JPWO2021097521A5 - - Google Patents
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Description
特許、特許出願、公開特許出願、アクセッション番号、技術論文および学術論文を含む様々な刊行物が、本明細書全体を通して引用される。これらの引用された刊行物の各々は、その全体が、あらゆる目的のために、本明細書に参照により組み込まれる。
本発明は以下の実施形態を含む。
［１］
ＲＣ３Ｈ１、ＲＣ３Ｈ２、Ａ２ＡＲ、ＦＡＳ、ＴＧＦＢＲ１およびＴＧＦＢＲ２からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の機能を阻害するように免疫細胞を改変することを含む、免疫細胞の機能を増強する方法。
［２］
ＲＣ３Ｈ１、ＲＣ３Ｈ２、Ａ２ＡＲ、ＦＡＳ、ＴＧＦＢＲ１およびＴＧＦＢＲ２からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の機能を阻害するように幹細胞を改変することを含む、免疫細胞に分化することができる幹細胞を改変する方法。
［３］
前記改変された幹細胞を免疫細胞に分化させることをさらに含み、前記少なくとも１つの遺伝子の機能が、前記免疫細胞内で阻害される、［２］に記載の方法。
［４］
遺伝子の機能の阻害が、遺伝子編集系によって達成される、［１］～［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］
前記遺伝子編集系が、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ、ＴＡＬＥＮおよびＺＦＮからなる群から選択される、［４］に記載の方法。
［６］
前記遺伝子編集系が、ガイドＲＮＡ－ヌクレアーゼ複合体を含むＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系である、［４］に記載の方法。
［７］
前記ガイドＲＮＡが、配列番号２～配列番号１６からなる群から選択されるヌクレオチド配列を標的とする、［６］に記載の方法。
［８］
前記ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系が、Ｃｐｆ１、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９、Ｃａｓ１００、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３およびＣｓｆ４からなる群から選択されるガイドＲＮＡ依存性ヌクレアーゼを利用する、［６］に記載の方法。
［９］
前記免疫細胞が、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞またはマクロファージから選択される、［１］～［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］
遺伝子の機能の阻害が、場合により低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）またはアンチセンス核酸を介して、ｍＲＮＡのレベルまたは機能を低下させることによって達成される、［１］または［２］に記載の方法。
［１１］
遺伝子の機能の阻害が、場合により抗体または小分子を使用することによって、前記遺伝子によってコードされたタンパク質のレベルまたは活性を低下させることによって達成される、［１］または［２］に記載の方法。
［１２］
前記方法によって生成された改変された細胞が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸をさらに含む、［１］～［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
前記方法によって生成された改変された免疫細胞が、１または複数の標的抗原を認識する、［１］～［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
前記標的抗原が、ＴＡＧ－７２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ４７、葉酸受容体アルファ（ＦＲα）およびＢＣＭＡからなる群から選択される、［１３］に記載の方法。
［１５］
前記少なくとも１つの遺伝子がＲＣ３Ｈ１である、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
前記少なくとも１つの遺伝子がＲＣ３Ｈ２である、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］
前記少なくとも１つの遺伝子がＡ２ＡＲである、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］
前記少なくとも１つの遺伝子がＦＡＳである、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］
前記少なくとも１つの遺伝子がＴＧＦＢＲ１である、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］
前記少なくとも１つの遺伝子がＴＧＦＢＲ２である、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］
［１］もしくは［３］～［２０］のいずれか一項に記載の方法によって生成された、または、［２］もしくは［４］～［２０］のいずれか一項に記載の方法によって生成された改変された幹細胞から分化した、免疫細胞。
