JPWO2021163616A5

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Publication number: JPWO2021163616A5
Application number: JP2022548920A
Authority: JP
Publication date: 2024-02-21

Description

ＣＡＲＴ細胞、トランスジェニックＴＣＲＴ細胞、またはバルクＴＩＬにおけるＣＤ２シグナル伝達を増強するための別のやり方は、Ｔ細胞に対して、１つまたは複数の抗ＣＤ２ｓｃＦｖ、抗体、Ｆａｂ、ＤＡＲＰＩＮ、リガンド、または他の結合物質／抗原結合性ドメインを使用することによって細胞のネイティブＣＤ２と架橋結合することが可能な分泌型分子を構成的に発現するように形質導入を行うことを含み得る。あるいは、分泌型分子を活性化スイッチの下で発現させることができる。分泌型分子は、膜結合型であり得、リンカーによって接続された２つのｓｃＦｖからなり得る：一方は、Ｔ細胞上のＣＤ２に結合するｓｃＦｖ（ネイティブＣＤ２シグナル伝達を活性化する）であり、他方は、腫瘍細胞上に発現されるタンパク質または標的を認識するｓｃＦｖまたはリガンドであり、したがって、Ｔ細胞が腫瘍細胞と遭遇するとＣＤ２が架橋結合し、活性化される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
（ｉ）ＣＤ２シグナル伝達ドメインを含むがＣＤ３－ゼータドメインを含まない細胞質シグナル伝達ドメインと、（ｉｉ）抗原結合性ドメインまたは（ｉｉｉ）膜貫通ドメインのうちの少なくとも１つとを含むキメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む核酸。
(項目２)
前記細胞質シグナル伝達ドメインが、共刺激ドメインをさらに含む、項目１に記載の核酸。
(項目３)
前記共刺激ドメインが、４－１ＢＢシグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７８シグナル伝達ドメイン、ＣＤ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ４０Ｌシグナル伝達ドメイン、ｔｏｌｌ様受容体シグナル伝達ドメイン、またはこれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む、項目２に記載の核酸。
(項目４)
前記細胞質シグナル伝達ドメインが、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％相同なアミノ酸配列を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載の核酸。
(項目５)
前記細胞質ドメインが、配列番号８からなる、項目１から３までのいずれか一項に記載の核酸。
(項目６)
前記キメラポリペプチドが、配列番号２０～２９および９２～１１２からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％相同なアミノ酸配列を含む、項目１から５までのいずれか一項に記載の核酸。
(項目７)
前記キメラポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドを含み、前記キメラポリペプチドが、（ｉｉ）前記抗原結合性ドメインを含むものである、項目１から６までのいずれか一項に記載の核酸。
(項目８)
前記抗原結合性ドメインが、抗体またはその抗原結合性断片を含む、項目７に記載の核酸。
(項目９)
前記抗原結合性ドメインが、ｓｃＦｖ、ｓｄＡｂ、Ｆａｂ、二重特異性抗体またはその抗原結合性断片、三重特異性抗体またはその抗原結合性断片、二重特異性ダイアボディ、三重特異性トリアボディ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、ミニボディ、ＶｈＨドメイン、ｈｃＩｇＧドメイン、Ｖ－ＮＡＲドメイン、またはこれらの任意の組合せを含む、項目７に記載の核酸。
(項目１０)
前記抗原結合性ドメインが、Ｂ細胞表面抗原に対して特異的である、項目７から９までのいずれか一項に記載の核酸。
(項目１１)
前記Ｂ細胞表面抗原が、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ２０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ５２、ＣＤ８１、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ１３８、ＣＳＩ、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＢＡＦＦ受容体、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、およびＴＡＣＩからなる群より選択される、項目１０に記載の核酸。
(項目１２)
前記抗原結合性ドメインが、腫瘍関連抗原に対して特異的である、項目７から９までのいずれか一項に記載の核酸。
(項目１３)
前記腫瘍関連抗原が、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ２０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ５２、ＣＤ８１、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ１３８、ＣＳＩ、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＢＡＦＦ受容体、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＴＡＣＩ、神経膠腫関連抗原、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ベータ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、レクチン反応性ＡＦＰ、サイログロブリン、ＲＡＧＥ－１、ＭＮ－ＣＡＩＸ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔＨＳＰ７０－２、Ｍ－ＣＳＦ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＡＰ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－１ａ、ｐ５３、プロステイン、ＰＳＭＡ、ＨＥＲ２、サバイビンおよびテロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、ＭＡＧＥ、ＥＬＦ２Ｍ、好中球エラスターゼ、エフリンＢ２、インスリン増殖因子（ＩＧＦ）－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｂ７－Ｈ３、ＧＰＣ２、Ｌ１ＣＡＭ、ＥＧＦＲ、メソテリン、ＭＡＲＴ－１、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ｐ１５、ｐ５３、Ｒａｓ、ＨＥＲ－２、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、ＥＢＶＡ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６およびＥ７、ＴＳＰ－１８０、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、ＲＡＧＥ、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｎｍ－２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ－７２、ＣＡ１９－９、ＣＡ７２－４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、β－カテニン、ＣＤＫ４、Ｍｕｍ－１、ｐ１５、ｐ１６、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、α－フェトプロテイン、β－ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＢＣＡＡ、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８／Ｐ１、ＣＯ－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３／ＥｐＣＡＭ、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ－ＣＯ－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、ならびにＧＤ２からなる群より選択される、項目１２に記載の核酸。
