KR0139261B1

KR0139261B1 - 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR0139261B1
Application number: KR1019940022749A
Authority: KR
Inventors: 박영준; 서귀현; 김영훈; 강대필; 김영희; 윤희선
Original assignee: 김종인; 영진약품공업주식회사
Priority date: 1994-09-09
Filing date: 1994-09-09
Publication date: 1998-05-15
Anticipated expiration: 2014-09-09
Also published as: KR960010638A

Abstract

본 발명은 하기 구조식(I)로 표시되는 5-아미노-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄고리가 치환된 신규의 피리동 카르복실산 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

R₁과 R₂는 서로 같거나 다른 것으로서 수소, C₁-C₄알킬이고;

A는 하기식 B₁또는 B₂와 같다.

R₃는 수소 또는 C₁-C₆알킬의 카르복시보호기, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘이고;

R는 C₁-C₄알킬, C₃-C₅시클로알킬, 모노 또는 디-플루오로페닐기이고;

Z는 수소, 아미노이고;

Y는 CH-(C₁-C₄알킬), C=CH₄이고 ;

X는 CQ이고; Q는 수소 또는 할로겐이다.

Description

피리돈카르복실산 항균제 및 이의 제조방법

본 발명은 5-아미노-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄고리가 치환된 신규의 피리돈 카르복실산 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

미국특허 제 4,382,892호의 명세서에 기재되어 있는 피리돈 카르복실산은 항균제로써 유용하다고 공지되어 있다. 또한 미국특허 제 4,578,473호, 유럽특허 제 0,304,087호 및 일본특허 제 64-16783호에는 여러가지 디아자비시클로 고리를 가진 피리돈 카르복실산 항균제들이 기재되어 있고, J. S. Kiely 등은 여러가지 디아자비시클로 고리들이 치환된 피리돈 카르복실산 유도체들의 항균활성에 관해서 발표(J. Med. Chem., 1991, 34, 656)하였다. 그러나 이들항균제중 많은 것은 인간에게 투여했을때 경련같은 유해효과를 유발하는 등 문제점을 가지고 있다.

본 발명은 상기 지적한 문제점들이 해결되어 높은 안전성을 나타내는 신규의 피리돈 카르복실산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 이들을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라 제공되는 신규한 항균물질은 하기 일반식(I)로 나타내어진다.

상기식에서 R₁과 R₂는 서로 같거나 다른 것으로써 수소 C₁-C₄알킬이고; A는 하기식 B₁또는 B₂과 같다.

R₁는 C₁-C₄알킬, C₃-C₅시클로알킬, 모노 또는 디-플루오로페닐기이고;

Z는 수소, 아미노이고; Y는 CH-(C₁-C₄알킬), C=CH₂이고 ; X는 CQ이고; Q는 수소 또는 할로겐이다.

상기식(I)의 화합물 또는 그의 에스테르는 약리학적 활성을 갖는 산과의 염을 형성하는데 예를 들면 염산, 인산, 황산등과 같은 무기산과의 염; 아세트산, 락트산, 옥살산, 메탄설폰사, 말론산 등과 같은 유기산과의 염을 들 수 있다.

본 명세서에서 할로겐은 염소, 브롬 또는 불소를 의미하고 본 발명에 따른 화합물(I)은 수화물로서도 존재할 수 있으므로 이와 같은 형태의 것도 본 발명에 관한 화합물의 범위에 포함한다.

본 발명의 화합물(I)에는 화합물내에 존재하는 5-아미노-아자비시클로[2,2,1]헵틸고리상에 부제탄소를 갖는 것이 포함되며 이들은 입체 이성체로 존재할 수 있고, 따라서 본 발명은 R이성체, S이성체 및 이들의 혼합물 모두를 포함한다. 또한 구조식(III)으로 표기되는 옥사진고리상에도 부제 탄소가 있는 경우 이들의 입체 이성체도 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.

본 발명의 화합물(I)로서 전형적인 화합물은 R은 시클로프로필, t-부틸, 또는 2,4-디플루오로페닐이고; R₁과 R₂는 서로 같거나 다른 것으로써 수소, 메틸, 에틸이고; R₃는 수소, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘이며; X는 CH, CF이고, Y는 -CH-CH₃이고; Z는 수소 또는 아미노이다.

본 발명의 화합물(I)은 하기식(II)의 화합물을 하기식(III)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 그 제조방법은 하기도식(I)으로 보여진다.

상기식에서 Hal은 할로겐이고, A, R₁및 R₂는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.

다음은 각각의 단계에 대한 설명이다.

