição

Leucovorina Cá leio U.S.P. 1,00

Trometamina-Brau Reagente 0,150

MonotiogIicerc1 N»F. 0,200

Cloreto Sódio-Brau Reagente 0,560

Acido Clorídrico-Grau reagente pH7,9-8,3 Hidróxido Sódio USP pH7,9-8,3

Agua para Injecção U.S.P» 100,0(v/v)

Azoto N«F.,Prépurifiçado

I n g reci z en te Activo Tampão An t io x i d an t e

Ajustador Aj ustador Ajustador

Veículo

Protector)

Tonicidade pH pH

Baseado no ácido Livre da leucovorina

Anidra a 100% $'ΐ Usado como gás protector para retardar a oxidação do produto durante a produção, e como gás de topo na embalagem selada f xnal»

Ã composição transparente» Cada lote são então distribuídas potência de marca de 00 resultante é uma solução amarelo claro é constituído por 40 litros, As soluções par recipientes tubulares âmbar :om mg/reexpiente» Cao usados oclue-ões v-eiu obturadores de butilo cinzentos com selos de alumínio»

As formas de dosagem introduzidas dos exemplos 4, 5 e 6 são colocadas em testes de estabilidade acelerada, consistindo no armazenamento da solução a 23-C até 9 meses, armazenando a solução a 40°C e com 75% de humidade relativa até três meses, e armazenando a solução durante um mês num gabinete iluminado»

As soluções são ensaiadas por meio de cromatograf ia. líquida de elevada performance» Os resultados médios do ensaio

dos testes realizados nas formulações embaladas dos exemplos 4, 5 e 6 são referidos no Quadro 14:

Quadro 14» Resultados Médios doensaio com Soluções Injectáveis de L eu c o vo r i n a d e Cálcio 50¾ mq/recipiente (Exemp-los 4, 5 e. 6)

Exemplo No»	4	5	ò
Condições
Armaz enamen to	Tempo	V ! p	% L»P»	% L»F’«
Inicial		110	í 06	109
ts 3	3h1	106	104	106
23 °C	óM	107	105	106
23 ^VC	9íi	106	104	105
23 °C	Í2M	í 03	102	104
40°C/75% RH	IM	102	101	Ϊ01
40*C/75% RH	2M	99	7A	1 00
40°C775% RH	3M	oo /	97	99
LCABÍ	1H	107	105	106

fts formulações embaixadas dos exemplos 4_S não apresenraram a1reraçõe seu aspecto após armazenamento a 23 °C durante até 9 meses, 40°C e 75% de humidade relativa durante até três meses, num gabinete iluminado até um m@s« As composições mantiveram-se soluções amarelo claro transparente»

As soluções dos Exemplos 4, 5 ε 6 ão medidas electrométrxcamente quanto ao pM« Qs resultados destes testes, mostrando que o pH se manteve essencialments sem alteração em todas as condições de armazenamento, são referidos no Quadro 15:

£*

-42·

Soluções Injectáveis Leucovoanplos 4, 5 e 6)

Quadro 15» irados de Medição pH das rina de Cálcio 500 mq/recipiente (E

EX teíiisp 1 u Nu =

	4	5	6
Condição
A rmazen amen to	1 empo	pH	pH	pH
I π ic x-s1		8,2	8,4	8,4
or·	3M	8,1	8,2	8,3
	6M	8,0	8,1	8,2
OQ	9M	O i W ç X	8,3	8,4
23uC	12M	O 1 υ». 1	O ·-? ^:-J rj .li.	8,3
40°C/757 RH	ÍM	8,2	/1 ·_? j-r	8,4
4@°C/”’5% RH	2M	8,€s	~7 O - 5 ^f	0 η 1
40*0/757, RH	3M	8,0	8,0	8,1

Exemplo 5

Se o processo do Exemplo 1 for repetido substituindo a leucovorina de cálcio por folato de sódio usando os ingredientes que se seguems folato de sódio equivalente a 5 mg de ácido fólico; edetato dissódico 0,27»; Agua para Injecção; q»s 1007; hidróxido de sódio atê aproximadamente pH 9; álcool ,57»; trometamina, 0,157? e monotiog 1 icerol, 0.2007, benzilico; todas aí percentagens em peso por volume, será obtida injectável estável de acorda com este invento» uma íomposiçãc

Os dados anteriores indicam que uma mistura única de um tampão e de um antioxidante proporciona á leucovorina uma maior estabilidade do que a presente formulação padrão de leucovorina <\ .