(項目１４)
前記キメラポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドを含み、前記キメラポリペプチドが、（ｉｉｉ）前記膜貫通ドメインを含むものである、項目１から１３までのいずれか一項に記載の核酸。
(項目１５)
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ３ζ、ＣＤ２、ＣＤ８α、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＰＤ－１、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＦｃＥＲＩγ、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＩＬＲＢ（ＣＤ１２２）、およびＩＬ－２ＲＧ（ＣＤ１３２）の膜貫通ドメインの全てまたはこれらのうちの一部からなる群より選択される、項目１４に記載の核酸。
(項目１６)
配列番号２０～２９および９２～１１２からなる群より選択される配列と少なくとも約８０％相同な配列を含むキメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む核酸。
(項目１７)
項目１から１６までのいずれか一項に記載の、キメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む核酸を含み、追加のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む核酸をさらに含む、核酸組成物。
(項目１８)
前記追加のポリペプチドが、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、またはＴＣＲ－ＣＡＲを含む、項目１７に記載の核酸組成物。
(項目１９)
前記ＣＡＲが、第１世代ＣＡＲ、第２世代ＣＡＲ、または第３世代ＣＡＲを含む、項目１８に記載の核酸組成物。
(項目２０)
前記追加のポリペプチドが、ＣＤ３－ゼータドメインを含むＣＡＲを含む、項目１８または１９に記載の核酸組成物。
(項目２１)
前記追加のポリペプチドが、抗原結合性ドメインを含むＣＡＲを含む、項目１８から２０までのいずれか一項に記載の核酸組成物。
(項目２２)
前記抗原結合性ドメインが、抗体またはその抗原結合性断片を含む、項目２１に記載の核酸組成物。
(項目２３)
前記抗原結合性ドメインが、ｓｃＦｖ、ｓｄＡｂ、Ｆａｂ、二重特異性抗体またはその抗原結合性断片、三重特異性抗体またはその抗原結合性断片、二重特異性ダイアボディ、三重特異性トリアボディ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、ミニボディ、ＶｈＨドメイン、ｈｃＩｇＧドメイン、Ｖ－ＮＡＲドメイン、またはこれらの任意の組合せを含む、項目２１に記載の核酸組成物。
(項目２４)
前記抗原結合性ドメインが、Ｂ細胞表面抗原に対して特異的である、項目１７から２３までのいずれか一項に記載の核酸組成物。
(項目２５)
前記Ｂ細胞表面抗原が、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ２０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ５２、ＣＤ８１、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ１３８、ＣＳＩ、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＢＡＦＦ受容体、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、およびＴＡＣＩからなる群より選択される、項目２４に記載の核酸組成物。
(項目２６)
前記抗原結合性ドメインが、腫瘍関連抗原に対して特異的である、項目２１から２３までのいずれか一項に記載の核酸組成物。
(項目２７)
前記腫瘍関連抗原が、神経膠腫関連抗原、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ベータ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、レクチン反応性ＡＦＰ、サイログロブリン、ＲＡＧＥ－１、ＭＮ－ＣＡＩＸ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔＨＳＰ７０－２、Ｍ－ＣＳＦ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＡＰ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－１ａ、ｐ５３、プロステイン、ＰＳＭＡ、ＨＥＲ２、サバイビンおよびテロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、ＭＡＧＥ、ＥＬＦ２Ｍ、好中球エラスターゼ、エフリンＢ２、インスリン増殖因子（ＩＧＦ）－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｂ７－Ｈ３、ＧＰＣ２、Ｌ１ＣＡＭ、ＥＧＦＲ、メソテリン、ＭＡＲＴ－１、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ｐ１５、ｐ５３、Ｒａｓ、ＨＥＲ－２、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、ＥＢＶＡ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６およびＥ７、ＴＳＰ－１８０、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、ＲＡＧＥ、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｎｍ－２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ－７２、ＣＡ１９－９、ＣＡ７２－４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、β－カテニン、ＣＤＫ４、Ｍｕｍ－１、ｐ１５、ｐ１６、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、α－フェトプロテイン、β－ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＢＣＡＡ、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８／Ｐ１、ＣＯ－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３／ＥｐＣＡＭ、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ－ＣＯ－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、ならびにＧＤ２からなる群より選択される、項目２４に記載の核酸組成物。
(項目２８)
前記追加のポリペプチドが、共刺激ドメインをさらに含む、項目１７から２７までのいずれか一項に記載の核酸組成物。
(項目２９)