(단계 1)

본 반응은 물, 알코올, 아세트니트릴, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아마이드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈, 피리딘등과 같은 용매 또는 이들의 혼합용매에서 수행할 수 있다. 반응은 15-200℃에서 바람직하게는 80-120℃에서 또는 용매의 비근점 근처에서 수분 내지 여러 시간동안 수행된다. 또한 본 반응에서 용해도를 증가시키고, 반응을 촉진시키기 위하여 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨등의 무기염이나, 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO)등과 같은 유기염기를 첨가할 수 있다. 이때 상기구조식(III)의 화합물의 몰비는 상기구조식(II)의 화합물의 몰당 최소한 1몰의 양으로 사용되지만 1몰 이상을 사용할 수 있다.

(단계 2)

상기단계 1의 방법에 의해 얻어진 본 발명의 화합물(I)에서 카르복실산 보호그룹이 A에 포함되어 있는 경우 원한다면 탈보호 반응을 시켜 카르복실산 보호그룹이 탈보호된 본 발명화합물(I)을 제조할 수 있다. 이때 산 보호기의 탈보호반응은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨등과 같은 염기, 또는 염산, 아세트산, 트리플루오르 아세트산 또는 황산등의 산을 사용하여 물 또는 수성 알코올 같은 용매에서 실온 내지 용매의 비등점 부근의 온도에서 통상의 방법으로 쉽게 수행될 수 있다.

본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 일반식(II)의 화합물은 공지의 방법, 예를들면 미국특허 4563459호 및 독일특허 3508816호등에 기재된 방법등에 의해서 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물(I)을 제조함에 있어서 사용되는 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염은 신규한 화합물들이며, 예를들면 R₁과 R₂가 H인 경우 하기의 도식(II)에 따라서 제조될 수 있고, 이의 합성방법을 간단히 설명하면 다음과 같다.

공지의 방법(J. Heterocyclic Chem., 1971, 8, 993)에 따라 제조한 N -토실-5,5-디카브에톡시-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄을 에탄올 중에서 수산화칼륨을 이용하여 상온에서 가수분해 시킨후 염산으로 처리하면 화합물(1)을 제조할 수 있고, 화합물(1)을 DMF중에서 130℃정도로 가열반응시키면 카복시그룹 한개가 탈탄산된 화합물(2)를 얻을 수 있는데 이때 벤젠등에서 재결정 방법등으로 이성체와 분리, 정제가 가능하다. 화합물(2)는 t-부탄올중에서 디페닐 포스포릴아자이드 및 트리에틸아민과의 반응으로 커티우스(Curtius)변환시키면 아민그룹이 보호된 화합물(3)을 수득할 수 있는데, 이때 반응온도는 환류온도를 유지해 주는 것이 좋다. 화합물(3)을 브롬산이 30%함유된 아세트산이나 농축 브롬산에서 반응시키면 일반식(III, R₁, R₂=수소)의 화합물을 제조할 수 있는데 이때 반응온도는 60 - 120℃가 적당하고 촉매로써 적린이나 페놀을 첨가할 수 있다.

일반식(III)으로 표시되는 화합물은 산 부가염으로 수득할 수 있고, 부가되는 산은 염산, 브롬산, 황산, 요오드산, 포름산, 아세트산, 메탄설폰산등이며 1개 또는 2개의 산이 부가된 산부가염으로 얻을 수 있다.

도식(II)에서 제조된 일반식(III)의 화합물에 부재탄소가 존재하면 이로인해 생성되는 광학활성체 각각의 화합물 및 그 혼합물 모두 본 발명에 포함된다.

일반식(I)으로 표시되는 화합물은 원한다면 통상의 방법으로 그들의 산부가염 또는 금속염으로 전환시킬 수 있다. 그의 염을 형성하는 산으로는 염산, 황산 또는 인산등과 같은 무기산과 메탄설폰산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 말레인산, 말론산, 글루콘산 또는 아세트산과 같은 유기산이 있다. 또한 금속염 형성에 적합한 염기 또는 금속염으로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨등의 금속수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨등의 금속탄산염 또는 염화아연, 질산은 등을 들 수 있다.

본 발명화합물(I) 또는 그의 염은 높은 항균활성과 약효가 오랫동안 지속되므로 각종 감염에 대한 항균제로써 유용하고, 또 이들은 광범위한 스펙트럼을 가지므로 그램 양성균 및 그램 음성균 모두에 대해 유효하다.