［２２］
少なくとも１つの遺伝子の機能が、改変された免疫細胞内で阻害され、前記少なくとも１つの遺伝子が、ＲＣ３Ｈ１、ＲＣ３Ｈ２、Ａ２ＡＲ、ＦＡＳ、ＴＧＦＢＲ１およびＴＧＦＢＲ２からなる群から選択される、改変された免疫細胞。
［２３］
遺伝子の機能の前記阻害が、前記遺伝子から転写されたｍＲＮＡのレベルもしくは機能の低下、または前記遺伝子によってコードされたタンパク質のレベルもしくは活性の低下に起因する、［２２］に記載の改変された免疫細胞。
［２４］
遺伝子の機能の前記阻害が、前記遺伝子の核酸配列における改変に起因する、［２２］に記載の改変された免疫細胞。
［２５］
Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞またはマクロファージから選択される、［２２］～［２４］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［２６］
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する、［２２］～［２５］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［２７］
１または複数の標的抗原を認識する、［２２］～［２６］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［２８］
前記標的抗原が、ＴＡＧ－７２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ４７、葉酸受容体アルファ（ＦＲα）およびＢＣＭＡからなる群から選択される、［２７］に記載の改変された免疫細胞。
［２９］
前記少なくとも１つの遺伝子がＲＣ３Ｈ１である、［２２］～［２８］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［３０］
前記少なくとも１つの遺伝子がＲＣ３Ｈ２である、［２２］～［２８］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［３１］
前記少なくとも１つの遺伝子がＡ２ＡＲである、［２２］～［２８］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［３２］
前記少なくとも１つの遺伝子がＦＡＳである、［２２］～［２８］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［３３］
前記少なくとも１つの遺伝子がＴＧＦＢＲ１である、［２２］～［２８］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［３４］
前記少なくとも１つの遺伝子がＴＧＦＢＲ２である、［２２］～［２８］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［３５］
少なくとも１つの遺伝子の核酸配列における改変を含む、免疫細胞に分化することができる改変された幹細胞であって、前記改変が、前記少なくとも１つの遺伝子の機能を阻害し、前記少なくとも１つの遺伝子が、ＲＣ３Ｈ１、ＲＣ３Ｈ２、Ａ２ＡＲ、ＦＡＳ、ＴＧＦＢＲ１およびＴＧＦＢＲ２からなる群から選択される改変された幹細胞。
［３６］
人工多能性幹細胞である、［３５］に記載の改変された幹細胞。
［３７］
前記人工多能性幹細胞が、３つのＨＬＡ遺伝子型についてホモ接合性のドナー細胞から生成される、［３６］に記載の改変された幹細胞。
［３８］
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸をさらに含む、［３５］～［３７］のいずれか一項に記載の改変された幹細胞。
［３９］
前記少なくとも１つの遺伝子がＲＣ３Ｈ１である、［３５］～［３８］のいずれか一項に記載の改変された幹細胞。
［４０］
前記少なくとも１つの遺伝子がＲＣ３Ｈ２である、［３５］～［３８］のいずれか一項に記載の改変された幹細胞。
［４１］
前記少なくとも１つの遺伝子がＡ２ＡＲである、［３５］～［３８］のいずれか一項に記載の改変された幹細胞。
［４２］
前記少なくとも１つの遺伝子がＦＡＳである、［３５］～［３８］のいずれか一項に記載の改変された幹細胞。
［４３］
前記少なくとも１つの遺伝子がＴＧＦＢＲ１である、［３５］～［３８］のいずれか一項に記載の改変された幹細胞。
［４４］
前記少なくとも１つの遺伝子がＴＧＦＢＲ２である、［３５］～［３８］のいずれか一項に記載の改変された幹細胞。
［４５］
標的遺伝子の配列を編集することができるガイドＲＮＡ－ヌクレアーゼ複合体を含む、免疫細胞の機能を増強するための組成物であって、
前記ガイドＲＮＡが、配列番号２～配列番号１６からなる群から選択されるヌクレオチド配列を標的とする、組成物。
［４６］
前記ヌクレアーゼが、Ｃｐｆ１、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９、Ｃａｓ１００、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３およびＣｓｆ４からなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質を含む、［４５］に記載の組成物。
［４７］
［２１］～［３４］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞を対象に投与することを含む、対象の病態を治療する方法。