前記共刺激ドメインが、４－１ＢＢシグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７シグナル伝達ドメイン、ＯＸ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７８シグナル伝達ドメイン、ＣＤ４０シグナル伝達ドメイン、ＣＤ４０Ｌシグナル伝達ドメイン、ｔｏｌｌ様受容体シグナル伝達ドメイン、またはこれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む、項目２８に記載の核酸組成物。
(項目３０)
前記追加のポリペプチドが、膜貫通ドメインをさらに含む、項目１７から２９までのいずれか一項に記載の核酸組成物。
(項目３１)
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ３ζ、ＣＤ２、ＣＤ８α、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＰＤ－１、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＦｃＥＲＩγ、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＩＬＲＢ（ＣＤ１２２）、およびＩＬ－２ＲＧ（ＣＤ１３２）の膜貫通ドメインの全てまたはこれらのうちの一部からなる群より選択される、項目３０に記載の核酸組成物。
(項目３２)
項目１から１６までのいずれか一項に記載の核酸または項目１７から３１までのいずれか一項に記載の核酸組成物を含むベクター。
(項目３３)
項目３２に記載のベクターを含む細胞。
(項目３４)
免疫細胞、幹細胞、哺乳動物細胞、霊長類細胞、またはヒト細胞である、項目３３に記載の細胞。
(項目３５)
自己または同種のものである、項目３３または３４に記載の細胞。
(項目３６)
Ｔ細胞、ＣＤ８陽性Ｔ細胞、ＣＤ４陽性Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、または腫瘍浸潤性リンパ球である、項目３３から３５までのいずれかに記載の細胞。
(項目３７)
過剰増殖性障害を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、項目３３から３６までのいずれか一項に記載の細胞を治療有効数で含む組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目３８)
（ｉ）ＣＤ５８の発現を欠く；（ｉｉ）低下したレベルのＣＤ５８を発現する；または（ｉｉｉ）ＣＤ２を活性化する能力が低下した形態のＣＤ５８を発現する標的細胞の増殖を特徴とする過剰増殖性障害を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、項目３３から３６までのいずれか一項に記載の細胞を治療有効数で含む組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目３９)
（ｉ）抗原結合性ドメイン；（ｉｉ）膜貫通ドメイン；（ｉｉｉ）ＣＤ２シグナル伝達ドメインおよび共刺激ドメインを含む細胞質シグナル伝達ドメインを含むキメラポリペプチドであって、
（ｉ）前記抗原結合性ドメインが、配列番号１、２、３、および４からなる群より選択される配列と少なくとも約８０％相同なアミノ酸配列を含み、
（ｉｉ）前記膜貫通ドメインが、配列番号５、６、および７からなる群より選択される配列と少なくとも約８０％相同なアミノ酸配列を含み、
（ｉｉｉ）前記ＣＤ２シグナル伝達ドメインが、配列番号８の配列と少なくとも約８０％相同なアミノ酸配列を含み、前記共刺激ドメインが、配列番号１０および１１からなる群より選択される配列と少なくとも約８０％相同なアミノ酸配列を含む、
キメラポリペプチド。
(項目４０)
前記細胞質シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３－ゼータ活性化ドメインを含まない、項目３９に記載のキメラポリペプチド。
(項目４１)
前記細胞質シグナル伝達ドメインが、活性化ドメインを含み、前記活性化ドメインが、配列番号９の配列と少なくとも約８０％相同なアミノ酸配列を含む、項目３９に記載のキメラポリペプチド。
(項目４２)
Ｎ末端からＣ末端までの順に：
選択された抗原に対して特異的な第１の抗原結合性ドメイン；
スペーサードメイン；
膜貫通ドメイン；および
細胞質シグナル伝達ドメインであって、ＣＤ２シグナル伝達ドメイン、共刺激シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータ鎖（ＣＤ３ζ）活性化ドメインを含み、前記共刺激シグナル伝達ドメインがＣＤ２８シグナル伝達ドメインではない、細胞質シグナル伝達ドメイン
を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
(項目４３)
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、４－１ＢＢシグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７シグナル伝達ドメイン、またはＯＸ４０シグナル伝達ドメインを含む、項目４２に記載のＣＡＲ。
(項目４４)
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、４－１ＢＢシグナル伝達ドメインを含む、項目４２または４３に記載のＣＡＲ。
(項目４５)
前記ＣＡＲが、第２の抗原結合性ドメインをさらに含む、項目４２から４４までのいずれか一項に記載のＣＡＲ。
(項目４６)
前記第１の抗原結合性ドメインと前記第２の抗原結合性ドメインが、異なる抗原に対して特異的である、項目４２から４５までのいずれか一項に記載のＣＡＲ。
(項目４７)
前記第１の抗原結合性ドメインと前記第２の抗原結合性ドメインが、同じ抗原の異なるエピトープに対して特異的である、項目４２から４５までのいずれか一項に記載のＣＡＲ。
(項目４８)
前記スペーサードメインが、ＣＤ８αヒンジドメイン、ＣＤ２８ヒンジドメイン、ＣＴＬＡ－４ヒンジドメイン、ＩｇＧ１ヒンジドメイン、およびＩｇＧ４ヒンジドメインからなる群より選択される、項目４２から４７までのいずれか一項に記載のＣＡＲ。
(項目４９)
前記スペーサードメインが、ＣＤ２８ヒンジドメインを含む、項目４８に記載のＣＡＲ。
(項目５０)
前記スペーサードメインが、約１０アミノ酸から約５０アミノ酸までを有する合成ポリペプチドスペーサーである、項目４２から４６までのいずれか一項に記載のＣＡＲ。
(項目５１)
前記合成ポリペプチドスペーサーが、（ＧＧＳ） _ｎ、（ＳＧＧ） _ｎ、（ＧＧＧＳ） _ｎ、（ＳＧＧＧ） _ｎ、または（ＧＧＧＧＳ） _ｎであり、ｎが約１～約１５（配列番号８７～９１）である、項目５０に記載のＣＡＲ。
(項目５２)
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ３ζ、ＣＤ２、ＣＤ８α、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＰＤ－１、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＦｃＥＲＩγ、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＩＬＲＢ（ＣＤ１２２）、およびＩＬ－２ＲＧ（ＣＤ１３２）の膜貫通ドメインの全てまたはこれらのうちの一部からなる群より選択される、項目４２から５１までのいずれか一項に記載のＣＡＲ。
(項目５３)
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８α膜貫通ドメインを含む、項目５２に記載のＣＡＲ。
(項目５４)
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ２８膜貫通ドメインを含む、項目５２に記載のＣＡＲ。
(項目５５)
配列番号１２～２９、１１４～１３４のいずれか１つの配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または約１００％同一のアミノ酸配列を有する、項目４２に記載のＣＡＲ。
(項目５６)
前記第１の抗原結合性ドメインが、腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する、項目４２から５４までのいずれか一項に記載のＣＡＲ。
