JPWO2020227758A5

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Publication number: JPWO2020227758A5
Application number: JP2021568406A
Authority: JP
Publication date: 2023-08-15

Description

したがって、本発明は、ＲＡＧＥ発現に関連する疾患又は病態の作用を治療し、予防し、又は寛解させる方法を提供し、ここで本発明のＡＯＮｓは、ＲＡＧＥ発現に関連する疾患又は病態の作用を治療し、予防し、又は寛解させることに関連する別の代替療法と経時的に又は同時に投与される。好ましくは、疾患又は病態は、神経変性疾患、がん、肺障害、又は炎症性疾患を含むリストから選択される。
本発明の態様を以下の項にさらに記載する：
［項１］
終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）におけるプレｍＲＮＡスプライシングを修飾し、前記ＲＡＧＥ遺伝子転写物又はその一部のスプライシングを調節するための単離又は精製されたＡＯＮ。
［項２］
ａ）配列番号１～３１；
ｂ）表３ａ～３ｄ；及び／又は
ｃ）配列番号１１、１８、１９、若しくは２０
を含むリストから選択される、上記項１に記載のＡＯＮ。
［項３］
（ｉ）修飾された糖部分；（ｉｉ）リボヌクレアーゼＨに対する耐性；及び／又は（ｉｉｉ）オリゴマー模倣化学を含むリストから選択される代替化学又は修飾を受ける１つ以上のヌクレオチド位置を有する、上記項１に記載のＡＯＮ。
［項４］
（ｉ）ある部分への化学的コンジュゲーション；及び／又は（ｉｉ）細胞透過性ペプチドの標識によりさらに修飾される、上記項１に記載のアンチセンスオリゴマー。
［項５］
ウラシルが前記ＡＯＮ中に存在する場合、前記ＡＯＮの前記ウラシル（Ｕ）がチミン（Ｔ）で置換される、上記項１に記載のＡＯＮ。
［項６］
プレｍＲＮＡスプライシングの前記修飾が、前記ＲＡＧＥプレｍＲＮＡの１つ以上のエクソン配列のスキッピングをもたらす、上記項１に記載のＡＯＮ。
［項７］
プレｍＲＮＡスプライシングの前記修飾が、前記ＲＡＧＥＲＮＡの１つ以上のイントロン配列の保持（ランオン）をもたらす、上記項１に記載のＡＯＮ。
［項８］
患者におけるＲＡＧＥ発現に関連する疾患の作用を治療し、予防し、又は寛解させるための医薬、予防、又は治療組成物であって、
ａ）上記項１～８のいずれか一項に記載の１つ以上のＡＯＮｓ、及び
ｂ）１つ以上の薬学的に許容できる担体及び／又は希釈剤
を含む、組成物。
［項９］
ＲＡＧＥ遺伝子転写物におけるスプライシングを操作するための方法であって、
ａ）上記項１～７のいずれか一項に記載のＡＯＮｓの１つ以上を提供し、且つ前記オリゴマーが標的核酸部位に結合することを可能にするステップ
を含む、方法。
［項１０］
ＲＡＧＥアイソフォームの発現、濃度又は活性を調節するための方法であって、
（ａ）上記項１～７のいずれか一項に記載の１つ以上のＡＯＮｓ又は１つ以上のＡＯＮｓを含む医薬組成物を有効量で前記患者に投与するステップ
を含む、方法。
［項１１］
ＲＡＧＥ発現に関連する疾患の作用を治療し、予防し、又は寛解させるための方法であって、
ａ）上記項１～７のいずれか一項に記載の１つ以上のＡＯＮｓ又は１つ以上のＡＯＮｓを含む医薬組成物を有効量で前記患者に投与するステップ
を含む、方法。
［項１２］
ＲＡＧＥ発現に関連する疾患の作用を治療し、予防し、又は寛解させるための薬剤の製造における、上記項１～７のいずれか一項に記載の精製及び単離されたＡＯＮｓの使用。
［項１３］
患者におけるＲＡＧＥ発現に関連する疾患の作用を治療し、予防し、又は寛解させるためのキットであって、その使用説明書と一緒に、好適な容器内に包装された、少なくとも上記項１～７のいずれか一項に記載のＡＯＮ及びその組み合わせ又はカクテルを含む、キット。
［項１４］
前記ＲＡＧＥ発現関連疾患が、神経変性疾患、がん、肺障害、及び炎症性疾患を含むリストから選択される、上記項８に記載の組成物、上記項９～１１のいずれか一項に記載の方法、上記項１２に記載の使用又は上記項１３に記載のキット。
［項１５］
前記ＡＯＮが、可溶性ＲＡＧＥアイソフォーム、ＲＡＧＥ細胞質テールを調節することが可能な化合物を含むリストから選択される第２の治療剤と組み合わせて投与される、上記項８に記載の組成物、上記項９～１１のいずれか一項に記載の方法、上記項１２に記載の使用又は上記項１３に記載のキット。
［項１６］
前記ＡＯＮが、ＡＯＮｓの組み合わせである、上記項８に記載の組成物、上記項９～１１のいずれか一項に記載の方法、上記項１２に記載の使用又は上記項１３に記載のキット。
［項１７］
ＡＯＮｓの前記組み合わせが、配列番号１１及び１０、又は配列番号１１及び１３の組み合わせから選択される、上記項１６に記載の組成物、方法、使用又はキット。