［４８］
前記病態が、癌、感染症、自己免疫障害、臓器の線維症、または子宮内膜症である、［４７］に記載の方法。
本発明は以下の実施形態を含む。
［１］
ＲＣ３Ｈ１、ＲＣ３Ｈ２、Ａ２ＡＲ、ＦＡＳ、ＴＧＦＢＲ１およびＴＧＦＢＲ２からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の機能を阻害するように免疫細胞を改変することを含む、免疫細胞の機能を増強する方法。
［２］
ＲＣ３Ｈ１、ＲＣ３Ｈ２、Ａ２ＡＲ、ＦＡＳ、ＴＧＦＢＲ１およびＴＧＦＢＲ２からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の機能を阻害するように幹細胞を改変することを含む、免疫細胞に分化することができる幹細胞を改変する方法。
［３］
前記改変された幹細胞を免疫細胞に分化させることをさらに含み、前記少なくとも１つの遺伝子の機能が、前記免疫細胞内で阻害される、［２］に記載の方法。
［４］
遺伝子の機能の阻害が、遺伝子編集系によって達成される、［１］～［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］
前記遺伝子編集系が、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ、ＴＡＬＥＮおよびＺＦＮからなる群から選択される、［４］に記載の方法。
［６］
前記遺伝子編集系が、ガイドＲＮＡ－ヌクレアーゼ複合体を含むＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系である、［４］に記載の方法。
［７］
前記ガイドＲＮＡが、配列番号２～配列番号１６からなる群から選択されるヌクレオチド配列を標的とする、［６］に記載の方法。
［８］
前記ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系が、Ｃｐｆ１、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９、Ｃａｓ１００、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３およびＣｓｆ４からなる群から選択されるガイドＲＮＡ依存性ヌクレアーゼを利用する、［６］に記載の方法。
［９］
前記免疫細胞が、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞またはマクロファージから選択される、［１］～［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］
遺伝子の機能の阻害が、場合により低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）またはアンチセンス核酸を介して、ｍＲＮＡのレベルまたは機能を低下させることによって達成される、［１］または［２］に記載の方法。
［１１］
遺伝子の機能の阻害が、場合により抗体または小分子を使用することによって、前記遺伝子によってコードされたタンパク質のレベルまたは活性を低下させることによって達成される、［１］または［２］に記載の方法。
［１２］
前記方法によって生成された改変された細胞が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸をさらに含む、［１］～［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
前記方法によって生成された改変された免疫細胞が、１または複数の標的抗原を認識する、［１］～［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
前記標的抗原が、ＴＡＧ－７２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ４７、葉酸受容体アルファ（ＦＲα）およびＢＣＭＡからなる群から選択される、［１３］に記載の方法。
［１５］
前記少なくとも１つの遺伝子がＲＣ３Ｈ１である、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
前記少なくとも１つの遺伝子がＲＣ３Ｈ２である、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］
前記少なくとも１つの遺伝子がＡ２ＡＲである、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］
前記少なくとも１つの遺伝子がＦＡＳである、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］
前記少なくとも１つの遺伝子がＴＧＦＢＲ１である、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］
前記少なくとも１つの遺伝子がＴＧＦＢＲ２である、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］
［１］もしくは［３］～［２０］のいずれか一項に記載の方法によって生成された、または、［２］もしくは［４］～［２０］のいずれか一項に記載の方法によって生成された改変された幹細胞から分化した、免疫細胞。
［２２］
少なくとも１つの遺伝子の機能が、改変された免疫細胞内で阻害され、前記少なくとも１つの遺伝子が、ＲＣ３Ｈ１、ＲＣ３Ｈ２、Ａ２ＡＲ、ＦＡＳ、ＴＧＦＢＲ１およびＴＧＦＢＲ２からなる群から選択される、改変された免疫細胞。
