JP2021534762A - 抗メソテリンキメラ抗原受容体（ｃａｒ）構築物及びその使用 - Google Patents

抗メソテリンキメラ抗原受容体（ｃａｒ）構築物及びその使用 Download PDF

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Abstract

メソテリン発現と関連する疾患を処置するために、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を、例えば、抗メソテリンＣＡＲ単独で、または卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）結合ドメイン及び／またはドミナントネガティブトランスフォーミング増殖因子−β受容体ＩＩ（ｄｎＴＧＦβＲＩＩ）との組合せなどで発現するように操作されたＴ細胞が本明細書に記載される。改変Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように操作されたＴ細胞についても記載される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年８月２９日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１０３０５０号、及び２０１９年４月２３日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０８３９１８号の優先権の利益を主張し、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
電子的に提出された配列表の参照
本出願は配列表を含有し、これはファイル名が「６８９２９６−１３ＣＮ１配列表」、作成日が２０１９年４月１６日、サイズが約７２７ｋｂであるＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ−Ｗｅｂ経由で電子的に提出される。ＥＦＳ−Ｗｅｂ経由で提出される配列表は本明細書の一部であり、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は概して、メソテリン発現と関連する疾患を処置するために、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を、例えば、抗メソテリンＣＡＲ単独で、または卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）結合ドメイン及び／またはドミナントネガティブトランスフォーミング増殖因子−β受容体ＩＩ（ｄｎＴＧＦβＲＩＩ）との組合せなどで発現するように操作されたＴ細胞の使用に関する。
養子Ｔ細胞免疫療法では、患者自身のＴリンパ球がキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されていて、これは血液悪性腫瘍の処置に大いに有望である。Ｇｉｌｌ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｖ．２０１６；３０（３）：１５７−１６７。ＣＡＲは通常、３つのモジュール：細胞外標的結合部分、ＣＡＲを細胞膜に固定する膜貫通ドメイン（ＴＭドメイン）、及び活性化シグナルを伝達する細胞内シグナル伝達ドメイン（ＩＣＤ）を含有する。標的腫瘍抗原に結合すると、ＣＡＲはＴ細胞を活性化させ、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）非依存的な様式で特異的抗腫瘍応答を開始し得る。
メソテリン（ＭＳＬＮ）は、１９９２年にＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅでＩｒａ Ｐａｓｔａｎ及びＭａｒｋ Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍによって最初に同定された腫瘍関連抗原である。Ｃｈａｎｇ Ｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９２；５２（１）：１８１−１８６及びＣｈａｎｇ Ｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１９９６；９３（１）：１３６−１４０。メソテリンは、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー型糖タンパク質であり、正常な発現は胸膜、腹膜、及び心膜を覆う中皮細胞に限定されるが、多くの悪性腫瘍、例えば、悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）、膵管腺癌（ＰＤＡ）、卵巣癌、肺腺癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜癌、胆道癌、胃癌、及び小児急性骨髄性白血病を含む悪性腫瘍で過剰発現される。
メソテリンは７１ｋＤの前駆体タンパク質として合成され、エンドプロテアーゼフューリンによって切断され、巨核球増強因子（ＭＰＦ）と呼ばれる分泌されたＮ末端領域を放出するのに対して、４１ｋＤの成熟メソテリンは膜に結合したままである。Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｎ，ｅｔ ａｔ．，Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９４；２６９：８０５−８０８。残存するＧＰＩ結合成熟メソテリンはまた、腫瘍壊死因子α−変換酵素プロテアーゼの作用によって細胞から放出され得る。Ｚｈａｎｇ Ｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１；７１：５９１５−５９２２。
放出されたメソテリンの血清レベルと疾患との相関関係は、がんの進行におけるメソテリンタンパク質の潜在的な役割を示唆した。メソテリンの生物学的機能は十分に理解されているわけではないが、メソテリンは、細胞間接着を誘導し、腹膜播種及び転移拡散の一因となる可能性があることが分かっている卵巣癌抗原ＭＵＣ１６（がん抗原１２５）に結合することが知られている。Ｇｕｂｂｅｌｓ ＪＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ．２００６；５：５０。さらに、メソテリンノックアウトマウスは正常に成長して繁殖し、検出可能な表現型を全く有しない。Ｂｅｒａ ＴＫ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０００；２０：２９０２−２９０６。
卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）は、卵巣表面上皮ならびに一部の卵巣癌細胞株及び組織に見られるＧタンパク質共役受容体であり、その分布は生殖器系に限定される場合がある。Ｚｈａｎｇ Ｗ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．１９９６；１４８：４７−５３。卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）は、α鎖及びβ鎖からなる糖タンパク質ホルモンであり、ＦＳＨβ鎖のアミノ酸３３〜５３は、高い親和性でＦＳＨＲに結合することが分かっている。Ａｇｒｉｓ ＰＦ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍ．１９９２；１１：４９５−５０７。特に、ＦＳＨβ３３−５３ペプチドは、ナノ粒子に共有結合される場合に機能的に見え、ＦＳＨＲ発現卵巣腫瘍に対する高選択性のナノ粒子送達を提供する。Ｚｈａｎｇ ＸＹ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９；６９（１６）：６５０６−６５１４。卵巣癌組織の５０〜７０％におけるＦＳＨＲの発現、それに加えて幅広い腫瘍、例えば、腎細胞癌、前立腺、乳房、結腸、膵臓、膀胱、腎臓、肺、肝臓、胃、精巣、及び卵巣（原発腫瘍及び／または転移）の血管表面上におけるその選択的発現が報告されている（Ｒａｄｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６３：１６２１，２０１０、Ｓｉｒａｊ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ １３：２４６，２０１３、及びＲｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ６３：２９，２０１３）。悪性組織の細胞表面上におけるＦＳＨＲの比較的特異的な発現によって、ＦＳＨＲはＦＳＨＲ腫瘍免疫療法の魅力的な標的となる。
トランスフォーミング増殖因子−ベータ１（ＴＧＦβ１）は、細胞増殖、分化、及び運動性を調節し、それに加えて細胞外マトリックスの産生、血管新生及び免疫機能に影響を及ぼす多機能な分泌タンパク質である。Ｄｅｒｙｎｃｋ Ｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２００３；４２５：５７７−５８４。ＴＧＦβ１ならびにその受容体（ＴＧＦβ受容体Ｉ型及びＴＧＦβ受容体ＩＩ型）の発現が、上皮性卵巣癌の増殖及び進行において重要な役割を果たす可能性があることが示唆されている。ＴＧＦβはまた、最終分化及びアポトーシスを促進することによって腫瘍細胞自体に有害作用を与える可能性もある。腫瘍は、それらのＴＧＦβ受容体（ＴＧＦβＲＩ及びＴＧＦβＲＩＩ）の変異によってその活性を回避する場合がある。Ｅｂｎｅｒ Ｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９３；２６０：１３４４−１３４８。ＴＧＦβシグナル伝達に部分的に起因する多くのがんにおける免疫抑制環境は、ドミナントネガティブＴＧＦβＲＩＩを使用することによって遮断され得、この受容体は切断型であり、下流シグナル伝達に必要な細胞内ドメインを欠いている。Ｗｉｅｓｅｒ Ｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ．１９９３；１３：７２３９−７２４７。リンパ腫のためのＥＢＶ特異的Ｔ細胞におけるｄｎＴＧＦβＲＩＩ受容体の安全性及び有効性を試験する臨床試験（ＮＣＴ００３６８０８２）が、最近報告された。Ｂｏｌｌａｒｄ ＣＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１８；３６：１１２８−１１３９。より最近では、別の臨床試験が、再発性及び難治性転移性前立腺癌を有する患者のためのアプローチとして、ｄｎＴＧＦβＲＩＩと共発現した、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を対象とするＣＡＲ−Ｔ細胞を評価するために開始された（ＮＣＴ０３０８９２０３）。Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．２０１８；２６：１８５５−１８６６。
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、ジスルフィド結合によって連結されたアルファ鎖及びベータ鎖またはデルタ鎖及びガンマ鎖を含有する膜貫通ヘテロ二量体である。ＴＣＲは通常、インバリアントＣＤ３鎖分子との複合体の一部として発現される超可変α鎖及びβ鎖を含有する。α鎖及びβ鎖内の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、ＴＣＲが結合することになる抗原を決定し、それによってＴ細胞を活性化させ、多数の免疫応答を引き起こす。例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣ）は病原体を消化し、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子上でそれらの断片を表示する。このＭＨＣ／抗原複合体がＴＣＲに結合すると、他の共刺激分子（例えば、ＣＤ２８）が活性化されてＴ細胞の活性化、増殖、分化、アポトーシス、またはサイトカイン放出を引き起こす（例えば、Ｓａｍｅｌｓｏｎ，２０１１，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ．，３（１２）：ａ０１１５１０を参照のこと）。ＴＣＲはまた、他の分子、例えば、脂質などの非ペプチド抗原（Ｍｏｒｉ ａｎｄ Ｄｅ Ｌｉｂｅｒｏ，２０１２，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ，５３，１９１−１９９）、ＭＨＣ様分子のＭＲ１に結合した代謝中間体（Ｒｅａｎｔｒａｇｏｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１２，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０９：７６１−７７４．）などを含む分子と相互作用し得る。ＴＣＲシグナル伝達の開始には、共受容体、例えば、ヘルパーＴ細胞のＣＤ４及び細胞傷害性Ｔ細胞のＣＤ８などが必要である。これらの共受容体は、それらの各々のＭＨＣ分子と結合し、Ｔ細胞と抗原提示細胞との相互作用を安定化させる細胞接着分子として機能する。ＴＣＲはまた、シグナル伝達分子の複合体に非常に近接して位置し、この分子はＴ細胞活性化を媒介するのに役立つ。これらとしては、タンパク質のＣＤ３ファミリー（ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、及びＣＤ３γ）に加えて、ＴＣＲゼータ（ζ）鎖（図１）が挙げられる（Ｗｕｃｈｅｒｐｆｅｎｎｉｇ ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ，２：ａ００５１４０）。
例えば、卵巣癌などのある特定のがんを処置するために、より標的化された抗原特異的免疫療法が必要である。
一般的な一態様では、本発明は、ある特定のがんを処置するためのキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作されたＴ細胞及びその使用に関する。別の一般的な態様では、本発明は、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）結合ドメインを含有する改変Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体を発現するように操作されたＴ細胞に関する。ある特定の態様では、本発明は、メソテリン及び／またはＦＳＨＲ発現と関連する疾患を処置するために、ＦＳＨＲ結合ドメイン及び／またはｄｎＴＧＦβＲＩＩを含有する改変ＴＣＲ複合体と組み合わせた、抗メソテリンＣＡＲを発現するように操作されたＴ細胞に関する。ある特定の態様では、本発明は、ＦＳＨＲ結合ドメイン及び腫瘍抗原に特異的に結合する抗原結合断片を含むＣＡＲを発現するように操作されたＴ細胞ならびにその使用に関する。ある特定の態様では、本発明は、メソテリン発現と関連する疾患を処置するために、メソテリン及び／またはＦＳＨＲを標的とするＣＡＲ及び／またはドミナントネガティブトランスフォーミング増殖因子−β受容体ＩＩ（ｄｎＴＧＦβＲＩＩ）を発現するように操作されたＴ細胞に関する。
本明細書で提供されるのは、改変Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドである。このタンパク質は、Ｎ末端からＣ末端までに、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合する第１ポリペプチド、ならびにＣＤ３−γ鎖、ＣＤ３−δ鎖及びＣＤ３−ε鎖からなる群から選択されるＣＤ３ポリペプチドの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインを含む。
ある特定の実施形態では、ＦＳＨＲに特異的に結合する第１ポリペプチドは、例えば、配列番号：３１９〜３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み得、このタンパク質は、それぞれ配列番号：４３３〜４３５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む細胞外ドメイン、それぞれ配列番号：４３６〜４３８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む膜貫通ドメイン、及びそれぞれ配列番号：４３９〜４４１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む細胞内ドメインをさらに含有する。ある特定の実施形態では、タンパク質はシグナルペプチドをさらに含む。ある特定の実施形態では、シグナルペプチドは、配列番号：４３０〜４３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、単離ポリヌクレオチドは、配列番号：４４２〜４４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む改変ＴＣＲ複合体のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。
ある特定の実施形態では、単離ポリヌクレオチドは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第２ヌクレオチド配列をさらに含み、ＣＡＲは、（ａ）腫瘍抗原に特異的に結合する抗原結合断片を含む細胞外ドメイン、（ｂ）膜貫通ドメイン、及び（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含む。第２ヌクレオチド配列は、任意の好適なＣＡＲをコードし得る。好ましくは、第２ヌクレオチド配列は、メソテリンに特異的に結合するＣＡＲなどの本発明のＣＡＲをコードする。ＣＡＲの例としては、本出願で例示されるＣＡＲが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、改変ＴＣＲ複合体のタンパク質をコードするヌクレオチド配列は、２Ａペプチドコード配列によってＣＡＲをコードするヌクレオチド配列に連結される。
ある特定の実施形態では、単離ポリヌクレオチドは、配列番号：４５４〜４５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。
ある特定の実施形態では、改変ＴＣＲ複合体のタンパク質をコードするヌクレオチド配列は、免疫細胞の細胞性免疫応答に関する阻害剤のドミナントネガティブ型をコードする第３ヌクレオチド配列をさらに含む。免疫細胞の細胞性免疫応答の阻害剤は、例えば、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）受容体であり得る。阻害剤のドミナントネガティブ型は、例えば、配列番号：３４７のアミノ酸配列を含み得る。ある特定の実施形態では、改変ＴＣＲ複合体のタンパク質をコードするヌクレオチド配列は、２Ａペプチドコード配列によって第３ヌクレオチド配列に連結される。
ある特定の実施形態では、単離ポリヌクレオチドは、配列番号：４５７〜４５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。
ある特定の実施形態では、単離ポリヌクレオチドは、改変ＴＣＲ複合体のタンパク質をコードする第１ヌクレオチド配列、ＣＡＲをコードする第２ヌクレオチド配列、及び免疫細胞の細胞性免疫応答に関する阻害剤のドミナントネガティブ型をコードする第３ヌクレオチド配列を含む。ある特定の実施形態では、第１、第２及び第３ヌクレオチド配列は、２Ａペプチドコード配列によって連結される。第１、第２及び第３ヌクレオチド配列は、単離ポリヌクレオチド中において任意の順序で配置され得る。
ある特定の実施形態では、単離ポリヌクレオチドは、配列番号：４６９〜４７１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドも、本明細書で提供される。ＣＡＲは、例えば、（ａ）卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合する第１ポリペプチド、及び腫瘍抗原に特異的に結合する抗原結合断片を含む細胞外ドメイン、（ｂ）膜貫通ドメイン、ならびに（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含み得る。ＣＡＲは場合により、そのアミノ末端にシグナルペプチド及び細胞外ドメインと膜貫通ドメインとを連結させるヒンジ領域をさらに含み得る。
ある特定の実施形態では、ＦＳＨＲに特異的に結合する第１ポリペプチドは、配列番号：３１９〜３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、第１ポリペプチドは、リンカーによって抗原結合断片のアミノ末端またはカルボキシ末端に連結される。リンカーは、例えば、Ｇ４Ｓリンカー、（Ｇ４Ｓ）２リンカー、（Ｇ４Ｓ）３リンカー、（Ｇ４Ｓ）４リンカー、及び（Ｇ４Ｓ）５リンカーからなる群から選択され得る。
ある特定の実施形態では、腫瘍抗原は、メソテリン、葉酸受容体α、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、及び血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）からなる群から選択される。腫瘍抗原は、例えば、メソテリン、好ましくはヒトメソテリンであり得る。
ある特定の実施形態では、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ミニボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、またはラクダ抗体の可変ドメイン（ＶＨＨ）を含む。抗原結合断片は、例えば、以下を含み得る：
ｉ．相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、もしくは
ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
ｉｉ．重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、もしくは
ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、
またはＣＤＲ領域中に最大で約３つ（約１つ、２つ、もしくは３つのいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント。
ある特定の実施形態では、抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む単一ドメイン抗体を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含むか、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む一本鎖可変断片を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含む。
ある特定の実施形態では、細胞外ドメインは、配列番号：３４８〜３５７からなる群から選択されるアミノ酸配列またはそのバリアントを含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含む。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドもまた提供される。ＣＡＲは、例えば、（ａ）メソテリン、好ましくはヒトメソテリンに特異的に結合する抗原結合断片を含む細胞外ドメイン、（ｂ）膜貫通ドメイン、及び（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含み得る。ＣＡＲは場合により、アミノ末端にシグナルペプチド及び細胞外ドメインと膜貫通ドメインとを連結させるヒンジ領域をさらに含み得る。抗原結合断片は、例えば、以下を含み得る：
ｉ．相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、もしくは
ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
ｉｉ．重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、もしくは
ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、
またはＣＤＲ領域中に最大で約３つ（約１つ、２つ、もしくは３つのいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアント。
ある特定の実施形態では、抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む単一ドメイン抗体を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つもしくは３つのアミノ酸置換、欠失もしくは挿入を含むか、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む一本鎖可変断片を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つもしくは３つのアミノ酸置換、欠失もしくは挿入を含む。
ある特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、第２キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第２ヌクレオチド配列をさらに含み、第２ＣＡＲは、
（ａ）卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合するポリペプチドを含む細胞外ドメイン、
（ｂ）膜貫通ドメイン、及び
（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
第２ＣＡＲは場合により、アミノ末端にシグナルペプチド及び細胞外ドメインと膜貫通ドメインとを連結させるヒンジ領域をさらに含む。
好ましくは、ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列は、２Ａペプチドコード配列によって第２ヌクレオチド配列に連結される。
ＦＳＨＲに特異的に結合するポリペプチドは、例えば、配列番号：３１９〜３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み得る。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号：３４０と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するシグナルペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号：３４１と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するヒンジ領域を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、ＣＤ３ζ膜貫通ドメイン、ＣＤ２膜貫通ドメイン、４−１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ−４膜貫通ドメイン、ＰＤ−１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ−３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、ＢＴＬＡ膜貫通ドメイン、及びＧＭＣＳＦＲ膜貫通ドメインからなる群から選択される膜貫通ドメインを含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ３ζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９α、ＣＤ７９β、及びＣＤ６６δのシグナル伝達ドメインからなる群から選択される細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＴＮＦＲＳＦ９、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ８、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＴＧＢ２、ＫＬＲＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＨＡＶＣＲ１、ＬＧＡＬＳ９、ＣＤ８３、及びＣＤ８３と特異的に結合するリガンドのうち１つ以上の共刺激ドメインからなる群から選択される共刺激ドメインを含む。
ある特定の実施形態では、単離ポリヌクレオチドは、配列番号：３７０〜３７９及び配列番号：４４８〜４５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む。
ある特定の実施形態では、単離ポリヌクレオチドは、配列番号：３８０〜３８９及び配列番号：４５１〜４５３からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む。
ある特定の実施形態では、単離ポリヌクレオチドは、配列番号：３５８〜３６７及び配列番号：４４５〜４４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列は、免疫細胞の細胞性免疫応答に関する阻害剤のドミナントネガティブ型をコードする第３ヌクレオチド配列をさらに含む。免疫細胞の細胞性免疫応答の阻害剤は、例えば、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）受容体であり得る。阻害剤のドミナントネガティブ型は、例えば、配列番号：３４７のアミノ酸配列を含み得る。ある特定の実施形態では、ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列は、２Ａペプチドコード配列によって第３ヌクレオチド配列に連結される。
ある特定の実施形態では、単離ポリヌクレオチドは、配列番号：３９０〜４１９及び配列番号：４６０〜４６８からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む。
本発明のポリヌクレオチドを含むベクターもまた提供される。
本発明のポリヌクレオチドまたは本発明のベクターを含む宿主細胞もまた提供される。
本発明のポリヌクレオチドによってコードされるＣＡＲを発現する操作された免疫細胞もまた提供される。操作された免疫細胞は、例えば、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、及びＮＫ細胞からなる群から選択され得る。
医薬組成物もまた提供される。医薬組成物は、本発明のポリヌクレオチド、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、及び／または本発明の操作された免疫細胞ならびに薬学的に許容される担体を含み得る。
がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法もまた提供される。本方法は、例えば、対象への治療有効量の本発明の宿主細胞を含み得る。本方法は、例えば、治療有効量の本発明の医薬組成物を対象に投与することを含み得る。ある特定の実施形態では、がんは、卵巣癌、原発性腹膜癌、膵管腺癌（ＰＤＡ）、悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）、肺腺癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜癌、胆道癌、胃癌、及び小児急性骨髄性白血病からなる群から選択される。
免疫細胞を操作する方法もまた提供される。本方法は、本発明のポリヌクレオチドを免疫細胞中に導入することを含み、ポリヌクレオチドはプロモーターに機能的に連結される。
医薬組成物を作製する方法もまた提供される。本方法は、本発明のポリヌクレオチド、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、及び／または本発明の操作された免疫細胞を、薬学的に許容される担体と組み合わせて医薬組成物を得ることを含む。
免疫細胞及び／または標的細胞の活性を誘導するためのシステムもまた提供される。システムは、例えば、本発明のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含み得る。
メソテリン、好ましくはヒトメソテリンと特異的に結合する単離抗体または抗原結合断片もまた提供される。単離抗体または抗原結合断片は、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ミニボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、及びラクダ抗体の可変ドメイン（ＶＨＨ）からなる群から選択され得る。
ある特定の実施形態では、単離抗体または抗原結合断片は、
ｉ．相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、もしくは
ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
ｉｉ．重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、もしくは
ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または
ＣＤＲ領域中に最大で約３つ（約１つ、２つ、もしくは３つのいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含み、
単離抗体またはその抗原結合断片は、メソテリン、好ましくはヒトメソテリンと特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む単一ドメイン抗体を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含むか、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む一本鎖可変断片を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含む。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片はキメラである。ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ヒトの、またはヒト化されている。
本発明の単離抗体またはその抗原結合断片をコードする単離核酸もまた提供される。本発明の単離核酸を含むベクターもまた提供される。本発明の単離核酸及び／またはベクターを含む宿主細胞もまた提供される。
本発明の単離抗体またはその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物もまた提供される。
がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法もまた提供される。本方法は、本発明の単離抗体またはその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
本発明の抗体またはその抗原結合断片を産生する方法もまた提供される。本方法は、抗体またはその抗原結合断片を産生する条件下で抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸を含む細胞を培養すること、及び細胞または培養物から抗体またはその抗原結合断片を回収することを含む。
本発明の抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を作製する方法もまた提供される。本方法は、抗体またはその抗原結合断片を、薬学的に許容される担体と組み合わせて医薬組成物を得ることを含む。
前述の要約に加えて、本出願の好ましい実施形態に関する以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読まれる場合により良く理解されることになる。しかしながら、本出願は、図中に示される厳密な実施形態に限定されないと理解されるべきである。
Ａは抗メソテリンＣＡＲ構築物の略図であり、ＢはＴ細胞膜に固定されたＣＡＲ構築物を図示している。 ＡはＦＳＨＲ ＴＣＲ構築物の略図であり、ＢはＴ細胞膜に固定されたＴＣＲ構築物を図示している。 Ａ及びＣは、ＦＳＨＲ／メソテリンタンデムＣＡＲ構築物の実施形態の略図を示し、Ｂ及びＤは、Ｔ細胞膜に固定された構築物の図を示す。 Ａは、メソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ構築物の略図を示し、Ｂは、Ｔ細胞膜に固定された構築物の図を示す。 Ａは、メソテリン／ＦＳＨＲ ＣＡＲ／ＴＣＲ構築物の略図を示し、Ｂは、Ｔ細胞膜に固定された構築物の図を示す。 本出願の実施形態によるｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ及び／またはＴＣＲ構築物の略図を示す。 本出願の実施形態によるｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ及び／またはＴＣＲ構築物のＴ細胞膜に固定された構築物の図を示す。 本出願の実施形態によるｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ及び／またはＴＣＲ構築物の略図を示す。 本出願の実施形態によるｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ及び／またはＴＣＲ構築物のＴ細胞膜に固定された構築物の図を示す。 本出願の実施形態によるｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ及び／またはＴＣＲ構築物の略図を示す。 本出願の実施形態によるｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ及び／またはＴＣＲ構築物のＴ細胞膜に固定された構築物の図を示す。 本出願の実施形態によるｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ及び／またはＴＣＲ構築物の略図を示す。 本出願の実施形態によるｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ及び／またはＴＣＲ構築物のＴ細胞膜に固定された構築物の図を示す。 本出願の実施形態によるｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ及び／またはＴＣＲ構築物の略図を示す。 本出願の実施形態によるｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ及び／またはＴＣＲ構築物のＴ細胞膜に固定された構築物の図を示す。 本出願の実施形態によるｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ及び／またはＴＣＲ構築物の略図を示す。 本出願の実施形態によるｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ及び／またはＴＣＲ構築物のＴ細胞膜に固定された構築物の図を示す。 ＯＶＣＡＲ−８細胞に対して死滅を誘導した、本発明の実施形態による抗メソテリンＣＡＲ−Ｔを示すグラフである。各図では、ＣＡＲの結果は、右側に示されている凡例と同様の順序で示される。 ＯＶＣＡＲ−８細胞に対して死滅を誘導した、本発明の実施形態による抗メソテリンＣＡＲ−Ｔを示すグラフである。各図では、ＣＡＲの結果は、右側に示されている凡例と同様の順序で示される。 本出願の実施形態による様々なＣＡＲ構築物で形質導入されたＴ細胞の上清中におけるＩＦＮγのレベルを示すグラフである。各図では、ＣＡＲの結果は、右側に示されている凡例と同様の順序で示される。 本出願の実施形態による様々なＣＡＲ構築物で形質導入されたＴ細胞の上清中におけるＩＦＮγのレベルを示すグラフである。各図では、ＣＡＲの結果は、右側に示されている凡例と同様の順序で示される。 反復刺激による、本出願の実施形態による抗メソテリンＣＡＲ−Ｔの長期増殖を示すグラフを示す。 ＯＶＣＡＲ−８異種移植モデルにおける、本出願の実施形態による抗メソテリンＣＡＲ−Ｔの抗腫瘍効果を示すグラフを示す。 フローサイトメトリーアッセイによる、卵巣癌細胞株上でのＦＳＨＲの発現を示す。 ＯＶＣＡＲ−８細胞に対して死滅を誘導した、本発明の実施形態によるＦＳＨＲ／メソテリンタンデムＣＡＲ−Ｔを示すグラフを示す。この図では、ＣＡＲの結果は、右側に示されている凡例と同様の順序で示される。 ＯＶＣＡＲ−８細胞に対して死滅を誘導した、本出願の実施形態によるメソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ−Ｔ及びメソテリン／ＦＳＨＲ ＣＡＲ／ＴＣＲ−Ｔを示すグラフを示す。この図では、ＣＡＲの結果は、右側に示されている凡例と同様の順序で示される。 ＯＶＣＡＲ−８細胞に対して死滅を誘導した、本出願の実施形態によるｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ−Ｔ及び裸ＣＡＲ−Ｔを示すグラフを示す。各図では、ＣＡＲの結果は、右側に示されている凡例と同様の順序で示される。 ＯＶＣＡＲ−８細胞に対して死滅を誘導した、本出願の実施形態によるｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ−Ｔ及び裸ＣＡＲ−Ｔを示すグラフを示す。各図では、ＣＡＲの結果は、右側に示されている凡例と同様の順序で示される。 本出願の実施形態によるＣＡＲ及び／またはＴＣＲ構築物の投与時に検出されたＩＦＮｇ及びＴＮＦａ放出レベルを示すグラフを示す。各図では、ＣＡＲの結果は、右側に示されている凡例と同様の順序で示される。 本出願の実施形態によるＣＡＲ及び／またはＴＣＲ構築物の投与時に検出されたＩＦＮｇ及びＴＮＦａ放出レベルを示すグラフを示す。各図では、ＣＡＲの結果は、右側に示されている凡例と同様の順序で示される。 ＯＶＣＡＲ−８異種移植モデルにおける、本出願の実施形態による抗メソテリンＣＡＲ−Ｔ及びメソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ−Ｔの抗腫瘍効果を示すグラフを示す。 ＯＶＣＡＲ−８異種移植モデルにおける、本出願の実施形態による抗メソテリンＣＡＲ−Ｔ及びメソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ−Ｔの抗腫瘍効果を示すグラフを示す。 ＯＶＣＡＲ−８異種移植モデルにおける、本出願の実施形態によるｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ−Ｔ及び裸ＣＡＲ−Ｔの抗腫瘍効果を示すグラフを示す。
様々な刊行物、論説及び特許が、背景に、かつ本明細書全体を通して引用または記載され、これらの参考文献の各々は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書に包含されている文献、行為、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明に前後関係を提供することが目的である。そのような考察は、これらの事項のいずれかまたは全てが、開示または請求されるいずれの発明に関しても先行技術の一部を形成することを認めるものではない。
別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての専門用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。それ以外の場合では、本明細書で使用されるある特定の用語は、本明細書に記載されるような意味を有する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その文脈に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。
