JPWO2021055497A5

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Publication number: JPWO2021055497A5
Application number: JP2022516649A
Authority: JP
Publication date: 2023-09-26

Description

様々な実施形態において、方法は、ペプチドを、任意選択でリジン残基上にある、コンジュゲート部分にコンジュゲートすることを含む。様々な実施形態において、方法は、リジン上の保護アミノ基を切断すること、ペプチドを２ｘＦｍｏｃ－アミノＰＥＧ（２）と反応させ、続いてアミノ酸と反応させること、続いて脂質または脂肪酸部分のコンジュゲーションを含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ＰＧＱＥＨＰＱＡＲＲＹＲＧＡＱＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５）、ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号１）、ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＲＹＲＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号６）、および
ＰＧＱＥＨＰＱＡＲＫＹＫＧＡＱＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号７）からなる群から選択されるＣ型ナトリウム利尿ペプチドのバリアント。
（項目２）
前記ペプチドが、アセチル基をさらに含む、項目１に記載のバリアント。
（項目３）
前記アセチル基が、前記ペプチドのＮ末端上にある、項目１または２に記載のバリアント。
（項目４）
前記ペプチドが、Ｃ末端にＯＨまたはＮＨ _２基をさらに含む、先行項目のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目５）
コンジュゲート部分を含む、先行項目のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目６）
前記コンジュゲート部分が、ＣＮＰ環状ドメインの残基上、または前記ＣＮＰ環状ドメイン以外の部位にある、項目５に記載のバリアント。
（項目７）
前記コンジュゲート部分が、リジン残基上にある、項目５または６に記載のバリアント。
（項目８）
前記コンジュゲート部分が、酸部分を含む、項目５～７のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目９）
前記コンジュゲート部分が、親水性スペーサーに連結された酸部分を含む、項目５～８のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目１０）
前記酸部分および前記親水性スペーサーが、構造ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８ＤＡを有する、項目８または９のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目１１）
前記ペプチドが、
Ａｃ－ＰＧＱＥＨＰＱＡＲＲＹＲＧＡＱＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ－ＯＨ（配列番号８）、
Ａｃ－ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ－ＮＨ _２（配列番号９）、
Ａｃ－ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＲＹＲＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ－ＯＨ（配列番号１０）、
Ａｃ－ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＲＹＲＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ－ＮＨ _２（配列番号１１）、および
Ａｃ－ＰＧＱＥＨＰＱＡＲＲＹＲＧＡＱＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ－ＮＨ _２（配列番号１２）からなる群から選択される、先行項目のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目１２）
前記ＣＮＰバリアントが、Ａｃ－ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫ（ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８ＤＡ）ＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ－ＯＨ（配列番号１）またはＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫ（ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８ＤＡ）ＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ－ＯＨ（配列番号１）である、項目１０または１１のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目１３）
リンカーを含む、先行項目のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目１４）
前記リンカーが、ＣＮＰ環状ドメインの残基上、または前記ＣＮＰ環状ドメイン以外の部位にある、項目１３に記載のバリアント。
（項目１５）
前記リンカーが、加水分解可能なリンカーである、項目１３または１４のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目１６）
前記リンカーが、リジン残基上にある、項目１３～１５のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目１７）