［２３］
遺伝子の機能の前記阻害が、前記遺伝子から転写されたｍＲＮＡのレベルもしくは機能の低下、または前記遺伝子によってコードされたタンパク質のレベルもしくは活性の低下に起因する、［２２］に記載の改変された免疫細胞。
［２４］
遺伝子の機能の前記阻害が、前記遺伝子の核酸配列における改変に起因する、［２２］に記載の改変された免疫細胞。
［２５］
Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞またはマクロファージから選択される、［２２］～［２４］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［２６］
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する、［２２］～［２５］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［２７］
１または複数の標的抗原を認識する、［２２］～［２６］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［２８］
前記標的抗原が、ＴＡＧ－７２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ４７、葉酸受容体アルファ（ＦＲα）およびＢＣＭＡからなる群から選択される、［２７］に記載の改変された免疫細胞。
［２９］
前記少なくとも１つの遺伝子がＲＣ３Ｈ１である、［２２］～［２８］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［３０］
前記少なくとも１つの遺伝子がＲＣ３Ｈ２である、［２２］～［２８］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［３１］
前記少なくとも１つの遺伝子がＡ２ＡＲである、［２２］～［２８］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［３２］
前記少なくとも１つの遺伝子がＦＡＳである、［２２］～［２８］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［３３］
前記少なくとも１つの遺伝子がＴＧＦＢＲ１である、［２２］～［２８］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［３４］
前記少なくとも１つの遺伝子がＴＧＦＢＲ２である、［２２］～［２８］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
［３５］
少なくとも１つの遺伝子の核酸配列における改変を含む、免疫細胞に分化することができる改変された幹細胞であって、前記改変が、前記少なくとも１つの遺伝子の機能を阻害し、前記少なくとも１つの遺伝子が、ＲＣ３Ｈ１、ＲＣ３Ｈ２、Ａ２ＡＲ、ＦＡＳ、ＴＧＦＢＲ１およびＴＧＦＢＲ２からなる群から選択される改変された幹細胞。
［３６］
人工多能性幹細胞である、［３５］に記載の改変された幹細胞。
［３７］
前記人工多能性幹細胞が、３つのＨＬＡ遺伝子型についてホモ接合性のドナー細胞から生成される、［３６］に記載の改変された幹細胞。
［３８］
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸をさらに含む、［３５］～［３７］のいずれか一項に記載の改変された幹細胞。
［３９］
前記少なくとも１つの遺伝子がＲＣ３Ｈ１である、［３５］～［３８］のいずれか一項に記載の改変された幹細胞。
［４０］
前記少なくとも１つの遺伝子がＲＣ３Ｈ２である、［３５］～［３８］のいずれか一項に記載の改変された幹細胞。
［４１］
前記少なくとも１つの遺伝子がＡ２ＡＲである、［３５］～［３８］のいずれか一項に記載の改変された幹細胞。
［４２］
前記少なくとも１つの遺伝子がＦＡＳである、［３５］～［３８］のいずれか一項に記載の改変された幹細胞。
［４３］
前記少なくとも１つの遺伝子がＴＧＦＢＲ１である、［３５］～［３８］のいずれか一項に記載の改変された幹細胞。
［４４］
前記少なくとも１つの遺伝子がＴＧＦＢＲ２である、［３５］～［３８］のいずれか一項に記載の改変された幹細胞。
［４５］
標的遺伝子の配列を編集することができるガイドＲＮＡ－ヌクレアーゼ複合体を含む、免疫細胞の機能を増強するための組成物であって、
前記ガイドＲＮＡが、配列番号２～配列番号１６からなる群から選択されるヌクレオチド配列を標的とする、組成物。
［４６］
前記ヌクレアーゼが、Ｃｐｆ１、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９、Ｃａｓ１００、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３およびＣｓｆ４からなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質を含む、［４５］に記載の組成物。
［４７］
［２１］～［３４］のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞を対象に投与することを含む、対象の病態を治療する方法。
［４８］
前記病態が、癌、感染症、自己免疫障害、臓器の線維症、または子宮内膜症である、［４７］に記載の方法。
Claims (16)
