JPWO2021216956A5

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Publication number: JPWO2021216956A5
Application number: JP2022564548A
Authority: JP
Publication date: 2024-04-26

Claims

少なくとも１つの間葉系細胞マーカーを発現する上皮がん細胞上のインテグリンαｖβ３と特異的に結合する第１のドメインと、間葉系腫瘍に蓄積するマクロファージと係合することにより抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する第２のドメインとを含むキメラ結合性物質であって、
前記第１のドメインが、ヒト化またはヒト抗体のＦａｂドメインであり、かつ、
前記第２の抗原が、ヒト化またはヒトＩｇＧ４抗体のＦｃドメインである、
キメラ結合性物質。
前記第１のドメインが、ｈＬＭ６０９－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐの軽鎖のアミノ酸配列（配列番号２）またはそれと少なくとも９０％同一の配列、およびｈＬＭ６０９－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐの重鎖のＦａｂ部分のアミノ酸配列（配列番号３）またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む、請求項１に記載のキメラ結合性物質。
前記第１のドメインが、ＬＭ６０９＿７の重鎖のＦａｂ部分のアミノ酸配列（配列番号５）またはそれと少なくとも９０％同一の配列およびＬＭ６０９＿７の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号６）またはそれと少なくとも９０％同一の配列、ＪＣ７Ｕの重鎖のＦａｂ部分のアミノ酸配列（配列番号７）またはそれと少なくとも９０％同一の配列およびＪＣ７Ｕの軽鎖のアミノ酸配列（配列番号８）またはそれと少なくとも９０％同一の配列を含む、請求項２に記載のキメラ結合性物質。
前記第１のドメインが、さらに第２の抗原と特異的に結合する、請求項１～３のいずれか１項に記載のキメラ結合性物質。
前記第１のドメインが、二重特異性抗体ドメインである、請求項４に記載のキメラ結合性物質。
前記第２の抗原が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４などの免疫チェックポイント分子である、請求項４または５に記載のキメラ結合性物質。
前記第２の抗原が、ＣＤ１３３、ＣＤ４４、ＣＤ９０、ＣＤ１１７、ＣＤ１６６もしくはＣＤ１０５などのがん幹細胞マーカー、またはエフェクター細胞抗原である、請求項４または５に記載のキメラ結合性物質。
前記第２の抗原が、エフェクター細胞抗原である、請求項４または５に記載のキメラ結合性物質。
前記第２のドメインが、ナチュラルキラー細胞とは有意には係合しない、請求項１～８のいずれか１項に記載のキメラ結合性物質。
前記第２のドメインが、リンパ球とは有意には係合しない、請求項１～９のいずれか１項に記載のキメラ結合性物質。
前記第２のドメインが、骨髄由来細胞の表面上のタンパク質と特異的に結合する、請求項１～１０のいずれか１項に記載のキメラ結合性物質。
前記第２のドメインが、Ｆｃガンマ受容体と特異的に結合する、請求項１１に記載のキメラ結合性物質。
前記第２のドメインが、Ｆｃガンマ受容体Ｉ（ＦｃγＲＩ、ＣＤ６４）と特異的に結合する、請求項１２に記載のキメラ結合性物質。
前記第２のドメインが、抗体のヒンジドメインをさらに含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載のキメラ結合性物質。
前記第２のドメインが、ｈＬＭ６０９－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐの重鎖Ｆｃドメインおよびヒンジドメインのアミノ酸配列（配列番号４）またはそれらと少なくとも９０％同一の配列を含む、請求項１４に記載のキメラ結合性物質。
前記アミノ酸配列が、ヒンジ領域にＳ２２８Ｐ変異（Ｅｕナンバリングシステム）を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載のキメラ結合性物質。
ｈＬＭ６０９－ｈＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐの重鎖（配列番号１）および軽鎖（配列番号２）のアミノ酸配列またはそれらと少なくとも９０％同一の配列を含む、請求項１６に記載のキメラ結合性物質。
前記アミノ酸配列が
ａ）Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ；
ｂ）Ｉ３３２Ｅ；
ｃ）Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ；
ｄ）Ｇ２３６Ａ；
ｅ）Ｎ２９７Ａ／Ｅ３８２Ｖ／Ｍ４２８Ｉ；
ｆ）Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ；
ｇ）Ｑ２９５Ｒ／Ｌ３２８Ｗ／Ａ３３０Ｖ／Ｐ３３１Ａ／Ｉ３３２Ｙ／Ｅ３８２Ｖ／Ｍ４２８Ｉ；
ｈ）Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ；
ｉ）Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ；
ｊ）Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３３１Ｓ；
ｋ）Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ／Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ；
ｌ）Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４／Ａ；
ｍ）Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ；
ｎ）Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ；
ｏ）Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ｇ２３６Ａ；
ｐ）Ｌ２３４Ｙ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２９８Ａ；