본 발명화합물의 전형적인 화합물들은 실시예에 기재되어 있으며, 이들중 대표적인 화합물의 항균활성은 다음의 방법으로 측정하였고, 그 결과를 표-1에 나타낸다. 시험관내에서의 항균력 시험은 약제를 함유한 뭘러-힌톤(Mueller-Hinton)한천배지를 사용하여 박테리아 용액을 접종시킨후 37℃에서 18시간동안 배양한뒤 각종 세균의 성장이 억제되는 최소농도인 MIC(㎍/ml)로써 구하였다. 접종된 세균은 10^-7세포/ml이다.

주) OFLX : 오플록사신(Ofloxacin)

St. Py. : 스트렙토코커스 피오젠스(Streptococcus pyogenes)

St. fac: 스트랩토코커스 패시움(Streptococcus faecium)

E. coli: 에쉐리키아콜라이(Es cherichia coli)

Ps. aeru: 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa)

S. typh: 살모넬라 티피메리움(Salmonela typhimurium)

Kl.oxy: 크렙시엘라옥시토카(Klebsiella oxytocae)

En. cloa: 엔터로박타 클로아케(Entrobacter cloacae)

Serr. Ma: 세라치아 마르세슨스(Serratia marcesnes)

이하 참조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 설명하지만 본 발명이 이들 예에만 한정되는 것은 아니다.

(참조예 1)

N-토실-5,5-디카브에톡시-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄(11.3g)을 2N-수산화칼륨의 에탄올 용액(260ml)에 용해시킨후 상온에서 24시간 반응시키고, 생성된 침전물을 여과한 다음, 에탄올로 세척하고, 물에 용해시켰다. 용액의 pH를 농축 염산으로 1까지 조절한 다음 냉장고에서 하룻밤 방치시켰다. 생성된 결정을 여과하고 건조시켜 백색결정의 N-토실-5,5-디카복시-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄(1, 9.52g, 97%)를 수득하였다.

융점 : 169-170℃

IR(KBr) : 3600-2300, 1735, 1340, 1160

¹H-NMR(D₂O,ppm) : 0.85(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.92(m, 1H), 2.52(m, 4H), 2.93(m, 3H), 4.13(m, 1H), 7.63(m, 4H)

(참조예 2)

N-토실-5,5-디카복시-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄(1,14.64g)을 DMF(150ml)에 용해시키고 130℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 고체 잔유물을 5% 중탄산나트륨 용액에 용해시킨다음 클로로포름으로 세척하고, 수성층을 농축염산으로 pH1까지 지산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시킨다음 갈색결정의 목적물을 얻고 이것을 벤젠중에서 재결정하면, 황색결정의 N-토실-5-카브에-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄(2,,5.70g)을 수득한다.

융점 : 188-190℃

[a]_D ^{20 :}: +15.3 (C 1.0, 클로로포름)

¹H-NMR(D₂O,ppm) : 1.72(m, 4H), 2.45(s, 3H), 3.03(m, 4H), 4.25(m, 1H), 7.52(m, 4H), 8.58(br, s, 1H)

(참조예 3)

N-토실-5-카복시-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄(2, 4.64g)을 t-부탄올(70ml) 에 용해시키고, 디페닐포스포릴아지드(3.72ml)와 트리에틸아민(2.4ml)을 가한다음 5시간동안 가온환류시키고, 용매는 감압하 증발시켜 얻어진 잔유물을 초산에틸에 용해시킨후 10% 시트르산용액으로 두 번 세척하였다. 다시 5% 중탄산 나트륨용액으로 세척한 다음 환산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하 증발시키면 고체상의 목적물이 얻어지는데, 이것을 이소프로필에테르로 재결정하면 미황색 결정의 N-토실-5-t-부톡시카르보닐-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄(3, 3.60g)을 수득한다.

융점 : 132-134℃

¹H-NMR(CDCL₃,ppm) : 1.12(m, 1H), 1.39(m, 1H), 1.46(s, PH), 1.70(s, 1H), 2.12(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.74(br, s, 1H), 2.96(dd, 1H), 3.45(d, 1H), 4.01(m, 1H), 4.15(s, 1H), 4.69(br, d, 1H), 7.33(d, 2H), 7.75(d, 2H)

(참조예 4)

N-토실-5-t-부톡시카르보닐-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄(1.83g)을 브롬산이 33%함유된 초산용액(10ml)에 용해시키고, 페놀을 3방울 가한뒤 6시간동안 가온 환류시켰다. 용매 및 브롬산을 감압하 증발시킨후 무수에탄올을 가하여 결정화시킨 다음, 여과하고 건조하면 갈색결정의 (1S, 4R, 5S)-5-아미노-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄, 2브롬산염(III, 0.99g, 72%)를 얻는다.