前記ＣＮＰバリアントが、前記リンカーを介して前記コンジュゲート部分に連結される、項目５～１６のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目１８）
前記リンカーが、前記コンジュゲート部分の前記親水性スペーサーを介して前記コンジュゲート部分に付着される、項目１７に記載のバリアント。
（項目１９）
前記リンカーが、ペプトイドリンカーまたは電子リンカーである、項目１３～１８のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目２０）
前記ペプチドが、合成的に作製される、先行項目のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目２１）
前記ペプチドが、３７℃、ｐＨ７～７．４で１０日間安定である、先行項目のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目２２）
前記ペプチドが、ｃＧＭＰアッセイにおいて０．１～１０ｎｍのＥＣ５０を有する、先行項目のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目２３）
前記ペプチドの４５％超が、３７℃、ｐＨ７．４の水性媒体中で１０日後に検出される、先行項目のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目２４）
前記ペプチドが、１つ以上の脂質、脂肪酸、親水性スペーサー部分、または任意選択で、それらの組み合わせにコンジュゲートされる、先行項目のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目２５）
前記ペプチドが、Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＣＮＰ３７、ＣＮＰ－２２、またはＰｒｏ－Ｇｌｙ
ＣＮＰおよびＣＮＰ－２２の両方と比較してより長い半減期を有する、先行項目のいずれか一項に記載のバリアント。
（項目２６）
項目１～２５のいずれか一項に記載のＣＮＰバリアント、および薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む、薬学的組成物。
（項目２７）
約４～約６のｐＨを有するクエン酸／クエン酸塩緩衝液または酢酸／酢酸塩緩衝液を含む製剤から調製される凍結乾燥製剤である、項目２６に記載の組成物。
（項目２８）
前記凍結乾燥製剤が、マンニトール、スクロース、ソルビトール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される等張性調整剤または増量剤をさらに含む製剤から調製される、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）
前記凍結乾燥製剤が、メチオニン、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩形態、チオグリセロール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される抗酸化剤をさらに含む製剤から調製される、項目２７～２８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３０）
骨関連障害または骨格異形成症の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、項目１～２９のいずれか一項に記載のＣＮＰバリアントまたは組成物を含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目３１）
前記骨関連障害または骨格異形成症が、骨関節炎、低リン酸血症性くる病、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身症、小人症、骨軟骨異形成症、致死性異形成症、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、同型接合性軟骨形成不全症、点状軟骨異形成症、彎曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型骨形成不全症、短肋骨多指症症候群、軟骨低形成症、肢根型点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成症、先天性脊椎骨端骨異形成症、成長不全性骨形成症、捻曲性骨異形成症、先天性短大腿骨症、ランガー型中脚異形成症、ニーバーゲルト型中脚異形成症、ロビンノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢異形成症、ニースト異形成症、線維軟骨形成症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、短肢症、モルキオ症候群、ニースト症候群、複合有機栄養性異形成、および脊椎骨端骨幹端異形成、ＮＰＲ２変異、ＳＨＯＸ変異（ターナー症候群／レリーワイル）、ＰＴＰＮ１１変異（ヌーナン症候群）、インスリン成長因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）変異、ならびに特発性低身長からなる群から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
骨を伸ばすこと、または長骨成長を増加させることを必要とする対象においてそれを行う方法であって、項目１～２９のいずれか一項に記載のＣＮＰバリアントまたは組成物を含む組成物を前記対象に投与することを含み、前記投与することが、骨を伸ばすか、または長骨成長を増加させる、方法。
（項目３３）
前記組成物が、皮下、皮内、関節内、経口、または筋肉内投与される、項目３０～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記組成物が、１日１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、６週間に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、または６ヶ月に１回投与される、項目３０～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記組成物が、延長放出組成物である、項目３０～３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