別段の記載がない限り、任意の数値、例えば、本明細書に記載される濃度または濃度範囲などは、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、数値は通常、列挙される値の±１０％を含む。例えば、１ｍｇ／ｍＬの濃度は、０．９ｍｇ／ｍＬ〜１．１ｍｇ／ｍＬを含む。同様に、１％〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度範囲は、０．９％（ｗ／ｖ）〜１１％（ｗ／ｖ）を含む。本明細書で使用される場合、数値範囲の使用は、その内容に別段の明確な指示がない限り、全ての可能な部分範囲、そのような範囲内の整数及び値の分数を含む、その範囲内における全ての個々の数値を明示的に含む。
別段の指示がない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、その一連における全ての要素を指すと理解されるべきである。当業者は、単に日常的なものにすぎない実験を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態について多くの等価物を認識する、または確認できることになる。そのような等価物は、本発明によって包含されることを意図する。
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」もしくは「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語、またはそれらの任意の他の変化形は、記載される整数または整数の群を含むが、任意の他の整数または整数の群を除外しないことを示唆すると理解されることになり、非排他的またはオープンエンド形式であることを意図する。例えば、要素の一覧を含む組成物、混合物、プロセス、方法、物品、または装置は、必ずしもこれらの要素のみに限定されるとは限らないが、そのような組成物、混合物、プロセス、方法、物品、または装置に明示的に列挙されていない、またはそれらに固有ではない他の要素を含み得る。さらに、明示的に反対の記載がない限り、「または」は包括的なまたはを指し、排他的なまたはを指すわけではない。例えば、条件ＡまたはＢは、以下のうちいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在する）、Ｂが偽である（または存在しない）、Ａが偽であり（または存在しない）、Ｂが真である（または存在する）、ならびにＡ及びＢの両方が真である（または存在する）。
本明細書で使用される場合、複数の列挙された要素間における「及び／または」という接続用語は、個々の及び組み合わされた選択肢の両方を包含すると理解される。例えば、２つの要素が「及び／または」で結合されている場合、第１選択肢は、第２要素を含まない場合の第１要素の適用性を指す。第２選択肢は、第１要素を含まない場合の第２要素の適用性を指す。第３選択肢は、第１及び第２要素を合わせた適用性を指す。これらの選択肢のいずれか１つは、意味の範囲内にあり、それゆえ、本明細書で使用される場合に「及び／または」という用語の要件を満たすと理解される。選択肢の２つ以上に関する同時の適用性も、意味の範囲内にあり、それゆえ、「及び／または」という用語の要件を満たすと理解される。
本明細書で使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」という用語、または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」もしくは「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」などの変化形は、本明細書及び特許請求の範囲全体にわたって使用される場合、任意の列挙される整数または整数の群を含むが、追加の整数または整数の群は、特定の方法、構造、または組成物に一切追加され得ないことを示す。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語、または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」もしくは「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などの変化形は、本明細書及び特許請求の範囲全体にわたって使用される場合、任意の列挙される整数または整数の群を含むこと、及び特定の方法、構造または組成物の基本的な、または新規の特性を実質的に変化させない任意の列挙される整数または整数の群を任意で含むことを示す。Ｍ．Ｐ．Ｅ．Ｐ．§２１１１．０３を参照のこと。
本明細書で使用される場合、「対象」は、任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。「哺乳動物」という用語は、本明細書で使用される場合に任意の哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなど、より好ましくはヒトが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい発明の構成要素の寸法または特徴を指す場合に本明細書で使用される「約」、「およそ」、「一般的に」、「実質的に」という用語、及び同様の用語は、当業者によって理解されるように、記載される寸法／特徴が厳密な境界またはパラメータではなく、機能的に同じまたは類似したものであるそのわずかに変化したものを除外しないことを示すこともまた理解されるべきである。最低でも、数値パラメータを含むそのような参照は、当該技術分野において認められている数学的及び工業的原理（例えば、丸め、測定誤差または他の系統誤差、製造公差など）を使用して、最小有効数字を変化させない変化物を含むことになる。
２つ以上の核酸またはポリペプチド配列（例えば、ＣＡＲポリペプチド及びそれらをコードするＣＡＲポリヌクレオチド、抗メソテリン抗体及びその抗原結合断片ならびにそれらをコードするポリヌクレオチド、ＦＳＨＲペプチド及びそれらをコードするポリヌクレオチド、ｄｎＴＧＦβＲＩＩペプチド及びそれらをコードするポリヌクレオチド）の文脈における「同一の」またはパーセント「同一性」という用語は、比較され、かつ最も対応するようにアラインメントされる場合に、以下の配列比較アルゴリズムのうち１つを使用して、または目視検査によって測定される場合、同じであるか、または同じであるアミノ酸残基もしくはヌクレオチドの特定の割合を有する２つ以上の配列または部分配列を指す。
配列比較のために、典型的には１つの配列が参照配列として機能し、この配列と試験配列が比較される。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列及び参照配列をコンピュータに入力し、必要であれば部分配列座標を指定して、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。次いで、配列比較アルゴリズムは、指定したプログラムパラメータに基づき、参照配列と比較して試験配列（複数可）のパーセント配列同一性を算出する。
比較のための最適な配列アラインメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ＆Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所相同性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ＆Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同性アラインメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ＆Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ'ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４（１９８８）の類似法の検索によって、これらのアルゴリズム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩのＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）のコンピュータによる実施によって、または目視検査（一般にＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ａ ｊｏｉｎｔ ｖｅｎｔｕｒｅ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，（１９９５ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）（Ａｕｓｕｂｅｌ）を参照のこと）によって実施され得る。
パーセント配列同一性及び配列類似性を決定するのに好適なアルゴリズムの例は、ＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ２．０アルゴリズムであり、これらはそれぞれＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０及びＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２に記載されている。ＢＬＡＳＴ分析を実施するためのソフトウェアは、米国立生物工学情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）から公的に入手可能である。このアルゴリズムは、最初にクエリー配列中で短いワード長Ｗを特定することによって高スコア配列対（ＨＳＰ）を特定することを含み、これは、データベース配列中の同じ長さのワードとアラインメントされる場合に、ある正値の閾値スコアＴと一致するか、またはそれを満たすかのいずれかである。Ｔは、隣接ワードスコア閾値と称される（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．、上記）。これらの最初の隣接ワードヒットは、それらを含有するより長いＨＳＰを見出すために検索を開始するためのシード値として機能する。次いで、ワードヒットは、累積アラインメントスコアが増加し得る限り、各配列に沿って両方向に延長される。
累積スコアは、ヌクレオチド配列については、パラメータＭ（マッチする残基対のリワードスコア、常に０超）及びＮ（ミスマッチ残基のペナルティスコア、常に０未満）を使用して算出される。アミノ酸配列については、スコアリングマトリックスを使用して累積スコアを算出する。各方向でのワードヒットの延長は、以下の場合に停止される：累積アラインメントスコアがその最大達成値から量Ｘだけ減少する場合、累積スコアが負のスコアである１つ以上の残基アラインメントの蓄積に起因してゼロ以下になる場合、またはいずれかの配列の末端に達する場合。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメータＷ、Ｔ、及びＸは、アラインメントの感度及び速度を決定する。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列について）は、１１のワード長（Ｗ）、１０の期待値（Ｅ）、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、及び両鎖の比較をデフォルトとして使用する。アミノ酸配列について、ＢＬＡＳＴＰプログラムは、３のワード長（Ｗ）、１０の期待値（Ｅ）、及びＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックスをデフォルトとして使用する（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ＆Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５（１９８９）を参照のこと）。
パーセント配列同一性の算出に加えて、ＢＬＡＳＴアルゴリズムはまた、２つの配列間の類似性に関する統計分析を実行する（例えば、Ｋａｒｌｉｎ＆Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ'ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３−５７８７（１９９３）を参照のこと）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって提供される類似性の１つの指標は最小合計確率（Ｐ（Ｎ））であり、これは２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の一致が偶然に起こる確率の指標を提供する。例えば、核酸は、試験核酸と参照核酸との比較における最小合計確率が約０．１未満、より好ましくは約０．０１未満、最も好ましくは約０．００１未満である場合に、参照配列に類似していると見なされる。
２つの核酸配列またはポリペプチドが実質的に同一であることのさらなる指標は、以下に記載されるように、第１核酸によってコードされるポリペプチドが第２核酸によってコードされるポリペプチドと免疫学的に交差反応することである。したがって、ポリペプチドは通常、例えば、２つのペプチドが保存的置換によってのみ異なる場合、第２ポリペプチドと実質的に同一である。２つの核酸配列が実質的に同一であることの別の指標は、２つの分子がストリンジェントな条件下で互いにハイブリダイズすることである。
本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、生物学的成分（核酸、ペプチドまたはタンパク質など）が、成分が天然に存在している生物の他の生物学的成分、すなわち、他の染色体及び染色体外ＤＮＡ及びＲＮＡ、ならびにタンパク質から実質的に分離されている、それらとは別に産生されている、またはそれらから精製されていることを意味する。したがって、「単離されて」いる核酸、ペプチド及びタンパク質は、標準的な精製方法によって精製された核酸及びタンパク質を含む。「単離された」核酸、ペプチド及びタンパク質は、組成物の一部であり、組成物が核酸、ペプチド、またはタンパク質の自然環境の一部でない場合でも、依然として単離され得る。本用語はまた、宿主細胞中での組換え発現によって調製された核酸、ペプチド及びタンパク質に加えて、化学的に合成された核酸を包含する。
本明細書で使用される場合、「核酸分子」、「ヌクレオチド」または「核酸」と同義的に称される「ポリヌクレオチド」という用語は、任意のポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを指し、これは非修飾ＲＮＡもしくはＤＮＡまたは修飾ＲＮＡもしくはＤＮＡであり得る。「ポリヌクレオチド」としては、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖及び二本鎖領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくは、より典型的には二本鎖であり得るか、または一本鎖及び二本鎖領域の混合物であり得るＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、「ポリヌクレオチド」は、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。ポリヌクレオチドという用語はまた、１つ以上の修飾塩基を含有するＤＮＡまたはＲＮＡ及び安定性のために、または他の理由のために修飾された骨格を有するＤＮＡまたはＲＮＡを含む。「修飾」塩基としては、例えば、トリチル化塩基及びイノシンなどの稀な塩基が挙げられる。ＤＮＡ及びＲＮＡには様々な修飾を加えることができ、したがって、「ポリヌクレオチド」は、典型的には天然に見られるような化学的、酵素的または代謝的に修飾された形態のポリヌクレオチドに加えて、ウイルス及び細胞に特徴的なＤＮＡ及びＲＮＡの化学的形態を包含する。「ポリヌクレオチド」はまた、多くの場合にオリゴヌクレオチドと称される比較的短い核酸鎖を包含する。
本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、セグメントの複製または発現をもたらすために、別の核酸セグメントが機能的に挿入され得るレプリコンである。
本明細書で使用される場合、「宿主細胞」という用語は、本発明の核酸分子を含む細胞を指す。「宿主細胞」は、任意の細胞型、例えば、初代細胞、培養下の細胞、または細胞株からの細胞であり得る。一実施形態では、「宿主細胞」は、本発明の核酸分子でトランスフェクトした細胞である。別の実施形態では、「宿主細胞」は、そのようなトランスフェクト細胞の子孫である、または子孫の可能性がある。細胞の子孫は、例えば、後続世代で生じ得る変異もしくは環境的影響または核酸分子の宿主細胞ゲノムへの組込みによって、親細胞と同一である場合も、そうでない場合もある。
「発現」という用語は、本明細書で使用される場合、遺伝子産物の生合成を指す。本用語は、遺伝子のＲＮＡへの転写を包含する。本用語はまた、１つ以上のポリペプチドへのＲＮＡの翻訳を包含し、さらに全ての天然に存在する転写後及び翻訳後修飾を包含する。発現したＣＡＲは、宿主細胞の細胞質内、細胞培養物の増殖培地などの細胞外環境にあり得るか、または細胞膜に固定され得る。
本明細書で使用される場合、「免疫細胞」または「免疫エフェクター細胞」という用語は、免疫応答に、例えば、免疫エフェクター応答の促進に関与する細胞を指す。免疫細胞の例としては、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、肥満細胞、及び骨髄由来食細胞が挙げられる。特定の実施形態によれば、操作された免疫細胞はＴ細胞であり、それらが本発明のＣＡＲを発現するように操作されているため、ＣＡＲ−Ｔ細胞と称される。
本明細書で使用される場合、「操作された免疫細胞」という用語は、免疫エフェクター細胞とも称される免疫細胞を指し、これは細胞の全遺伝物質に、ＤＮＡまたはＲＮＡの形態で追加の遺伝物質を付加することによって遺伝子改変されている。本明細書の実施形態によれば、操作された免疫細胞は、本発明によるＣＡＲ構築物を発現するように遺伝子改変されている。
本明細書で使用される場合、「シグナルペプチド」という用語は、新生タンパク質のアミノ末端（Ｎ末端）にあるリーダー配列を指し、これは新生タンパク質を同時翻訳で、または翻訳後に小胞体へと誘導し、その後に表面発現が行われる。
本明細書で使用される場合、「細胞外抗原結合ドメイン」、「細胞外ドメイン」、または「細胞外リガンド結合ドメイン」という用語は、細胞膜の外側に位置し、抗原、標的またはリガンドに結合できるタンパク質の部分を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒンジ領域」という用語は、タンパク質の２つの隣接するドメイン、例えば、細胞外ドメインと膜貫通ドメインを連結させるタンパク質の部分を指す。
本明細書で使用される場合、「膜貫通ドメイン」という用語は、細胞膜を横断して伸長し、タンパク質を細胞膜に固定するタンパク質の部分を指す。
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
ＴＣＲは、ジスルフィド結合した膜アンカー型ヘテロ二量体タンパク質であり、通常はインバリアントＣＤ３鎖分子との複合体として発現される超可変アルファ（α）鎖及びベータ（β）鎖を含む。これらの種類のＴＣＲを発現するＴ細胞は、α：β（またはαβ）Ｔ細胞と称される。少数のＴ細胞は、可変ガンマ（γ）鎖及びデルタ（δ）鎖を含む代替ＴＣＲを発現し、これはγδＴ細胞と称される。ＴＣＲはその短い細胞質尾部によって、シグナル伝達自体を媒介することができないため、ＴＣＲは、その代わりにシグナル伝達を実行するためのＣＤ３及びゼータを依然として必要とする。ＴＣＲ受容体複合体は、３つの二量体シグナル伝達モジュールＣＤ３δ／ε、ＣＤ３γ／ε及びＣＤ２４７ζ／ζまたはζ／ηを有する可変ＴＣＲ受容体α鎖及びβ鎖の八量体複合体である。
本出願の実施形態によれば、好適なＴＣＲは、腫瘍抗原のペプチド断片を表示するがん細胞の表面上における主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）に特異的に結合する。ＭＨＣは、獲得免疫系が「外来」分子を認識できるようにする細胞表面タンパク質のセットである。タンパク質は細胞内で分解され、ＭＨＣによって細胞の表面上に提示される。ウイルスまたはがん関連ペプチドなどの「外来」ペプチドを表示するＭＨＣは、適切なＴＣＲを有するＴ細胞によって認識され、細胞破壊経路を促進させる。がん細胞の表面上のＭＨＣは、腫瘍抗原、すなわち、がん細胞上には存在するが、対応する非がん細胞上には存在しない抗原のペプチド断片を表示し得る。これらのペプチド断片を認識するＴ細胞は、がん細胞に対して細胞傷害効果を発揮し得る。
例えば、Ｔ細胞は、特定のがん患者のがん細胞によって発現される腫瘍抗原のペプチド断片を表示するＭＨＣに、特異的に結合する異種ＴＣＲを発現するように改変され得る。がん患者のがん細胞によって発現される腫瘍抗原は、標準的な技術を使用して同定されてよい。本発明の一実施形態によれば、異種ＴＣＲは、ＦＳＨＲに特異的に結合する。例えば、ＦＳＨＲに特異的に結合するＦＳＨ断片などのポリペプチドは、ＣＤ３イプシロン鎖、ＣＤ３ガンマ鎖またはＣＤ３デルタ鎖に融合される。融合タンパク質は、ＣＤ３とＴＣＲα／β鎖との相互作用によってＴ細胞上でＴＣＲ複合体を形成する。ＴＣＲ複合体はＦＳＨ断片によって腫瘍細胞上のＦＳＨＲに特異的に結合し、その結合によって腫瘍細胞に対するＴＣＲシグナル伝達が開始される。本発明のさらに別の実施形態によれば、異種ＴＣＲは、メソテリンに特異的に結合するＣＡＲと共に発現される。異種ＴＣＲは、αβＴＣＲヘテロ二量体を含み得る。
ＴＣＲは、腫瘍抗原に対するその親和性または結合活性を増加させるように操作され得る（すなわち、親和性増強ＴＣＲ）。親和性増強ＴＣＲは、天然に存在するＴＣＲと比較して１つ以上の変異、例えば、ＴＣＲα鎖及びβ鎖の可変領域の超可変相補性決定領域（ＣＤＲ）に１つ以上の変異を含み得る。これらの変異は、がん細胞によって発現される腫瘍抗原のペプチド断片を表示するＭＨＣに対するＴＣＲの親和性を高める。親和性増強ＴＣＲを生成する好適な方法は、ファージまたは酵母ディスプレイを使用するＴＣＲ変異体のライブラリーのスクリーニングを含み、当該技術分野において周知である（例えば、Ｒｏｂｂｉｎｓ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２００８）１８０（９）：６１１６、Ｓａｎ Ｍｉｇｕｅｌ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２８（３）２８１−２８３、Ｓｃｈｍｉｔｔ ｅｔ ａｌ（２０１３）Ｂｌｏｏｄ １２２ ３４８−２５６、Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５ ９０１を参照のこと）。
異種ＴＣＲまたはＣＡＲなどの異種抗原受容体の発現は、それらが、がんを有する個体のがん細胞表面上に存在する１つ以上の腫瘍抗原を認識する、または認識の改善を表示するように、Ｔ細胞の免疫原特異性を変化させ得る。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、異種抗原受容体の不存在下ではがん細胞への結合低下またはがん細胞に結合しないことを示し得る。例えば、異種抗原受容体（操作されたＣＡＲ及び／またはＴＣＲなど）の発現は、非改変Ｔ細胞と比較して、改変Ｔ細胞のがん細胞結合の親和性及び／または特異性を増加させ得る。
いくつかの実施形態では、ＣＡＲ及び／またはＴＣＲの個々の成分（例えば、ｓｃＦｖもしくはｓｄＡｂ、ＦＳＨ断片、ＣＤ３イプシロン鎖、ＣＤ３ガンマ鎖もしくはＣＤ３デルタ鎖、またはＴＣＲα鎖及びＴＣＲβ鎖）のコード配列は、切断認識配列をコードする配列によって分離され得る。これにより、構築物の成分が、細胞内切断を受けて２つ以上の別個のタンパク質を生成する単一の融合体として発現されることが可能となる。好適な切断認識配列は当該技術分野において周知であり、これらとしては２Ａ−フューリン配列、例えば、Ｐ２Ａが挙げられるが、これに限定されない。
「異種」という用語は、宿主細胞などの特定の生物系にとって外来のものであり、その系では天然に存在しないポリペプチドまたは核酸を指す。異種ポリペプチドまたは核酸は、例えば、組換え技術を使用する人工的手段によって生物系に導入され得る。例えば、ポリペプチドをコードする異種核酸は、好適な発現構築物中に挿入され得、それによりこれは宿主細胞を形質転換してポリペプチドを産生させるために使用される。異種ポリペプチドまたは核酸は、合成もしくは人工のものであり得るか、または異なる種もしくは細胞型などの異なる生物系に存在する場合がある。内因性ポリペプチドまたは核酸は、宿主細胞などの特定の生物系にとって天然のものであり、その系において天然に存在する。組換えポリペプチドは、例えば、組換え技術を使用する人工的手段によって細胞に導入された異種核酸から発現される。組換えポリペプチドは、細胞中で天然に存在するポリペプチドと同一であり得るか、またはその細胞中で天然に存在するポリペプチドとは異なり得る。
一般的な一態様では、改変Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドが提供される。このタンパク質は、Ｎ末端からＣ末端までに、任意のシグナルペプチド、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合する第１ポリペプチド、ならびにＣＤ３−γ鎖、ＣＤ３−δ鎖及びＣＤ３−ε鎖からなる群から選択されるＣＤ３ポリペプチドの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインを含む。
ある特定の実施形態では、タンパク質は、それぞれ配列番号：４３０〜４３２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むシグナルペプチド、それぞれ配列番号：３１９〜３３１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＦＳＨＲに特異的に結合する第１ポリペプチド、それぞれ配列番号：４３３〜４３５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む細胞外ドメイン、それぞれ配列番号：４３６〜４３８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む膜貫通ドメイン、及びそれぞれ配列番号：４３９〜４４１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む細胞内ドメインを含有する。
ある特定の実施形態では、タンパク質は、配列番号：４３０〜４３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むシグナルペプチド、配列番号：３１９〜３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＦＳＨＲに特異的に結合する第１ポリペプチド、それぞれ配列番号：４３３〜４３５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む細胞外ドメイン、それぞれ配列番号：４３６〜４３８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む膜貫通ドメイン、及びそれぞれ配列番号：４３９〜４４１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む細胞内ドメインを含有する。
ある特定の実施形態では、単離ポリヌクレオチドは、配列番号：４４２〜４４４のアミノ酸配列、またはそのバリアントを含む改変ＴＣＲ複合体のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。好ましくは、バリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含む。
ある特定の実施形態では、改変ＴＣＲのタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドは、免疫細胞の細胞性免疫応答に関する阻害剤のドミナントネガティブ型をコードする第３ヌクレオチド配列をさらに含む。免疫細胞の細胞性免疫応答の阻害剤は、例えば、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）受容体（例えば、ＴＧＦβＲＩＩ）であり得る。ある特定の実施形態では、阻害剤のドミナントネガティブ型は、配列番号：３４７のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、改変ＴＣＲ複合体のタンパク質をコードするヌクレオチド配列は、２Ａペプチドコード配列によって第３ヌクレオチド配列に連結される。
ある特定の実施形態では、タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドは、その後に切断されて、改変ＴＣＲ及び免疫細胞の細胞性免疫応答に関する阻害剤のドミナントネガティブ型のタンパク質を生成する。好ましくは、タンパク質は、配列番号：４５７〜４５９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、改変ＴＣＲのタンパク質をコードする単離ポリヌクレオチドは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第２ヌクレオチド配列をさらに含み、ＣＡＲは、（ａ）腫瘍抗原に特異的に結合する抗原結合断片を含む細胞外ドメイン、（ｂ）膜貫通ドメイン、及び（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含む。好ましくは、改変ＴＣＲ複合体のタンパク質をコードするヌクレオチド配列は、２Ａペプチドコード配列によってＣＡＲをコードするヌクレオチド配列に連結される。
ある特定の実施形態では、タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドは、その後に切断されて、改変ＴＣＲ及びＣＡＲのタンパク質を生成する。好ましくは、タンパク質は、配列番号：４５４〜４５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドは、その後に切断されて、改変ＴＣＲ、ＣＡＲ及び免疫細胞の細胞性免疫応答に関する阻害剤のドミナントネガティブ型のタンパク質を生成する。好ましくは、タンパク質は、配列番号：４６９〜４７１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
本明細書で使用される場合、「キメラ抗原受容体」（ＣＡＲ）という用語は、少なくとも抗原または標的に特異的に結合する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内Ｔ細胞受容体活性化シグナル伝達ドメインを含むように組み換えて操作されている人工受容体を指す。ＣＡＲの細胞外ドメインが標的細胞表面上の標的抗原と結合すると、ＣＡＲのクラスター形成をもたらし、ＣＡＲ含有細胞に活性化刺激を送達する。ＣＡＲは、免疫エフェクター細胞の特異性を変化させ、増殖、サイトカイン産生、食作用及び／または主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）に非依存的な様式で標的抗原発現細胞の細胞死を媒介し得る分子の産生を引き起こす。
ＣＡＲは、例えば、ＴＣＲ ＣＤ３膜貫通領域及びエンドドメインに融合されたｓｃＦｖまたはペプチドリガンドを含み得る。ｓｃＦｖは、免疫グロブリンの重鎖（ＶＨ）及び軽鎖（ＶＬ）の可変領域の、およそ１０〜２５アミノ酸の短いリンカーペプチドによる融合タンパク質である（Ｈｕｓｔｏｎ Ｊ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９８８；８５（１６）：５８７９−５８８３）。リンカーは、柔軟性のためにグリシンを豊富に含み、溶解性のためにセリンまたはトレオニンを豊富に含み得る。リンカーペプチドは、ＶＨのＮ末端をＶＬのＣ末端に連結させ得る、または逆もまた同様であり得る。ペプチドリガンドは、目的の受容体に特異的に結合する任意のペプチドであり得る。ｓｃＦｖまたはペプチドリガンドの前にシグナルペプチドを配置して、タンパク質を小胞体に誘導し、その後にＴ細胞表面へと誘導し得る。ＣＡＲでは、ｓｃＦｖまたはペプチドリガンドは、ＴＣＲ膜貫通ドメイン及びエンドドメインに融合され得る。柔軟なスペーサーがｓｃＦｖとＴＣＲ膜貫通ドメインとの間に含まれ、多様な方向性及び抗原結合を可能にし得る。エンドドメインは、受容体の機能的なシグナル伝達ドメインである。ＣＡＲのエンドドメインは、例えば、ＣＤ３ζ鎖からの、またはＣＤ２８、４１ＢＢ、もしくはＩＣＯＳなどの受容体からの細胞内シグナル伝達ドメインを含み得る。ＣＡＲは、複数のシグナル伝達ドメイン、例えば、ＣＤ３ｚ−ＣＤ２８−４１ＢＢまたはＣＤ３ｚ−ＣＤ２８−ＯＸ４０を含み得るが、これらに限定されない。
ＣＡＲは、がん細胞によって発現される腫瘍特異的抗原に特異的に結合し得る。例えば、Ｔ細胞は、特定のがん患者のがん細胞によって発現される腫瘍抗原に特異的に結合するＣＡＲを発現するように改変され得る。がん患者のがん細胞によって発現される腫瘍抗原は、標準的な技術を使用して同定され得る。本発明の一実施形態によれば、ＣＡＲはメソテリンに特異的に結合する。本発明の別の実施形態によれば、ＣＡＲはＦＳＨＲに特異的に結合する。本発明のさらに別の実施形態によれば、ＣＡＲは、メソテリン及びＦＳＨＲに特異的に結合する。
ある特定の一般的な態様では、本発明は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドに関する。ＣＡＲは、
（ａ）卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合する第１ポリペプチド、及び腫瘍抗原に特異的に結合する抗原結合断片を含む細胞外ドメイン、
（ｂ）膜貫通ドメイン、ならびに
（ｃ）細胞内ドメインを含み、
ＣＡＲは場合により、そのアミノ末端にシグナルペプチド及び細胞外ドメインと膜貫通ドメインとを連結させるヒンジ領域をさらに含む。
ある特定の実施形態では、ＦＳＨＲに特異的に結合する第１ポリペプチドは、配列番号：３１９〜３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、第１ポリペプチドは、配列番号：３１９のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、第１ポリペプチドは、リンカーによって抗原結合断片のアミノ末端またはカルボキシ末端に連結される。リンカーは、例えば、Ｇ４Ｓリンカー、（Ｇ４Ｓ）２リンカー、（Ｇ４Ｓ）３リンカー、（Ｇ４Ｓ）４リンカー、及び（Ｇ４Ｓ）５リンカーからなる群から選択され得る。
ある特定の実施形態では、腫瘍抗原は、メソテリン、葉酸受容体α、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、及び血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）からなる群から選択される。腫瘍抗原は、例えば、メソテリン、好ましくはヒトメソテリンであり得る。
ある特定の実施形態では、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ミニボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、またはラクダ抗体の可変ドメイン（ＶＨＨ）である。
他の一般的な態様では、ＣＡＲは、
（ａ）メソテリン、好ましくはヒトメソテリンに特異的に結合する抗原結合断片を含む細胞外ドメイン、
（ｂ）膜貫通ドメイン、及び
（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
ＣＡＲは場合により、アミノ末端にシグナルペプチド及び細胞外ドメインと膜貫通ドメインとを連結させるヒンジ領域をさらに含み、抗原結合断片は、（ｉ）単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または（ｉｉ）一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合するポリペプチドをさらに含む。ＦＳＨＲに特異的に結合するポリペプチドは、例えば、それぞれ配列番号：３１９〜３３１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み得る。ある特定の実施形態では、ＦＳＨＲに特異的に結合するポリペプチドは、配列番号：３１９のアミノ酸配列を含み得る。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインの前に、アミノ末端にシグナルペプチドが配置される。任意の好適なシグナルペプチドが本発明で使用され得る。シグナルペプチドは、例えば、天然、合成、半合成、または組換え源に由来し得る。一実施形態によれば、シグナルペプチドは、ヒトＣＤ８αシグナルペプチド、ヒトＣＤ３δシグナルペプチド、ヒトＣＤ３ζシグナルペプチド、ヒトＧＭＣＳＦＲシグナルペプチド、ヒト４−１ＢＢシグナルペプチド、またはその誘導体である。特定の実施形態によれば、シグナルペプチドは、ヒトＣＤ８αシグナルペプチドである。ヒトＣＤ８αシグナルペプチドは、配列番号：３４０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列、好ましくは配列番号：３４０のアミノ酸配列を含む。シグナルペプチドは、ＣＡＲの転座中または転座の完了後にシグナルペプチダーゼによって切断され、シグナルペプチドを含まない成熟ＣＡＲを生成し得る。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、細胞外ドメインと膜貫通ドメインとを連結させるヒンジ領域をさらに含み得る。ヒンジ領域は、細胞外ドメインを操作された免疫細胞の表面から離すように機能し、適切な細胞／細胞接触、標的または抗原への結合及び活性化を可能にする（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ６：４１２−９（１９９９））。任意の好適なヒンジ領域が、本発明のＣＡＲで使用され得る。ヒンジ領域は、天然、合成、半合成、または組換え源に由来し得る。特定の実施形態によれば、ＣＡＲのヒンジ領域は、ＣＤ８αペプチドからのヒンジ領域である。特定の実施形態では、ヒンジ領域は、配列番号：３４１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列、好ましくは配列番号：３４１のアミノ酸配列を含む。
本発明のＣＡＲは、膜貫通ドメインを含む。任意の好適な膜貫通ドメインが、本発明のＣＡＲで使用され得る。膜貫通ドメインは、天然、合成、半合成、または組換え源に由来し得る。いくつかの実施形態によれば、膜貫通ドメインは、ＣＤ８αペプチド、ＣＤ２８ペプチド、ＣＤ４ペプチド、ＣＤ３ζペプチド、ＣＤ２ペプチド、４−１ＢＢペプチド、ＯＸ４０ペプチド、ＩＣＯＳペプチド、ＣＴＬＡ−４ペプチド、ＰＤ−１ペプチド、ＬＡＧ−３ペプチド、２Ｂ４ペプチド、ＢＴＬＡペプチド、ＧＭＣＳＦＲペプチドなどからなる群から選択されるペプチドからの膜貫通ドメインである。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ８α膜貫通ドメインである。ＣＤ８α膜貫通ドメインは、配列番号：３４２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列、好ましくは配列番号：３４２のアミノ酸配列を含み得る。
本発明のＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。任意の好適な細胞内ドメインが、本発明のＣＡＲで使用され得る。特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメイン全体が使用される。他の特定の実施形態では、エフェクターまたはシグナルを伝達するシグナル伝達ドメインの切断部分が使用される。本発明の実施形態によれば、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＡＲ含有細胞、例えば、ＣＡＲ−Ｔ細胞の免疫エフェクター機能、例えば、増殖、活性化、及び／または分化を含むが、これらに限定されない機能を促進させるシグナルを生成する。特定の実施形態では、シグナルは、例えば、ＣＡＲ−Ｔ細胞の細胞溶解活性、ヘルパー活性、及び／またはサイトカイン分泌を促進させる。いくつかの実施形態によれば、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）、Ｆｃε受容体（ＦｃεＲ）、Ｆｃα受容体（ＦｃαＲ）、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）、ＣＤ３、ＣＤ３ζ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２８、ＣＤ３２、ＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）、ＣＤ４５、ＣＤ６６δ、ＣＤ７９α、ＣＤ７９β、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳとしても知られる）、ＣＤ２４７ζ、ＣＤ２４７η、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＦＹＮ、ＬＡＴ、Ｌｃｋ、ＭＡＰＫ、ＭＨＣ複合体、ＮＦＡＴ、ＮＦ−κＢ、ＰＬＣ−γ、ｉＣ３ｂ、Ｃ３ｄｇ、Ｃ３ｄ、及びＺａｐ７０のシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態によれば、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９α、ＣＤ７９β、及びＣＤ６６δのシグナル伝達ドメインからなる群から選択される。