(項目５７)
前記腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原が、神経膠腫関連抗原、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ベータ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、レクチン反応性ＡＦＰ、サイログロブリン、ＲＡＧＥ－１、ＭＮ－ＣＡＩＸ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔＨＳＰ７０－２、Ｍ－ＣＳＦ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＡＰ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－１ａ、ｐ５３、プロステイン、ＰＳＭＡ、ＨＥＲ２、サバイビンおよびテロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、ＭＡＧＥ、ＥＬＦ２Ｍ、好中球エラスターゼ、エフリンＢ２、インスリン増殖因子（ＩＧＦ）－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｂ７－Ｈ３、ＧＰＣ２、Ｌ１ＣＡＭ、ＥＧＦＲ、メソテリン、ＭＡＲＴ－１、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ｐ１５、ｐ５３、Ｒａｓ、ＨＥＲ－２、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、ＥＢＶＡ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６およびＥ７、ＴＳＰ－１８０、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、ＲＡＧＥ、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｎｍ－２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ－７２、ＣＡ１９－９、ＣＡ７２－４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、β－カテニン、ＣＤＫ４、Ｍｕｍ－１、ｐ１５、ｐ１６、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、α－フェトプロテイン、β－ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＢＣＡＡ、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８／Ｐ１、ＣＯ－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３／ＥｐＣＡＭ、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ－ＣＯ－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、またはＧＤ２の群から選択される、項目５６に記載のＣＡＲ。
(項目５８)
ＣＤ２シグナル伝達が、トランスジェニックＴ細胞受容体（ＴＣＲ）で増強される、項目４２から５７までのいずれか一項に記載のＣＡＲ。
(項目５９)
前記トランスジェニックＴＣＲが、第２の抗原に対して特異的な第２の抗原結合性ドメインを含む、項目５８に記載のＣＡＲ。
(項目６０)
前記トランスジェニックＴＣＲが、少なくともＴＣＲＶα鎖ＣＤＲ３および／または少なくともＴＣＲＶβ鎖ＣＤＲ３を含む、項目５８から５９までのいずれか一項に記載のＣＡＲ。
(項目６１)
前記トランスジェニックＴＣＲが、膜貫通ドメインをさらに含む、項目６０に記載のＣＡＲ。
(項目６２)
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ３ζ、ＣＤ２、ＣＤ８α、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＰＤ－１、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＦｃＥＲＩγ、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＩＬＲＢ（ＣＤ１２２）、およびＩＬ－２ＲＧ（ＣＤ１３２）からなる群より選択される、項目６１に記載のＣＡＲ。
(項目６３)
前記トランスジェニックＴＣＲが、細胞質シグナル伝達ドメインをさらに含む、項目５８から６２までのいずれか一項に記載のＣＡＲ。
(項目６４)
前記細胞質シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２シグナル伝達ドメインである、項目６３に記載のＣＡＲ。
(項目６５)
前記トランスジェニックＴＣＲの前記第２の抗原が、ＭＨＣクラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩによって提示される腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原である、項目５８から６４までのいずれか一項に記載のＣＡＲ。
(項目６６)
前記第２の抗原が、神経膠腫関連抗原、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ベータ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、レクチン反応性ＡＦＰ、サイログロブリン、ＲＡＧＥ－１、ＭＮ－ＣＡＩＸ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔＨＳＰ７０－２、Ｍ－ＣＳＦ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＡＰ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－１ａ、ｐ５３、プロステイン、ＰＳＭＡ、ＨＥＲ２、サバイビンおよびテロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、ＭＡＧＥ、ＥＬＦ２Ｍ、好中球エラスターゼ、エフリンＢ２、インスリン増殖因子（ＩＧＦ）－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｂ７－Ｈ３、ＧＰＣ２、Ｌ１ＣＡＭ、ＥＧＦＲ、メソテリン、ＭＡＲＴ－１、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ｐ１５、ｐ５３、Ｒａｓ、ＨＥＲ－２、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、ＥＢＶＡ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６およびＥ７、ＴＳＰ－１８０、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、ＲＡＧＥ、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｎｍ－２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ－７２、ＣＡ１９－９、ＣＡ
７２－４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、β－カテニン、ＣＤＫ４、Ｍｕｍ－１、ｐ１５、ｐ１６、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、α－フェトプロテイン、β－ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＢＣＡＡ、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８／Ｐ１、ＣＯ－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３／ＥｐＣＡＭ、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ－ＣＯ－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、ならびにＧＤ２からなる群より選択される、項目６５に記載のＣＡＲ。