ＣＮＰ応答性状態または障害を治療する方法であって、
項目１～２９のいずれか一項に記載のＣＮＰバリアントまたは組成物を対象に投与することと、
前記対象における少なくとも１つの骨または軟骨関連バイオマーカーのレベルを監視することと、を含み、
前記少なくとも１つの骨または軟骨関連バイオマーカーのレベルの増加が、前記対象または前記状態もしくは障害に対する前記ＣＮＰバリアントの治療効果を示す、方法。
（項目３７）
前記ＣＮＰバリアントの投与の量または頻度を調整することをさらに含み、
ｉ）前記少なくとも１つの骨もしくは軟骨関連バイオマーカーのレベルが目標レベルを下回る場合、前記ＣＮＰバリアントの投与の量もしくは頻度が増加するか、または
ｉｉ）前記少なくとも１つの骨もしくは軟骨関連バイオマーカーのレベルが目標レベルを上回る場合、前記ＣＮＰバリアントの投与の量もしくは頻度が減少する、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記少なくとも１つの骨または軟骨関連バイオマーカーが、ＣＮＰ、ｃＧＭＰ、ＩＩ型コラーゲンのプロペプチドおよびその断片、ＩＩ型コラーゲンおよびその断片、Ｉ型コラーゲンＣ－テロペプチド（ＣＴｘ）、オステオカルシン、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）、Ｉ型プロコラーゲンのプロペプチド（ＰＩＮＰ）およびその断片、Ｉ型コラーゲンおよびその断片、アグリカンコンドロイチンスルフェート、コラーゲンＸ、ならびにアルカリホスファターゼからなる群から選択される、項目３６または３７に記載の方法。
（項目３９）
前記ペプチドを、Ｆｍｏｃアミノ酸を使用して固相樹脂上で合成することを含む、項目１～２５のいずれか一項に記載のＣＮＰバリアントを作製する方法。
（項目４０）
前記ペプチドが、前記樹脂をＮＭＰ／Ａｃ _２Ｏ／ＤＩＥＡ（１０：１：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）と反応させることによってアセチル化される、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記ペプチドが、任意選択でリジン残基上で、脂質部分にコンジュゲートされる、項目３９または４０に記載の方法。
（項目４２）
前記リジン上の前記保護アミノ基を切断すること、前記ペプチドを２ｘＦｍｏｃ－アミノＰＥＧ（２）と反応させ、続いてアミノ酸と反応させること、続いて脂質または脂肪酸部分のコンジュゲーションを含む、項目４１に記載の方法。

Claims

ＰＧＱＥＨＰＱＡＲＲＹＲＧＡＱＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５）、ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号１）、ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＲＹＲＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号６）、および
ＰＧＱＥＨＰＱＡＲＫＹＫＧＡＱＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号７）からなる群から選択されるＣ型ナトリウム利尿ペプチドのバリアントであって、
ｉ）必要に応じて、前記ペプチドが、アセチル基をさらに含み、必要に応じて、前記アセチル基が、前記ペプチドのＮ末端上にあり、必要に応じて、
ｉｉ）必要に応じて、前記ペプチドが、Ｃ末端にＯＨまたはＮＨ _２基をさらに含む、および／または
ｉｉｉ）必要に応じて、前記ペプチドが、コンジュゲート部分をさらに含む、
バリアント。
ｉ）前記コンジュゲート部分が、ＣＮＰ環状ドメインの残基上、または前記ＣＮＰ環状ドメイン以外の部位にある、
ｉｉ）前記コンジュゲート部分が、リジン残基上にある、
ｉｉｉ）前記コンジュゲート部分が、酸部分を含む、および／または
ｉｖ）前記コンジュゲート部分が、親水性スペーサーに連結された酸部分を含み、必要に応じて、前記酸部分および前記親水性スペーサーが、構造ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８ＤＡを有する、
請求項１に記載のバリアント。
前記ペプチドが、
Ａｃ－ＰＧＱＥＨＰＱＡＲＲＹＲＧＡＱＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ－ＯＨ（配列番号８）、
Ａｃ－ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ－ＮＨ_２（配列番号９）、
Ａｃ－ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＲＹＲＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ－ＯＨ（配列番号１０）、
Ａｃ－ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＲＹＲＧＡＮＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ－ＮＨ_２（配列番号１１）、
Ａｃ－ＰＧＱＥＨＰＱＡＲＲＹＲＧＡＱＲＲＧＬＳＲＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ－ＮＨ_２（配列番号１２）、
Ａｃ－ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫ（ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８ＤＡ）ＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ－ＯＨ（配列番号１）、および
ＰＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫ（ＡＥＥＡ－ＡＥＥＡ－γＧｌｕ－Ｃ１８ＤＡ）ＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ－ＯＨ（配列番号１）
からなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載のバリアント。