特定の実施形態によれば、細胞内シグナル伝達ドメインは、１つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む。共刺激ドメインは、例えば、２Ｂ４／ＣＤ２４４／ＳＬＡＭＦ４、４−１ＢＢ／ＴＮＦＳＦ９／ＣＤ１３７、Ｂ７−１／ＣＤ８０、Ｂ７−２／ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ１／ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ６、Ｂ７−Ｈ７、ＢＡＦＦ−Ｒ／ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ／ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、ＢＬＡＭＥ／ＳＬＡＭＦ８、ＢＴＬＡ／ＣＤ２７２、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１５０、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２、ＣＤ２００、ＣＤ２２９／ＳＬＡＭＦ３、ＣＤ２７リガンド／ＴＮＦＳＦ７、ＣＤ２７／ＴＮＦＲＳＦ７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ２Ｆ−１０／ＳＬＡＭＦ９、ＣＤ３０リガンド／ＴＮＦＳＦ８、ＣＤ３０／ＴＮＦＲＳＦ８、ＣＤ３００ａ／ＬＭＩＲ１、ＣＤ４、ＣＤ４０リガンド／ＴＮＦＳＦ５、ＣＤ４０／ＴＮＦＲＳＦ５、ＣＤ４８／ＳＬＡＭＦ２、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５３、ＣＤ５８／ＬＦＡ−３、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＣＤ８２／Ｋａｉ−１、ＣＤ８４／ＳＬＡＭＦ５、ＣＤ９０／Ｔｈｙ１、ＣＤ９６、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＡＣＣ／ＳＬＡＭＦ７、ＣＲＴＡＭ、ＣＴＬＡ−４、ＤＡＰ１２、デクチン−１／ＣＬＥＣ７Ａ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＤＰＰＩＶ／ＣＤ２６、ＤＲ３／ＴＮＦＲＳＦ２５、ＥｐｈＢ６、ＧＡＤＳ、Ｇｉ２４／ＶＩＳＴＡ／Ｂ７−Ｈ５、ＧＩＴＲリガンド／ＴＮＦＳＦ１８、ＧＩＴＲ／ＴＮＦＲＳＦ１８、ＨＬＡクラスＩ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＶＥＭ／ＴＮＦＲＳＦ１４、ＩＡ４、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＯＳ／ＣＤ２７８、Ｉｋａｒｏｓ、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、インテグリンα４／ＣＤ４９ｄ、インテグリンα４β１、インテグリンα４β７／ＬＰＡＭ−１、ＩＰＯ−３、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ１、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＧ−３、ＬＡＴ、ＬＩＧＨＴ／ＴＮＦＳＦ１４、ＬＴＢＲ、Ｌｙ１０８、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、リンホトキシン−α／ＴＮＦ−β、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＴＢ−Ａ／ＳＬＡＭＦ６、ＯＸ４０リガンド／ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０／ＴＮＦＲＳＦ４、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＰＤ−１、ＰＤＣＤ６、ＰＤ−Ｌ２／Ｂ７−ＤＣ、ＰＳＧＬ１、ＲＥＬＴ／ＴＮＦＲＳＦ１９Ｌ、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１）、ＳＬＡＭ／ＣＤ１５０、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ）、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ−７６、ＴＡＣＩ／ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＴＣＬ１Ａ、ＴＣＬ１Ｂ、ＴＩＭ−１／ＫＩＭ−１／ＨＡＶＣＲ、ＴＩＭ−４、ＴＬ１Ａ／ＴＮＦＳＦ１５、ＴＮＦ ＲＩＩ／ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＴＳＬＰ、ＴＳＬＰ Ｒ、ＶＬＡ１、及びＶＬＡ−６から選択されるペプチドのシグナル伝達ドメインを含み得る。ある特定の実施形態では、共刺激ドメインは、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＴＮＦＲＳＦ９、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ８、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＴＧＢ２、ＫＬＲＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＨＡＶＣＲ１、ＬＧＡＬＳ９、ＣＤ８３、及びＣＤ８３と特異的に結合するリガンドのうち１つ以上の共刺激ドメインからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＦＳＨＲ及びメソテリンに特異的に結合するタンデムＣＡＲである。好ましくは、ＣＡＲは、配列番号：３７０〜３７９及び配列番号：４４８〜４５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲはメソテリンに特異的に結合する。好ましくは、ＣＡＲは、配列番号：３５８〜３６７及び配列番号：４４５〜４４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドは、その後に切断されて、ＦＳＨＲに特異的に結合する第１ＣＡＲ及びメソテリンに特異的に結合する第２ＣＡＲを含有する二重ＣＡＲを生成する。好ましくは、タンパク質は、配列番号：３８０〜３８９及び配列番号：４５１〜４５３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
特定の態様によれば、ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドは、第３ヌクレオチド配列をさらに含む。第３ヌクレオチド配列は、例えば、免疫細胞の細胞性免疫応答に関する阻害剤のドミナントネガティブ型をコードし得る。免疫細胞の細胞性免疫応答の阻害剤は、例えば、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）受容体（例えば、ＴＧＦβＲＩＩ）であり得る。ある特定の実施形態では、阻害剤のドミナントネガティブ型は、配列番号：３４７のアミノ酸配列を含む。
ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列は、例えば、２Ａペプチドコード配列によって、細胞性免疫応答の阻害剤のドミナントネガティブ型をコードする第３ヌクレオチド配列に連結され得る。
ある特定の実施形態では、タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドは、その後に切断されてタンパク質、すなわち、その後に切断されて、１つ以上のＣＡＲ及び免疫細胞の細胞性免疫応答に関する阻害剤のドミナントネガティブ型を生成するタンパク質を生成する。好ましくは、タンパク質は、配列番号：３９０〜４１９及び配列番号：４６０〜４６８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
免疫細胞
特定の態様によれば、本発明は、本明細書で提供されるＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドまたは単離ポリヌクレオチドを含むベクターを含む免疫細胞である細胞を提供する。本発明の単離ポリヌクレオチド及び／またはベクターを含む免疫細胞は、「操作された免疫細胞」と称され得る。好ましくは、操作された免疫細胞は、ヒトに由来する（組換えが行われる前のヒト起源のものである）。
操作された免疫細胞は、例えば、リンパ系の細胞であり得る。リンパ系の細胞の非限定的な例としては、Ｔ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられ得る。Ｔ細胞はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現し、大半の細胞はα鎖及びβ鎖を発現し、より少ない集団がγ鎖及びδ鎖を発現する。本発明の操作された免疫細胞として有用なＴ細胞は、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋であり得、これらとしては、Ｔヘルパー細胞（ＣＤ４＋）、細胞傷害性Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球、ＣＴＬとも称される、ＣＤ８＋細胞）、ならびにセントラルメモリーＴ細胞、幹様メモリーＴ細胞、及びエフェクターメモリーＴ細胞を含むメモリーＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、粘膜関連インバリアントＴ細胞、ならびにγδＴ細胞が挙げられ得るが、これらに限定されない。他の例示的な免疫細胞としては、マクロファージ、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、または細胞性免疫応答の阻害剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤経路受容体（例えば、ＰＤ−１）を発現する任意の免疫細胞が挙げられるが、これらに限定されない。本発明に従って使用され得る免疫細胞の前駆細胞（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｃｅｌｌ）としては、造血幹細胞及び／または前駆細胞（ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ）が挙げられる。造血幹細胞及び／または前駆細胞は、当該技術分野において既知の方法によって、サイトカイン動員後の骨髄、臍帯血、成人末梢血などから得られ得る。免疫細胞は、本発明のＣＡＲを組み換えて発現するように操作されている。
免疫細胞及びその前駆細胞は、市販の方法を含む、当該技術分野において既知の方法によって単離され得る（例えば、Ｒｏｗｌａｎｄ Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（１９９９）を参照のこと）。免疫細胞またはその前駆体の供給源としては、末梢血、臍帯血、骨髄、または造血細胞の他の供給源が挙げられるが、これらに限定されない。様々な技術が、細胞を分離して所望の免疫細胞を単離または濃縮するために用いられ得る。例えば、ネガティブセレクション法が、所望の免疫細胞ではない細胞を除去するために使用され得る。さらに、ポジティブセレクション法が、所望の免疫細胞もしくはその前駆体を単離もしくは濃縮するために使用され得るか、またはポジティブ及びネガティブセレクション法の組合せが用いられ得る。特定の細胞型、例えば、特定のＴ細胞が単離される場合、様々な細胞表面マーカーまたはマーカーの組合せ（例えば、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ３４）が、細胞を分離するために使用され得る。
免疫細胞またはその前駆細胞は、それらが本発明の処置方法で投与される対象にとって自己由来または非自己由来であり得る。自己細胞は、ＣＡＲを組み換えて発現する操作された免疫細胞が投与される対象から単離される。場合により、細胞は白血球アフェレーシスによって得ることができ、その場合に白血球は、採取された血液から選択的に除去され、組み換えられて、次いでドナーに再輸血される。あるいは、対象ではない非自己ドナーからの同種異系細胞が使用され得る。非自己ドナーの場合、細胞が分類され、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）と適合させて、適切なレベルの適合性を決定する。自己細胞及び非自己細胞の両方について、細胞は場合により、すぐに使用するまで凍結保存され得る。
本発明のＣＡＲの組換え発現に使用され得る免疫細胞を単離する様々な方法がこれまでに記載されていて、これらが使用され得、末梢ドナーリンパ球を使用すること（Ｓａｄｅｌａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ３：３５−４５（２００３）、Ｍｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１４：１２６−９（２００６））、腫瘍生検で腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）に由来するリンパ球培養物を使用すること（Ｐａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４９５−５０４（２０００）、Ｐａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４３８２−９２（２０００））、及び人工抗原提示細胞（ＡＡＰＣ）または樹状細胞を用いて、選択的にインビトロで増殖させた抗原特異的末梢血白血球を使用すること（Ｄｕｐｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６５：５４１７−４２７（２００５）、Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０２：２４９８−５０５（２００３））を含むが、これらに限定されない。幹細胞を使用する場合、細胞は、当該技術分野において周知の方法によって単離され得る（例えば、Ｋｌｕｇ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，ＮＪ（２００２）、Ｆｒｅｓｈｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２００７）を参照のこと）。
特定の実施形態によれば、操作された免疫細胞を作製する方法は、免疫エフェクター細胞が本発明の実施形態による１つ以上のＣＡＲ（複数可）を発現するように、個体から単離された免疫エフェクター細胞をトランスフェクトまたは形質導入することを含む。免疫療法のために免疫細胞を調製する方法は、例えば、国際公開第２０１４／１３０６３５号、国際公開第２０１３／１７６９１６号及び国際公開第２０１３／１７６９１５号に記載され、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。操作された免疫細胞を調製するために使用され得る個々のステップは、例えば、国際公開第２０１４／０３９５２３号、国際公開第２０１４／１８４７４１号、国際公開第２０１４／１９１１２８号、国際公開第２０１４／１８４７４４号及び国際公開第２０１４／１８４１４３号に開示され、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、Ｔ細胞などの免疫エフェクター細胞は、本発明のＣＡＲで遺伝子改変され（例えば、ＣＡＲをコードする核酸を含むウイルスベクターで形質導入され）、次いでインビトロで活性化かつ増殖される。様々な実施形態では、Ｔ細胞は、例えば、米国特許第６３５２６９４号明細書、米国特許第６５３４０５５号明細書、米国特許第６９０５６８０号明細書、米国特許第６６９２９６４号明細書、米国特許第５８５８３５８号明細書、米国特許第６８８７４６６号明細書、米国特許第６９０５６８１号明細書、米国特許第７１４４５７５号明細書、米国特許第７０６７３１８号明細書、米国特許第７１７２８６９号明細書、米国特許第７２３２５６６、米国特許第７１７５８４３、米国特許第５８８３２２３号明細書、米国特許第６９０５８７４号明細書、米国特許第６７９７５１４号明細書、米国特許第６８６７０４１号明細書、米国特許公開第２００６／１２１００５号明細書（これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されるような方法を使用して、ＣＡＲを発現するために遺伝子改変の前または後で活性化かつ増殖され得る。Ｔ細胞は、インビトロまたはインビボで増殖され得る。一般に、本発明のＴ細胞は、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体関連シグナルを刺激する薬剤及びＴ細胞の表面上の共刺激分子を刺激するリガンドに結合した表面との接触によって増殖され得る。非限定的な例として、Ｔ細胞集団は、本明細書に記載されるように、例えば、抗ＣＤ３抗体、もしくはその抗原結合断片、もしくは表面上に固定化された抗ＣＤ２抗体との接触によって、またはカルシウムイオノフォアと組み合わせたタンパク質キナーゼＣ活性化因子（例えば、ブリオスタチン）との接触によって、またはＣＡＲ自体の活性化などによって刺激され得る。Ｔ細胞の表面上におけるアクセサリー分子の共刺激のために、アクセサリー分子と結合するリガンドが使用される。例えば、Ｔ細胞集団は、Ｔ細胞の増殖を刺激するのに適している条件下で抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体と接触し得る。Ｔ細胞培養に適している条件としては、例えば、血清（例えば、ウシ胎児もしくはヒト血清）、サイトカイン、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、及び／またはＩＬ−２１など、インスリン、ＩＦＮ−ｇ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＧＦβ及び／または当業者に既知の、細胞増殖を目的とした任意の他の添加物を含む、増殖及び生存能に必要な因子を含有し得る適切な培地（例えば、最小必須培地またはＲＰＭＩ培地１６４０またはＸ−ｖｉｖｏ１５（Ｌｏｎｚａ））が挙げられる。他の実施形態では、Ｔ細胞は、米国特許第６０４０１７７号明細書、米国特許第５８２７６４２号明細書、及び国際公開第２０１２／１２９５１４号（これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されるものなどの方法を使用して、フィーダー細胞ならびに適切な抗体及びサイトカインと共に増殖するように活性化かつ刺激され得る。
抗原結合断片
抗体
本発明は一般に、抗原結合断片を含むＣＡＲ構築物に関する。抗原結合断片は、例えば、腫瘍抗原と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であり得る。ある特定の態様では、本発明は、腫瘍抗原と特異的に結合する単離抗体または抗原結合断片に関する。本発明はまた、一般に単離された抗メソテリン抗体、抗体をコードする核酸及び発現ベクター、ベクターを含有する組換え細胞、抗体を含む組成物、抗体を作製する方法、ならびにがんを含む疾患を処置するために抗体を使用する方法に関する。本発明の抗体は、１つ以上の望ましい機能特性を有し、これらとしては、腫瘍抗原（例えば、メソテリン）への高親和性結合、腫瘍抗原（例えば、メソテリン）に対する高い特異性、腫瘍抗原（例えば、メソテリン）を発現する細胞に対する補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性食作用（ＡＤＰＣ）、及び／または抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を刺激する能力、ならびに単独で、または他の抗がん療法と組み合わせて投与される場合に、処置を必要とする対象の、及び動物モデルの腫瘍成長を阻害する能力が挙げられるが、これらに限定されない。
抗原結合断片は、例えば、腫瘍抗原と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であり得る。抗体または抗原結合断片による結合に好適な任意の腫瘍抗原は、処置される対象によって示される腫瘍及び／またはがんの種類に基づいて選択され得る。好適な抗原としては、メソテリン（ＭＳＬＮ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、前立腺幹細胞抗原（ＰＣＳＡ）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ１０、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、上皮糖タンパク質−２（ＥＧＰ２）、上皮糖タンパク質−４０（ＥＧＰ−４０）、上皮接着分子（ＥｐＣＡＭ）、葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、胎児アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、葉酸受容体α及びβ（ＦＲα及びβ）、ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）、ガングリオシドＧ３（ＧＤ３）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ−２／ＥＲＢ２）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮成長因子受容体ｖＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、ＥＲＢ３、ＥＲＢ４、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、インターロイキン−１３受容体サブユニットアルファ−２（ＩＬ−１３Ｒα２）、ｋ軽鎖、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、ルイスＡ（ＣＡ１９．９）、ルイスＹ（ＬｅＹ）、Ｌ１細胞接着分子（Ｌ１ＣＡＭ）、黒色腫関連抗原１（黒色腫抗原ファミリーＡ１、ＭＡＧＥ−Ａ１）、ムチン−１６（Ｍｕｃ−１６）、ムチン１（Ｍｕｃ−１）、ＮＫＧ２Ｄリガンド、がん−精巣抗原ＮＹ−ＥＳＯ−１、腫瘍胎児抗原（ｈ５Ｔ４）、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ−７２）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血管内皮増殖因子Ｒ２（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ−１）、１型チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通受容体（ＲＯＲ１）、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ６（Ｎｋｐ３０）、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン−４（ＣＳＰＧ４）、ＤＮＡＸアクセサリー分子（ＤＮＡＭ−１）、エフリンＡ型受容体２（ＥｐＨＡ２）、線維芽細胞関連タンパク質（ＦＡＰ）、Ｇｐ１００／ＨＬＡ−Ａ２、グリピカン３（ＧＰＣ３）、ＨＡ−１Ｈ、ＨＥＲＫ−Ｖ、ＩＬ−１１Ｒα、潜在性膜タンパク質（ＬＭＰ１）、神経細胞接着分子（Ｎ−ＣＡＭ／ＣＤ５６）、ならびにｔｒａｉｌ受容体（ＴＲＡＩＬ Ｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗原は、好ましくはメソテリン、葉酸受容体α、ムチン１６、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、及び血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）からなる群から選択される。
一般的な態様では、本発明は、メソテリンと結合する抗体もしくはその抗原結合断片を含むＣＡＲ構築物及び／またはメソテリンと結合する抗体もしくはその抗原結合断片に関する。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は広義に使用され、免疫グロブリン分子またはヒト、ヒト化、複合体及びキメラ抗体を含む抗体分子ならびにモノクローナルまたはポリクローナルである抗体断片を含む。一般に、抗体は、特定の抗原に対して結合特異性を示すタンパク質またはペプチド鎖である。抗体構造は周知である。免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインアミノ酸配列に応じて、５つの主なクラス（すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ）に割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４としてさらにサブクラスに分類される。したがって、本発明の抗体は、５つの主なクラスまたは対応するサブクラスのいずれかのものであり得る。好ましくは、本発明の抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４である。脊椎動物種の抗体軽鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、明らかに異なる２種類、すなわち、カッパ及びラムダのうち１つに割り当てられ得る。したがって、本発明の抗体は、カッパまたはラムダ軽鎖定常ドメインを含有し得る。特定の実施形態によれば、本発明の抗体は、ラットまたはヒト抗体からの重鎖及び／または軽鎖定常領域を含む。重鎖及び軽鎖定常ドメインに加えて、抗体は、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域で構成される抗原結合領域を含有し、その各々が、３つのドメイン（すなわち、相補性決定領域１〜３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）を含有する。軽鎖可変領域ドメインは、代わりにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３とも称され、重鎖可変領域ドメインは、代わりにＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３とも称される。
本明細書で使用される場合、「単離抗体」という用語は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、メソテリンに特異的に結合する単離抗体は、メソテリンに結合しない抗体を実質的に含まない）。加えて、単離抗体は、他の細胞材料及び／または化学物質を実質的に含まない。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体が、少量で存在し得る天然に存在する変異の可能性を除いて同一である。本発明のモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、ファージディスプレイ技術、単一リンパ球遺伝子クローニング技術によって、または組換えＤＮＡ法によって作製され得る。例えば、モノクローナル抗体は、ヒト重鎖導入遺伝子及び軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物、例えば、トランスジェニックマウスまたはラットなどから得られるＢ細胞を含むハイブリドーマによって産生され得る。
本明細書で使用される場合、「抗原結合断片」という用語は、抗体断片、例えば、ダイアボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ断片、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）２、二重特異性ｄｓＦｖ（ｄｓＦｖ−ｄｓＦｖ'）、ジスルフィド安定化ダイアボディ（ｄｓダイアボディ）、一本鎖抗体分子（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、ｓｃＦｖ二量体（二価ダイアボディ）、１つ以上のＣＤＲを含む抗体の部分から形成された多重特異性抗体、ラクダ化単一ドメイン抗体、ミニボディ、ナノボディ、ドメイン抗体、二価ドメイン抗体、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ラクダ抗体の可変ドメイン（ＶＨＨ）、または抗原に結合するが、完全な抗体構造を含まない任意の他の抗体断片などを指す。抗原結合断片は、親抗体または親抗体断片が結合するのと同じ抗原に結合できる。
本明細書で使用される場合、「一本鎖抗体」という用語は、当該技術分野における従来の一本鎖抗体を指し、これは約１５〜約２０アミノ酸の短ペプチド（例えば、リンカーペプチド）によって連結される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。
本明細書で使用される場合、「単一ドメイン抗体」という用語は、当該技術分野における従来の単一ドメイン抗体を指し、これは重鎖可変領域及び重鎖定常領域を含むか、または重鎖可変領域のみを含む。
本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、ヒトによって産生される抗体または当該技術分野において既知の任意の技術を使用して作製される、ヒトによって産生される抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体を指す。このヒト抗体の定義は、インタクトな、もしくは全長抗体、その断片、及び／または少なくとも１つのヒト重鎖及び／または軽鎖ポリペプチドを含む抗体を含む。
本明細書で使用される場合、「ヒト化抗体」という用語は、抗体の抗原結合特性は保持されているが、ヒト体内においてその抗原性が減少するように、ヒト抗体の配列相同性に対して配列相同性が増加するように改変される非ヒト抗体を指す。
本明細書で使用される場合、「キメラ抗体」という用語は、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が２つ以上の種に由来する抗体を指す。軽鎖及び重鎖の両方の可変領域が、多くの場合に所望の特異性、親和性、及び能力を有する、哺乳動物の１種（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）に由来する抗体の可変領域に対応するが、定常領域は哺乳動物の別の種（例えば、ヒト）に由来する抗体の配列に対応し、その種での免疫応答の誘発を回避する。
本明細書で使用される場合、「多重特異性抗体」という用語は、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む抗体を指し、複数のうち第１免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第１エピトープに対して結合特異性を有し、複数のうち第２免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第２エピトープに対して結合特異性を有する。一実施形態では、第１及び第２エピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）上に存在する。一実施形態では、第１及び第２エピトープは重複するか、または実質的に重複する。一実施形態では、第１及び第２エピトープは重複しないか、または実質的に重複しない。一実施形態では、第１及び第２エピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）上に存在する。一実施形態では、多重特異性抗体は、第３、第４、または第５免疫グロブリン可変ドメインを含む。一実施形態では、多重特異性抗体は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、または四重特異性抗体分子である。
本明細書で使用される場合、「二重特異性抗体」という用語は、２つ以下のエピトープまたは２つの抗原と結合する多重特異性抗体を指す。二重特異性抗体は、第１エピトープに対して結合特異性を有する第１免疫グロブリン可変ドメイン配列及び第２エピトープに対して結合特異性を有する第２免疫グロブリン可変ドメイン配列を特徴とする。一実施形態では、第１及び第２エピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）上に存在する。一実施形態では、第１及び第２エピトープは重複するか、または実質的に重複する。一実施形態では、第１及び第２エピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）上に存在する。一実施形態では、二重特異性抗体は、第１エピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列ならびに第２エピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列を含む。一実施形態では、二重特異性抗体は、第１エピトープに対して結合特異性を有する半抗体、またはその断片及び第２エピトープに対して結合特異性を有する半抗体、またはその断片を含む。一実施形態では、二重特異性抗体は、第１エピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖ、またはその断片、及び第２エピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖ、またはその断片を含む。一実施形態では、第１エピトープはメソテリン上に位置し、第２エピトープは、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＣＤ３、及び／または他の腫瘍関連免疫抑制因子もしくは表面抗原上に位置する。
本明細書で使用される場合、「メソテリン」という用語は７１ｋＤの前駆体タンパク質を指し、これはエンドプロテアーゼフューリンによって切断され、巨核球増強因子（ＭＰＦ）と呼ばれる分泌されたＮ末端領域を放出する。４１ｋＤの成熟メソテリン（すなわち、ＭＰＦ）は、膜に結合したままである（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｎ，ｅｔ ａｔ．，Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９４；２６９：８０５−８０８）。残存するＧＰＩ結合成熟メソテリンはまた、腫瘍壊死因子α−変換酵素プロテアーゼの作用によって細胞から放出され得る（Ｚｈａｎｇ Ｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１；７１：５９１５−５９２２）。放出されたメソテリンの血清レベルと疾患との相関関係は、がんの進行におけるメソテリンタンパク質の潜在的な役割を示唆した。メソテリンの生物学的機能は十分に理解されているわけではないが、メソテリンは、細胞間接着を誘導し、腹膜播種及び転移拡散の一因となる可能性があることが分かっている卵巣癌抗原ＭＵＣ１６（がん抗原１２５）に結合することが知られている（Ｇｕｂｂｅｌｓ ＪＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ．２００６；５：５０）。さらに、メソテリンノックアウトマウスは正常に成長して繁殖し、検出可能な表現型を全く有しない。Ｂｅｒａ ＴＫ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０００；２０：２９０２−２９０６。ヒトメソテリンの全長配列は配列番号：３１５によって提供され、ヒト４１ｋＤ成熟メソテリンの配列は、配列番号：３１８によって提供される。
本明細書で使用される場合、「メソテリンに特異的に結合する」抗体は、１×１０−７Ｍ以下、好ましくは１×１０−８Ｍ以下、より好ましくは５×１０−９Ｍ以下、１×１０−９Ｍ以下、５×１０−１０Ｍ以下、または１×１０−１０Ｍ以下のＫＤを有するメソテリン、好ましくはヒトメソテリンに結合する抗体を指す。「ＫＤ」という用語は解離定数を指し、これはＫｄ対Ｋａの比（すなわち、Ｋｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される。抗体のＫＤ値は、本開示の観点から当該技術分野における方法を使用して決定され得る。例えば、抗体のＫＤは、表面プラズモン共鳴を使用することによって、例えば、バイオセンサーシステム、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムを使用することなどによって、またはバイオレイヤー干渉法技術、例えば、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ９６システムなどを使用することによって決定され得る。
抗体のＫＤ値が小さいほど、抗体が標的抗原に結合する親和性が高くなる。
特定の態様によれば、本発明は抗原結合断片を含むＣＡＲ構築物に関し、抗原結合断片は、腫瘍抗原と特異的に結合する抗体もしくは抗原結合断片及び／または腫瘍抗原と特異的に結合する単離抗体もしくは抗原結合断片である。抗体または抗原結合断片は、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ミニボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、またはラクダ抗体の可変ドメイン（ＶＨＨ）であり得る。
ある特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、
ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
ＣＤＲ領域中に最大で約３つ（約１つ、２つ、もしくは３つのいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントであり、
単一ドメイン抗体はメソテリン、好ましくはヒトメソテリンに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアントを含む。好ましくは、バリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２１と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２１のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２２と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２２のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２３と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２３のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２４、４２０、４２１または４２２と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２４、４２０、４２１または４２２のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２５と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２５のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２６と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２６のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２７と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２７のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２８と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２８のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２９と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２９のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３０と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３０のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３１と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３１のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３２と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３２のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３３と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３３のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３４と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３４のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３５と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３５のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３６と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３６のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３７と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３７のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３８と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３８のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３９と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２３９のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４０と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４０のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４１と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４１のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４２と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４２のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４３と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４３のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４４と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４４のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４５と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４５のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４６と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４６のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４７と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４７のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４８と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４８のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４９と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２４９のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５０と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５０のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５１と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５１のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５２と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５２のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５３と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５３のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５４と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５４のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５５と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５５のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５６、４２６、４２７または４２８と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５６、４２６、４２７または４２８のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５７、４２３、４２４または４２５と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５７、４２３、４２４または４２５のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む単一ドメイン抗体または単離単一ドメイン抗体を含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）または単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５８と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｄＡｂまたは単離ｓｄＡｂを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２５８のポリペプチド配列を含む。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、
ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または
ＣＤＲ領域中に最大で約３つ（約１つ、２つ、もしくは３つのいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントであり、
ｓｃＦｖはメソテリン、好ましくはヒトメソテリンに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、もしくは
ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または
ＣＤＲ領域中に最大で約３つ（約１つ、２つ、もしくは３つのいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントであり、
ｓｃＦｖはメソテリン、好ましくはヒトメソテリンに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアントを含む。好ましくは、バリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含む。
一実施形態では、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２０５または２０６と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２０５または２０６のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２０７と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２０７のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２０８と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２０８のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２０９と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２０９のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１０と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１０のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１１と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１１のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１２と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１２のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１３と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１３のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１４と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１４のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１５と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１５のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１６と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１６のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１７と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１７のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１８と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１８のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１９と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２１９のポリペプチド配列を含む。
一実施形態では、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３にそれぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６のポリペプチド配列を有するＣＤＲを含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物に関する。別の実施形態では、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２０と少なくとも８５％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％以上、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のポリペプチド配列を含む。好ましくは、ｓｃＦｖ及び／または単離ｓｃＦｖを含むＣＡＲ構築物は、配列番号：２２０のポリペプチド配列を含む。
別の一般的な態様では、本発明は、本発明の改変ＴＣＲ複合体、ＣＡＲ構築物または抗体もしくはその抗原結合断片を作製する方法に関し、本方法は、本発明の改変ＴＣＲ複合体、ＣＡＲ構築物または抗体もしくはその抗原結合断片を作製する条件下で、改変ＴＣＲ複合体、ＣＡＲ構築物または抗体もしくはその抗原結合断片のタンパク質をコードする核酸を含む細胞を培養することを含む。場合により、本方法は、細胞または細胞培養物から（例えば、上清から）、改変ＴＣＲ複合体、ＣＡＲ構築物または抗体もしくはその抗原結合断片を回収することをさらに含む。発現した抗体またはその抗原結合断片は、細胞から採取され、当該技術分野において既知の、かつ本明細書に記載されるような従来の技術に従って精製され得る。
卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）結合ペプチド
本明細書で使用される場合、「ＦＳＨＲ結合ドメイン」または「ＦＳＨＲ結合ペプチド」という用語は、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合するペプチドドメインまたはポリペプチドを指す。ある特定の実施形態では、ＦＳＨＲ結合ドメインは、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）もしくはその断片、ＦＳＨＲアンタゴニストもしくはその断片、ＦＳＨＲに特異的に結合する抗原結合断片、及び／または抗ＦＳＨＲアゴニストもしくはその断片を含み得る。
本明細書で使用される場合、「ＦＳＨＲアンタゴニスト」という用語は、ＦＳＨＲに対して親和性を有する分子またはその断片を指す。ＦＳＨＲアンタゴニストは、ＦＳＨＲの活性部位、すなわち、ＦＳＨと同様または同じ結合部位に親和性を有する。ＦＳＨＲへのＦＳＨＲアンタゴニスト結合親和性は、可逆的または不可逆的であり得る。
ある特定の態様では、ＣＡＲが本明細書で提供され、ＣＡＲは、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合する第１ポリペプチドを含む細胞外ドメインを含む。第１ポリペプチドは、例えば、ＦＳＨＲ結合ペプチドであり得る。ＦＳＨＲ結合ペプチドは、例えば、ＦＳＨもしくはその断片、ＦＳＨＲアンタゴニストもしくはその断片、抗ＦＳＨＲ抗体もしくはその断片、または抗ＦＳＨＲアゴニストもしくはその断片であり得る。
ある特定の実施形態では、ＦＳＨＲ結合ペプチドは、ＦＳＨ分子に由来するアミノ酸配列を含み得る。ＦＳＨＲ結合ペプチドは、ＦＳＨ分子に由来する断片、ペプチド、またはポリペプチド配列を含む。一実施形態では、ＦＳＨＲ結合ペプチドは、ＦＳＨβ３３−５３ペプチドを含む。別の実施形態では、ＦＳＨＲ結合ペプチドは、ＦＳＨβ５１−６５ペプチドを含む。別の実施形態では、ＦＳＨＲ結合ペプチドは、ＦＳＨβ８１−９５ペプチドを含む。
ＦＳＨＲ結合ペプチドは、任意の断片またはＦＳＨ分子を含み得る。ある特定の実施形態では、ＦＳＨＲ結合ペプチドは、ＦＳＨ分子の少なくとも１０アミノ酸を含む。ＦＳＨＲ結合ペプチドは、ＦＳＨ分子の少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、またはそれを超えるアミノ酸を含み得る。ある特定の実施形態では、ＦＳＨＲ結合ペプチドは、ＦＳＨ分子の約６〜約５０アミノ酸、約１０〜約４５アミノ酸、約１５〜約４０アミノ酸、約２０〜約３５アミノ酸、または約２５〜約３０アミノ酸であり得る。ＦＳＨＲ結合ペプチドは、ＦＳＨＲに結合する能力を保持している。
ある特定の実施形態では、ＦＳＨＲ結合ペプチドは、配列番号：３１９〜３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＦＳＨＲ結合ペプチドは、配列番号：３１９〜３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。ある特定の実施形態では、ＦＳＨＲ結合ペプチドは、配列番号：３１９〜３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列、または最大で約５つ（約１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つのいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを有する。
細胞性免疫応答の阻害剤のドミナントネガティブ型
免疫細胞またはその前駆細胞の細胞性免疫応答の阻害剤は、免疫細胞またはその前駆細胞によってもたらされる免疫応答を阻害または抑制するように作用する分子を指す。ある特定の実施形態では、細胞性免疫応答の阻害剤は、例えば、免疫チェックポイント阻害剤であり得る。
ある特定の態様では、本明細書で提供されるのは、免疫細胞の細胞性免疫応答に関する阻害剤のドミナントネガティブ型を含むＣＡＲを発現する操作された免疫細胞である。非限定的な例として、阻害剤のドミナントネガティブ型は、免疫チェックポイント阻害剤経路で機能する受容体であり得る。免疫チェックポイント経路は、免疫細胞の免疫応答を抑制し得る。経路は、免疫細胞に負のシグナルを送達し、ＴＣＲ媒介シグナルを減弱させ得、これによって細胞増殖、サイトカイン産生及び細胞周期進行の低下がもたらされ得る（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．１２：２５２−６４（２０１２）、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．８：１４２０−３０（２０１２））。免疫チェックポイント阻害剤経路受容体の例としては、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＤ１６０、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、２Ｂ４などが挙げられ得るが、これらに限定されない（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３（４）：２２７−４２（２０１３））。これらの受容体に対応するリガンドとしては、例えば、ＰＤ−Ｌ１（ＰＤ−１に対して）、ＰＤ−Ｌ２（ＰＤ−１に対して）、ＣＤ８０、ＣＤ８６（ＣＴＬＡ−４に対して）、ＨＶＥＭ（ＢＴＬＡに対して）、ガレクチン−９、ＨＭＧＢ１（ＴＩＭ−３に対して）、ＭＨＣＩＩ（ＬＡＧ−３に対して）、ＨＶＥＭ（ＣＤ１６０に対して）、ＣＤ１５５、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３（ＴＩＧＩＴに対して）、Ｃ１ｑ、コラーゲン（ＬＡＩＲ１に対して）、ＣＤ４８（２Ｂ４に対して）などが挙げられる（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３（４）：２２７−４２（２０１３））。免疫細胞におけるドミナントネガティブ型の発現は、細胞に固有のチェックポイント阻害剤経路の阻害をもたらす。
ある特定の実施形態では、免疫細胞の細胞性免疫応答に関する阻害剤のドミナントネガティブ型は、ドミナントネガティブトランスフォーミング増殖因子−β受容体ＩＩ型（ｄｎＴＧＦβＲＩＩ）である。ＴＧＦ−β受容体ＩＩ型は、ＧｅｎＢａｎｋ番号ＮＰ＿００１０２００１８．１に対応するアミノ酸配列またはその断片を有し得る。ＴＧＦβＲＩＩのドメインは、シグナルペプチド（アミノ酸１〜２２）、細胞外ドメイン（アミノ酸２３〜１９１）、膜貫通ドメイン（アミノ酸１９２〜２１２）、及び細胞内ドメイン（アミノ酸２１３〜５９２）を含む（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ番号ＮＰ＿００１０２００１８．１を参照のこと）。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＴＧＦβＲＩＩのドミナントネガティブ型（ｄｎＴＧＦβＲＩＩ）を含む。一実施形態では、ｄｎＴＧＦβＲＩＩは、ＴＧＦβＲＩＩの細胞外リガンド結合ドメインを含む。一実施形態では、ｄｎＴＧＦβＲＩＩは、細胞外リガンド結合ドメイン及び膜貫通ドメインを含む。別の実施形態では、ｄｎＴＧＦβＲＩＩは、ＴＧＦβＲＩＩの細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン及びシグナルペプチドを含む。
ｄｎＴＧＦβＲＩＩ型は、これまでに記載されてきた（例えば、Ｂｏｔｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ １６：２６２１−３３（１９９７）、Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３１：５００−５（２００８）、Ｂｏｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ９９：３１７９−８７（２００２）、Ｗｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３：７２３９−４７（１９９３）を参照のこと）。ある特定の実施形態では、ｄｎＴＧＦβＲＩＩは、配列番号：３４７のアミノ酸配列を含む。
ＣＡＲをコードする第１ヌクレオチド配列及びｄｎＴＧＦβＲＩＩをコードする第３ヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドは、例えば、２Ａペプチドをコードする第３ヌクレオチド配列によって第３ヌクレオチド配列に連結させた第１ヌクレオチド配列を有し得る。２Ａペプチドは通常、順に並んだ１６〜２０アミノ酸、例えば、Ｐ２Ａである。２Ａペプチドがマルチシストロン性ｍＲＮＡの２つのオープンリーディングフレーム間でコードされる場合、それによってリボソームが、翻訳しているポリペプチドの２Ａペプチドのカルボキシ末端で停止し、それゆえ各オープンリーディングフレームに由来するポリペプチドの分離がもたらされる。分離点は２Ａペプチドのカルボキシ末端であり、下流オープンリーディングフレームの最初のアミノ酸はプロリンである。２Ａペプチドは、例えば、国際公開第２０１７／０４０８１５号に記載されている。
ポリヌクレオチド、ベクター、及び宿主細胞
別の一般的な態様では、本発明は、本発明のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）及び／または抗体もしくはその抗原結合断片をコードする単離核酸に関する。タンパク質のアミノ酸配列を変更することなく、タンパク質のコード配列が変更され得る（例えば、置換、欠失、挿入など）ことが当業者によって理解されることになる。したがって、本発明のＣＡＲ及び／または抗体もしくはその抗原結合断片をコードする核酸配列が、タンパク質のアミノ酸配列を変更することなく、変更され得ることが当業者によって理解されることになる。
別の一般的な態様では、本発明は、本発明のＣＡＲ及び／または抗体もしくはその抗原結合断片をコードする単離核酸を含むベクターに関する。本開示の観点から、当業者に既知の任意のベクター、例えば、プラスミド、コスミド、ファージベクターまたはウイルスベクターなどが使用され得る。いくつかの実施形態では、ベクターは、プラスミドなどの組換え発現ベクターである。ベクターは、発現ベクターの従来の機能を確立するための任意のエレメント、例えば、プロモーター、リボソーム結合エレメント、ターミネーター、エンハンサー、選択マーカー、及び複製起点を含み得る。プロモーターは、構成的、誘導性、または抑制性プロモーターであり得る。核酸を細胞に送達できる多数の発現ベクターが当該技術分野において既知であり、本明細書では細胞中でのＣＡＲ及び／または抗体もしくはその抗原結合断片の産生に使用され得る。従来のクローニング技術または人工遺伝子合成が、本発明の実施形態による組換え発現ベクターを生成するために使用され得る。
別の一般的な態様では、本発明は、本発明のベクター及び／または本発明のＣＡＲ及び／または抗体もしくはその抗原結合断片をコードする単離核酸を含む宿主細胞に関する。本開示の観点から、当業者に既知の任意の宿主細胞が、本発明のＣＡＲ及び／または抗体もしくはその抗原結合断片の組換え発現に使用され得る。好適な宿主細胞としては、原核生物、酵母、哺乳動物細胞、または細菌細胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、Ｅ．ｃｏｌｉ ＴＧ１またはＢＬ２１細胞（例えば、ＣＡＲ、ｓｃＦｖ、またはｓｄＡｂの発現のため）、ＣＨＯ−ＤＧ４４もしくはＣＨＯ−Ｋ１細胞またはＨＥＫ２９３細胞（例えば、全長ＩｇＧ抗体の発現のため）である。特定の実施形態によれば、組換え発現ベクターは、従来の方法、例えば、化学的トランスフェクション、熱ショック、またはエレクトロポレーション法などによって宿主細胞に形質転換され、それは組換え核酸が効果的に発現されるように宿主細胞ゲノム中に安定して組み込まれる。
医薬組成物
別の一般的な態様では、本発明は、本発明の単離ポリヌクレオチド、本発明の単離ポリペプチド、本発明の宿主細胞、本発明の操作された免疫細胞、及び／または本発明の抗体もしくはその抗原結合断片ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の単離ポリヌクレオチド、本発明の単離ポリペプチド、本発明の宿主細胞、及び／または本発明の操作された免疫細胞を、薬学的に許容される担体と共に含む生成物を意味する。本発明のポリヌクレオチド、ポリペプチド、宿主細胞、操作された免疫細胞、及び／または抗体もしくは抗原結合断片ならびにそれらを含む組成物はまた、本明細書で言及される治療用途のための医薬の製造に有用である。
本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、任意の賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、油、脂質、脂質含有小胞、マイクロスフェア、リポソームカプセル封入、または医薬製剤に使用するための、当該技術分野において周知の他の材料を指す。担体、賦形剤または希釈剤の特性が、特定用途のための投与経路に依存することになると理解されることになる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明による組成物の有効性または本発明による組成物の生物活性を妨害しない非毒性材料を指す。特定の実施形態によれば、本開示の観点から、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、宿主細胞、操作された免疫細胞、及び／または抗体医薬組成物での使用に好適な任意の薬学的に許容される担体が、本発明で使用され得る。
薬学的に許容される担体を用いた医薬活性成分の製剤化は、当該技術分野、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（例えば、第２１版（２００５）、及びそれ以降のいずれの版でも）において既知である。追加の成分の非限定的な例としては、緩衝液、希釈剤、溶媒、張度調節剤、防腐剤、安定剤、及びキレート剤が挙げられる。１つ以上の薬学的に許容される担体が、本発明の医薬組成物の製剤化に使用されてよい。
使用方法
別の一般的な態様では、本発明は、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法に関する。本方法は、治療有効量の本発明の単離ポリヌクレオチド、単離ポリペプチド、宿主細胞、操作された免疫細胞、抗体もしくはその抗原結合断片、及び／または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。がんは、例えば、卵巣癌、原発性腹膜癌、膵管腺癌（ＰＤＡ）、悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）、肺腺癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜癌、胆道癌、胃癌、または小児急性骨髄性白血病から選択され得る。
本発明の実施形態によれば、医薬組成物は、治療有効量の単離ポリヌクレオチド、単離ポリペプチド、宿主細胞、操作された免疫細胞、及び／または抗体もしくは抗原結合断片を含む。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、対象において所望の生物学的または医薬的応答を誘発する活性成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）または成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）の量を指す。治療有効量は、記載される目的に関連して、実験的かつ日常的な様式で決定され得る。
本発明の単離ポリヌクレオチド、単離ポリペプチド、宿主細胞、操作された免疫細胞、抗体もしくは抗原結合断片、及び／または医薬組成物に関連して本明細書で使用される場合、治療有効量は、それを必要とする対象の免疫応答を調節する単離ポリヌクレオチド、単離ポリペプチド、宿主細胞、操作された免疫細胞、抗体もしくは抗原結合断片、及び／または医薬組成物の量を意味する。
特定の実施形態によれば、治療有効量は、以下の効果のうち１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれを超えて達成するのに十分な治療量を指す：（ｉ）処置される疾患、障害もしくは状態もしくはそれと関連する症状の重症度を減少もしくは改善させる、（ｉｉ）処置される疾患、障害もしくは状態、もしくはそれと関連する症状の持続期間を減少させる、（ｉｉｉ）処置される疾患、障害もしくは状態、もしくはそれと関連する症状の進行を予防する、（ｉｖ）処置される疾患、障害もしくは状態、もしくはそれと関連する症状の退行を引き起こす、（ｖ）処置される疾患、障害もしくは状態、もしくはそれと関連する症状の発生もしくは発症を予防する、（ｖｉ）処置される疾患、障害もしくは状態、もしくはそれと関連する症状の再発を予防する、（ｖｉｉ）処置される疾患、障害もしくは状態、もしくはそれと関連する症状を有する対象の入院を減少させる、（ｖｉｉｉ）処置される疾患、障害もしくは状態、もしくはそれと関連する症状を有する対象の入院期間を減少させる、（ｉｘ）処置される疾患、障害もしくは状態、もしくはそれと関連する症状を有する対象の生存を増加させる、（ｘ）対象の処置される疾患、障害もしくは状態、もしくはそれと関連する症状を阻害もしくは減少させる、及び／または（ｘｉ）別の治療の予防効果もしくは治療効果（複数可）を増強もしくは改善させる。
治療有効量または投与量は、様々な要因、例えば、処置される疾患、障害または状態、投与の手段、標的部位、対象の生理学的状態（例えば、年齢、体重、健康状態を含む）、対象がヒトまたは動物であるかどうか、投与される他の薬剤、及び処置が予防的または治療的であるかどうかなどによって変動し得る。処置投与量は、安全性及び有効性を最適化するために最適には滴定される。
特定の実施形態によれば、本明細書に記載される組成物は、対象への目的の投与経路に適するように製剤化される。例えば、本明細書に記載される組成物は、静脈内、皮下、または筋肉内投与に適するように製剤化され得る。
本発明の細胞は、当業者に既知の任意の簡便な様式で投与され得る。例えば、本発明の細胞は、エアロゾル吸入、注射、摂取、輸血、移植（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、及び／または移植（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）によって対象に投与され得る。本発明の細胞を含む組成物は、経動脈に、皮下に、皮内に、腫瘍内に、結節内に、髄内に、筋肉内に、胸膜内に、静脈内（ｉ．ｖ．）注射によって、または腹腔内に投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の細胞は、対象のリンパ球枯渇の有無にかかわらず投与され得る。
本発明のＣＡＲを発現する本発明の細胞を含む医薬組成物は、滅菌液体調製物、通常は細胞懸濁液を含む等張水溶液で、または場合により、通常は選択されたｐＨに緩衝化されるエマルジョン、分散液などとして提供され得る。組成物は、細胞の完全性及び生存能に、ならびに細胞組成物の投与に好適な担体、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水などを含み得る。
滅菌注射用溶液は、本発明の細胞を、所望の場合に様々な他の成分を含む好適な量の適切な溶媒に組み込むことによって調製され得る。そのような組成物は、細胞組成物と共に使用するのに、及びヒトなどの対象に投与するのに好適な薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、例えば、滅菌水、生理食塩水、グルコース、デキストロースなどを含み得る。細胞組成物を提供するのに好適な緩衝液は、当該技術分野において周知である。使用される任意のビヒクル、希釈剤、または添加物は、本発明の細胞の完全性及び生存能を保持することと適合する。
本発明の細胞は、任意の生理学的に許容されるビヒクルで投与され得る。本発明の細胞を含む細胞集団は、精製された細胞集団を含み得る。当業者は、様々な周知の方法を使用して、細胞集団中の細胞を容易に決定できる。本発明の遺伝子改変細胞を含む細胞集団中の純度の範囲は、約５０％〜約５５％、約５５％〜約６０％、約６０％〜約６５％、約６５％〜約７０％、約７０％〜約７５％、約７５％〜約８０％、約８０％〜約８５％、約８５％〜約９０％、約９０％〜約９５％、または約９５％〜約１００％であり得る。投与量は当業者によって容易に調整され得、例えば、純度の低下は投与量の増加を必要とし得る。
本発明の細胞は一般に、細胞が投与される対象の体重１キログラムあたりの細胞（細胞／ｋｇ）に基づく用量として投与される。一般に、細胞用量は、投与の方法及び位置に応じて、約１０４〜約１０１０細胞／ｋｇ体重、例えば、約１０５〜約１０９、約１０５〜約１０８、約１０５〜約１０７、または約１０５〜約１０６細胞／ｋｇ体重の範囲内である。一般に、全身投与の場合、本発明の免疫細胞が腫瘍及び／またはがんの領域に投与される局所投与よりも高用量が使用される。さらに、用量は、単回用量が投与されているかどうか、または複数回用量が投与されているかどうかを説明するために調整され得る。有効用量と見なされることになるものの正確な決定は、各対象における個々の要因に基づき得る。
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置すること」、及び「処置」という用語は全て、がんに関連する少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善または逆転を指すことを意図し、これは必ずしも対象において識別可能であるとは限らないが、対象において識別可能であり得る。「処置する」、「処置すること」、及び「処置」という用語はまた、疾患、障害、または状態の退行を引き起こすこと、その進行を予防すること、または少なくともその進行を鈍化させることを指し得る。特定の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、及び「処置」は、疾患、障害、または状態、例えば、腫瘍またはより好ましくはがんなどと関連する１つ以上の症状の軽減、症状の発生もしくは発症の予防、または症状の持続期間の減少を指す。特定の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、及び「処置」は、疾患、障害、または状態の再発の予防を指す。特定の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、及び「処置」は、疾患、障害、または状態を有する対象の生存の増加を指す。特定の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、及び「処置」は、対象における疾患、障害、または状態の排除を指す。
実施形態
本発明は、以下の非限定的な実施形態を提供する。
実施形態１は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲは、
（ａ）卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合する第１ポリペプチド、及び腫瘍抗原に特異的に結合する抗原結合断片を含む細胞外ドメイン、
（ｂ）膜貫通ドメイン、ならびに
（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
ＣＡＲは場合により、そのアミノ末端にシグナルペプチド及び細胞外ドメインと膜貫通ドメインとを連結させるヒンジ領域をさらに含む。
実施形態１ａは、実施形態１の単離ポリヌクレオチドであり、第１ポリペプチドは、ＦＳＨＲ、好ましくはヒトＦＳＨＲに特異的に結合する抗原結合断片である。
実施形態１ｂは、実施形態１ａの単離ポリヌクレオチドであり、ＦＳＨＲに特異的に結合する第１ポリペプチドは、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ミニボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、重鎖のみの抗体、またはラクダ抗体の可変ドメイン（ＶＨＨ）を含む。
実施形態２は、実施形態１の単離ポリヌクレオチドであり、第１ポリペプチドは、配列番号：３１９〜３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
実施形態３は、実施形態１〜２のいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、第１ポリペプチドは、リンカーによって抗原結合断片のアミノ末端に連結される。
実施形態３ａは、実施形態１または２の単離ポリヌクレオチドであり、第１ポリペプチドは、リンカーによって抗原結合断片のカルボキシ末端に連結される。
実施形態４は、実施形態１〜３ａのいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、腫瘍抗原は、メソテリン、葉酸受容体α、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、及び血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）からなる群から選択される。
実施形態５は、実施形態４の単離ポリヌクレオチドであり、腫瘍抗原はメソテリン、好ましくはヒトメソテリンである。
実施形態５ａは、実施形態４の単離ポリヌクレオチドであり、腫瘍抗原はＭＵＣ１６、好ましくはヒトＭＵＣ１６である。
実施形態５ｂは、実施形態４の単離ポリヌクレオチドであり、腫瘍抗原はＰＳＭＡ、好ましくはヒトＰＳＭＡである。
実施形態５ｃは、実施形態４の単離ポリヌクレオチドであり、腫瘍抗原はＨＥＲ２、好ましくはヒトＨＥＲ２である。
実施形態５ｄは、実施形態４の単離ポリヌクレオチドであり、腫瘍抗原はＥＧＦＲ、好ましくはヒトＥＧＦＲである。
実施形態５ｅは、実施形態４の単離ポリヌクレオチドであり、腫瘍抗原はＶＥＧＦＲ、好ましくはヒトＶＥＧＦＲである。
実施形態６は、実施形態５〜５ｅのいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ミニボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、重鎖のみの抗体、またはラクダ抗体の可変ドメイン（ＶＨＨ）である。
実施形態６ａは、実施形態６の単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片はＦａｂである。
実施形態６ｂは、実施形態６の単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片はＦａｂ'である。
実施形態６ｃは、実施形態６の単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片はＦ（ａｂ'）２である。
実施形態６ｄは、実施形態６の単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片はＦｖである。
実施形態６ｅは、実施形態６の単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片はｓｃＦｖである。
実施形態６ｆは、実施形態６の単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片はミニボディである。
実施形態６ｇは、実施形態６の単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片はダイアボディである。
実施形態６ｈは、実施形態６の単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片はｓｄＡｂである。
実施形態６ｉは、実施形態６の単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片はＶＬである。
実施形態６ｊは、実施形態６の単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片は重鎖のみの抗体である。
実施形態６ｋは、実施形態６の単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片はラクダ抗体のＶＨＨである。
実施形態７は、実施形態６〜６ｋのいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片は、
ｉ．相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、もしくは
ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
ｉｉ．重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、
ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または
ＣＤＲ領域中に最大で約３つ（約１つ、２つ、もしくは３つのいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。
実施形態７ａは、実施形態６〜６ｋのいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片は、
ｉ．相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、もしくは
ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
ｉｉ．重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、もしくは
ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。
実施形態８は、実施形態７または７ａの単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む単一ドメイン抗体を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含むか、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む一本鎖可変断片を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含む。
実施形態８ａは、実施形態７または７ａの単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくは１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含むそのバリアントを含む単一ドメイン抗体、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む一本鎖可変断片を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含む。
実施形態８ｂは、実施形態７または７ａの単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単一ドメイン抗体、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む一本鎖可変断片を含む。
実施形態９は、実施形態１〜８ｂのいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、細胞外ドメインは、配列番号：３４８〜３５７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
実施形態１０は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲは、
（ａ）メソテリン、好ましくはヒトメソテリンに特異的に結合する抗原結合断片を含む細胞外ドメイン、
（ｂ）膜貫通ドメイン、及び
（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
ＣＡＲは場合により、アミノ末端にシグナルペプチド及び細胞外ドメインと膜貫通ドメインとを連結させるヒンジ領域をさらに含み、抗原結合断片は、
ｉ．相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、もしくは
ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
ｉｉ．重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、
ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または
ＣＤＲ領域中に最大で約３つ（約１つ、２つ、もしくは３つのいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。
実施形態１０ａは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲは、
（ａ）メソテリン、好ましくはヒトメソテリンに特異的に結合する抗原結合断片を含む細胞外ドメイン、
（ｂ）膜貫通ドメイン、及び
（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
ＣＡＲは場合により、アミノ末端にシグナルペプチド及び細胞外ドメインと膜貫通ドメインとを連結させるヒンジ領域をさらに含み、抗原結合断片は、
ｉ．相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、もしくは
ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
ｉｉ．重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、もしくは
ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。
実施形態１１は、実施形態１０または１０ａの単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む単一ドメイン抗体であり、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含むか、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列もしくはそのバリアントを含む一本鎖可変断片であり、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含む。
実施形態１１ａは、実施形態１０または１０ａの単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくは１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含むそのバリアントを含む単一ドメイン抗体、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む一本鎖可変断片を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含む。