(項目６７)
免疫受容体を共刺激するためのキメラポリペプチドであって、前記免疫受容体が、ＣＡＲおよび／またはトランスジェニックＴＣＲであり、前記ＣＡＲが第１の抗原に対して特異的な第１の抗原結合性ドメインを有し、前記トランスジェニックＴＣＲが第２の抗原結合性ドメインを有し、前記キメラポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端までの順に：
第３の抗原に対して特異的な第３の抗原結合性ドメイン；
膜貫通ドメイン；および
細胞質シグナル伝達ドメイン
を含み、前記細胞質シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２シグナル伝達ドメインを含み、かつＣＤ３ζ活性化ドメインを含まず、前記第３の抗原が、ＣＤ５８ではない、
キメラポリペプチド。
(項目６８)
前記第３の抗原が、腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原である、項目６７に記載のキメラポリペプチド。
(項目６９)
前記第３の抗原が、神経膠腫関連抗原、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ベータ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、レクチン反応性ＡＦＰ、サイログロブリン、ＲＡＧＥ－１、ＭＮ－ＣＡＩＸ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔＨＳＰ７０－２、Ｍ－ＣＳＦ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＡＰ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－１ａ、ｐ５３、プロステイン、ＰＳＭＡ、ＨＥＲ２、サバイビンおよびテロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１）、ＭＡＧＥ、ＥＬＦ２Ｍ、好中球エラスターゼ、エフリンＢ２、インスリン増殖因子（ＩＧＦ）－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｂ７－Ｈ３、ＧＰＣ２、Ｌ１ＣＡＭ、ＥＧＦＲ、メソテリン、ＭＡＲＴ－１、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ｐ１５、ｐ５３、Ｒａｓ、ＨＥＲ－２、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、ＥＢＶＡ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６およびＥ７、ＴＳＰ－１８０、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、ＲＡＧＥ、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｎｍ－２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ－７２、ＣＡ１９－９、ＣＡ
７２－４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、β－カテニン、ＣＤＫ４、Ｍｕｍ－１、ｐ１５、ｐ１６、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、α－フェトプロテイン、β－ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＢＣＡＡ、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８／Ｐ１、ＣＯ－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３／ＥｐＣＡＭ、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ－ＣＯ－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、ならびにＧＤ２からなる群より選択される、項目６８に記載のキメラポリペプチド。
(項目７０)
前記第３の抗原が、Ｂ７Ｈ３、ＢＡＦＦ－Ｒ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＰＣ２、ＩＬ１３Ｒα２、およびＲＯＲ１からなる群より選択される、項目６９に記載のキメラポリペプチド。
(項目７１)
前記キメラポリペプチドの前記細胞質シグナル伝達ドメインが、追加の共刺激シグナル伝達ドメインを含む、項目６７から７０までのいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
(項目７２)
前記追加の共刺激シグナル伝達ドメインが、４－１ＢＢシグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８シグナル伝達ドメイン、またはＯＸ４０シグナル伝達ドメインを含む、項目７１に記載のキメラポリペプチド。
(項目７３)
前記追加の共刺激シグナル伝達ドメインが、４－１ＢＢシグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７シグナル伝達ドメイン、またはＯＸ４０シグナル伝達ドメインを含む、項目７１または７２に記載のキメラポリペプチド。
(項目７４)
前記ＣＡＲが、配列番号２０～２９および１１４～１３４のいずれか１つの配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または約１００％同一のアミノ酸配列を有する、項目６７に記載のキメラポリペプチド。
(項目７５)
前記キメラポリペプチドの前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８α、ＣＤ２、またはＣＤ２８に由来するものである、項目６７から７４までのいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
(項目７６)
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ２８に由来するものである、項目７５に記載のキメラポリペプチド。
(項目７７)
項目４２から６６までのいずれか一項に記載のＣＡＲ、または項目６７から７６までのいずれか一項に記載のキメラポリペプチド、またはその両方をコードする核酸。
(項目７８)
項目５８から６６までのいずれか一項に記載のトランスジェニックＴＣＲをさらにコードする、項目７７に記載の核酸。
(項目７９)
配列番号４１～５８および９２～１１２のいずれか１つの配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または約１００％同一の配列を有するポリペプチドをコードする、項目７７に記載の核酸。
(項目８０)
項目６７から７６までのいずれか一項に記載のキメラポリペプチドをコードする、項目７７に記載の核酸。
(項目８１)
配列番号４９～５８および９２～１１２のいずれか１つの配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または約１００％同一の配列を有するポリペプチドをコードする、項目８０に記載の核酸。
(項目８２)
ＣＡＲをさらにコードする、項目８０に記載の核酸。
(項目８３)
配列番号７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、および１１４～１３４のいずれか１つの配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または約１００％同一の配列を有するポリペプチドをコードする、項目８２に記載の核酸。
(項目８４)
