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Description
これらのおよび他の態様は、開示を全体として踏まえることにより、当業者に直ちに明らかとなる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
ＭＰＳ Ｉを有する対象における追加の処置手順の必要性、症状の開始、進行および／または重症度を低減、延期および／または排除する方法であって、第１、第２および第３のＡＡＶベクターを含む組成物を投与することにより、前記対象を処置するステップを含み、前記第１のＡＡＶベクターが、７１５５７または４７１７１と命名された左ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第２のＡＡＶベクターが、７１７２８または４７８９８と命名された右ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第３のＡＡＶベクターが、イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）をコードする配列を含む、方法。
（項目２）
前記対象におけるＧＡＧレベルが、前記対象の尿において低減、安定化および／または排除される、項目１に記載の方法。
（項目３）
血漿および／または白血球におけるＩＤＵＡレベルが、安定化および／または増加され、必要に応じて、ＩＤＵＡレベルが、同じ状態を保つまたは検出レベルを下回る、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目４）
第１、第２および第３のＡＡＶベクターが、１：１：８の固定比で投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目５）
低減、延期および／または排除される前記追加の処置手順が、酵素補充療法（ＥＲＴ）；骨髄移植；ならびに／または整形外科的、心臓および／もしくは上気道閉塞（例えば、アデノイド口蓋扁桃摘出術、ヘルニア修復術、脳室腹腔シャント、心臓弁置換術、手根管開放術、脊髄減圧）のための１種もしくは複数種の支持的外科手順を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目６）
その開始、進行または重症度が低減、延期または排除される、ＭＰＳ Ｉに関連する前記症状が、機能的能力の減退、神経学的増悪、関節硬直、車椅子に依存するようになること、身体障害の進行、強制空気陽圧換気の要求（人工呼吸器の要求）および／または寿命短縮を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記第１および／または第２のＡＡＶベクターが、次の配列：小型のペプチド（ＦＬＡＧまたはＨｉｓタグ配列などのペプチドタグを含むがこれらに限定されない）をコードする配列；ＷＰＲＥ配列；核局在化シグナル（ＮＬＳ）コード配列；ポリＡシグナル；ジンクフィンガーヌクレアーゼのジンクフィンガータンパク質のうち１つもしくは複数における１個もしくは複数の変異；前記ジンクフィンガーヌクレアーゼのＦｏｋＩヌクレアーゼ切断ドメインもしくは切断ハーフドメインにおける１個もしくは複数の変異；前記ＺＦＮの発現を駆動するプロモーター配列（例えば、ヒトα１－アンチトリプシン（ｈＡＡＴ）プロモーターなどの肝臓特異的プロモーター）；１つもしくは複数のイントロン配列（例えば、ヒトβ－グロビン遺伝子の第１のイントロン由来の５’ドナー部位ならびに免疫グロブリン遺伝子重鎖可変領域のイントロン由来の分枝および３’アクセプター部位を含むＨＧＧ－ＩＧＧキメライントロン）；および／または１つもしくは複数のエンハンサー配列（例えば、ヒトＡｐｏＥエンハンサー配列）のうち１つまたは複数を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記左ＺＦＮが、７１５５７を含み、前記右ＺＦＮが、７１７２８を含む、または
前記左ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＦＬ２を含み、前記右ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＲ２を含む、または
前記左ＺＦＮが、４７１７１を含み、前記右ＺＦＮが、４７８９８を含む、または
前記左ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＬＥＦＴを含み、前記右ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＲＩＧＨＴを含む、
先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記ＩＤＵＡドナーが、ヒトＩＤＵＡコード配列、必要に応じて、配列番号２７に示す配列、および／または（ｉ）表５に示す配列もしくは（ｉｉ）配列番号２８に示す配列を含むＡＡＶベクターを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
処置の前および後の前記対象において、血漿、肝臓、ＣＳＦにおけるまたは白血球におけるＩＤＵＡ活性および／またはレベルを測定するステップをさらに含み、ＩＤＵＡ活性が処置後に増加する（例えば、正常範囲まで）場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
処置の前および後の前記対象の尿における総ＧＡＧレベル、デルマタン硫酸を含むＧＡＧ（ＤＳ ＧＡＧ）レベルおよび／またはヘパラン硫酸を含むＧＡＧ（ＨＳ ＧＡＧ）レベルを測定するステップをさらに含み、ＧＡＧ、ＤＳ ＧＡＧおよび／またはＨＳ ＧＡＧレベルが処置後に低減する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
処置の前および後の努力肺活量を測定するステップをさらに含み、肺機能が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