実施形態１１ｂは、実施形態１０または１０ａの単離ポリヌクレオチドであり、抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単一ドメイン抗体、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む一本鎖可変断片を含む。
実施形態１２は、実施形態１０〜１１ｂのいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、ポリヌクレオチドは、第２キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第２ヌクレオチド配列をさらに含み、第２ＣＡＲは、
（ａ）卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合するポリペプチドを含む細胞外ドメイン、
（ｂ）膜貫通ドメイン、及び
（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
第２ＣＡＲは場合により、アミノ末端にシグナルペプチド及び細胞外ドメインと膜貫通ドメインとを連結させるヒンジ領域をさらに含む。
実施形態１２ａは、実施形態１２の単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列は、２Ａペプチドコード配列によって第２ヌクレオチド配列に連結される。
実施形態１２ｂは、実施形態１２または１２ａの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列の３'末端が、第２ヌクレオチド配列の５'末端に連結される。
実施形態１２ｃは、実施形態１２または１２ａの単離ポリヌクレオチドであり、第２ヌクレオチド配列の３'末端が、ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列の５'末端に連結される。
実施形態１２ｄは、実施形態１２〜１２ｃのいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、ＦＳＨＲに特異的に結合するポリペプチドは、ＦＳＨＲ、好ましくはヒトＦＳＨＲに特異的に結合する抗原結合断片である。
実施形態１２ｅは、実施形態１２ｄの単離ポリヌクレオチドであり、ＦＳＨＲに特異的に結合する抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ミニボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、重鎖のみの抗体、またはラクダ抗体の可変ドメイン（ＶＨＨ）である。
実施形態１３は、実施形態１２〜１２ｄのいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、ＦＳＨＲに特異的に結合するポリペプチドは、配列番号：３１９〜３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
実施形態１４は、実施形態１〜１３のいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲは、配列番号：３４０と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するシグナルペプチドを含む。
実施形態１４ａは、実施形態１２〜１４のいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、第２ＣＡＲは、配列番号：３４０と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するシグナルペプチドを含む。
実施形態１４ｂは、実施形態１４または１４ａの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲ及び第２ＣＡＲは、同じシグナル配列を含む。
実施形態１４ｃは、実施形態１４または１４ａの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲ及び第２ＣＡＲは、異なるシグナル配列を含む。
実施形態１５は、実施形態１〜１４ｃのいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲは、配列番号：３４１と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するヒンジ領域を含む。
実施形態１５ａは、実施形態１２〜１５のいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、第２ＣＡＲは、配列番号：３４１と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するヒンジ領域を含む。
実施形態１５ｂは、実施形態１５または１５ａの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲ及び第２ＣＡＲは、同じヒンジ領域を含む。
実施形態１５ｃは、実施形態１５または１５ａの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲ及び第２ＣＡＲは、異なるヒンジ領域を含む。
実施形態１６は、実施形態１〜１５ｃのいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲは、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、ＣＤ３ζ膜貫通ドメイン、ＣＤ２膜貫通ドメイン、４−１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ−４膜貫通ドメイン、ＰＤ−１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ−３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、ＢＴＬＡ膜貫通ドメイン、及びＧＭＣＳＦＲ膜貫通ドメインからなる群から選択される膜貫通ドメインを含む。
実施形態１６ａは、実施形態１２〜１６のいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、第２ＣＡＲは、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、ＣＤ３ζ膜貫通ドメイン、ＣＤ２膜貫通ドメイン、４−１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ−４膜貫通ドメイン、ＰＤ−１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ−３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、ＢＴＬＡ膜貫通ドメイン、及びＧＭＣＳＦＲ膜貫通ドメインからなる群から選択される膜貫通ドメインを含む。
実施形態１６ｂは、実施形態１６または１６ａの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲ及び第２ＣＡＲは、同じ膜貫通ドメインを含む。
実施形態１６ｃは、実施形態１６または１６ａの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲ及び第２ＣＡＲは、異なる膜貫通ドメインを含む。
実施形態１７は、実施形態１〜１６ｃのいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲは、ＣＤ３ζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９α、ＣＤ７９β、及びＣＤ６６δのシグナル伝達ドメインからなる群から選択される細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
実施形態１７ａは、実施形態１２〜１７のいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、第２ＣＡＲは、ＣＤ３ζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９α、ＣＤ７９β、及びＣＤ６６δのシグナル伝達ドメインからなる群から選択される細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
実施形態１７ｂは、実施形態１７または１７ａの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲ及び第２ＣＡＲは、同じ細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
実施形態１７ｃは、実施形態１７または１７ａの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲ及び第２ＣＡＲは、異なる細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
実施形態１８は、実施形態１７の単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲは、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＴＮＦＲＳＦ９、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ８、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＴＧＢ２、ＫＬＲＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＨＡＶＣＲ１、ＬＧＡＬＳ９、ＣＤ８３、及びＣＤ８３と特異的に結合するリガンドのうち１つ以上の共刺激ドメインからなる群から選択される共刺激ドメインを含む。
実施形態１８ａは、実施形態１２〜１７のいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、第２ＣＡＲは、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＴＮＦＲＳＦ９、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ８、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＴＧＢ２、ＫＬＲＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＨＡＶＣＲ１、ＬＧＡＬＳ９、ＣＤ８３、及びＣＤ８３と特異的に結合するリガンドのうち１つ以上の共刺激ドメインからなる群から選択される共刺激ドメインを含む。
実施形態１８ｂは、実施形態１８または１８ａの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲ及び第２ＣＡＲは、同じ共刺激ドメインを含む。
実施形態１８ｃは、実施形態１８または１８ａの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲ及び第２ＣＡＲは、異なる共刺激ドメインを含む。
実施形態１９は、実施形態１の単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲは、配列番号：３７０〜３７９及び配列番号：４４８〜４５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
実施形態２０は、実施形態１０の単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲは、配列番号：３５８〜３６７及び配列番号：４４５〜４４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
実施形態２０は、実施形態１０の単離ポリヌクレオチドであり、これは配列番号：３８０〜３８９及び配列番号：４５１〜４５３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードする。
実施形態２１は、実施形態１〜２０のいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、これは免疫細胞の細胞性免疫応答に関する阻害剤のドミナントネガティブ型をコードする第３ヌクレオチド配列をさらに含む。
実施形態２２は、実施形態２１の単離ポリヌクレオチドであり、免疫細胞の細胞性免疫応答の阻害剤は、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）受容体である。
実施形態２３は、実施形態２２の単離ポリヌクレオチドであり、阻害剤のドミナントネガティブ型は、配列番号：３４７のアミノ酸配列を含む。
実施形態２４は、実施形態２１〜２３のいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列は、２Ａペプチドコード配列によって第３ヌクレオチド配列に連結される。
実施形態２４ａは、実施形態２４の単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列の３'末端が、第３ヌクレオチド配列の５'末端に連結される。
実施形態２４ｂは、実施形態２４の単離ポリヌクレオチドであり、第３ヌクレオチド配列の３'末端が、ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列の５'末端に連結される。
実施形態２４ｃは、実施形態２４の単離ポリヌクレオチドであり、第２ヌクレオチド配列の３'末端が、第３ヌクレオチド配列の５'末端に連結される。
実施形態２４ｄは、実施形態２４の単離ポリヌクレオチドであり、第３ヌクレオチド配列の３'末端が、第２ヌクレオチド配列の５'末端に連結される。
実施形態２５は、実施形態２４〜２４ｄのいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲは、配列番号：３９０〜４１９及び配列番号：４６０〜４６８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
実施形態２６は、実施形態１〜２５及び７２〜８０のいずれかのポリヌクレオチドを含むベクターである。
実施形態２７は、実施形態１〜２５及び７２〜８０のいずれかのポリヌクレオチドまたは実施形態２６のベクターを含む宿主細胞である。
実施形態２８は、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、本方法は治療有効量の実施形態２７の宿主細胞を対象に投与することを含む。
実施形態２９は、実施形態１〜２５のいずれかのポリヌクレオチドによってコードされるＣＡＲまたは実施形態７２〜８０のいずれかのポリペプチドによってコードされる融合タンパク質を含む改変ＴＣＲを発現する操作された免疫細胞である。
実施形態３０は、実施形態２９の操作された免疫細胞であり、操作された免疫細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラー細胞、γδＴ細胞、及びＮＫＴ細胞からなる群から選択される。
実施形態３１は、実施形態２９または３０の操作された免疫細胞及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物である。
実施形態３２は、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、本方法は治療有効量の実施形態３１の医薬組成物を対象に投与することを含む。
実施形態３２ａは、実施形態３２の方法であり、操作された免疫細胞は自己由来である。
実施形態３２ｂは、実施形態３２の方法であり、操作された免疫細胞は同種異系である。
実施形態３２ｃは、実施形態３２の方法であり、操作された免疫細胞は同系である。
実施形態３３は、実施形態２８、及び３２〜３２ｃのいずれか１つの方法であり、がんは、卵巣癌、原発性腹膜癌、膵管腺癌（ＰＤＡ）、悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）、肺腺癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜癌、胆道癌、胃癌、または小児急性骨髄性白血病から選択され、好ましくは卵巣癌である。
実施形態３４は、免疫細胞を操作する方法であり、本方法はプロモーターに機能的に連結される実施形態１〜２５及び７２〜８０のいずれかのポリヌクレオチドを免疫細胞中に導入することを含む。
実施形態３５は、医薬組成物を作製する方法であり、本方法は実施形態２９または３０の操作された免疫細胞を薬学的に許容される担体と組み合わせて医薬組成物を得ることを含む。
実施形態３６は、免疫細胞及び／または標的細胞の活性を誘導するためのシステムであり、システムはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む操作された細胞を含み、ＣＡＲは、
（ａ）卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合する第１ポリペプチド、及び腫瘍抗原に特異的に結合する抗原結合断片を含む細胞外ドメイン、
（ｂ）膜貫通ドメイン、ならびに
（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
ＣＡＲは場合により、そのアミノ末端にシグナルペプチド及び細胞外ドメインと膜貫通ドメインとを連結させるヒンジ領域をさらに含む。
実施形態３７は、実施形態３６のシステムであり、第１ポリペプチドは、配列番号：３１９〜３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
実施形態３８は、実施形態３６または３７のシステムであり、第１ポリペプチドは、リンカーによって抗原結合断片のアミノ末端またはカルボキシ末端に連結される。
実施形態３９は、実施形態３６〜３８のいずれか１つのシステムであり、腫瘍抗原は、メソテリン、葉酸受容体α、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、及び血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）からなる群から選択される。
実施形態４０は、実施形態３６〜３９のいずれか１つのシステムであり、腫瘍抗原はメソテリン、好ましくはヒトメソテリンである。
実施形態４１は、実施形態４０のシステムであり、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ミニボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、またはラクダ抗体の可変ドメイン（ＶＨＨ）である。
実施形態４２は、実施形態４１のシステムであり、抗原結合断片は、
ｉ．相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、もしくは
ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
ｉｉ．重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、
ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または
ＣＤＲ領域中に最大で約３つ（約１つ、２つ、もしくは３つのいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。
実施形態４２ａは、実施形態４１のシステムであり、抗原結合断片は、
ｉ．相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、もしくは
ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
ｉｉ．重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、もしくは
ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。
実施形態４３は、実施形態４２または４２ａのシステムであり、抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む単一ドメイン抗体を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含むか、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列もしくはそのバリアントを含む一本鎖可変断片を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含む。
実施形態４３ａは、実施形態４２または４２ａのシステムであり、抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくは１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含むそのバリアントを含む単一ドメイン抗体、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む一本鎖可変断片を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含む。
実施形態４３ｂは、実施形態４２または４２ａのシステムであり、抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単一ドメイン抗体、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む一本鎖可変断片を含む。
実施形態４４は、実施形態３６〜４３ｂのいずれか１つのシステムであり、細胞外ドメインは、配列番号：３４８〜３５７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
実施形態４５は、免疫細胞及び／または標的細胞の活性を誘導するためのシステムであり、システムはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む操作された細胞を含み、ＣＡＲは、
（ａ）メソテリン、好ましくはヒトメソテリンに特異的に結合する抗原結合断片を含む細胞外ドメイン、
（ｂ）膜貫通ドメイン、及び
（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
ＣＡＲは場合により、アミノ末端にシグナルペプチド及び細胞外ドメインと膜貫通ドメインとを連結させるヒンジ領域をさらに含み、
抗原結合断片は、
ｉ．相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、もしくは
ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
ｉｉ．重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、
ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または
ＣＤＲ領域中に最大で約３つ（約１つ、２つ、もしくは３つのいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。
実施形態４５ａは、免疫細胞及び／または標的細胞の活性を誘導するためのシステムであり、システムはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む操作された細胞を含み、ＣＡＲは、
（ａ）メソテリン、好ましくはヒトメソテリンに特異的に結合する抗原結合断片を含む細胞外ドメイン、
（ｂ）膜貫通ドメイン、及び
（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
ＣＡＲは場合により、アミノ末端にシグナルペプチド及び細胞外ドメインと膜貫通ドメインとを連結させるヒンジ領域をさらに含み、
抗原結合断片は、
ｉ．相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、もしくは
ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
ｉｉ．重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、もしくは
ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。
実施形態４６は、実施形態４５または４５ａのシステムであり、抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む単一ドメイン抗体を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含むか、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列もしくはそのバリアントを含む一本鎖可変断片を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含む。
実施形態４６ａは、実施形態４５または４５ａのシステムであり、抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくは１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含むそのバリアントを含む単一ドメイン抗体、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む一本鎖可変断片を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含む。
実施形態４６ｂは、実施形態４５または４５ａのシステムであり、抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単一ドメイン抗体、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む一本鎖可変断片を含む。
実施形態４７は、実施形態４５〜４６ｂのいずれか１つのシステムであり、ＣＡＲは、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合するポリペプチドをさらに含む。
実施形態４８は、実施形態４７のシステムであり、ＦＳＨＲに特異的に結合するポリペプチドは、配列番号：３１９〜３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
実施形態４９は、実施形態３６〜４７のいずれか１つのシステムであり、ＣＡＲは、配列番号：３４０と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するシグナルペプチドを含む。
実施形態５０は、実施形態３６〜４９のいずれか１つのシステムであり、ＣＡＲは、配列番号：３４１と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するヒンジ領域を含む。
実施形態５１は、実施形態３６〜５０のいずれか１つのシステムであり、ＣＡＲは、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、ＣＤ３ζ膜貫通ドメイン、ＣＤ２膜貫通ドメイン、４−１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ−４膜貫通ドメイン、ＰＤ−１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ−３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、ＢＴＬＡ膜貫通ドメイン、及びＧＭＣＳＦＲ膜貫通ドメインからなる群から選択される膜貫通ドメインを含む。
実施形態５２は、実施形態３６〜５１のいずれか１つのシステムであり、ＣＡＲは、ＣＤ３ζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９α、ＣＤ７９β、及びＣＤ６６δのシグナル伝達ドメインからなる群から選択される細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
実施形態５３は、実施形態５２のシステムであり、ＣＡＲは、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＴＮＦＲＳＦ９、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ８、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＴＧＢ２、ＫＬＲＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＨＡＶＣＲ１、ＬＧＡＬＳ９、ＣＤ８３、及びＣＤ８３と特異的に結合するリガンドのうち１つ以上の共刺激ドメインからなる群から選択される共刺激ドメインを含む。
実施形態５４は、実施形態３６のシステムであり、ＣＡＲは、配列番号：３７０〜３７９及び配列番号：４４８〜４５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
実施形態５５は、実施形態４５のシステムであり、ＣＡＲは、配列番号：３５８〜３６７及び配列番号：４４５〜４４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
実施形態５６は、実施形態３６〜５５のいずれか１つのシステムであり、ＣＡＲは、免疫細胞の細胞性免疫応答に関する阻害剤のドミナントネガティブ型をさらに含む。
実施形態５７は、実施形態５６のシステムであり、免疫細胞の細胞性免疫応答の阻害剤は、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）受容体である。
実施形態５８は、実施形態５７のシステムであり、阻害剤のドミナントネガティブ型は、配列番号：３４７のアミノ酸配列を含む。
実施形態５９は、実施形態５６〜５８のいずれか１つのシステムであり、ＣＡＲは、２Ａペプチドコード配列によって阻害剤のドミナントネガティブ型に連結される。
実施形態６０は、実施形態５９のシステムであり、ＣＡＲは、配列番号：３９０〜４１９及び配列番号：４６０〜４６８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
実施形態６１は、単離抗体または抗原結合断片であり、単離抗体または抗原結合断片は、
ｉ．相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、もしくは
ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
ｉｉ．重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、
ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または
ＣＤＲ領域中に最大で約３つ（約１つ、２つ、もしくは３つのいずれかなど）のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含み、
単離抗体またはその抗原結合断片は、メソテリン、好ましくはヒトメソテリンと特異的に結合する。
実施形態６１ａは、単離抗体または抗原結合断片であり、単離抗体または抗原結合断片は、
ｉ．相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、もしくは
ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
ｉｉ．重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、もしくは
ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含み、
単離抗体またはその抗原結合断片は、メソテリン、好ましくはヒトメソテリンと特異的に結合する。
実施形態６２は、実施形態６１または６１ａの単離抗体または抗原結合断片であり、抗体または抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む単一ドメイン抗体を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含むか、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列もしくはそのバリアントを含む一本鎖可変断片を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含む。
実施形態６２ａは、実施形態６１または６１ａの単離抗体または抗原結合断片であり、抗体または抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくは１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含むそのバリアントを含む単一ドメイン抗体、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列、もしくはそのバリアントを含む一本鎖可変断片を含み、好ましくはバリアントは、１つ、２つ、３つ以上のアミノ酸置換、欠失及び／または挿入を含む。
実施形態６２ｂは、実施形態６１または６１ａの単離抗体または抗原結合断片であり、抗体または抗原結合断片は、
ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単一ドメイン抗体、または
ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む一本鎖可変断片を含む。
実施形態６３は、実施形態６１〜６２ｂのいずれか１つの単離抗体または抗原結合断片であり、抗体またはその抗原結合断片はキメラである。
実施形態６４は、実施形態６１〜６２ｂのいずれか１つの単離抗体または抗原結合断片であり、抗体またはその抗原結合断片は、ヒトの、またはヒト化されている。
実施形態６５は、実施形態６１〜６４のいずれか１つの単離抗体またはその抗原結合断片をコードする単離核酸である。
実施形態６６は、実施形態６５の単離核酸を含むベクターである。
実施形態６７は、実施形態６６のベクターを含む宿主細胞である。
実施形態６８は、実施形態６１〜６４のいずれか１つの単離抗体またはその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
実施形態６９は、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、本方法は実施形態６８の医薬組成物を対象に投与することを含む。
実施形態７０は、実施形態６１〜６４のいずれか１つの抗体またはその抗原結合断片を産生する方法であり、本方法は、抗体またはその抗原結合断片を産生する条件下で抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸を含む細胞を培養すること、及び細胞または培養物から抗体またはその抗原結合断片を回収することを含む。
実施形態７１は、実施形態６１〜６４のいずれか１つの抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を作製する方法であり、本方法は、抗体またはその抗原結合断片を薬学的に許容される担体と組み合わせて医薬組成物を得ることを含む。
実施形態７２は、融合タンパク質をコードする第１ヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドであり、融合タンパク質は、Ｎ末端からＣ末端までに、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合する第１ポリペプチド、ならびにＣＤ３−γ鎖、ＣＤ３−δ鎖及びＣＤ３−ε鎖からなる群から選択されるＣＤ３ポリペプチドの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインを含む。
実施形態７３は、実施形態７２の単離ポリヌクレオチドであり、ＣＤ３ポリペプチドの細胞外ドメインは、それぞれ配列番号：４３３〜４３５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、膜貫通ドメインは、それぞれ配列番号：４３６〜４３８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、細胞内ドメインは、それぞれ配列番号：４３９〜４４１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
実施形態７４は、実施形態７２または７３の単離ポリヌクレオチドであり、第１ポリペプチドは、配列番号：３１９〜３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
実施形態７４ａは、実施形態７４の単離ポリヌクレオチドであり、融合タンパク質は、配列番号：４４２〜４４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
実施形態７５は、実施形態７２〜７４ａのいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、これはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第２ヌクレオチド配列をさらに含み、ＣＡＲは、（ａ）腫瘍抗原に特異的に結合する抗原結合断片を含む細胞外ドメイン、（ｂ）膜貫通ドメイン、及び（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
実施形態７６は、実施形態７５の単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲは、実施形態１０〜１１ａ及び２０のいずれか１つのＣＡＲである。
実施形態７６ａは、実施形態７６の単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲは、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、ＣＤ３ζ膜貫通ドメイン、ＣＤ２膜貫通ドメイン、４−１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ−４膜貫通ドメイン、ＰＤ−１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ−３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、ＢＴＬＡ膜貫通ドメイン、及びＧＭＣＳＦＲ膜貫通ドメインからなる群から選択される膜貫通ドメインを含む。
実施形態７６ｂは、実施形態７６の単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲは、ＣＤ３ζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９α、ＣＤ７９β、及びＣＤ６６δのシグナル伝達ドメインからなる群から選択される細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
実施形態７６ｃは、実施形態７６の単離ポリヌクレオチドであり、ＣＡＲは、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＴＮＦＲＳＦ９、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ８、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＴＧＢ２、ＫＬＲＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＨＡＶＣＲ１、ＬＧＡＬＳ９、ＣＤ８３、及びＣＤ８３と特異的に結合するリガンドのうち１つ以上の共刺激ドメインからなる群から選択される共刺激ドメインを含む。
実施形態７７は、実施形態７６の単離ポリヌクレオチドであり、これは配列番号：４５４〜４５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードする。
実施形態７８は、実施形態７２〜７７のいずれか１つの単離ポリヌクレオチドであり、これは免疫細胞の細胞性免疫応答に関する阻害剤のドミナントネガティブ型、好ましくはトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）受容体のドミナントネガティブ型をコードする第３ヌクレオチド配列をさらに含む。
実施形態７８ａは、実施形態７８の単離ポリヌクレオチドであり、阻害剤のドミナントネガティブ型は、配列番号：３４７のアミノ酸配列を含む。
実施形態７９は、実施形態７８または７８ａの単離ポリヌクレオチドであり、第１ヌクレオチド配列、第２ヌクレオチド配列、及び／または第３ヌクレオチド配列は、２Ａペプチドコード配列によって互いに連結される。
実施形態７９ａは、実施形態７９の単離ポリヌクレオチドであり、第１ヌクレオチド配列、第２ヌクレオチド配列、及び第３ヌクレオチド配列は、Ｎ末端からＣ末端へと第１、第２及び第３ヌクレオチド配列の順序で連結される。
実施形態７９ｂは、実施形態７９の単離ポリヌクレオチドであり、第１ヌクレオチド配列、第２ヌクレオチド配列、及び第３ヌクレオチド配列は、Ｎ末端からＣ末端へと第２、第１及び第３ヌクレオチド配列の順序で連結される。
実施形態７９ｃは、実施形態７９の単離ポリヌクレオチドであり、第１ヌクレオチド配列、第２ヌクレオチド配列、及び第３ヌクレオチド配列は、Ｎ末端からＣ末端へと第３、第１及び第２ヌクレオチド配列の順序で連結される。
実施形態７９ｄは、実施形態７９の単離ポリヌクレオチドであり、第１ヌクレオチド配列、第２ヌクレオチド配列、及び第３ヌクレオチド配列は、Ｎ末端からＣ末端へと第３、第２及び第１ヌクレオチド配列の順序で連結される。
実施形態７９ｅは、実施形態７９の単離ポリヌクレオチドであり、第１ヌクレオチド配列、第２ヌクレオチド配列、及び第３ヌクレオチド配列は、Ｎ末端からＣ末端へと第２、第３及び第１ヌクレオチド配列の順序で連結される。
実施形態７９ｆは、実施形態７９の単離ポリヌクレオチドであり、第１ヌクレオチド配列、第２ヌクレオチド配列、及び第３ヌクレオチド配列は、Ｎ末端からＣ末端へと第１、第３及び第２ヌクレオチド配列の順序で連結される。
実施形態８０は、実施形態７９の単離ポリヌクレオチドであり、これは配列番号：４６９〜４７１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする。
実施形態８１は、免疫細胞及び／または標的細胞の活性を誘導するためのシステムであり、システムは実施形態７２〜８０のポリヌクレオチドによってコードされる融合タンパク質を含む改変ＴＣＲ複合体を含む操作された細胞を含む。
以下に提供される実施例は例示のみを目的とし、別段の指定がない限り、限定することを意図するものではない。したがって、本発明は、以下の実施例に限定されると決して解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書で提供される教示の結果として明らかになるあらゆる全ての変化形態を包含すると解釈されるべきである。
実施例１：抗メソテリン抗体の選択
ＣＡＲ構築物で使用したメソテリン結合ドメインを、ファージライブラリーのパニングから得た。ＣＡＲ構築物で使用したメソテリン結合ドメインは、ｓｃＦｖまたはｓｄＡｂを包含し得る。
動物の免疫化
Ｃ末端６−Ｈｉｓタグを有する組換えヒトメソテリンタンパク質を含む免疫原（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号３２６５−ＭＳ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）をアジュバントまたはＰＢＳと混合し、続いてマウスまたはラクダに注射した。典型的には、１週間から２週間の間隔で動物を２〜４回免疫化した。複数回の免疫化後、標的抗原に対する免疫反応を、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）及びフローサイトメトリーアッセイの両方による血清滴定によって評価した。