トランスジェニックＴＣＲをさらにコードする、項目８０に記載の核酸。
(項目８５)
前記ＣＡＲの抗原結合性ドメイン、前記トランスジェニックＴＣＲの抗原結合性ドメイン、および前記キメラポリペプチドの抗原結合性ドメインが、異なる抗原に対して特異的である、項目８２から８４までのいずれか一項に記載の核酸。
(項目８６)
前記ＣＡＲの抗原結合性ドメイン、前記トランスジェニックＴＣＲの抗原結合性ドメイン、および前記キメラポリペプチドの結合性ドメインが、同じ抗原に対して特異的である、項目８２から８４までのいずれか一項に記載の核酸。
(項目８７)
前記第１の抗原結合性ドメイン、前記第２の抗原結合性ドメイン、および前記第３の抗原結合性ドメインが、同じ抗原の異なるエピトープに対して特異的である、項目８２から８４までのいずれか一項に記載の核酸。
(項目８８)
前記キメラポリペプチドをコードする核酸、前記ＣＡＲをコードする核酸、および前記ＴＣＲをコードする核酸が、それぞれ個々のプロモーターを有する、項目８２から８４までのいずれか一項に記載の核酸。
(項目８９)
前記ＣＡＲの膜貫通ドメイン、前記トランスジェニックＴＣＲの膜貫通ドメイン、および前記キメラポリペプチドの膜貫通ドメインが、異なるものである、項目８２から８８までのいずれか一項に記載の核酸。
(項目９０)
前記キメラポリペプチドをコードする核酸、前記ＣＡＲをコードする核酸、および前記ＴＣＲをコードする核酸が、リボソーム再進入部位によって隔てられている、項目８２から８９までのいずれか一項に記載の核酸。
(項目９１)
前記キメラポリペプチドと前記ＣＡＲが、単一のポリペプチドとしてコードされており、前記キメラポリペプチドと前記ＣＡＲが、自己切断性ペプチドによって隔てられている、項目８２に記載の核酸。
(項目９２)
前記自己切断性ペプチドが、２Ａペプチドである、項目９１に記載の核酸。
(項目９３)
ＤＮＡを含む、項目７７から９２までのいずれか一項に記載の核酸。
(項目９４)
ＲＮＡを含む、項目７７から９２までのいずれか一項に記載の核酸。
(項目９５)
前記キメラポリペプチドと前記ＣＡＲが、同時形質導入するための別々のポリペプチドとしてコードされている、項目８２に記載の核酸。
(項目９６)
プロモーターと作動可能に連結した、項目７７から９３および９５のいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。
(項目９７)
レンチウイルスベクターである、項目９６に記載のベクター。
(項目９８)
項目４２から５７までのいずれか一項に記載のＣＡＲ、項目５８から６６までのいずれか一項に記載のトランスジェニックＴＣＲ、および／または項目６７から７６までのいずれか一項に記載のキメラポリペプチド、項目７７から９２までのいずれか一項に記載の核酸、および／または項目９５または９７に記載のベクターを含む、操作された細胞。
(項目９９)
項目４２から６６までのいずれか一項に記載のＣＡＲを発現する、項目９８に記載の操作された細胞。
(項目１００)
項目６７から７６までのいずれか一項に記載のキメラポリペプチドを発現する、項目９８または９９に記載の操作された細胞。
(項目１０１)
１つまたは複数のＣＡＲをさらに含む、項目１００に記載の操作された細胞。
(項目１０２)
前記第１の抗原、前記第２の抗原、および前記第３の抗原が、互いに異なる、項目１０１に記載の操作された細胞。
(項目１０３)
前記第１の抗原、前記第２の抗原、および前記第３の抗原のうちの少なくとも２つが同じである、項目１０１に記載の操作された細胞。
(項目１０４)
前記第１の結合性ドメイン、前記第２の結合性ドメイン、および前記第３の抗原結合性ドメインが、同じ抗原の異なるエピトープに対して特異的である、項目１０１に記載の操作された細胞。
(項目１０５)
前記ＣＡＲの膜貫通ドメインが、前記キメラポリペプチドの膜貫通ドメインとは異なる、項目１０１から１０４までのいずれか一項に記載の操作された細胞。
(項目１０６)
項目９８から１０５までのいずれか一項に記載の操作された細胞を作出するための方法であって、
ａ）免疫細胞を提供するステップ、および
ｂ）前記免疫細胞に、項目７７から９５までのいずれか一項に記載の核酸を形質導入するステップ
を含む、方法。
(項目１０７)
前記免疫細胞が、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ、または腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）である、項目１０６に記載の方法。
(項目１０８)
前記免疫細胞が、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ、または腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）の前駆細胞である、項目１０６に記載の方法。
(項目１０９)
前記免疫細胞に免疫受容体をコードする核酸を形質導入するステップをさらに含み、前記免疫受容体が、ＣＡＲおよび／またはトランスジェニックＴＣＲである、項目１０６から１０８までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１１０)
前記核酸が、前記ＣＡＲおよび／または前記トランスジェニックＴＣＲをコードする、項目１０６から１０９までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１１１)
改善された機能的特徴を有するＣＡＲ－Ｔ細胞を作出するための方法であって、
ａ）免疫細胞を提供するステップ、ならびに
ｂ）前記免疫細胞に、ＣＡＲをコードする核酸、および項目６７から７６までのいずれか一項に記載のキメラポリペプチドをコードする核酸を形質導入して、第１の抗原を有する標的細胞に対して特異的なＣＡＲを有するＣＡＲ－Ｔ細胞を作製するステップであって、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞が、項目６７から７６までのいずれか一項に記載のキメラポリペプチドおよび／または項目５８から６６までのいずれか一項に記載のトランスジェニックＴＣＲをさらに含む、ステップ
を含み、前記機能的特徴が、
ｉ．ＣＤ５８の発現をダウンレギュレートするかまたはＣＤ５８を実質的に発現しない標的細胞に対する有効性；
ｉｉ．選択された抗原をダウンレギュレートするかまたは選択された抗原の変異形態を発現する標的細胞に対する有効性；
ｉｉｉ．前記標的細胞に対する選択性の改善；または
ｉｖ．ＣＡＲ標的抗原の喪失のレスキュー
である、方法。
(項目１１２)
前記キメラポリペプチドが、前記標的細胞によって発現される抗原に対して特異的な抗原結合性ドメインを含む、項目１１１に記載の方法。
(項目１１３)
前記トランスジェニックＴＣＲが、前記標的細胞によって発現される抗原に対して特異的な抗原結合性ドメインを含む、項目１１１に記載の方法。
(項目１１４)
前記ＣＡＲ標的抗原が、ＣＤ１９である、項目１１１に記載の方法。
(項目１１５)
少なくとも第１の抗原を有する標的細胞の増殖を特徴とする過剰増殖性障害を有する対象の処置を補助するための方法であって、
ａ）
ｉ）前記第１の抗原に対して特異的なＣＡＲおよび／もしくは第２の抗原に対して特異的なトランスジェニックＴＣＲを発現する、項目９９に記載の操作された細胞；または
ｉｉ）前記第１の抗原に対して特異的なＣＡＲおよび／もしくは前記第２の抗原に対して特異的なトランスジェニックＴＣＲを発現する、項目１０１に記載の操作された細胞
を提供するステップ、ならびに
ｂ）治療有効数の前記操作された細胞を投与するステップであって、前記操作された細胞により、前記対象の処置が補助される、ステップ
を含む、方法。
(項目１１６)
ａ）項目１０１に記載の操作された細胞が、少なくとも２つの共刺激ドメインを有するＣＡＲを含むか、または
ｂ）項目９９に記載の操作された細胞が、ＣＤ２共刺激ドメインに加えて少なくとも２つの共刺激ドメインを有するＣＡＲを含む、項目１１５に記載の方法。
(項目１１７)
前記標的細胞によるＣＤ５８発現の程度を決定するステップをさらに含む、項目１１５または１１６に記載の方法。
(項目１１８)