Claims

アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、その全長にわたり終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）プレｍＲＮＡのエクソン１０の標的領域に少なくとも８０％相補的なヌクレオチド配列を含み、
前記標的領域の５’端ヌクレオチドは、ＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０の位置８８若しくは位置１１４のヌクレオチドであるか、又は位置８８～１１４の間のヌクレオチドであり、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが８～４０ヌクレオチドの長さであり、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾されたヌクレオチドを含む、
アンチセンスオリゴヌクレオチド。
前記標的領域の５’端ヌクレオチドの位置が、
ａ）ＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０のヌクレオチド位置９０～１１４の間
ｂ）ＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０のヌクレオチド位置８８～１０７の間、又は
ｃ）ＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０のヌクレオチド位置９０～１０２の間
にある、請求項１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
前記標的領域が、
ａ）ＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０のヌクレオチド位置９０～１１４の間
ｂ）ＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０のヌクレオチド位置８８～１０７の間、又は
ｃ）ＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０のヌクレオチド位置９０～１０２の間
にある、請求項１又は２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０の前記標的領域に少なくとも９０％相補的なヌクレオチド配列を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０の前記標的領域に少なくとも９５％相補的なヌクレオチド配列を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０の前記標的領域に１００％相補的なヌクレオチド配列を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５～２５ヌクレオチドの長さである、請求項１～６のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１８ヌクレオチドの長さである、請求項１～７のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１１のヌクレオチド配列、又は配列番号１１との同一性が少なくとも８５％、９０％若しくは９５％であるヌクレオチド配列を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１９のヌクレオチド配列、又は配列番号１９との同一性が少なくとも８５％、９０％若しくは９５％であるヌクレオチド配列を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２０のヌクレオチド配列、又は配列番号２０との同一性が少なくとも８５％、９０％若しくは９５％であるヌクレオチド配列を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
前記修飾されたヌクレオチドが、モルホリノ基、修飾結合、又は修飾された糖部分、の任意の１つ以上を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
前記修飾された糖部分が、２’ヒドロキシリボース位置のメチル化を含む、請求項１２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
前記修飾結合がホスホロチオエート結合である、請求項１２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチド中にウラシルが存在する場合、該アンチセンスオリゴヌクレオチドの該ウラシル（Ｕ）がチミン（Ｔ）で置換されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
ＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０のヌクレオチド位置の番号が配列番号７３のものに対応する、請求項１～１５のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
エクソン１０のスキッピングをもたらすＲＡＧＥプレｍＲＮＡのスプライシングを操作するための医薬組成物であって、
１つ以上のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、その全長にわたりＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０の標的領域に少なくとも８０％相補的なヌクレオチド配列を含み、
前記標的領域の５’端ヌクレオチドは、ＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０の位置８８若しくは位置１１４のヌクレオチドであるか、又は位置８８～１１４の間のヌクレオチドであり、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが８～４０ヌクレオチドの長さであり、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾されたヌクレオチドを含み、
前記エクソン１０のスキッピングをもたらすＲＡＧＥプレｍＲＮＡのスプライシングの操作が、前記ＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０の標的領域への前記１つ以上のアンチセンスオリゴヌクレオチドの結合によって起こる、
医薬組成物。
ＲＡＧＥ発現に関連する疾患を処置するための医薬組成物であって、
有効量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、その全長にわたりＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０の標的領域に少なくとも８０％相補的なヌクレオチド配列を含み、
前記標的領域の５’端ヌクレオチドは、ＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０の位置８８若しくは位置１１４のヌクレオチドであるか、又は位置８８～１１４の間のヌクレオチドであり、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが８～４０ヌクレオチドの長さであり、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾されたヌクレオチドを含む、
医薬組成物。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０の前記標的領域に少なくとも９０％若しくは少なくとも９５％相補的なヌクレオチド配列を有する、又は１００％相補的である、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１５～２５ヌクレオチドの長さ、又は１８ヌクレオチドの長さである、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、
配列番号１１のヌクレオチド配列、又は配列番号１１との同一性が少なくとも８５％、９０％若しくは９５％であるヌクレオチド配列を有する；
配列番号１９のヌクレオチド配列、又は配列番号１９との同一性が少なくとも８５％、９０％若しくは９５％であるヌクレオチド配列を有する；又は
配列番号２０のヌクレオチド配列、又は配列番号２０との同一性が少なくとも８５％、９０％若しくは９５％であるヌクレオチド配列を有する、
請求項１７～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記修飾されたヌクレオチドが、モルホリノ基、修飾結合、又は修飾された糖部分、の任意の１つ以上を含む、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記修飾された糖部分が、２’ヒドロキシリボース位置のメチル化を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
前記修飾結合がホスホロチオエート結合である、請求項２２に記載の医薬組成物。
前記アンチセンスオリゴヌクレオチド中にウラシルが存在する場合、該アンチセンスオリゴヌクレオチドの該ウラシル（Ｕ）がチミン（Ｔ）で置換されている、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
ＲＡＧＥプレｍＲＮＡのエクソン１０のヌクレオチド位置の番号が配列番号７３のものに対応する、請求項１７～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＲＡＧＥ発現関連疾患が、神経変性疾患、がん、肺障害、炎症性疾患、心血管障害、消化性障害、呼吸器障害、筋骨格障害、結合組織障害、腎障害、生殖器障害、皮膚障害、眼疾患及び内分泌障害からなる群から選択される、請求項１８～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。