- ν' \ '

- - τ (Exemplos Comparativos). Mais particularmente, a composição deste inven to reve1s ssr z (í) uma formulação que é mais estável do que o presente sistema padrão do produto em termos de pH; com variações não superiores a €5,4 unidades de pH a partir de um pH ajustado de 8,1, proporcionando assim um ρΗ alcalino estabilizada para assegurar uma estabilidade máxima da leucovorina de cálcio;

(2) uma formulação com melhor fotoestabilidade potencial após um mês de exposição á luz solar em comparação com a formulação padrão do produto;

(3) uma formulação que apresenta uma estabilidade potencial total equivalente ou superior;

(4) uma formulação com estabilidade potencial do álcool benzíli— co equivalente, em comparação com a formulação dc produto padrão» (5) uma formulação em que a produção de compostos afins não excede os limites específicos para a formulação do produto padrão § (óí uma formulação que satisfaz o presente teste de Eficácia dos preservativos antimicrobianos tal como é indicado em U.S.P» XXI; e (7) uma formulação que tem uma data de expiração projectatía de pelo menos dezoito meses»

As patentes, publicações e métodos de teste anteriormente referidos são aqui incorporados como referência»

ções óbvias para os especialistas desta técnica.Por exemplo, em vez de leucovorina de cálcio pode-se usar leucovorina de estrôncio e leucovorina de sódio» Pode-se usar í—leucovorina rscémics e enantiomérica. 0 álcool benzílico pode ser omitido. Em vez de fosfato de sódio, pode ser usado folato de cálcio» Podem ser usados derivados, tais como folatos e leucovorina poliglutamílinais tais como agentes queiantes, gases inertes, etc» Todas essas modificações óbvias se situam no âmbito total pretendido das Re i v ind i c aç Ses a pen sas =

Claims

REIVINDICAÇÕES íâ - Processo para a preparação de uma composição aquosa injectãvel, estável caracterizado por se misturars

Ci) uma quantidade eficaz de um sal farmacêuticamente aceitável solúvel na água de ácido fólico ou de leucovorin;

opcionalmente,

Cii) uma quantidade preservativas eficaz de álcool benzilico; e

Ciii) uma quantidade eficaz de uma combinação tampão/antioxioante compreendendo

Ca) trometamina e nada de cerca de ó a cerca contra a degradação induzid;

Cb) monotioglicerol, estando a referida combinação Ciii) presente numa quantidade pelo menos suficiente para manter os valores do pH da referida composição numa variação prédetermide 10 e para proteger a composição s pelo oxigénio ou pela luz»
2â - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por o referida sal compreender um sal de leucovorin»
3é - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por o referido sal de leucovorin compreender leucovorin de cálcio»
4ã — PrcuesbO de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por o referido sal compreender um sal de 1—leucovorin»

-465â - Processo para a preparação ' qé^k uma formulação farmacêutica caracterizado por se misturar de 3 mg/ml a 25 mg/ml de Leucovorin de Cálcio numa solução isotónica com um pH variando entre 6,5 e 8,5, com ou sem álcool benzílico numa concentração variando entre 0,0% p/v e

ΟΛΟ⁸/ ri/-·V rj / --J / is U / V :

τη τ o ; ΓΛ 1 &

raTistansma/ numa concentração variando entre 0?Í0% p/v e 0,30% p/v? monotioglicerol numa concentração variando entre 0?10% ρ/v e

a 0? 30% p/v 5 0 ? 45% e 0?65% 0 V / V a 1 0 ? 0% ρ/v a 5 ?* 0% p/V

adicionado como requerida para ajustar o pH,

Lisboa? 17 de Agosto de 1989