ｑ）Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ；
ｒ）Ｋ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ｓ；
ｓ）Ｋ３２６Ａ／Ｅ３３３Ａ；
ｔ）Ｋ３２６Ｍ／Ｅ３３３Ｓ；
ｕ）Ｃ２２１Ｄ／Ｄ２２２Ｃ；
ｖ）Ｓ２６７Ｅ／Ｈ２６８Ｆ／Ｓ３２４Ｗ；
ｗ）Ｈ２６８Ｆ／Ｓ３２４Ｗ；
ｘ）Ｅ３４５Ｒ
ｙ）Ｒ４３５Ｈ；
ｚ）Ｎ４３４Ａ；
ａａ）Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ；
ａｂ）Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ；
ａｃ）Ｔ２５２Ｌ／Ｔ／２５３Ｓ／Ｔ２５４Ｆ；
ａｄ）Ｅ２９４ｄｅｌｔａ／Ｔ３０７Ｐ／Ｎ４３４Ｙ；
ａｅ）Ｔ２５６Ｎ／Ａ３７８Ｖ／Ｓ３８３Ｎ／Ｎ４３４Ｙ；
ａｆ）Ｅ２９４ｄｅｌｔａ
ａｇ）Ｌ２３５Ｅ；
ａｈ）Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ；
ａｉ）Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３５Ｅ；
ａｊ）Ｐ３３１Ｓ／Ｌ２３４Ｅ／Ｌ２２５Ｆ；
ａｋ）Ｄ２６５Ａ；
ａｌ）Ｇ２３７Ａ；
ａｍ）Ｅ３１８Ａ；
ａｎ）Ｅ２３３Ｐ；
ａｏ）Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ；
ａｐ）Ｈ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ；
ａｑ）Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ；
ａｒ）Ａ３３０Ｌ；
ａｓ）Ｄ２７０Ａ；
ａｔ）Ｋ３２２Ａ；
ａｕ）Ｐ３２９Ａ；
ａｖ）Ｐ３３１Ａ；
ａｗ）Ｖ２６４Ａ；
ａｘ）Ｆ２４１Ａ；
ａｙ）Ｎ２９７ＡもしくはＧもしくはＮ
ａｚ）Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ；または
ｂａ）ａ）～ａｚ）の任意の組合せ
から選択される変異を含む、請求項１６または１７に記載のキメラ結合性物質。
請求項１～１８のいずれか１項に記載のキメラ結合性物質をコードするポリヌクレオチド。
請求項１９に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
請求項１９に記載のポリヌクレオチドまたは請求項２０に記載のベクターを含む宿主細胞。
請求項１～１８のいずれか１項に記載のキメラ結合性物質および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
追加の治療剤をさらに含む、請求項２２に記載の薬学的組成物。
前記追加の治療剤が化学療法剤である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
処置を必要とする対象においてインテグリンαｖβ３を発現するがんを処置するための、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
処置を必要とする対象において上皮細胞がんを処置するための、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
処置を必要とする対象においてがんを処置するための、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、インテグリンαｖβ３について濃縮され、かつ、マクロファージについて濃縮されているがん細胞を有する対象に投与されるものである、薬学的組成物。
処置を必要とする対象において上皮細胞がんを処置するための、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、インテグリンαｖβ３について濃縮され、かつ、間葉系腫瘍に蓄積するマクロファージについて濃縮されている上皮がん細胞を有する対象に投与されるものである、薬学的組成物。
前記上皮細胞がんが、後期上皮細胞がんである、請求項２８に記載の薬学的組成物。
前記がんにおける前記上皮細胞の１個または複数が、少なくとも部分的に間葉系細胞へ転換している、請求項２８に記載の薬学的組成物。
前記上皮細胞がんが、化学療法抵抗性または不応性であるか、なりつつある、請求項２８～３０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記がんが、胃腸管、乳房、肺（例えば、非小細胞肺がん）、結腸、前立腺または膀胱のがんなどの癌腫である、請求項２５～３１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記対象が、ＣＤ４７遮断剤および／または免疫チェックポイント阻害剤および／またはＥＧＦＲ阻害剤をさらに投与されている、請求項２５～３２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記対象が、ＣＤ４７遮断剤を投与されていない、請求項２５～３２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記上皮細胞がんがＣＤ４７を発現する、請求項２５～３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記上皮細胞がんがＣＤ４７を発現しない、請求項２５～３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記対象が、追加のがん治療剤または処置をさらに投与されているまたは受けている、請求項２５～３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記薬学的組成物が、前記対象へ、静脈内、皮下もしくは筋肉内に投与される、またはインサイチュでがんの中へもしくは近くに注射されるものである、請求項２５～３７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記対象からマクロファージを単離するステップと、前記薬学的組成物と接触させるステップと、前記接触したマクロファージを前記対象に投与するステップとをさらに含む、請求項２５～３８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記対象がヒトである、請求項２５～３９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。