ファージディスプレイライブラリーの構築
全ＲＮＡを、製造業者のプロトコールに従ってＴＲＩＺＯＬ（登録商標）試薬を使用し、免疫化マウスまたは免疫化ラクダのリンパ球から抽出した。ｃＤＮＡを、製造業者のプロトコールに従ってＰＲＩＭＥＳＣＲＩＰＴ（商標）１ｓｔ Ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔを使用し、オリゴ（ｄＴ）２０プライマーを用いてＲＮＡ鋳型に基づいて合成した。ｓｃＦｖファージライブラリーを生成するために、ＶＨ及びＶＬをマウスｃＤＮＡから増幅した。ＶＨＨファージライブラリーを生成するために、ＶＨＨをラクダｃＤＮＡから増幅した。
抗メソテリン抗体のバイオパニング及び単離
構築したｓｃＦｖファージライブラリー及びＶＨＨファージライブラリーを、それぞれヒトメソテリンタンパク質及びメソテリン発現腫瘍細胞に対してパニングした。パニングによって得られた産出ファージ粒子を使用して、指数関数的に増殖するＥ．ｃｏｌｉ ＴＧ１細胞に感染させ、スクリーニングのための単一クローンを生成した。個々のクローンをランダムに選定し、メソテリンに対する結合能についてスクリーニングした。特異的結合体を選択し、シーケンシングして特有の抗メソテリンｓｃＦｖまたはｓｄＡｂクローンを同定した。
実施例２：抗メソテリン抗体のヒト化
３つの抗メソテリンラクダｓｄＡｂｓクローン：ＡＳ６５２３３、ＡＳ８０４４４及びＡＳ８０５３３を、ヒト化のために選択した。簡潔に述べると、ｓｄＡｂの３つのＣＤＲをヒトフレームワーク中に挿入し、続いてフレームワーク領域中にいくつかの復帰変異が生じ、抗体の構造及び結合特性を維持するというＣＤＲ移植アプローチを利用した。３つのヒト化ｓｄＡｂバリアント（ＶＨ４、ＶＨ５、ＶＨ６）を、それぞれＡＳ６５２３３、ＡＳ８０４４４及びＡＳ８０５３３（配列番号：４２０〜４２８）のために設計した。ｓｄＡｂの結合親和性を確認するために、ラクダｓｄＡｂ及びヒトＩｇＧ１Ｆｃとのヒト化ｓｄＡｂ融合体を発現させ、真核生物発現システムを利用して精製した。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を実施し、精製したラクダｓｄＡｂ及びヒト化ｓｄＡｂのヒトメソテリンに対する親和性を決定した。表１に示す通り、ラクダｓｄＡｂとヒト化ｓｄＡｂとの間の親和性ギャップは３倍未満である。
Figure 2021534762
実施例３：抗メソテリンＣＡＲ構築物の調製
抗メソテリンｓｃＦｖ及びｓｄＡｂ断片の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列を表２に提供し、全長抗メソテリンｓｃＦＶ及びｓｄＡｂアミノ酸配列を表３に提供する。完全なＣＡＲ構築物を、表２のｓｃＦｖまたはｓｄＡｂ断片を使用して生成し、完全なＣＡＲ構築物を生成するために追加の配列を含んだ。ＳＳ１ ｓｃＦｖ（配列番号：３１３）はマウス抗メソテリンｓｃＦｖであり、これを使用して参照としてのＣＡＲ構築物（ＳＳ１ ＣＡＲ）を生成した。Ｍ５ ｓｃＦｖ（配列番号：３１４）はヒト抗メソテリンｓｃＦｖであり、これを使用して参照としてのＣＡＲ構築物（Ｍ５ ＣＡＲ）を生成した。ＣＤ３イプシロン鎖（配列番号：４２９）に融合するヒト化抗メソテリンｓｄＡｂを含む、これまでに記載された非従来型のＣＡＲ構築物であるＴＣ−２１０も参照として使用した。全長抗メソテリンＣＡＲ構築物は、Ｎ末端からＣ末端までにＣＤ８αシグナルペプチド（配列番号：３４０）、メソテリン結合ドメインｓｃＦｖまたはｓｄＡｂ（配列番号：２０５〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８）、ＣＤ８αヒンジドメイン（配列番号：３４１）、ＣＤ８α膜貫通ドメイン（配列番号：３４２）、ＣＤ１３７細胞内ドメイン（配列番号：３４３）、ならびにＣＤ３ζ細胞内ドメイン（配列番号：３４５）を含有する。抗メソテリンＣＡＲ構築物の略図を図１のＡ〜Ｂに示す。次いで、ＣＡＲ断片をレンチウイルスベクターにクローニングし、発現のためにヒトＥＦ１アルファプロモーター（配列番号：３３９）を使用して、単一のコードフレーム内に全長抗メソテリンＣＡＲ構築物を作製した。得られたＣＡＲ骨格ベクターを「ＰＬＬＶ−ｈＥＦ１α−メソテリンＣＡＲ」と命名した。
Figure 2021534762
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実施例４：抗メソテリンＣＡＲ−Ｔの生成
レンチウイルスの調製
ｐＣＭＶ−ΔＲ−８．４７及びｐＭＤ２．Ｇ（Ａｄｄｇｅｎｅ、カタログ番号１２２５９、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を含むレンチウイルスパッケージングプラスミド混合物を、ポリエチレンイミンを用いてあらかじめ最適化した比でベクターＰＬＬＶ−ｈＥＦ１α−メソテリンとあらかじめ混合し、続いてＨＥＫ２９３細胞に添加した。一晩のインキュベーション後に、上清を収集した。ウイルス含有上清を、０．４５μｍのＰＥＳフィルターに通して濾過し、続いてレンチウイルス濃縮のために超遠心分離を行った。ウイルスペレットをあらかじめ冷却しておいたＤＰＢＳですすいだ。ウイルスを適切に分取し、次いで−８０℃ですぐに保存した。ウイルス力価を、フローサイトメトリーアッセイによるｓｕｐＴ１細胞株への形質導入効率の測定によって決定した。
Ｔリンパ球の収集及び形質導入
白血球を、アフェレーシスによって健康なドナーから収集した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、製造業者のプロトコールに従ってＦＩＣＯＬＬ−ＰＡＱＵＥ（商標）ＰＬＵＳ媒体を使用して単離した。ヒトＴ細胞を、製造業者のプロトコールに従って、Ｐａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、カタログ番号１３０−０９６−５３５、Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してＰＢＭＣから精製した。その後、精製したＴ細胞を、製造業者のプロトコールに従って、ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ／ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、カタログ番号１３０−０９１−４４１）を用いて４８時間あらかじめ活性化し、その場合に抗ＣＤ３／ＣＤ２８ ＭＡＣＳｉＢｅａｄ粒子を１：２のビーズ対細胞比で添加した。あらかじめ活性化させたＴ細胞を、７μｇ／ｍｌのポリブレンの存在下においてレンチウイルスストックで形質導入した。次いで、形質導入細胞を、好適な条件下での導入遺伝子発現のために細胞培養インキュベーターに移した。
実施例５：抗メソテリンＣＡＲ−Ｔのインビトロ活性の評価
インビトロ細胞傷害性アッセイ
ＯＶＣＡＲ−８細胞はメソテリン及びＦＳＨＲの両方を発現するヒト卵巣癌細胞株であり、これを以下の試験で標的細胞として使用し、ＣＡＲ−Ｔの活性を評価した。形質導入後５日目または９日目に、形質導入したＴ細胞を採取し、７．５：１のエフェクター細胞（ＣＡＲ−Ｔ）対標的細胞（ＯＶＣＡＲ−８）比で２０時間共インキュベートした。ＳＳ１ ＣＡＲ−Ｔ、Ｍ５ ＣＡＲ−Ｔ及びＴＣ−２１０を対照として使用した。対照ＳＳ１ ＣＡＲ−Ｔ及びＭ５ ＣＡＲ−Ｔを全アッセイで使用し、アッセイの変動を比較した、及び／または対照として機能した。非形質導入Ｔ細胞（ＵｎＴ）を陰性対照として使用した。
細胞傷害を、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）アッセイによって決定した。結果は、Ｍ５ ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ５１６７４ ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ６０６７６ ＣＡＲ−Ｔ、ＴＣ−２１０、ＡＳ６５２３３ ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ６５６９１ ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ８０４４４ ＣＡＲ−Ｔ及びＡＳ８０５３３ ＣＡＲ−Ｔが、ＯＶＣＡＲ−８細胞に対してインビトロで強力な抗腫瘍活性を示した一方で、ＳＳ１ ＣＡＲ−Ｔは有効なインビトロ活性を示さず、ＵｎＴには死滅効果が一切なかったことを示した（図７及び図８）。
ＩＦＮγ放出アッセイ
さらに、インビトロ細胞傷害性アッセイからの上清を収集し、ＣＡＲ誘導サイトカイン放出、例えば、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）放出を評価した。図９及び図１０に示した通り、Ｍ５ ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ５１６７４ ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ６０７０２ ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ９１１５６ ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ９１１８９ ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ９２１１０ ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ６５２３３ ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ６５２７１ ＣＡＲ−Ｔ及びＡＳ８０５３３ ＣＡＲ−ＴをＯＶＣＡＲ−８によって刺激するとＩＦＮγを産生したのに対して、ＳＳ１ ＣＡＲ−Ｔが産生したＩＦＮγは少なく、一方でＵｎＴはほとんどＩＦＮγを産生しなかった。
反復刺激による長期増殖アッセイ
０日目（形質導入の４日後）に、２×１０５個のＯＶＣＡＲ−８細胞を６ウェルプレート中に播種し、単層を確立した。１日目に、Ｔ細胞を計数し、１×１０６個の生存ＣＡＲ＋Ｔ細胞を、サイトカインの不存在下において新鮮な培地中のＯＶＣＡＲ−８細胞の上に播種した。３日目に、新しい２×１０５個のＯＶＣＡＲ−８細胞単層を０日目と同様に播種した。４日目に、生存ＣＡＲ−Ｔ細胞を計数した。４日目に、増殖した（少なくとも次の数の細胞を有する）ウェルからの１×１０６個のＣＡＲ＋Ｔ細胞を、１日目と同様に新しい単層上に再播種した。プロセスを３〜４回の反復刺激で反復した。各刺激後の増殖倍率を、［４日目の生存ＣＡＲ＋Ｔ細胞］／１×１０６個の各刺激の１日目に播種したＣＡＲ−Ｔ細胞の量として算出する。新しい刺激ごとに廃棄した細胞について正規化するために、累積増殖倍率を［（増殖倍率）×（増殖倍率＋１）…］によって決定する。図１１に示した通り、標的細胞との３回の共培養後、ＡＳ５１６７４ ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ８０４４４ ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ８０５３３ ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ８０５３３ＶＨ４ ＣＡＲ−Ｔ及びＡＳ６０７０２ ＣＡＲ−Ｔは、Ｍ５ ＣＡＲ−Ｔ及びＴＣ−２１０よりも優れた増殖能を示した。
実施例６：インビボマウスモデルにおける抗メソテリンＣＡＲ−Ｔの評価
抗メソテリンＣＡＲ−Ｔの抗腫瘍活性を、ＯＶＣＡＲ−８異種移植モデルにおいてインビボで評価した。１０×１０６個のＯＶＣＡＲ−８細胞を、０日目にＮＯＤ ｓｃｉｄガンマ（ＮＳＧ）マウスの皮下に移植した。腫瘍が１５０〜２００ｍｍ３になったら、マウスを処置群に無作為化した。０．３３×１０６個のＣＡＲ陽性Ｔ細胞（Ｍ５ ＣＡＲ−Ｔ、ＴＣ−２１０、抗メソテリンＣＡＲ−Ｔ、ＵｎＴ）を２００μｌの用量で静脈内に投与した。腫瘍細胞移植から約６０日間、マウス及び腫瘍をモニターした。
図１２に示した通り、ＡＳ８０５３３ＶＨ４ ＣＡＲ−Ｔはマウスの腫瘍を効率的に根絶し、腫瘍のない状態にした。ＡＳ８０４４４ ＣＡＲ−Ｔも、インビボで腫瘍を著しく退縮させた。しかしながら、Ｍ５ ＣＡＲ−Ｔが腫瘍成長を約５０％阻害したのに対して、ＴＣ−２１０は腫瘍成長をほとんど阻害できなかった。ＵｎＴの注入からは腫瘍阻害効果を全く観察しなかった。ＣＡＲ−Ｔ注入から６５日後、１０×１０６個のＯＶＣＡＲ−８細胞を、ＡＳ８０５３３ＶＨ４ ＣＡＲ−Ｔで治癒したマウスの皮下に再投与した。ナイーブマウスでは腫瘍が成長し続けたが、ＡＳ８０５３３ＶＨ４で治癒したマウスでは再投与した腫瘍が根絶された。これらの結果は、ＡＳ８０５３３ＶＨ４ ＣＡＲ−Ｔが比較的低用量（０．３３×１０６個のＣＡＲ陽性Ｔ細胞）で腫瘍を根絶し、インビボで長期間の保護（１００日超）を提供することを実証した。
実施例７：卵巣腫瘍細胞株上における卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）発現の検出
ＦＳＨβ３３−５３ペプチド（配列番号：３１９）をヒトＩｇＧのＦｃ領域とＣ末端で融合し、次いでＨＥＫ２９３Ｆ細胞から一過的に産生させて精製した。ＨＥＫ２９３Ｆ細胞での一過性発現及び精製を標準的な手法で実施した。簡潔に述べると、１００ｍｌのＨＥＫ２９３Ｆ細胞を３×１０６細胞／ｍｌで、１００μｇのプラスミド及び３００μｇのポリエチレンイミンを用いてトランスフェクトした。細胞を３７℃、８％ＣＯ２でインキュベートし、８０ｒｐｍで回転させた。６日後、３５００×ｇで２０分間の遠心分離によって細胞を採取した。Ｆｃ融合ＦＳＨβ３３−５３ペプチドをプロテインＡアガロースビーズに結合させることによって、上清を精製した。タンパク質をクエン酸緩衝液で溶出し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に対して透析した。
卵巣腫瘍細胞株上でのＦＳＨＲの発現を確認するために、Ｆｃ融合ＦＳＨβ３３−５３ペプチド（配列番号：３３２）を、フローサイトメトリーアッセイによってＯＶＣＡＲ−３細胞、ＯＶＣＡＲ−８細胞及びＨＥＫ２９３Ｆ細胞（陰性対照）に対するその結合能について試験した。蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）データ（図１３）は、Ｆｃ融合ＦＳＨβ３３−５３ペプチドがＯＶＣＡＲ−３及びＯＶＣＡＲ−８細胞には特異的に結合し、ＨＥＫ２９３対照細胞には結合しないことを示していて、これは卵巣腫瘍細胞株上でのＦＳＨＲ発現を実証している。
実施例８：ＦＳＨＲ ＴＣＲ複合体の調製
ＦＳＨβ３３−５３ペプチドを、ＦＳＨＲに依存的かつＭＨＣに非依存的な様式でＴＣＲ／ＣＤ３複合体シグナル伝達のためにＣＤ３イプシロン鎖、ガンマ鎖またはデルタ鎖に融合した。このＴＣＲ複合体をＦＳＨＲ ＴＣＲ複合体と命名する。したがって、ＦＳＨＲ ＴＣＲ複合体は、Ｎ末端からＣ末端までにＣＤ３ε、ＣＤ３γまたはＣＤ３δシグナルペプチド（配列番号：４３０〜４３２）、ＦＳＨβ３３−５３ペプチド（配列番号：３１９）、リンカー、ＣＤ３ε、ＣＤ３γまたはＣＤ３δ細胞外ドメイン（配列番号：４３３〜４３５）、ＣＤ３ε、ＣＤ３γまたはＣＤ３δ膜貫通ドメイン（配列番号：４３６〜４３８）、及びＣＤ３ε、ＣＤ３γまたはＣＤ３δ細胞内ドメイン（配列番号：４３９〜４４１）を含む融合タンパク質を含む。ＣＤ３ε細胞外ドメインに融合したＦＳＨβ３３−５３ペプチドとの融合構築物を含むＦＳＨＲ ＴＣＲ複合体の略図を、図２のＡ〜Ｂに示す。ＣＤ３γまたはＣＤ３δ細胞外ドメインに融合したＦＳＨβ３３−５３ペプチドとの同様のＦＳＨＲ ＴＣＲ複合体も調製できる。次いで、融合タンパク質のコード配列をレンチウイルスベクターにクローニングし、発現のためにヒトＥＦ１アルファプロモーターを使用して、単一のコードフレーム内にＦＳＨＲ ＴＣＲ構築物を作製した。得られたＣＡＲ骨格ベクターを「ＰＬＬＶ−ｈＥＦ１α−ＦＳＨＲ ＴＣＲ」と命名した。
実施例９：ＦＳＨＲ／メソテリンタンデムＣＡＲ構築物の調製
ＦＳＨβ３３−５３ペプチドを、ＣＤ８αシグナルペプチドと抗メソテリンｓｃＦｖまたはｓｄＡｂ断片との間で抗メソテリンＣＡＲに融合し、メソテリン及びＦＳＨＲ結合ドメインを含有するタンデムＣＡＲ構築物を生成した。リンカー配列（配列番号：３３４〜３３８から選択される）を使用して、ＦＳＨβ３３−５３ペプチドのＣ末端を抗メソテリンｓｃＦｖまたはｓｄＡｂ断片のＮ末端に連結した。したがって、全長ＦＳＨＲ／メソテリンタンデムＣＡＲは、Ｎ末端からＣ末端までにＣＤ８αシグナルペプチド、ＦＳＨβ３３−５３ペプチド、リンカー、メソテリン結合ドメインｓｃＦｖまたはｓｄＡｂ、ＣＤ８αヒンジドメイン、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ１３７細胞内ドメイン、及びＣＤ３ζ細胞内ドメインを含有する。タンデムＣＡＲ構築物の略図を図３のＡ〜Ｄに示す。次いで、ＣＡＲ断片をレンチウイルスベクターにクローニングし、発現のためにヒトＥＦ１アルファプロモーターを使用して、単一のコードフレーム内にタンデムＣＡＲ構築物を作製した。得られたＣＡＲ骨格ベクターを「ＰＬＬＶ−ｈＥＦ１α−タンデム」と命名した。
実施例１０：メソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ構築物の調製
ＦＳＨβ３３−５３ペプチドを使用して、ＣＤ２８細胞内ドメイン及びＣＤ３ζ細胞内ドメインを含む第２世代ＣＡＲ構築物を生成した。次いで、ＦＳＨＲ標的ＣＡＲを、２Ａエレメント（配列番号：３４６）によってＣ末端で抗メソテリンＣＡＲに連結した。したがって、全長メソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲは、Ｎ末端からＣ末端までにＣＤ８αシグナルペプチド（配列番号：３４０）、メソテリン結合ドメインｓｃＦｖまたはｓｄＡｂ（配列番号：２０５〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８）、ＣＤ８αヒンジドメイン（配列番号：３４１）、ＣＤ８α膜貫通ドメイン（配列番号：３４２）、ＣＤ１３７細胞内ドメイン（配列番号：３４３）、ＣＤ３ζ細胞内ドメイン（配列番号：３４５）、２Ａエレメント（配列番号：３４６）、ＣＤ８αシグナルペプチド（配列番号：３４０）、ＦＳＨβ３３−５３ペプチド（配列番号：３１９）、ＣＤ８αヒンジドメイン（配列番号：３４１）、ＣＤ８α膜貫通ドメイン（配列番号：３４２）、ＣＤ２８細胞内ドメイン（配列番号：３４４）、ならびにＣＤ３ζ細胞内ドメイン（配列番号：３４５）を含有する。二重ＣＡＲ構築物の略図を図４のＡ〜Ｂに示す。次いで、ＣＡＲ断片をレンチウイルスベクターにクローニングし、発現のためにヒトＥＦ１アルファプロモーターを使用して、単一のコードフレーム内に二重ＣＡＲ構築物を作製した。得られたＣＡＲ骨格ベクターを「ＰＬＬＶ−ｈＥＦ１α−二重」と命名した。
実施例１１：メソテリン／ＦＳＨＲ ＣＡＲ／ＴＣＲ構築物の調製
次いで、ＦＳＨＲ ＴＣＲを、２Ａエレメント（配列番号：３４６）によってＣ末端で抗メソテリンＣＡＲに連結した。したがって、全長メソテリン／ＦＳＨＲ ＣＡＲ／ＴＣＲは、Ｎ末端からＣ末端までにＣＤ８αシグナルペプチド（配列番号：３４０）、メソテリン結合ドメインｓｃＦｖまたはｓｄＡｂ（配列番号：２０５〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８）、ＣＤ８αヒンジドメイン（配列番号：３４１）、ＣＤ８α膜貫通ドメイン（配列番号：３４２）、ＣＤ１３７細胞内ドメイン（配列番号：３４３）、ＣＤ３ζ細胞内ドメイン（配列番号：３４５）、２Ａエレメント（配列番号：３４６）、ＣＤ３εシグナルペプチド（配列番号：４３０）、ＦＳＨβ３３−５３ペプチド（配列番号：３１９）、リンカー、ＣＤ３ε細胞外ドメイン（配列番号：４３３）、ＣＤ３ε膜貫通ドメイン（配列番号：４３６）、ならびにＣＤ３ε細胞内ドメイン（配列番号：４３９）を含有する。ＣＡＲ／ＴＣＲ構築物の略図を図５のＡ〜Ｂに示す。次いで、ＣＡＲ断片をレンチウイルスベクターにクローニングし、発現のためにヒトＥＦ１アルファプロモーターを使用して、単一のコードフレーム内にＣＡＲ／ＴＣＲ構築物を作製した。得られたＣＡＲ骨格ベクターを「ＰＬＬＶ−ｈＥＦ１α−ＣＡＲ／ＴＣＲ」と命名した。
同様の方法を使用して、ＣＤ３γまたはＣＤ３δ細胞外ドメインに融合したＦＳＨβ３３−５３ペプチドを有するＦＳＨＲ ＴＣＲ複合体を含有するメソテリン／ＦＳＨＲ ＣＡＲ／ＴＣＲ構築物も調製できる。
実施例１２：ｄｎＴＧＦβＲＩＩで武装化したＣＡＲ構築物の調製
ドミナントネガティブＴＧＦβＲＩＩ（ｄｎＴＧＦβＲＩＩ）を、最初に報告されたようにヒトＴＧＦβＲＩＩを切断し、残基１９９で細胞内キナーゼドメインを除去することによって構築した（配列番号：３４７）（Ｗｉｅｓｅｒ Ｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ．１９９３；１３：７２３９−７２４７）。ｄｎＴＧＦβＲＩＩを、Ｐ２ＡエレメントによってＮ末端またはＣ末端でＣＡＲまたはＴＣＲ複合体の成分に連結させた。ｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化抗メソテリンＣＡＲ、ｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＦＳＨＲ ＴＣＲ、ｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＦＳＨＲ／メソテリンタンデムＣＡＲ、ｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化メソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ、ｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化メソテリン／ＦＳＨＲ ＣＡＲ／ＴＣＲをそれぞれ調製した。ｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ及び／またはＴＣＲ構築物の略図を図６Ａ〜６Ｌに示す。次いで、ＣＡＲ及び／またはＴＣＲ構築物をコードする核酸をレンチウイルスベクターにクローニングし、発現のためにヒトＥＦ１アルファプロモーターを使用して、単一のコードフレーム内にｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＣＡＲ構築物を作製した。得られたＣＡＲ骨格ベクターを「ＰＬＬＶ−ｈＥＦ１α−ｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ」と命名した。
実施例１３：異なるＣＡＲ／ＴＣＲ構築物のインビトロ活性の評価
異なるＣＡＲ／ＴＣＲ構築物の導入遺伝子を含有するレンチウイルスを上記の通りに調製した。異なる様式を有するＣＡＲ−Ｔ細胞（抗メソテリンＣＡＲ、ＦＳＨＲ ＴＣＲ、ＦＳＨＲ／メソテリンタンデムＣＡＲ、メソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ、メソテリン／ＦＳＨＲ ＣＡＲ／ＴＣＲ、ｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ）を、それぞれ初代Ｔ細胞へのレンチウイルスの形質導入によって生成した。
抗メソテリンＣＡＲ及びＦＳＨＲ／メソテリンタンデムＣＡＲのインビトロ活性
ＡＳ５１６７４ ＣＡＲ−Ｔ及びＡＳ５１６７４ベースのＦＳＨＲ／メソテリンタンデムＣＡＲ−Ｔのインビトロ細胞傷害性を、ＬＤＨアッセイによって評価した。ＦＳＨβ３３−５３ペプチドを、短いリンカーまたは長いリンカーによってＮ末端またはＣ末端でＡＳ５１６７４に連結し、続いて第２世代ＣＡＲ構築物を組み込み、これらはそれぞれＦＳＨ３３−５３＋ＡＳ５１６７４−ＳＬ、ＡＳ５１６７４＋ＦＳＨ３３−５３−ＳＬ、ＦＳＨ３３−５３＋ＡＳ５１６７４−ＬＬ、５１６７４＋ＦＳＨ３３−５３−ＬＬに対応した。結果は、ＦＳＨＲ／メソテリンタンデムＣＡＲが、ＯＶＣＡＲ−８細胞に対して抗メソテリンＣＡＲと同等の死滅効果を有したが、ＵｎＴは死滅効果を全く有しなかったことを示した（図１４）。
抗メソテリンＣＡＲ、メソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ及びメソテリン／ＦＳＨＲ ＣＡＲ／ＴＣＲのインビトロ活性
ＡＳ５１６７４ ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ５１６７４ベースのメソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ８０５３３ＶＨ４ ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ８０５３３ＶＨ４ベースのメソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ−Ｔ及びＡＳ８０５３３ＶＨ４ベースのメソテリン／ＦＳＨＲ ＣＡＲ／ＴＣＲ−Ｔのインビトロ細胞傷害性を、ＬＤＨアッセイによって評価した。結果は、ＡＳ５１６７４ベースのメソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ−Ｔが、ＯＶＣＡＲ−８細胞に対してＡＳ５１６７４ ＣＡＲ−Ｔと同等の死滅効果を有し、ＡＳ８０５３３ＶＨ４ベースのメソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ８０５３３ＶＨ４ベースのメソテリン／ＦＳＨＲ ＣＡＲ／ＴＣＲ−Ｔが、ＯＶＣＡＲ−８細胞に対してＡＳ８０５３３ＶＨ４ ＣＡＲ−Ｔと同等の死滅効果を有したが、ＵｎＴは死滅効果を全く有しなかったことを示した（図１５）。
裸（ｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化なし）ＣＡＲ及びｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲのインビトロ活性
前述したように、ｄｎＴＧＦβＲＩＩを、ＣＡＲ構築物にＮ末端（ｄｎＴＧＦβＲＩＩ＋ＣＡＲ）またはＣ末端（ＣＡＲ＋ｄｎＴＧＦβＲＩＩ）で連結させた。ＡＳ５１６７４ ＣＡＲ−Ｔ及びｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＡＳ５１６７４ ＣＡＲ−Ｔのインビトロ細胞傷害性を、ＬＤＨアッセイによって評価した。結果は、ｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＡＳ５１６７４ ＣＡＲ−Ｔが、ＯＶＣＡＲ−８細胞に対してＡＳ５１６７４ ＣＡＲ−Ｔよりも優れた死滅効果を有したが、ＵｎＴは死滅効果を全く有しなかったことを示した（図１６）。
加えて、ＡＳ８０５３３ＶＨ４ベースのメソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ８０５３３ベースのメソテリン／ＦＳＨＲ ＣＡＲ／ＴＣＲ−Ｔ及び対応するｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ−Ｔのインビトロ細胞傷害性を、ＬＤＨアッセイによって評価した。結果は、ｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ−Ｔが、ＯＶＣＡＲ−８細胞に対して裸ＣＡＲ−Ｔと同等の死滅効果を有したが、ＵｎＴは死滅効果を全く有しなかったことを示した（図１７）。
さらに、インビトロ細胞傷害性アッセイからの上清を収集し、ＣＡＲ誘導サイトカイン放出、例えば、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）放出を評価した。図１８及び図１９に示した通り、ＡＳ８０５３３ＶＨ４ベースのメソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ８０５３３ベースのメソテリン／ＦＳＨＲ ＣＡＲ／ＴＣＲ−Ｔ及び対応するｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ−Ｔを、ＯＶＣＡＲ−８によって刺激すると同等レベルのＩＦＮγ及びＴＮＦαを産生したのに対して、ＵｎＴはほとんどＩＦＮγ及びＴＮＦαを産生しなかった。
実施例１４：抗メソテリンＣＡＲ及びメソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲのインビボ有効性比較
ＡＳ５１６７４ ＣＡＲ−Ｔ及びＡＳ５１６７４ベースのメソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ−Ｔの抗腫瘍活性を、ＯＶＣＡＲ−８異種移植モデルにおいてインビボで評価した。１０×１０６個のＯＶＣＡＲ−８細胞を、０日目にＮＳＧマウスの皮下に移植した。腫瘍が１５０〜２００ｍｍ３になったら、マウスを処置群に無作為化した。０．３３×１０６個のＣＡＲ陽性Ｔ細胞を２００μｌの用量で静脈内に投与した。図２０に示した通り、ＡＳ５１６７４ベースのメソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ−Ｔがマウスの腫瘍を効率的に根絶したのに対して、ＡＳ５１６７４ ＣＡＲ−Ｔは腫瘍成長をほとんど阻害しなかった。ＵｎＴの注入からは腫瘍阻害効果を全く観察しなかった。
加えて、ＡＳ８０５３３ＶＨ４ ＣＡＲ−Ｔ及びＡＳ８０５３３ＶＨ４ベースのメソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ−Ｔの抗腫瘍活性も、ＯＶＣＡＲ−８異種移植モデルにおいてインビボで評価した。同様に、０．１１×１０６個のＣＡＲ陽性Ｔ細胞を、腫瘍が１５０〜２００ｍｍ３に到達した場合に、２００μｌの用量で担腫瘍ＮＳＧマウスの静脈内に投与した。図２１に示した通り、メソテリン／ＦＨＳＲ二重ＣＡＲ−Ｔが４匹のマウス全てで腫瘍を効率的に根絶し、腫瘍のない状態にしたのに対して、抗メソテリンＣＡＲ−Ｔは４匹のマウスのうち３匹のみで腫瘍を退縮させた。ＵｎＴの注入からは腫瘍阻害効果を全く観察しなかった。これらの結果は、メソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ−Ｔが抗メソテリンＣＡＲ−Ｔよりもインビボでより強力な抗腫瘍効果を有したことを実証した。
実施例１５：裸ＣＡＲ及びｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲのインビボ有効性比較
ＡＳ８０５３３ＶＨ４ベースのメソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ−Ｔ、ＡＳ８０５３３ベースのメソテリン／ＦＳＨＲ ＣＡＲ／ＴＣＲ−Ｔ及び対応するｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ−Ｔの抗腫瘍活性を、ＯＶＣＡＲ−８異種移植モデルにおいてインビボで評価した。同様に、０．１×１０６個のＣＡＲ陽性Ｔ細胞を、腫瘍が１５０〜２００ｍｍ３に到達した場合に、２００μｌの用量で担腫瘍ＮＳＧマウスの静脈内に投与した。図２２に示した通り、ｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化ＣＡＲ−Ｔは、メソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲ及びメソテリン／ＦＳＨＲ ＣＡＲ／ＴＣＲの両方について、対応する裸ＣＡＲ−Ｔよりもより効率的に腫瘍成長を阻害した。さらに、メソテリン／ＦＳＨＲ ＣＡＲ／ＴＣＲは、メソテリン／ＦＳＨＲ二重ＣＡＲよりもインビボでわずかにより強力であった。ＵｎＴの注入からは腫瘍阻害効果を全く観察しなかった。これらの結果は、ｄｎＴＧＦβＲＩＩ武装化がＣＡＲ−Ｔのインビボ有効性を増強し得ることを実証した。
上に記載された実施形態に対して、その広範な発明概念から逸脱することなく、変更を行うことができることが当業者には理解されることになる。したがって、本発明は、開示される特定の実施形態に限定されないが、本記載によって定義されるような本発明の趣旨及び範囲内の修正を包含することを意図すると理解される。
本発明の実施形態による例示的な構築物の配列：
Figure 2021534762
Figure 2021534762
Figure 2021534762
配列番号：２５９（ＡＤ５８１２６ ｓｃＦｖ核酸配列）
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配列番号：２６０（ＡＤ５８１２６ＶＨ３ＶＬ１ ｓｃＦｖ核酸配列）
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配列番号：２６１（ＡＤ５８１１６ ｓｃＦｖ核酸配列）
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配列番号：２６２（ＡＤ５８−１−１７ ｓｃＦｖ核酸配列）
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配列番号：２６３（ＡＤ５８１２７ ｓｃＦｖ核酸配列）
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配列番号：２６４（ＡＤ５８１４３ ｓｃＦｖ核酸配列）
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配列番号：２６５（ＡＤ５８１５９ ｓｃＦｖ核酸配列）
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配列番号：２６６（ＡＤ５８１１５ ｓｃＦｖ核酸配列）
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配列番号：２６７（ＡＤ５８１２３ ｓｃＦｖ核酸配列）
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配列番号：２６８（ＡＤ５８１４５ ｓｃＦｖ核酸配列）
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配列番号：２６９（ＡＳ５１４８９ ｓｃＦｖ核酸配列）
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配列番号：２７０（ＡＳ５１４９１ ｓｃＦｖ核酸配列）
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配列番号：２７１（ＡＳ９２１１０ ｓｃＦｖ核酸配列）
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配列番号：２７２（ＡＳ９１１５６ ｓｃＦｖ核酸配列）
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配列番号：２７３（ＡＳ９１１８９ ｓｃＦｖ核酸配列）
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配列番号：２７４（ＡＳ５１６７４ ｓｃＦｖ核酸配列）
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配列番号：２７５（ＡＳ６６０７３ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２７６（ＡＳ６６４３９ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２７７（ＡＳ６５９５５ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２７８（ＡＳ６５２３３ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２７９（ＡＳ６５９２６ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２８０（ＡＳ６６１５９ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２８１（ＡＳ６６４１６ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２８２（ＡＳ６５８５０ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２８３（ＡＳ６５１８３ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２８４（ＡＳ６５０６２ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２８５（ＡＳ６５０６５ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２８６（ＡＳ６５５５６ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２８７（ＡＳ６５０６９ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２８８（ＡＳ６５６９１ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２８９（ＡＳ６５０６４ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２９０（ＡＳ６５０８１ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２９３（ＡＳ６５１６６ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２９８（ＡＳ６０６８５ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：２９９（ＡＳ６０７０２ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：３００（ＡＳ６０７０５ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：３０１（ＡＳ６０６６０ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：３０２（ＡＳ６０６６２ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：３０３（ＡＳ６０６６４ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：３０４（ＡＳ６０６６８ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：３０５（ＡＳ６０６７６ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：３０６（ＡＳ６０６７８ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：３０７（ＡＳ６０６７９ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：３０８（ＡＳ８１３２６ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：３０９（ＡＳ８１１８７ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：３１０（ＡＳ８０５３３ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：３１１（ＡＳ８０４４４ ｓｄＡｂ核酸配列）
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配列番号：３１２（ＡＳ８１４８７ ｓｄＡｂ核酸配列）
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Figure 2021534762
配列番号：３１５（ヒトメソテリンアミノ酸配列）
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配列番号：３１６（カニクイザルメソテリンアミノ酸配列）
ＭＡＬＰＭＡＲＰＬＳＧＳＣＧＴＰＡＬＧＳＬＬＦＬＬＦＳＬＧＷＶＱＰＳＲＶＬＡＧＥＴＲＱＶＲＳＰＬＧＫＰＧＲＶＦＳＬＳＰＲＱＬＬＧＦＴＣＶＥＶＳＧＬＳＴＥＬＶＱＥＬＡＶＡＬＧＱＫＮＶＫＬＳＡＥＱＬＲＣＬＡＨＱＬＳＥＰＰＥＤＬＤＡＬＰＬＤＬＬＬＦＬＮＰＤＡＦＳＧＰＱＡＣＴＨＦＦＳＲＶＡＫＡＮＶＤＬＬＰＲＧＡＰＥＲＱＲＬＬＰＡＡＬＴＣＷＧＶＲＧＳＬＬＳＥＡＤＶＲＡＬＧＧＬＡＣＤＬＰＧＲＦＶＡＥＳＡＥＶＶＬＰＲＬＶＲＣＬＧＰＬＤＱＤＱＱＥＡＡＲＡＡＬＱＲＧＧＰＰＹＧＰＰＳＴＷＳＩＳＴＬＤＤＬＱＳＬＬＰＶＬＧＱＰＶＩＨＳＩＰＱＧＩＬＡＡＷＲＱＲＳＳＲＤＰＳＷＱＱＰＥＱＴＶＬＲＰＲＦＲＲＤＶＥＲＴＴＣＰＰＥＫＥＶＨＥＩＤＥＳＬＩＦＹＫＫＲＥＬＥＡＣＶＤＰＡＬＬＡＡＱＭＤＲＶＤＡＩＰＦＴＹＥＱＬＤＶＬＫＨＫＬＤＥＬＹＰＱＧＹＰＥＳＶＩＲＨＬＧＨＬＦＬＫＭＳＰＥＤＩＲＫＷＮＶＴＳＬＥＴＬＫＡＬＬＫＶＳＫＧＨＥＭＳＡＱＷＰＶＰＱＶＡＴＬＩＤＲＶＶＶＧＲＧＱＬＤＫＤＴＶＤＴＬＴＡＦＣＰＧＣＬＣＳＬＳＰＥＲＬＳＳＶＰＰＳＶＩＧＡＶＲＰＱＤＬＤＴＣＧＰＲＱＬＤＶＬＹＰＫＡＲＬＡＦＱＮＭＳＧＳＥＹＦＶＫＩＲＰＦＬＧＧＡＰＴＥＤＶＫＡＬＳＱＱＮＶＳＭＤＬＡＴＦＭＫＬＲＲＥＡＶＬＰＬＴＶＡＥＶＱＫＬＬＧＰＨＶＥＧＬＫＶＥＥＱＨＳＰＶＲＤＷＩＬＫＱＲＱＤＤＬＤＴＬＧＬＧＬＱＧＧＩＰＮＧＹＬＩＬＤＬＳＶＲＥＡＬＳＧＴＰＣＬＬＧＰＧＰＶＬＴＶＬＡＬＬＬＡＳＴＬＡ
配列番号：３１７（巨核球増強因子アミノ酸配列）
ＭＡＬＰＴＡＲＰＬＬＧＳＣＧＴＰＡＬＧＳＬＬＦＬＬＦＳＬＧＷＶＱＰＳＲＴＬＡＧＥＴＧＱＥＡＡＰＬＤＧＶＬＡＮＰＰＮＩＳＳＬＳＰＲＱＬＬＧＦＰＣＡＥＶＳＧＬＳＴＥＲＶＲＥＬＡＶＡＬＡＱＫＮＶＫＬＳＴＥＱＬＲＣＬＡＨＲＬＳＥＰＰＥＤＬＤＡＬＰＬＤＬＬＬＦＬＮＰＤＡＦＳＧＰＱＡＣＴＲＦＦＳＲＩＴＫＡＮＶＤＬＬＰＲＧＡＰＥＲＱＲＬＬＰＡＡＬＡＣＷＧＶＲＧＳＬＬＳＥＡＤＶＲＡＬＧＧＬＡＣＤＬＰＧＲＦＶＡＥＳＡＥＶＬＬＰＲＬＶＳＣＰＧＰＬＤＱＤＱＱＥＡＡＲＡＡＬＱＧＧＧＰＰＹＧＰＰＳＴＷＳＶＳＴＭＤＡＬＲＧＬＬＰＶＬＧＱＰＩＩＲＳＩＰＱＧＩＶＡＡＷＲＱＲＳＳＲＤＰＳＷＲＱＰＥＲＴＩＬＲＰＲＦＲＲ
配列番号：３１８（成熟メソテリンアミノ酸配列）
ＥＶＥＫＴＡＣＰＳＧＫＫＡＲＥＩＤＥＳＬＩＦＹＫＫＷＥＬＥＡＣＶＤＡＡＬＬＡＴＱＭＤＲＶＮＡＩＰＦＴＹＥＱＬＤＶＬＫＨＫＬＤＥＬＹＰＱＧＹＰＥＳＶＩＱＨＬＧＹＬＦＬＫＭＳＰＥＤＩＲＫＷＮＶＴＳＬＥＴＬＫＡＬＬＥＶＮＫＧＨＥＭＳＰＱＶＡＴＬＩＤＲＦＶＫＧＲＧＱＬＤＫＤＴＬＤＴＬＴＡＦＹＰＧＹＬＣＳＬＳＰＥＥＬＳＳＶＰＰＳＳＩＷＡＶＲＰＱＤＬＤＴＣＤＰＲＱＬＤＶＬＹＰＫＡＲＬＡＦＱＮＭＮＧＳＥＹＦＶＫＩＱＳＦＬＧＧＡＰＴＥＤＬＫＡＬＳＱＱＮＶＳＭＤＬＡＴＦＭＫＬＲＴＤＡＶＬＰＬＴＶＡＥＶＱＫＬＬＧＰＨＶＥＧＬＫＡＥＥＲＨＲＰＶＲＤＷＩＬＲＱＲＱＤＤＬＤＴＬＧＬＧＬＱＧＧＩＰＮＧＹＬＶＬＤＬＳＭＱＥＡＬＳＧＴＰＣＬＬＧＰＧＰＶＬＴＶＬＡＬＬＬＡＳＴＬＡ
配列番号：３１９（ＦＳＨβ３３−５３アミノ酸配列）
ＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣＴＦ
配列番号：３２０（ＦＳＨβ５１−６５アミノ酸配列）
ＣＴＦＫＥＬＶＹＥＴＶＲＶＰＧＣ
配列番号：３２１（ＦＳＨβ８１−９５アミノ酸配列）
ＱＣＨＣＧＫＣＤＳＤＳＴＤＣＴ
配列番号：３２２（ＦＳＨβ８７−９４＋ＦＳＨβ２５−４２アミノ酸配列）
ＣＤＳＤＳＴＤＣＩＬＱＣＭＧＣＣＦＳＲＡＹＰＴＰＬＲ
配列番号：３２３（ＦＳＨβ８７−９４＋ＦＳＨβ２５−４２＋ＦＳＨβ２７−４５アミノ酸配列）
ＣＤＳＤＳＴＤＣＩＬＱＣＭＧＣＣＦＳＲＡＹＰＴＰＬＲＷＣＡＧＹＣＹＣＹＴＲＤＶＫＤＰＡＲＰ
配列番号：３２４（抗ＦＳＨＲペプチド３３−５３アミノ酸配列）
ＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣ
配列番号：３２５（抗ＦＳＨＲペプチド５１−６５アミノ酸配列）