リンカーを含む、先行請求項のいずれか一項に記載のバリアント。
ｉ）前記リンカーが、ＣＮＰ環状ドメインの残基上、または前記ＣＮＰ環状ドメイン以外の部位にある、
ｉｉ）前記リンカーが、加水分解可能なリンカーである、
ｉｉｉ）前記リンカーが、リジン残基上にある、および／または
ｉｖ）前記リンカーが、ペプトイドリンカーまたは電子リンカーである、
請求項４に記載のバリアント。
前記ＣＮＰバリアントが、前記リンカーを介して前記コンジュゲート部分に連結され、必要に応じて、前記リンカーが、前記コンジュゲート部分の前記親水性スペーサーを介して前記コンジュゲート部分に付着される、請求項４～５のいずれか一項に記載のバリアント。
前記ペプチドが、合成的に作製される、先行請求項のいずれか一項に記載のバリアント。
前記ペプチドが、３７℃、ｐＨ７～７．４で１０日間安定である、先行請求項のいずれか一項に記載のバリアント。
前記ペプチドが、ｃＧＭＰアッセイにおいて０．１～１０ｎｍのＥＣ５０を有する、先行請求項のいずれか一項に記載のバリアント。
前記ペプチドが、１つ以上の脂質、脂肪酸、親水性スペーサー部分、または必要に応じて、それらの組み合わせにコンジュゲートされる、先行請求項のいずれか一項に記載のバリアント。
請求項１～０１のいずれか一項に記載のＣＮＰバリアント、および薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む、薬学的組成物。
約４～約６のｐＨを有するクエン酸／クエン酸塩緩衝液または酢酸／酢酸塩緩衝液を含む製剤から調製される凍結乾燥製剤である、および／または前記凍結乾燥製剤が、マンニトール、スクロース、ソルビトール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される等張性調整剤または増量剤をさらに含む製剤から調製される、および／または前記凍結乾燥製剤が、メチオニン、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩形態、チオグリセロール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される抗酸化剤をさらに含む製剤から調製される、請求項１１に記載の組成物。
骨関連障害または骨格異形成症の治療における使用のための、または対象において骨を伸ばすもしくは長骨成長を増加させるための、請求項１～１２のいずれか一項に記載のＣＮＰバリアントまたは組成物を含む組成物。
前記骨関連障害または骨格異形成症が、骨関節炎、低リン酸血症性くる病、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身症、小人症、骨軟骨異形成症、致死性異形成症、骨形成不全症、軟骨無発生症、点状軟骨異形成症、同型接合性軟骨形成不全症、点状軟骨異形成症、彎曲肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ症、周産期致死型骨形成不全症、短肋骨多指症症候群、軟骨低形成症、肢根型点状軟骨異形成症、ヤンセン型骨幹端異形成症、先天性脊椎骨端骨異形成症、成長不全性骨形成症、捻曲性骨異形成症、先天性短大腿骨症、ランガー型中脚異形成症、ニーバーゲルト型中脚異形成症、ロビンノウ症候群、ラインハルト症候群、先端骨形成不全症、末梢異形成症、ニースト異形成症、線維軟骨形成症、ロバーツ症候群、遠位中間肢異形成症、短肢症、モルキオ症候群、ニースト症候群、複合有機栄養性異形成、および脊椎骨端骨幹端異形成、ＮＰＲ２変異、ＳＨＯＸ変異（ターナー症候群／レリーワイル）、ＰＴＰＮ１１変異（ヌーナン症候群）、インスリン成長因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）変異、ならびに特発性低身長からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
前記組成物が、皮下、皮内、関節内、経口、または筋肉内投与されることを特徴とする、請求項１３～１４のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物が、延長放出組成物である、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の組成物。
ＣＮＰ応答性状態または障害を治療する方法における使用のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載のＣＮＰバリアントを含む組成物または請求項１１もしくは１２に記載の組成物であって、前記方法は、
前記組成物を対象に投与することと、
前記対象における少なくとも１つの骨または軟骨関連バイオマーカーのレベルを監視することと、を含み、
前記少なくとも１つの骨または軟骨関連バイオマーカーのレベルの増加が、前記対象または前記状態もしくは障害に対する前記ＣＮＰバリアントの治療効果を示す、組成物。
前記方法は、前記ＣＮＰバリアントの投与の量または頻度を調整することをさらに含み、
ｉ）前記少なくとも１つの骨もしくは軟骨関連バイオマーカーのレベルが目標レベルを下回る場合、前記ＣＮＰバリアントの投与の量もしくは頻度が増加するか、または
ｉｉ）前記少なくとも１つの骨もしくは軟骨関連バイオマーカーのレベルが目標レベルを上回る場合、前記ＣＮＰバリアントの投与の量もしくは頻度が減少する、請求項１７に記載の組成物。
前記少なくとも１つの骨または軟骨関連バイオマーカーが、ＣＮＰ、ｃＧＭＰ、ＩＩ型コラーゲンのプロペプチドおよびその断片、ＩＩ型コラーゲンおよびその断片、Ｉ型コラーゲンＣ－テロペプチド（ＣＴｘ）、オステオカルシン、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）、Ｉ型プロコラーゲンのプロペプチド（ＰＩＮＰ）およびその断片、Ｉ型コラーゲンおよびその断片、アグリカンコンドロイチンスルフェート、コラーゲンＸ、ならびにアルカリホスファターゼからなる群から選択される、請求項１７または１８に記載の組成物。
前記ペプチドを、Ｆｍｏｃアミノ酸を使用して固相樹脂上で合成することを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載のＣＮＰバリアントを作製する方法。
前記ペプチドが、任意選択でリジン残基上で、脂質部分にコンジュゲートされる、請求項２０に記載の方法。