- 少なくとも１つの遺伝子の核酸配列における改変を含む、免疫細胞に分化することができる改変された幹細胞であり、前記改変が、前記少なくとも１つの遺伝子の機能を阻害し、前記少なくとも１つの遺伝子が、ＲＣ３Ｈ１、ＲＣ３Ｈ２、Ａ２ＡＲ、ＦＡＳ、ＴＧＦＢＲ１およびＴＧＦＢＲ２からなる群から選択され、好ましくは、前記少なくとも１つの遺伝子がＲＣ３Ｈ１、ＲＣ３Ｈ２、またはＡ２ＡＲである、改変された幹細胞。
- 前記改変された幹細胞が人工多能性幹細胞であり、場合により前記人工多能性幹細胞が、３つのＨＬＡ遺伝子型についてホモ接合性のドナー細胞から生成される、請求項１に記載の改変された幹細胞。
- キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸をさらに含む、請求項１または２に記載の改変された幹細胞。
- 前記ＣＡＲが、ＴＦ、ＴＡＧ－７２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ４７、葉酸受容体アルファ（ＦＲα）およびＢＣＭＡからなる群から選択される標的抗原に向けた抗原認識部分を含む、請求項３に記載の改変された幹細胞。
- 標的遺伝子の配列を編集することができるガイドＲＮＡ－ヌクレアーゼ複合体を含む、免疫細胞の機能を増強するための組成物であり、
前記ガイドＲＮＡが、配列番号２～配列番号１６からなる群から選択されるヌクレオチド配列を標的とする、組成物。 - 前記ヌクレアーゼが、Ｃｐｆ１、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９、Ｃａｓ１００、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３およびＣｓｆ４からなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質を含む、請求項５に記載の組成物。
- ＲＣ３Ｈ１、ＲＣ３Ｈ２、Ａ２ＡＲ、ＦＡＳ、ＴＧＦＢＲ１およびＴＧＦＢＲ２からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の機能を阻害するように幹細胞を改変することを含む、免疫細胞に分化することができる幹細胞を改変する方法であり、好ましくは、前記少なくとも１つの遺伝子がＲＣ３Ｈ１、ＲＣ３Ｈ２、またはＡ２ＡＲである、免疫細胞に分化することができる幹細胞を改変する方法。
- 前記改変された幹細胞を免疫細胞に分化させることをさらに含み、前記少なくとも１つの遺伝子の機能が、前記免疫細胞内で阻害される、請求項７に記載の方法。
- 前記遺伝子の機能の阻害が、遺伝子編集系によって達成され、場合により、前記遺伝子編集系が、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ、ＴＡＬＥＮおよびＺＦＮからなる群から選択される、請求項７または８に記載の方法。
- 前記遺伝子編集系が、ガイドＲＮＡ－ヌクレアーゼ複合体を含むＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系であり、場合により、前記ガイドＲＮＡが、配列番号２～配列番号１６からなる群から選択されるヌクレオチド配列を標的とする、請求項９に記載の方法。
- 前記ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系が、Ｃｐｆ１、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９、Ｃａｓ１００、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３およびＣｓｆ４からなる群から選択されるガイドＲＮＡ依存性ヌクレアーゼを利用する、請求項１０に記載の方法。
- 前記遺伝子の機能の阻害が、
場合により低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）またはアンチセンス核酸を介して、ｍＲＮＡのレベルまたは機能を低下させることによって達成されるか、または
場合により抗体または小分子を使用することによって、前記遺伝子によりコードされたタンパク質のレベルまたは活性を低下させることによって達成される、請求項７または８に記載の方法。 - 前記免疫細胞が、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞またはマクロファージから選択される、請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法によって生成された改変された細胞が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸をさらに含む、請求項７～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法によって生成された改変された細胞が、１または複数の標的抗原を認識し、場合により、前記標的抗原が、ＴＦ、ＴＡＧ－７２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ４７、葉酸受容体アルファ（ＦＲα）およびＢＣＭＡからなる群から選択される、請求項８～１４のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における病態の治療に使用するための、請求項７～１５のいずれか一項に記載の方法により生成された免疫細胞を含む組成物であり、前記病態が、癌、感染症、自己免疫障害、臓器の線維症、または子宮内膜症から選択される、組成物。
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