ＫＴＣＴＦＫＥＬＶＹＥＴＶＲＶ
配列番号：３２６（抗ＦＳＨＲペプチド８１−９５アミノ酸配列）
ＧＳＱＣＨＣＧＫＣＤＳＤＳＴＤＣＴＡＳ
配列番号：３２７（抗ＦＳＨＲアンタゴニストＡアミノ酸配列）
ＧＳＣＤＳＤＳＴＤＣＩＬＱＣＭＧＣＣＦＳＲＡＹＰＴＰＬＲＡＳ
配列番号：３２８（抗ＦＳＨＲアンタゴニストＢアミノ酸配列）
ＧＳＲＬＰＴＰＹＡＲＳＦＣＣＧＭＣＱＬＩＣＤＴＳＤＳＤＣＡＳ
配列番号：３２９（抗ＦＳＨＲアゴニストＡアミノ酸配列）
ＧＳＣＤＳＤＳＴＤＣＩＬＱＣＭＧＣＣＦＳＲＡＹＰＴＰＬＲＷＣＡＧＹＣＹＣＹＴＲＤＬＶＫＤＰＡＲＰＡＳ
配列番号：３３０（抗ＦＳＨＲアゴニストＢアミノ酸配列）
ＰＲＡＰＤＫＶＬＤＲＴＹＣＹＣＹＧＡＣＷＲＬＰＴＰＹＡＲＳＦＣＣＧＭＣＱＬＩＣＤＴＳＤＳＤＣ
配列番号：３３１（抗ＦＳＨＲペプチドアルファ＋ベータ鎖アミノ酸配列）
ＧＳＮＳＣＥＬＴＮＩＴＩＡＩＥＫＥＥＣＲＦＣＩＳＩＮＴＴＷＣＡＧＹＣＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣＴＦＫＥＬＶＹＥＴＶＲＶＰＧＣＡＨＨＡＤＳＬＹＴＹＰＶＡＴＱＣＨＣＧＫＣＤＳＤＳＴＤＣＴＶＲＧＬＧＰＳＹＣＳＦＧＥＭＫＥＡＰＤＶＱＤＣＰＥＣＴＬＱＥＮＰＦＦＳＱＰＧＡＰＩＬＱＣＭＧＣＣＦＳＲＡＹＰＴＰＬＲＳＫＫＴＭＬＶＱＫＮＶＴＳＥＳＴＣＣＶＡＫＳＹＮＲＶＴＶＭＧＧＦＫＶＥＮＨＴＡＣＨＣＳＴＣＹＹＨＫＳＡＳ
配列番号：３３２（Ｆｃ融合ＦＳＨβ３３−５３アミノ酸配列）
ＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣＴＦＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号：３３３（Ｆｃ融合ＦＳＨβ３３−５３核酸配列）
ＴＡＣＡＣＣＣＧＧＧＡＣＣＴＧＧＴＧＴＡＴＡＡＧＧＡＴＣＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＡＡＧＡＴＣＣＡＧＡＡＧＡＣＣＴＧＣＡＣＡＴＴＣＧＡＧＣＣＣＡＡＧＴＣＣＴＧＴＧＡＴＡＡＧＡＣＣＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＴＧＴＣＣＴＧＣＴＣＣＡＧＡＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＧＧＣＣＣＴＡＧＣＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＴＣＣＡＣＣＣＡＡＧＣＣＴＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＧＡＴＧＡＴＣＴＣＴＣＧＧＡＣＣＣＣＡＧＡＧＧＴＧＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＧＧＡＴＣＣＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＡＡＣＴＧＧＴＡＴＧＴＧＧＡＴＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＣＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＣＡＡＧＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＴＣＣＡＣＣＴＡＴＡＧＧＧＴＧＧＴＧＴＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＡＧＴＧＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＣＡＡＣＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＴＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＧＴＣＣＡＡＴＡＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＧＣＣＣＣＴＡＴＣＧＡＧＡＡＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＡＡＧＧＣＣＡＡＧＧＧＣＣＡＧＣＣＴＣＧＧＧＡＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＣＣＴＣＣＡＴＣＣＡＧＡＧＡＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＧＴＣＴＣＴＧＡＣＡＴＧＴＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＴＣＴＧＡＴＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＡＣＡＡＴＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＡＣＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＴＧＧＣＴＣＴＴＴＣＴＴＴＣＴＧＴＡＴＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＴＡＡＧＴＣＣＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＣＡＡＣＧＴＧＴＴＣＡＧＣＴＧＴＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＣＧＡＧＧＣＡＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＴＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＡＧＴＣＡＣＴＧＴＣＡＣＴＧＴＣＣＣＣＡＧＧＣＡＡＧ
配列番号：３３４（リンカーアミノ酸配列）
ＧＧＧＧＳ
配列番号：３３５（リンカーアミノ酸配列）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
配列番号：３３６（リンカーアミノ酸配列）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
配列番号：３３７（リンカーアミノ酸配列）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
配列番号：３３８（リンカーアミノ酸配列）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
配列番号：３３９（ＥＦ１αプロモーター核酸配列）
ＧＡＧＴＡＡＴＴＣＡＴＡＣＡＡＡＡＧＧＡＣＴＣＧＣＣＣＣＴＧＣＣＴＴＧＧＧＧＡＡＴＣＣＣＡＧＧＧＡＣＣＧＴＣＧＴＴＡＡＡＣＴＣＣＣＡＣＴＡＡＣＧＴＡＧＡＡＣＣＣＡＧＡＧＡＴＣＧＣＴＧＣＧＴＴＣＣＣＧＣＣＣＣＣＴＣＡＣＣＣＧＣＣＣＧＣＴＣＴＣＧＴＣＡＴＣＡＣＴＧＡＧＧＴＧＧＡＧＡＡＧＡＧＣＡＴＧＣＧＴＧＡＧＧＣＴＣＣＧＧＴＧＣＣＣＧＴＣＡＧＴＧＧＧＣＡＧＡＧＣＧＣＡＣＡＴＣＧＣＣＣＡＣＡＧＴＣＣＣＣＧＡＧＡＡＧＴＴＧＧＧＧＧＧＡＧＧＧＧＴＣＧＧＣＡＡＴＴＧＡＡＣＣＧＧＴＧＣＣＴＡＧＡＧＡＡＧＧＴＧＧＣＧＣＧＧＧＧＴＡＡＡＣＴＧＧＧＡＡＡＧＴＧＡＴＧＴＣＧＴＧＴＡＣＴＧＧＣＴＣＣＧＣＣＴＴＴＴＴＣＣＣＧＡＧＧＧＴＧＧＧＧＧＡＧＡＡＣＣＧＴＡＴＡＴＡＡＧＴＧＣＡＧＴＡＧＴＣＧＣＣＧＴＧＡＡＣＧＴＴＣＴＴＴＴＴＣＧＣＡＡＣＧＧＧＴＴＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＡＣＡＣＡＧＧＴＡＡＧＴＧＣＣＧＴＧＴＧＴＧＧＴＴＣＣＣＧＣＧＧＧＣＣＴＧＧＣＣＴＣＴＴＴＡＣＧＧＧＴＴＡＴＧＧＣＣＣＴＴＧＣＧＴＧＣＣＴＴＧＡＡＴＴＡＣＴＴＣＣＡＣＧＣＣＣＣＴＧＧＣＴＧＣＡＧＴＡＣＧＴＧＡＴＴＣＴＴＧＡＴＣＣＣＧＡＧＣＴＴＣＧＧＧＴＴＧＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＧＧＡＧＡＧＴＴＣＧＡＧＧＣＣＴＴＧＣＧＣＴＴＡＡＧＧＡＧＣＣＣＣＴＴＣＧＣＣＴＣＧＴＧＣＴＴＧＡＧＴＴＧＡＧＧＣＣＴＧＧＣＴＴＧＧＧＣＧＣＴＧＧＧＧＣＣＧＣＣＧＣＧＴＧＣＧＡＡＴＣＴＧＧＴＧＧＣＡＣＣＴＴＣＧＣＧＣＣＴＧＴＣＴＣＧＣＴＧＣＴＴＴＣＧＡＴＡＡＧＴＣＴＣＴＡＧＣＣＡＴＴＴＡＡＡＡＴＴＴＴＴＧＡＴＧＡＣＣＴＧＣＴＧＣＧＡＣＧＣＴＴＴＴＴＴＴＣＴＧＧＣＡＡＧＡＴＡＧＴＣＴＴＧＴＡＡＡＴＧＣＧＧＧＣＣＡＡＧＡＴＣＴＧＣＡＣＡＣＴＧＧＴＡＴＴＴＣＧＧＴＴＴＴＴＧＧＧＧＣＣＧＣＧＧＧＣＧＧＣＧＡＣＧＧＧＧＣＣＣＧＴＧＣＧＴＣＣＣＡＧＣＧＣＡＣＡＴＧＴＴＣＧＧＣＧＡＧＧＣＧＧＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＣＧＣＧＧＣＣＡＣＣＧＡＧＡＡＴＣＧＧＡＣＧＧＧＧＧＴＡＧＴＣＴＣＡＡＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＴＧＣＣＴＧＧＣＣＴＣＧＣＧＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＴＣＧＣＣＣＣＧＣＣＣＴＧＧＧＣＧＧＣＡＡＧＧＣＴＧＧＣＣＣＧＧＴＣＧＧＣＡＣＣＡＧＴＴＧＣＧＴＧＡＧＣＧＧＡＡＡＧＡＴＧＧＣＣＧＣＴＴＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＧＧＡＧＣＴＣＡＡＡＡＴＧＧＡＧＧＡＣＧＣＧＧＣＧＣＴＣＧＧＧＡＧＡＧＣＧＧＧＣＧＧＧＴＧＡＧＴＣＡＣＣＣＡＣＡＣＡＡＡＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＣＴＴＴＣＣＧＴＣＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＧＣＴＴＣＡＴＧＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＧＡＧＴＡＣＣＧＧＧＣＧＣＣＧＴＣＣＡＧＧＣＡＣＣＴＣＧＡＴＴＡＧＴＴＣＴＣＧＡＧＣＴＴＴＴＧＧＡＧＴＡＣＧＴＣＧＴＣＴＴＴＡＧＧＴＴＧＧＧＧＧＧＡＧＧＧＧＴＴＴＴＡＴＧＣＧＡＴＧＧＡＧＴＴＴＣＣＣＣＡＣＡＣＴＧＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＡＣＴＧＡＡＧＴＴＡＧＧＣＣＡＧＣＴＴＧＧＣＡＣＴＴＧＡＴＧＴＡＡＴＴＣＴＣＣＴＴＧＧＡＡＴＴＴＧＣＣＣＴＴＴＴＴＧＡＧＴＴＴＧＧＡＴＣＴＴＧＧＴＴＣＡＴＴＣＴＣＡＡＧＣＣＴＣＡＧＡＣＡＧＴＧＧＴＴＣＡＡＡＧＴＴＴＴＴＴＴＣＴＴＣＣＡＴＴＴＣＡＧＧＴＧＴＣＧＴＧＡ
配列番号：３４０（ＣＤ８αシグナルペプチドアミノ酸配列）
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰ
配列番号：３４１（ＣＤ８αヒンジアミノ酸配列）
ＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤ
配列番号：３４２（ＣＤ８α膜貫通ドメインアミノ酸配列）
ＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣ
配列番号：３４３（ＣＤ１３７細胞内ドメインアミノ酸配列）
ＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬ
配列番号：３４４（ＣＤ２８細胞内ドメインアミノ酸配列）
ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ
配列番号：３４５（ＣＤ３ζ細胞内ドメインアミノ酸配列）
ＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＫＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号：３４６（Ｐ２Ａエレメントアミノ酸配列）
ＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰ
配列番号：３４７（ｄｎＴＧＦβＲＩＩアミノ酸配列）
ＭＧＲＧＬＬＲＧＬＷＰＬＨＩＶＬＷＴＲＩＡＳＴＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＬＬＬＶＩＦＱＶＴＧＩＳＬＬＰＰＬＧＶＡＩＳＶＩＩＩＦＹＣＹＲＶＮＲＱＱＫＬＳＳ
配列番号：３４８（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＤ５８−１−２６ＶＨ３ＶＬ１ ｓｃＦｖタンデムアミノ酸配列）
ＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣＴＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＳＴＧＨＴＤＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＬＴＡＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＮＷＡＷＦＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
配列番号：３４９（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ５１４８９ ｓｃＦｖタンデムアミノ酸配列）
ＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣＴＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＬＹＹＹＳＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＩＳＳＳＳＳＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＹＰＹＹＧＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＳＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＦＳＹＹＰＩＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号：３５０（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ９２１１０ ｓｃＦｖタンデムアミノ酸配列）
ＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣＴＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＹＹＳＳＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＩＹＰＹＹＳＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＹＡＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＳＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＡＳＳＧＹＨＹＬＩＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号：３５１（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ９１１５６ ｓｃＦｖタンデムアミノ酸配列）
ＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣＴＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＹＳＳＳＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＳＩＳＳＹＳＳＹＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＳＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＰＹＹＨＰＩＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号：３５２（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ９１１８９ ｓｃＦｖタンデムアミノ酸配列）
ＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣＴＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＬＳＹＳＳＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＳＩＹＳＹＳＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＷＧＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＳＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＹＷＹＹＰＩＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号：３５３（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ５１６７４ ｓｃＦｖタンデムアミノ酸配列）
ＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣＴＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＬＹＳＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＳＩＹＳＹＳＳＹＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＰＦＧＷＧＹＡＧＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＳＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＹＡＰＩＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号：３５４（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ６５２３３ ｓｄＡｂタンデムアミノ酸配列）
ＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣＴＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＨＬＶＥＳＧＧＧＳＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＥＦＴＹＳＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＧＶＡＨＩＹＴＲＧＧＴＴＶＹＡＤＳＶＫＧＲＦＶＬＳＲＹＮＡＫＳＩＭＹＬＱＭＮＳＶＫＬＥＤＴＡＭＹＹＣＡＡＲＴＩＦＥＧＳＷＳＳＰＳＳＦＤＦＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号：３５５（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ６０６８５ ｓｄＡｂタンデムアミノ酸配列）
ＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣＴＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＳＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＮＶＹＮＮＭＣＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＧＶＡＳＭＹＶＧＧＧＹＴＹＹＤＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＭＹＹＣＡＡＩＳＩＡＬＴＲＥＦＣＡＰＩＶＳＲＹＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号：３５６（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ６０７０２ ｓｄＡｂタンデムアミノ酸配列）
ＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣＴＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＫＬＶＥＳＧＧＧＳＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＮＶＹＮＮＭＣＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＧＶＡＳＩＹＶＧＧＧＹＴＮＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩＳＱＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＭＹＹＣＡＡＩＴＶＡＬＴＲＡＦＣＡＰＩＰＳＲＹＴＮＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号：３５７（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ６０６７６ ｓｄＡｂタンデムアミノ酸配列）
ＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣＴＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＳＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＶＳＳＧＣＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＲＶＡＱＩＧＲＤＡＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＡＲＤＤＡＥＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＭＹＳＣＴＡＹＷＧＶＹＣＬＳＰＧＲＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号：３５８（ＡＤ５８１２６ＶＨ３ＶＬ１ ＣＡＲアミノ酸配列）
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＳＴＧＨＴＤＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＬＴＡＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＮＷＡＷＦＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＫＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号：３５９（ＡＳ５１４８９ ＣＡＲアミノ酸配列）
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＬＹＹＹＳＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＩＳＳＳＳＳＹＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＹＰＹＹＧＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＳＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＦＳＹＹＰＩＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＫＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
配列番号：３６０（ＡＳ９２１１０ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３６１（ＡＳ９１１５６ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３６２（ＡＳ９１１８９ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３６３（ＡＳ５１６７４ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３６４（ＡＳ６５２３３ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３６５（ＡＳ６０６８５ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３６６（ＡＳ６０７０２ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３６７（ＡＳ６０６７６ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３６８（ＳＳ１ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３６９（Ｍ５ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３７０（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＤ５８−１−２６ＶＨ３ＶＬ１ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３７１（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ５１４８９ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３７２（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ９２１１０ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３７５（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ５１６７４ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３７６（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ６５２３３ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３７７（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ６０６８５ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３７８（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ６０７０２ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３７９（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ６０６７６ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３８０（ＡＤ５８１２６ＶＨ３ＶＬ１＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３８１（ＡＳ５１４８９＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３８２（ＡＳ９２１１０＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３８３（ＡＳ９１１５６＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３８４（ＡＳ９１１８９＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３８７（ＡＳ６０６８５＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３８８（ＡＳ６０７０２＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３８９（ＡＳ６０６７６＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３９０（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＤ５８−１−２６ＶＨ３ＶＬ１ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３９１（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ５１４８９ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３９２（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ９２１１０ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３９３（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ９１１５６ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３９４（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ９１１８９ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３９５（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ５１６７４ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３９６（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ６５２３３ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３９７（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ６０６８５ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３９８（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ６０７０２ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：３９９（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ６０６７６ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４００（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＦＳＨβ３３−５３＋ＡＤ５８１２６ＶＨ３ＶＬ１ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４０１（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ５１４８９ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４０２（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ９２１１０ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４０３（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ９１１５６ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４０４（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ９１１８９ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４０５（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ５１６７４ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４０６（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ６５２３３ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４０７（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ６０６８５ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４０８（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ６０７０２ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４０９（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ６０６７６ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４１０（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＤ５８−１−２６ＶＨ３ＶＬ１＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４１１（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ５１４８９＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４１２（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ９２１１０＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４１３（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ９１１５６＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４１４（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ９１１８９＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４１５（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ５１６７４＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４１６（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ６５２３３＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４１７（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ６０６８５＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４１８（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ６０７０２＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４１９（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ６０６７６＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４２０（ＡＳ６５２３３ＶＨ４）
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配列番号：４２１（ＡＳ６５２３３ＶＨ５）
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配列番号：４２２（ＡＳ６５２３３ＶＨ６）
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配列番号：４２３（ＡＳ８０４４４ＶＨ４）
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配列番号：４２４（ＡＳ８０４４４ＶＨ５）
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配列番号：４２５（ＡＳ８０４４４ＶＨ６）
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配列番号：４２６（ＡＳ８０５３３ＶＨ４）
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配列番号：４２７（ＡＳ８０５３３ＶＨ５）
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配列番号：４２８（ＡＳ８０５３３ＶＨ６）
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配列番号：４２９（ＴＣ−２１０）
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配列番号：４３０（ＣＤ３εシグナルペプチド）
ＭＱＳＧＴＨＷＲＶＬＧＬＣＬＬＳＶＧＶＷＧＱ
配列番号：４３１（ＣＤ３γシグナルペプチド）
ＭＥＱＧＫＧＬＡＶＬＩＬＡＩＩＬＬＱＧＴＬＡ
配列番号：４３２（ＣＤ３δシグナルペプチド）
ＭＥＨＳＴＦＬＳＧＬＶＬＡＴＬＬＳＱＶＳＰ
配列番号：４３３（ＣＤ３ε細胞外ドメイン）
ＤＧＮＥＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳＩＳＧＴＴＶＩＬＴＣＰＱＹＰＧＳＥＩＬＷＱＨＮＤＫＮＩＧＧＤＥＤＤＫＮＩＧＳＤＥＤＨＬＳＬＫＥＦＳＥＬＥＱＳＧＹＹＶＣＹＰＲＧＳＫＰＥＤＡＮＦＹＬＹＬＲＡＲＶＣＥＮＣＭＥＭＤ
配列番号：４３４（ＣＤ３γ細胞外ドメイン）
ＱＳＩＫＧＮＨＬＶＫＶＹＤＹＱＥＤＧＳＶＬＬＴＣＤＡＥＡＫＮＩＴＷＦＫＤＧＫＭＩＧＦＬＴＥＤＫＫＫＷＮＬＧＳＮＡＫＤＰＲＧＭＹＱＣＫＧＳＱＮＫＳＫＰＬＱＶＹＹＲＭＣＱＮＣＩＥＬＮＡＡＴＩＳ
配列番号：４３５（ＣＤ３δ細胞外ドメイン）
ＦＫＩＰＩＥＥＬＥＤＲＶＦＶＮＣＮＴＳＩＴＷＶＥＧＴＶＧＴＬＬＳＤＩＴＲＬＤＬＧＫＲＩＬＤＰＲＧＩＹＲＣＮＧＴＤＩＹＫＤＫＥＳＴＶＱＶＨＹＲＭＣＱＳＣＶＥＬＤＰＡＴＶＡ
配列番号：４３６（ＣＤ３ε膜貫通ドメイン）
ＶＭＳＶＡＴＩＶＩＶＤＩＣＩＴＧＧＬＬＬＬＶＹＹＷＳ
配列番号：４３７（ＣＤ３γ膜貫通ドメイン）
ＧＦＬＦＡＥＩＶＳＩＦＶＬＡＶＧＶＹＦＩＡ
配列番号：４３８（ＣＤ３δ膜貫通ドメイン）
ＧＩＩＶＴＤＶＩＡＴＬＬＬＡＬＧＶＦＣＦＡ
配列番号：４３９（ＣＤ３ε細胞内ドメイン）
ＫＮＲＫＡＫＡＫＰＶＴＲＧＡＧＡＧＧＲＱＲＧＱＮＫＥＲＰＰＰＶＰＮＰＤＹＥＰＩＲＫＧＱＲＤＬＹＳＧＬＮＱＲＲＩ
配列番号：４４０（ＣＤ３γ細胞内ドメイン）
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配列番号：４４１（ＣＤ３δ細胞内ドメイン）
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配列番号：４４２（ＦＳＨβ３３−５３εＴＣＲアミノ酸配列）
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配列番号：４４３（ＦＳＨβ３３−５３γＴＣＲアミノ酸配列）
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配列番号：４４４（ＦＳＨβ３３−５３δＴＣＲアミノ酸配列）
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配列番号：４４５（ＡＳ６５２３３ＶＨ５ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４４６（ＡＳ８０４４４ＶＨ５ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４４７（ＡＳ８０５３３ＶＨ４ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４４８（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ６５２３３ＶＨ５ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４４９（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ８０４４４ＶＨ５ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４５０（ＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ８０５３３ＶＨ４ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４５１（ＡＳ６５２３３ＶＨ５＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４５２（ＡＳ８０４４４ＶＨ５＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４５３（ＡＳ８０５３３ＶＨ４＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４５４（ＡＳ６５２３３ＶＨ５ ＣＡＲ＋ＦＳＨβ３３−５３εＴＣＲアミノ酸配列）
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配列番号：４５５（ＡＳ８０４４４ＶＨ５ ＣＡＲ＋ＦＳＨβ３３−５３εＴＣＲアミノ酸配列）
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配列番号：４５６（ＡＳ８０５３３ＶＨ４ ＣＡＲ＋ＦＳＨβ３３−５３εＴＣＲアミノ酸配列）
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配列番号：４５７（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＦＳＨβ３３−５３εＴＣＲアミノ酸配列）
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配列番号：４５８（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＦＳＨβ３３−５３γＴＣＲアミノ酸配列）
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配列番号：４５９（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＦＳＨβ３３−５３δＴＣＲアミノ酸配列）