융점 : 240℃

[a]_D ²⁰: +15 (C, 1.0, H₂O)

¹H-NMR(DMSO-d₆ppm) : 1.64-1.95(m, 3H), 2.03-2.28(m, 1H), 2.81(s, 1H), 3.10(br, s, 1H), 3.40-3.80(m, 2H), 4.02(s, 1H)

(실시예 1)

아세트니트릴(6ml)에 1-시클로프로필-1,4-디히드로-6,7,8-트리플루오로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(227mg),(1S, 4R, 5S)-5-아미노-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄, 2브롬산염(219mg) 및 DBU(0.36ml)를 차례로 가한 뒤 4시간동안 가열환류시켰다. 반응물을 냉장고에서 3시간동안 방치시킨후 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴로 세척하여 백색결정의 7-[(1S, 4R, 5S)-5-아미노-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄-2-일]-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(I-1, 218ml, 73%)를 얻었다.

융점 : 242-245℃(분해)

¹H-NMR(TFA-d₁,ppm) : 1.30-1.62(m, 4H), 2.00-2.30(m, 3H), 2.52-2.74(t, 1H), 3.25(s, 1H), 4.01-4.49(m, 4H), 4.85(S, 1H), 8.02(d, 1H), 9.21(s, H)

(실시예 -10)

반응은 아세트니트릴 또는 피리딘에서 실시예 1에서 서술된 바와 동일하게 수행하며, 이에 의해 목적화합물(I-2∼I-10)을 수득하고, 목적화합물(I-2∼I-10)의 물리학적 성질을 표2에 기재한다.

(실시예 11)

피리딘(6ml)에 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(212mg)(1S, 4R, 5S)-5-메틸아미노-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄. 2-브롬산염(231mg) 및 DBU(0.36ml) 가한뒤 2시간동안 가열환류시키고, 피리딘을 감압하 증발시켰다. 잔유물에 물을 가하고 1N-수산화 칼륨 용액을 가하여 용해시킨다음 60℃까지 가열한 후 2N-염산으로 pH=6까지 중화하고 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과하고 차가운 물과 에탈올로 세척하여 연노랑 결정의 1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-플루오로[(1S, 4R, 5S)-5-메틸아미노-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄-2-일]-4-옥수퀴놀린-3-카르복실산(I-11, 286mg, 96%)를 얻었다.

융점 : 270℃

¹H-NMR(TFA-d₁,ppm) : 1.31-1.72(m, 4H), 2.05-2.37(m, 3H), 2.63(t, 1H), 3.02(s, 3H), 3.42(s, 1H), 3.93-4.20(m, 4H), 5.01(s, 1H), 7.75(br, d, 1H), 8.14(d, 1H), 9.19(s, 1H)

(실시예 12)

반응은 실시예 12에서 서술한 바와 동일하게 수행하였고, 이에 의해 목적화합물(I-12)를 얻었으며, 이의 물리학적 성질은 표-2에 기재하였다.

(실시예 13)

아세트니트릴(6ml)에 1-시클로프로필-1,4-디히드로-6,7,8-트리플루오로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(227mg),(1S, 4R, 5S)-5-메틸아미노-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄. 2-브롬산염(242mg) 및 DBU(0.36ml)를 가하여 생성된 담적색의 용액을 5시간동안 가열환류시키고, 용매는 감압하 증발시켰다. 잔유물에 물을 가하고 용액의 pH를 6으로 조절한 다음 소금으로 포화시키고, 클로로포름으로 세번 추출하였다. 클로로포름층을 합하여 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하 증발시켜서 오일성 잔유물을 얻었다. 이 잔유물을 이소프로필 알코올에 용해시킨후 농축염산을 소량 가한 다음, 에테르를 가하여 결정화시키고, 여과하여 황색분말상의 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-{(1S, 4R, 5S)-5-디메틸아미노-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄-2-일}-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산. 1 염산염(I-13, 180mg, 51%)을 얻었다.

융점 : 250-253℃

¹H-NMR(TFA-d₁,ppm) : 1.25-1.59(m, 4H), 2.00-2.42(m, 3H), 2.62(t, 1H), 3.01(s, 6H), 3.22(m. 1H), 3.80(br, s, 1H), 4.18-4.26(m, 3H), 4.85(s, 1H)

(실시예 14)

반응은 피리딘중에서 실시예 13과 동일하게 수행하고 이에 의해 목적화합물(I-14)을 수득하였고 이의 물리학적 성질은 표-2에 기재하였다.