前記操作された細胞を投与する前に前記標的細胞によるＣＤ５８発現の決定を提供するステップ、および前記ＣＤ５８発現の決定により、前記標的細胞が変異ＣＤ５８を発現するかまたはＣＤ５８を閾値レベルを下回るレベルで発現することが示された場合、治療有効数の前記操作された細胞を投与するステップをさらに含む、項目１１５に記載の方法。
(項目１１９)
前記閾値レベルが、標的細胞当たり約５０，０００、４５，０００、４０，０００、３５，０００、３０，０００、２５，０００、２０，０００、１５，０００、１４，０００、１３，０００、１２，０００、１１，０００、１０，０００、９，０００、８，０００、７，０００、６，０００、５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，０００、または５００のＣＤ５８分子である、項目１１８に記載の方法。
(項目１２０)
抗体またはその抗原結合性断片をさらに提供する、項目１１５から１１９までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１２１)
前記抗体またはその抗原結合性断片が、前記標的細胞の微小環境におけるＣＤ２シグナル伝達を刺激することが可能なものである、項目１２０に記載の方法。
(項目１２２)
前記抗体が、多重特異性抗体である、項目１２０から１２１までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１２３)
前記多重特異性抗体が、抗腫瘍抗原、ＣＤ２、およびＣＤ３に対して特異的である、項目１２２に記載の方法。
(項目１２４)
前記抗体結合性断片が、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ） _２、（Ｆａｂ’） _２、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、およびｄＡｂからなる群より選択される、項目１２０から１２１までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１２５)
前記抗体結合性断片が、抗腫瘍抗原、ＣＤ２、およびＣＤ３に対して特異的である、項目１２４に記載の方法。
(項目１２６)
前記標的細胞の微小環境において発現される腫瘍特異的抗原に応答してネイティブＣＤ２と架橋結合することが可能な治療剤をさらに提供する、項目１１５から１１９までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１２７)
前記治療剤が、分泌されるかまたは細胞表面に発現される、項目１２６に記載の方法。
(項目１２８)
前記治療剤が、抗ＣＤ２ｓｃＦｖ、抗体、Ｆａｂ、ＤＡＲＰＩＮ、リガンド、または抗原結合性ドメインである、項目１２７に記載の方法。
(項目１２９)
少なくとも第１の抗原を有する標的細胞の増殖を特徴とする過剰増殖性障害を有する対象の処置を補助するための方法であって、前記標的細胞が、低下したレベルのＣＤ５８を発現し、かつ／またはＣＤ２を活性化する能力が低下した形態のＣＤ５８を発現し、前記方法が、
ａ．操作された細胞を提供するステップであって、前記操作された細胞が、
ｉ．前記第１の抗原に特異的に結合することが可能な第１の抗原結合性ドメイン；
ｉｉ．スペーサードメイン；
ｉｉｉ．膜貫通ドメイン；および
ｉｖ．細胞質シグナル伝達ドメインであって、ＣＤ２シグナル伝達ドメインおよびＣＤ３ζ活性化ドメインを含む、細胞質シグナル伝達ドメイン；
を含むＣＡＲを発現する、ステップ、
ｂ．前記対象から得られた試料における機能的ＣＤ５８の発現レベルを決定するステップであって、前記試料が、腫瘍細胞を含有する、ステップ、ならびに
ｃ．機能的ＣＤ５８の発現レベルが、所定の閾値レベルよりも低い場合、治療有効数の操作された細胞を投与するステップ
を含む、方法。
(項目１３０)
前記細胞質シグナル伝達ドメインが、追加の共刺激ドメインを含む、項目１２９に記載の方法。
(項目１３１)
前記追加のシグナル伝達ドメインが、４－１ＢＢシグナル伝達ドメイン、ＣＤ２７シグナル伝達ドメイン、ＣＤ２８シグナル伝達ドメイン、またはＯＸ４０シグナル伝達ドメインを含む、項目１２９または１３０に記載の方法。
(項目１３２)
前記閾値レベルが、標的細胞当たり約５０，０００、４５，０００、４０，０００、３５，０００、３０，０００、２５，０００、２０，０００、１５，０００、１４，０００、１３，０００、１２，０００、１１，０００、１０，０００、９，０００、８，０００、７，０００、６，０００、５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，０００、または５００の機能的ＣＤ５８分子である、項目１２９から１３１までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１３３)
前記操作された細胞が、第２の抗原に対して特異的な第２の抗原結合性ドメインを含むトランスジェニックＴＣＲ、ならびに／または、第３の抗原に対して特異的な第３の抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質シグナル伝達ドメインを含むキメラポリペプチドをさらに含む、項目１２９から１３２までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１３４)
抗体またはその抗原結合性断片をさらに提供する、項目１２９から１３３までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１３５)
前記抗体またはその抗原結合性断片が、前記標的細胞の微小環境におけるＣＤ２シグナル伝達を刺激することが可能なものである、項目１３４に記載の方法。
(項目１３６)
前記抗体が、多重特異性抗体である、項目１３４から１３５までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１３７)
前記多重特異性抗体が、抗腫瘍抗原、ＣＤ２、およびＣＤ３に対して特異的である、項目１３６に記載の方法。
(項目１３８)
前記抗体結合性断片が、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ） _２、（Ｆａｂ’） _２、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、およびｄＡｂからなる群より選択される、項目１３４から１３５までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１３９)
前記抗体結合性断片が、抗腫瘍抗原、ＣＤ２、およびＣＤ３に対して特異的である、項目１３８に記載の方法。
(項目１４０)
前記標的細胞の微小環境において発現される腫瘍特異的抗原に応答してネイティブＣＤ２と架橋結合することが可能な治療剤をさらに提供する、項目１２９から１３９までのいずれか一項に記載の方法。
(項目１４１)
前記治療剤が、分泌されるかまたは細胞表面に発現される、項目１４０に記載の方法。
(項目１４２)
少なくとも第１の抗原を有する標的細胞の増殖を特徴とする過剰増殖性障害を有する対象の処置を補助するためのシステムであって、
前記第１の抗原に対して特異的なＣＡＲを発現する、項目９８または１０１に記載の操作された細胞；および、
ＣＤ５８に対して特異的な標識された結合性作用物質
を含む、システム。
(項目１４３)
前記ＣＡＲが、細胞質シグナル伝達ドメインを含み、前記細胞質シグナル伝達ドメインが、４－１ＢＢシグナル伝達ドメイン、ＣＤ２シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ζ活性化ドメインを含む、項目１４２に記載のシステム。
(項目１４４)
前記ＣＡＲが、細胞質シグナル伝達ドメインを含み、前記細胞質シグナル伝達ドメインが、共シグナル伝達ドメインおよびＣＤ３ζ活性化ドメインを含み、前記操作された細胞が、項目６７から７６までのいずれか一項に記載のキメラポリペプチドをさらに含む、項目１４２に記載のシステム。
(項目１４５)
前記標識された結合性作用物質が、抗ＣＤ５８抗体または抗体誘導体を含む、項目１４２から１４４までのいずれか一項に記載のシステム。
(項目１４６)