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配列番号：４６０（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ６５２３３ＶＨ５ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４６１（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ８０４４４ＶＨ５ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４６２（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ８０５３３ＶＨ４ ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４６３（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ６５２３３ＶＨ５ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４６４（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ８０４４４ＶＨ５ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４６５（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＦＳＨβ３３−５３＋ＡＳ８０５３３ＶＨ４ タンデムＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４６６（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ６５２３３ＶＨ５＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４６７（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ８０４４４ＶＨ５＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４６８（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ８０５３３ＶＨ４＋ＦＳＨβ３３−５３二重ＣＡＲアミノ酸配列）
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配列番号：４６９（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ６５２３３ＶＨ５ ＣＡＲ＋ＦＳＨβ３３−５３εＴＣＲアミノ酸配列）
ＭＧＲＧＬＬＲＧＬＷＰＬＨＩＶＬＷＴＲＩＡＳＴＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＬＬＬＶＩＦＱＶＴＧＩＳＬＬＰＰＬＧＶＡＩＳＶＩＩＩＦＹＣＹＲＶＮＲＱＱＫＬＳＳＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＥＦＴＹＳＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＧＬＥＧＶＡＨＩＹＴＲＧＧＴＴＶＹＡＤＳＶＫＧＲＦＶＬＳＲＤＮＳＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＭＹＹＣＡＡＲＴＩＦＥＧＳＷＳＳＰＳＳＦＤＦＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＫＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰＭＱＳＧＴＨＷＲＶＬＧＬＣＬＬＳＶＧＶＷＧＱＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣＴＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＧＮＥＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳＩＳＧＴＴＶＩＬＴＣＰＱＹＰＧＳＥＩＬＷＱＨＮＤＫＮＩＧＧＤＥＤＤＫＮＩＧＳＤＥＤＨＬＳＬＫＥＦＳＥＬＥＱＳＧＹＹＶＣＹＰＲＧＳＫＰＥＤＡＮＦＹＬＹＬＲＡＲＶＣＥＮＣＭＥＭＤＶＭＳＶＡＴＩＶＩＶＤＩＣＩＴＧＧＬＬＬＬＶＹＹＷＳＫＮＲＫＡＫＡＫＰＶＴＲＧＡＧＡＧＧＲＱＲＧＱＮＫＥＲＰＰＰＶＰＮＰＤＹＥＰＩＲＫＧＱＲＤＬＹＳＧＬＮＱＲＲＩ
配列番号：４７０（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ８０４４４ＶＨ５ ＣＡＲ＋ＦＳＨβ３３−５３εＴＣＲアミノ酸配列）
ＭＧＲＧＬＬＲＧＬＷＰＬＨＩＶＬＷＴＲＩＡＳＴＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＬＬＬＶＩＦＱＶＴＧＩＳＬＬＰＰＬＧＶＡＩＳＶＩＩＩＦＹＣＹＲＶＮＲＱＱＫＬＳＳＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＲＮＴＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＧＬＥＧＶＳＡＩＰＹＴＳＴＧＩＶＹＳＤＳＶＧＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＭＹＹＣＡＴＤＲＲＰＧＴＴＭＬＡＶＮＧＹＮＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＫＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰＭＱＳＧＴＨＷＲＶＬＧＬＣＬＬＳＶＧＶＷＧＱＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣＴＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＧＮＥＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳＩＳＧＴＴＶＩＬＴＣＰＱＹＰＧＳＥＩＬＷＱＨＮＤＫＮＩＧＧＤＥＤＤＫＮＩＧＳＤＥＤＨＬＳＬＫＥＦＳＥＬＥＱＳＧＹＹＶＣＹＰＲＧＳＫＰＥＤＡＮＦＹＬＹＬＲＡＲＶＣＥＮＣＭＥＭＤＶＭＳＶＡＴＩＶＩＶＤＩＣＩＴＧＧＬＬＬＬＶＹＹＷＳＫＮＲＫＡＫＡＫＰＶＴＲＧＡＧＡＧＧＲＱＲＧＱＮＫＥＲＰＰＰＶＰＮＰＤＹＥＰＩＲＫＧＱＲＤＬＹＳＧＬＮＱＲＲＩ
配列番号：４７１（ｄｎＴＧＦβＲＩＩを有するＡＳ８０５３３ＶＨ４ ＣＡＲ＋ＦＳＨβ３３−５３εＴＣＲアミノ酸配列）
ＭＧＲＧＬＬＲＧＬＷＰＬＨＩＶＬＷＴＲＩＡＳＴＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＬＬＬＶＩＦＱＶＴＧＩＳＬＬＰＰＬＧＶＡＩＳＶＩＩＩＦＹＣＹＲＶＮＲＱＱＫＬＳＳＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＬＳＦＳＴＹＴＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＧＬＥＧＶＡＡＩＰＹＴＳＱＨＭＶＹＴＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＤＲＲＰＧＴＳＭＬＡＩＮＧＹＮＲＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＫＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰＭＱＳＧＴＨＷＲＶＬＧＬＣＬＬＳＶＧＶＷＧＱＹＴＲＤＬＶＹＫＤＰＡＲＰＫＩＱＫＴＣＴＦＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＧＮＥＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳＩＳＧＴＴＶＩＬＴＣＰＱＹＰＧＳＥＩＬＷＱＨＮＤＫＮＩＧＧＤＥＤＤＫＮＩＧＳＤＥＤＨＬＳＬＫＥＦＳＥＬＥＱＳＧＹＹＶＣＹＰＲＧＳＫＰＥＤＡＮＦＹＬＹＬＲＡＲＶＣＥＮＣＭＥＭＤＶＭＳＶＡＴＩＶＩＶＤＩＣＩＴＧＧＬＬＬＬＶＹＹＷＳＫＮＲＫＡＫＡＫＰＶＴＲＧＡＧＡＧＧＲＱＲＧＱＮＫＥＲＰＰＰＶＰＮＰＤＹＥＰＩＲＫＧＱＲＤＬＹＳＧＬＮＱＲＲＩ

Claims (42)

  1. 融合タンパク質をコードする第１ヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドであって、前記融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端までに、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合する第１ポリペプチドと、ＣＤ３−γ鎖、ＣＤ３−δ鎖及びＣＤ３−ε鎖からなる群から選択されるＣＤ３ポリペプチドの細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインとを含む、前記単離ポリヌクレオチド。
  2. 前記細胞外ドメインが、それぞれ配列番号：４３３〜４３５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記膜貫通ドメインが、それぞれ配列番号：４３６〜４３８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記細胞内ドメインが、それぞれ配列番号：４３９〜４４１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離ポリヌクレオチド。
  3. キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第２ヌクレオチド配列をさらに含み、前記ＣＡＲが、（ａ）腫瘍抗原に特異的に結合する抗原結合断片を含む細胞外ドメインと、（ｂ）膜貫通ドメインと、（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、請求項１または２に記載の単離ポリヌクレオチド。
  4. キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドであって、前記ＣＡＲが、
    （ａ）卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合する第１ポリペプチド及び腫瘍抗原に特異的に結合する抗原結合断片を含む細胞外ドメインと、
    （ｂ）膜貫通ドメインと、
    （ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、前記単離ポリヌクレオチド。
  5. 免疫細胞の細胞性免疫応答に関する阻害剤のドミナントネガティブ型、好ましくはトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）受容体のドミナントネガティブ型をコードする第３ヌクレオチド配列をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の単離ポリヌクレオチド。
  6. 前記第１ヌクレオチド配列、前記第２ヌクレオチド配列、及び／または前記第３ヌクレオチド配列が、２Ａペプチドコード配列によって互いに連結される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の単離ポリヌクレオチド。
  7. 前記第１ポリペプチドが、配列番号：３１９〜３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、好ましくは、前記融合タンパク質が、配列番号：４４２〜４４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の単離ポリヌクレオチド。
  8. 前記第１ポリペプチドが、リンカーによって前記ＣＤ３ポリペプチドの前記細胞外ドメインまたは前記抗原結合断片のアミノ末端もしくはカルボキシ末端に連結される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の単離ポリヌクレオチド。
  9. 前記腫瘍抗原が、メソテリン、葉酸受容体α、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、及び血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）からなる群から選択される、請求項３〜８のいずれか１項に記載の単離ポリヌクレオチド。
  10. 前記腫瘍抗原がメソテリン、好ましくはヒトメソテリンである、請求項９に記載の単離ポリヌクレオチド。
  11. 前記抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ミニボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、またはラクダ抗体の可変ドメイン（ＶＨＨ）である、請求項３〜１０のいずれか１項に記載の単離ポリヌクレオチド。
  12. 前記抗原結合断片が、
    ｉ．相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に、
    ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
    ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
    ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
    ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
    ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
    ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
    ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
    ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
    ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
    ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
    ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
    ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
    ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
    ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
    ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
    ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
    ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
    ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
    ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
    ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
    ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
    ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
    ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
    ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
    ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
    ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
    ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
    ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
    ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
    ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
    ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
    ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
    ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
    ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
    ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
    ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
    ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、もしくは
    ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
    ｉｉ．重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
    ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
    ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
    ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
    ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
    ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
    ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
    ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
    ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
    ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
    ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
    ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
    ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
    ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
    ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、もしくは
    ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、請求項１１に記載の単離ポリヌクレオチド。
  13. 前記抗原結合断片が、
    ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む前記単一ドメイン抗体、または
    ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む前記一本鎖可変断片を含む、請求項１２に記載の単離ポリヌクレオチド。
  14. 前記ＣＡＲの前記細胞外ドメインが、配列番号：３４８〜３５７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、または前記ＣＡＲが、配列番号：３７０〜３７９及び配列番号：４４８〜４５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項４〜１３のいずれか１項に記載の単離ポリヌクレオチド。
  15. キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドであって、前記ＣＡＲが、
    （ａ）メソテリン、好ましくはヒトメソテリンに特異的に結合する抗原結合断片を含む細胞外ドメインと、
    （ｂ）膜貫通ドメインと、
    （ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、
    前記ＣＡＲが場合により、アミノ末端にシグナルペプチド及び前記細胞外ドメインと前記膜貫通ドメインとを連結させるヒンジ領域をさらに含み、前記抗原結合断片が、
    ｉ．相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に、
    ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
    ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
    ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
    ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
    ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
    ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
    ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
    ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
    ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
    ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
    ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
    ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
    ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
    ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
    ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
    ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
    ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
    ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
    ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
    ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
    ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
    ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
    ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
    ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
    ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
    ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
    ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
    ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
    ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
    ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
    ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
    ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
    ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
    ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
    ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
    ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
    ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、もしくは
    ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
    ｉｉ．重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
    ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
    ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
    ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
    ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
    ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
    ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
    ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
    ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
    ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
    ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
    ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
    ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
    ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
    ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、もしくは
    ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む、前記単離ポリヌクレオチド。
  16. 前記抗原結合断片が、
    ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む前記単一ドメイン抗体、または
    ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む前記一本鎖可変断片を含み、
    好ましくは、前記ＣＡＲが、配列番号：３５８〜３６７及び配列番号：４４５〜４４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載の単離ポリヌクレオチド。
  17. 前記ポリヌクレオチドが、融合タンパク質をコードする第２ヌクレオチド配列をさらに含み、前記融合タンパク質が、Ｎ末端からＣ末端までに、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合する第１ポリペプチドと、ＣＤ３−γ鎖、ＣＤ３−δ鎖またはＣＤ３−ε鎖からなる群から選択されるＣＤ３ポリペプチドの細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内ドメインとを含み、好ましくは前記ＣＡＲをコードする前記ヌクレオチド配列が、２Ａペプチドコード配列によって前記第２ヌクレオチド配列に連結される、請求項１５または１６に記載の単離ポリヌクレオチド。
  18. 前記ＣＤ３ポリペプチドの前記細胞外ドメインが、配列番号：４３３〜４３５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記膜貫通ドメインが、それぞれ配列番号：４３６〜４３８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記細胞内ドメインが、それぞれ配列番号：４３９〜４４１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１７に記載の単離ポリヌクレオチド。
  19. 前記ポリヌクレオチドが、第２キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第２ヌクレオチド配列をさらに含み、前記第２ＣＡＲが、
    （ａ）卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）に特異的に結合するポリペプチドを含む細胞外ドメインと、
    （ｂ）膜貫通ドメインと、
    （ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、
    前記第２ＣＡＲが場合により、アミノ末端にシグナルペプチド及び前記細胞外ドメインと前記膜貫通ドメインとを連結させるヒンジ領域をさらに含み、
    好ましくは前記ＣＡＲをコードする前記ヌクレオチド配列が、２Ａペプチドコード配列によって前記第２ヌクレオチド配列に連結される、請求項１５または１６に記載の単離ポリヌクレオチド。
  20. ＦＳＨＲに特異的に結合する前記ポリペプチドが、配列番号：３１９〜３３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、好ましくは請求項１７に記載の融合タンパク質が、配列番号：４４２〜４４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、または請求項１７に記載の単離ポリヌクレオチドが、配列番号：４５４〜４５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードし、請求項１９に記載の単離ポリヌクレオチドが、配列番号：３８０〜３８９及び配列番号：４５１〜４５３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の単離ポリヌクレオチド。
  21. 前記ＣＡＲまたは前記第２ＣＡＲの前記膜貫通ドメインが、独立してＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ４膜貫通ドメイン、ＣＤ３ζ膜貫通ドメイン、ＣＤ２膜貫通ドメイン、４−１ＢＢ膜貫通ドメイン、ＯＸ４０膜貫通ドメイン、ＩＣＯＳ膜貫通ドメイン、ＣＴＬＡ−４膜貫通ドメイン、ＰＤ−１膜貫通ドメイン、ＬＡＧ−３膜貫通ドメイン、２Ｂ４膜貫通ドメイン、ＢＴＬＡ膜貫通ドメイン、及びＧＭＣＳＦＲ膜貫通ドメインからなる群から選択される、請求項３〜２０のいずれか１項に記載の単離ポリヌクレオチド。
  22. 前記ＣＡＲまたは前記第２ＣＡＲの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、独立してＣＤ３ζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、及びＣＤ６６ｄのシグナル伝達ドメインからなる群から選択される、請求項２〜２１のいずれか１項に記載の単離ポリヌクレオチド。
  23. 前記ＣＡＲまたは前記第２ＣＡＲが、独立してＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＴＮＦＲＳＦ９、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ８、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＴＧＢ２、ＫＬＲＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＨＡＶＣＲ１、ＬＧＡＬＳ９、ＣＤ８３、及びＣＤ８３と特異的に結合するリガンドのうち１つ以上の共刺激ドメインからなる群から選択される共刺激ドメインを含む、請求項２２に記載の単離ポリヌクレオチド。
  24. 前記ＣＡＲが、配列番号：３７０〜３７９及び配列番号：４４８〜４５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項４〜８のいずれか１項に記載の単離ポリヌクレオチド。
  25. 前記ＣＡＲが、配列番号：３５８〜３６７及び配列番号：４４５〜４４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３及び１５〜２４のいずれか１項に記載の単離ポリヌクレオチド。
  26. 前記免疫細胞の細胞性免疫応答に関する阻害剤のドミナントネガティブ型をコードする第３ヌクレオチド配列をさらに含み、好ましくは前記ＣＡＲまたは前記第２ＣＡＲをコードする前記ヌクレオチド配列が、２Ａペプチドコード配列によって前記第３ヌクレオチド配列に連結される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の単離ポリヌクレオチド。
  27. 前記免疫細胞の細胞性免疫応答の前記阻害剤が、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）受容体である、請求項２６に記載の単離ポリヌクレオチド。
  28. 前記阻害剤の前記ドミナントネガティブ型が、配列番号：３４７のアミノ酸配列を含む、請求項２７に記載の単離ポリヌクレオチド。
  29. 前記単離ポリヌクレオチドが、配列番号：３９０〜４１９、配列番号：４６０〜４６８、配列番号：４５７〜４５９及び配列番号：４６９〜４７１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードする、請求項２７に記載の単離ポリヌクレオチド。
  30. 単離抗体または抗原結合断片であって、前記単離抗体または抗原結合断片が、
    ｉ．相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に、
    ａ．それぞれ配列番号：３４、１０２、及び１７０、
    ｂ．それぞれ配列番号：５４、１２２、及び１９０、
    ｃ．それぞれ配列番号：５５、１２３、及び１９１、
    ｄ．それぞれ配列番号：６１、１２９、及び１９７、
    ｅ．それぞれ配列番号：３１、９９、及び１６７、
    ｆ．それぞれ配列番号：３２、１００、及び１６８、
    ｇ．それぞれ配列番号：３３、１０１、及び１６９、
    ｈ．それぞれ配列番号：３５、１０３、及び１７１、
    ｉ．それぞれ配列番号：３６、１０４、及び１７２、
    ｊ．それぞれ配列番号：３７、１０５、及び１７３、
    ｋ．それぞれ配列番号：３８、１０６、及び１７４、
    ｌ．それぞれ配列番号：３９、１０７、及び１７５、
    ｍ．それぞれ配列番号：４０、１０８、及び１７６、
    ｎ．それぞれ配列番号：４１、１０９、及び１７７、
    ｏ．それぞれ配列番号：４２、１１０、及び１７８、
    ｐ．それぞれ配列番号：４３、１１１、及び１７９、
    ｑ．それぞれ配列番号：４４、１１２、及び１８０、
    ｒ．それぞれ配列番号：４５、１１３、及び１８１、
    ｓ．それぞれ配列番号：４６、１１４、及び１８２、
    ｔ．それぞれ配列番号：４７、１１５、及び１８３、
    ｕ．それぞれ配列番号：４８、１１６、及び１８４、
    ｖ．それぞれ配列番号：４９、１１７、及び１８５、
    ｗ．それぞれ配列番号：５０、１１８、及び１８６、
    ｘ．それぞれ配列番号：５１、１１９、及び１８７、
    ｙ．それぞれ配列番号：５２、１２０、及び１８８、
    ｚ．それぞれ配列番号：５３、１２１、及び１８９、
    ａａ．それぞれ配列番号：５６、１２４、及び１９２、
    ｂｂ．それぞれ配列番号：５７、１２５、及び１９３、
    ｃｃ．それぞれ配列番号：５８、１２６、及び１９４、
    ｄｄ．それぞれ配列番号：５９、１２７、及び１９５、
    ｅｅ．それぞれ配列番号：６０、１２８、及び１９６、
    ｆｆ．それぞれ配列番号：６２、１３０、及び１９８、
    ｇｇ．それぞれ配列番号：６３、１３１、及び１９９、
    ｈｈ．それぞれ配列番号：６４、１３２、及び２００、
    ｉｉ．それぞれ配列番号：６５、１３３、及び２０１、
    ｊｊ．それぞれ配列番号：６６、１３４、及び２０２、
    ｋｋ．それぞれ配列番号：６７、１３５、及び２０３、もしくは
    ｌｌ．それぞれ配列番号：６８、１３６、及び２０４のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）、または
    ｉｉ．重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３に、
    ａ．それぞれ配列番号：１、６９、１３７、２、７０、及び１３８、
    ｂ．それぞれ配列番号：１９、８７、１５５、２０、８８、及び１５６、
    ｃ．それぞれ配列番号：２３、９１、１５９、２４、９２、及び１６０、
    ｄ．それぞれ配列番号：２５、９３、１６１、２６、９４、及び１６２、
    ｅ．それぞれ配列番号：２７、９５、１６３、２８、９６、及び１６４、
    ｆ．それぞれ配列番号：２９、９７、１６５、３０、９８、及び１６６、
    ｇ．それぞれ配列番号：３、７１、１３９、４、７２、及び１４０、
    ｈ．それぞれ配列番号：５、７３、１４１、６、７４、及び１４２、
    ｉ．それぞれ配列番号：７、７５、１４３、８、７６、及び１４４、
    ｊ．それぞれ配列番号：９、７７、１４５、１０、７８、及び１４６、
    ｋ．それぞれ配列番号：１１、７９、１４７、１２、８０、及び１４８、
    ｌ．それぞれ配列番号：１３、８１、１４９、１４、８２、及び１５０、
    ｍ．それぞれ配列番号：１５、８３、１５１、１６、８４、及び１５２、
    ｎ．それぞれ配列番号：１７、８５、１５３、１８、８６、及び１５４、もしくは
    ｏ．それぞれ配列番号：２１、８９、１５７、２２、９０、及び１５８のポリペプチド配列を有する相補性決定領域を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含み、
    前記単離抗体またはその抗原結合断片が、メソテリン、好ましくはヒトメソテリンと特異的に結合する、前記単離抗体または抗原結合断片。
  31. 前記抗体または抗原結合断片が、
    ｉ．配列番号：２２１〜２５８及び配列番号：４２０〜４２８からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む前記単一ドメイン抗体、または
    ｉｉ．配列番号：２０５〜２２０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む前記一本鎖可変断片を含む、請求項３０に記載の単離抗体または抗原結合断片。
  32. 請求項３０または３１に記載の単離抗体またはその抗原結合断片をコードする、単離核酸。
  33. 請求項１〜２９及び３２のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
  34. 請求項１〜２９及び３２のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項３３に記載のベクターを含む宿主細胞であって、好ましくは、前記細胞がＴ細胞である、前記宿主細胞。
  35. がんの処置を必要とする対象のがん、好ましくは卵巣癌の処置方法であって、治療有効量の請求項３４に記載の宿主細胞を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  36. 請求項１〜２９のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドによってコードされる前記ＣＡＲまたはＴＣＲ複合体を発現する、操作された免疫細胞。
  37. 前記操作された免疫細胞が、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、及びＮＫ細胞からなる群から選択される、請求項３６に記載の操作された免疫細胞。
  38. 請求項３６または３７に記載の操作された免疫細胞と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  39. 請求項３０または３１に記載の単離抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  40. がんの処置を必要とする対象のがん、好ましくは卵巣癌、原発性腹膜癌、膵管腺癌（ＰＤＡ）、悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）、肺腺癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜癌、胆道癌、胃癌、または小児急性骨髄性白血病の処置方法であって、治療有効量の請求項３８または３９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  41. 免疫細胞の操作方法であって、プロモーターに機能的に連結される請求項１〜２９のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドを前記免疫細胞中に導入することを含む、前記方法。
  42. 医薬組成物の作製方法であって、請求項３６または３７に記載の操作された免疫細胞を薬学的に許容される担体と組み合わせて前記医薬組成物を得ることを含む、前記方法。
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