(실시예 15)

에틸7-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-6-플루오로-4-옥소나프티리딘-3-카르복실레이트(186mg)과 (1S, 4R, 5S)-5-메틸아미노-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄. 2브롬산염을 아세트니트릴(6ml)에 현탁시키고 DBU(0.27ml)에 가한다음 3시간동안 가열환류시켰다. 용매를 감압하 증발시키고 얻어진 오일상의 잔유물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액, 클로로포름:메탄올=12:1)한 다음 용매를 감압하 농축시켜 황색고체의 에틸1-시클로프로필-1,4-디히드로-6-플루오르-7-{(1S, 4R, 5S)-5-메틸아미노-2-아자비시클로[2,2,1]}-4-옥소나프티리딘-3-카르복시레이트(230mg)을 얻었다. 이 획득물을 1N-수산화칼륨(2ml)에 현탁시키고, 1.5시간 가열환류시킨 다음, 냉각하여 불용물질은 셀라이트를 사용하여 여과, 제거하고 여액을 60℃정도로 가온하였다. 뜨거운 상태에서 0.5N염산으로 pH=6까지 중화한 뒤 냉각하여 생성된 결정을 여과하고 물과 에탄올로 세척하면 백색결정의 1-시클로프로필-1,4-디히드로-6-플루오로-7-{(1S, 4R, 5S)-5-메틸아미노-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄-2-일}-4-옥소타프티리딘-3-카르복실산(I-15, 113mg, 51%)을 얻었다.

융점 : 245℃(분해)

¹H-NMR(TFA-d₁,ppm) : 1.15-1.55(m, 4H), 1.97-2.27(m, 3H), 2.53(m, 1H), 2.92(s, 3H), 3.31(s, 1H), 3.87-4.39(m, 4H), 5.25(m, 1H), 8.02(d, 1H), 9.03(s, 1H)

(실시예 16)

반응은 실시예 15와 동일하게 수행하며 이에 의해 목적화합물(I-16)을 얻었으며, 얻어진 목적화합물의 물리학적 성질은 표-2에 기재하였다.

Claims

하기일반식(I)로 나타내어지는 피리돈카르복실산 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염

상기식에서 R₁과 R₂는 서로 같거나 다른것으로서 수소, C₁-C₄알킬이고;

A는 하기식 B₁또는 B₂과 같다.

R₃는 수소 또는 C₁-C₆알킬의 카르복시보호기, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘이고;

R는 C₁-C₄알킬, C₃-C₅시클로알킬, 모노 또는 디-플루오로페닐기이고;

Z는 수소, 아미노이고;

Y는 CH-(C₁-C₄알킬), C=CH₂이고;

X는 CQ이고; Q는 수소 또는 할로겐이다.
제1항에 있어서 일반식(I)중 R은 시클로프로필, t-부틸 또는 2,4-디플루오로페닐이고 R₁과 R₂는 서로 같거나 다른것으로서 수소, 메틸, 에틸이고; R₃는 수소, 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘이며; X는 CH, CF이고; Y는 -CH-CH₃이고; Z는 수소 또는 아미노기임을 특징으로하는 피리돈카르복실산 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염
하기일반식(II)의 화합물과 하기 일반식(III)의 화합물을 반응시켜 하기일반식(I)의 화합물을 생성시키고, 필요한 경우에 일반식(I)의 화합물 A에 포함되어있는 카르복실 보호기를 제거함을 특징으로 하는 일반식(I)의 피리돈카르복실산 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법

상기식에서 Hal은 할로겐이고, A, R₁및 R₂는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
제3항에 있어서 일반식(I)중 R은 시클로프로필, t-부틸 또는 2,4-디프루오로페닐이고; R₁과 R₂는 서로 같거나 다른 것으로서 수소, 메틸, 에틸이고; R₃는 수소, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘이며; X는 CH, CF이고; Y는 -CH-CH₃이고; Z는 수소 또는 아미노기임을 특징으로 하는 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법
하기일반식(III)으로 나타내어지는 5-아미노-2-아자비시클로[2,2,1]헵탄화합물 또는 그의 염

상기식에서 R₁과 R₂는 서로 같거나 다른것으로서 수소, C₁-C₄알킬이다.
제5항에 있어서 일반식(III)중 R₁과 R₂가 서로 같거나 다른것으로서 수소, 메틸, 에틸임을 특징으로 하는 화합물 및 그의 염