前記操作された細胞が、第２の抗原に対して特異的な第２の抗原結合性ドメインを含むトランスジェニックＴＣＲ、ならびに／または、第３の抗原に対して特異的な第３の抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質シグナル伝達ドメインを含むキメラポリペプチドをさらに含む、項目１４２から１４５までのいずれか一項に記載のシステム。
(項目１４７)
ａ．項目７７から９４までのいずれか一項に記載の核酸；
ｂ．項目９５もしくは９７に記載のベクター；および／または
ｃ．項目９８から１０４までのいずれか一項に記載の操作された細胞；ならびに
ｄ．薬学的に許容される担体
を含む治療用組成物。
(項目１４８)
対象における疾患を処置するための、
ａ．項目４２から６６までのいずれか一項に記載のＣＡＲ；
ｂ．項目６７から７６までのいずれか一項に記載のキメラポリペプチド；
ｃ．項目５８から６６までのいずれか一項に記載のトランスジェニックＴＣＲ；
ｄ．項目７７から９４までのいずれか一項に記載の核酸；
ｅ．項目９５から９７までのいずれか一項に記載のベクター；
ｆ．項目９８から１０４までのいずれか一項に記載の操作された細胞；
ｇ．項目１４２から１４５までのいずれか一項に記載のシステム；および／または
ｈ．項目１４７に記載の治療用組成物
の使用。
(項目１４９)
対象における疾患を処置するための医薬を製造するための、
ａ．項目４２から６６までのいずれか一項に記載のＣＡＲ；
ｂ．項目６７から７６までのいずれか一項に記載のキメラポリペプチド；
ｃ．項目５８から６６までのいずれか一項に記載のトランスジェニックＴＣＲ；
ｄ．項目７７から９４までのいずれか一項に記載の核酸；
ｅ．項目９５から９７までのいずれか一項に記載のベクター；
ｆ．項目９８から１０４までのいずれか一項に記載の操作された細胞；
ｇ．項目１４２から１４５までのいずれか一項に記載のシステム；および／または
ｈ．項目１４７に記載の治療用組成物
の使用。
(項目１５０)
前記対象が、ヒトである、項目１４８または１４９に記載の使用。
(項目１５１)
ワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、チェックポイント阻害剤、Ｔ細胞アゴニスト抗体、化学療法、および二重特異性抗体からなる群より選択される１つまたは複数と組み合わせた、項目１４８または１４９に記載の使用。

Claims

（ｉ）ＣＤ２共刺激ドメインと、少なくとも１つの免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）を有する活性化ドメインとを含む細胞質シグナル伝達ドメインと、（ｉｉ）抗原結合性ドメインと、（ｉｉｉ）膜貫通ドメインと、（ｉｖ）スペーサードメインとを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするポリヌクレオチドを含む核酸であって、前記ＣＡＲが第２世代ＣＡＲである、核酸。
前記ＣＤ２共刺激ドメインが、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の核酸。
前記ＣＤ２共刺激ドメインが、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項１から２までのいずれか一項に記載の核酸。
少なくとも１つのＩＴＡＭを有する前記活性化ドメインが、配列番号９のアミノ酸と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤ３ゼータ活性化ドメインである、請求項１から３までのいずれか一項に記載の核酸。
前記ＣＤ３ゼータ活性化ドメインが、配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項１から４までのいずれか一項に記載の核酸。
前記抗原結合性ドメインが、抗体もしくはその抗原結合性断片、ｓｃＦｖ、ｓｄＡｂ、Ｆａｂ、二重特異性抗体もしくはその抗原結合性断片、三重特異性抗体もしくはその抗原結合性断片、二重特異性ダイアボディ、三重特異性トリアボディ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、ミニボディ、ＶｈＨドメイン、ｈｃＩｇＧドメイン、Ｖ－ＮＡＲドメイン、またはこれらの任意の組合せを含む、請求項５に記載の核酸。
前記抗原結合性ドメインが、ＣＤ２０に結合する、請求項５から６までのいずれか一項に記載の核酸。
前記抗原結合ドメインがＣＤ２０ｓｃＦｖである、請求項７に記載の核酸。
前記ＣＤ２０ｓｃＦｖが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の核酸。
前記ＣＤ２０ｓｃＦｖが、配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項９に記載の核酸。
前記膜貫通ドメインおよび前記スペーサードメインがＣＤ２８由来である、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の核酸。
前記膜貫通ドメインおよび前記スペーサードメインが、配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の核酸。
請求項１から１２までのいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。
請求項１３に記載のベクターを含む細胞。
免疫細胞、幹細胞、哺乳動物細胞、霊長類細胞、またはヒト細胞である、請求項１４に記載の細胞。
自己または同種のものである、請求項１４または１５に記載の細胞。
Ｔ細胞、ＣＤ８陽性Ｔ細胞、ＣＤ４陽性Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、または腫瘍浸潤性リンパ球である、請求項１４から１６までのいずれかに記載の細胞。
Ｎ末端からＣ末端までの順に：
選択された抗原に対して特異的な抗原結合性ドメイン；
スペーサードメイン；
膜貫通ドメイン；および
細胞質シグナル伝達ドメインであって、ＣＤ２シグナル伝達ドメインおよび少なくとも１つの免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）を有する活性化ドメインを含む、細胞質シグナル伝達ドメイン
を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、前記ＣＡＲが第２世代ＣＡＲである、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
前記スペーサードメインが、ＣＤ２８ヒンジドメインを含む、請求項１８に記載のＣＡＲ。
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ２８膜貫通ドメインを含む、請求項１８に記載のＣＡＲ。
配列番号２８、１３１および１３３のいずれか１つの配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または約１００％同一のアミノ酸配列を含む、請求項１８から２０のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
前記抗原結合性ドメインが、腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原に特異的に結合する、請求項１８から２１までのいずれか一項に記載のＣＡＲ。
前記腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原がＣＤ２０である、請求項２２に記載のＣＡＲ。
請求項１８から２３までのいずれか一項に記載のＣＡＲをコードする核酸。
プロモーターと作動可能に連結した、請求項２４に記載の核酸を含むベクター。
請求項１８から２３までのいずれか一項に記載のＣＡＲ、請求項２４に記載の核酸、および／または請求項２５に記載のベクターを含む、操作された細胞。
請求項１８から２３までのいずれか一項に記載のＣＡＲを発現する、請求項２６に記載の操作された細胞。
１つまたは複数のＣＡＲをさらに含む、請求項２６７または２７に記載の操作された細胞。
前記１つまたは複数のＣＡＲが、請求項１８から２３のいずれか一項に記載のＣＡＲとは異なる、請求項２８に記載の操作された細胞。
前記１つまたは複数のＣＡＲの前記抗原結合性ドメインが、ＣＤ１９および／またはＣＤ２２である、請求項２８または２９に記載の操作された細胞。