処置の前および後の歩行距離を測定するステップをさらに含み、歩行距離が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
処置の前および後の関節可動域（ＪＲＯＭ）を測定するステップをさらに含み、ＪＲＯＭが処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
脾臓および／または肝臓体積が処置後に増加する前および後に脾臓および／または肝臓体積を測定するステップをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
処置の前および後の１つまたは複数の神経認知能力を測定するステップをさらに含み、前記神経認知能力のうち１つまたは複数が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
身体障害進行、臓器腫大、機能亢進、攻撃性、神経学的増悪、関節硬直、骨格変形、心臓弁肥厚、難聴、角膜混濁および視覚障害、ヘルニアおよび／または上気道感染症が、処置後に前記対象において抑制、低減、延期または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記対象における医療用人工呼吸器デバイスの使用の必要性が、処置後に安定化、延期、低減または避けられる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記対象が車椅子に依存することの開始が、処置後に延期、低減または避けられる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
前記対象の平均余命が、処置後に増加する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
前記追加の治療手順が、ＥＲＴであり、必要に応じて、ＥＲＴが、処置後に低減または中止され、必要に応じて、ＥＲＴが、処置後に数時間、数週間、数ヶ月間または数年間低減または中止される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記追加の治療手順が、骨髄移植である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
前記対象が、１ｅ１２～１ｅ１６ｖｇ／ｋｇの間の総ＡＡＶ用量を受け、必要に応じて、前記総ＡＡＶ用量が、（ｉ）５ｅ１１ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１２ｖｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１２ｖｇ／ｋｇの第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１３ｖｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）５ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１３の第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１３ｖｇ／ｋｇ；（ｉｖ）１ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１４ｖｇ／ｋｇ；（ｖ）５ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１４ｖｇ／ｋｇ；または（ｖｉ）１ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１５ｖｇ／ｋｇを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
前記組成物が、必要に応じて注入ポンプにより、１０～２００ｍＬ／時間の間のいずれか、必要に応じて１００ｍＬ／時間の速度で静脈内投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記対象が、本発明の組成物による処置の前および／または後に、必要に応じて、処置に先立つ１週間またはそれより長い間、毎日；処置の当日；処置後７日目に；処置後毎週；および／または処置後最大２０週間まで１週間おきに、必要に応じて表Ａに示す通り、必要に応じてコルチコステロイドを前投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
前記対象が、早期発症型ＭＰＳ Ｉ、軽症型ＭＰＳ Ｉまたは早期発症型と軽症型との間のＭＰＳ Ｉを含む、ハーラー、ハーラー・シャイエまたはシャイエ症候群を有する成人または子供である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
前記組成物が、前記第１、第２および第３のＡＡＶベクターを含む３種の医薬組成物を含む製剤を含む製造品を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
各医薬組成物が、異なる色で標識されている、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記医薬組成物が、投与に先立ち、必要に応じて静脈内注入バッグにおいて組み合わされる、項目２７または項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記対象のための総用量が、次の通り：処置前に、小数第３位で四捨五入された前記対象の体重を決定するステップと；前記対象の体重をｖｇ／ｍＬ濃度で割って、使用されるべき用量を決定するステップとによって決定され、必要に応じて、前記方法が、（ｉ）コホート用量に処置前の患者体重を掛け、次いで、前記ＶＧ濃度で割ることによって、例えば、次の通り：（ａ）試験コーディネーターから前記コホートおよびベースライン時の患者体重を得て、（ｂ）臨床解析証明書から前記ＶＧ濃度を得ることによって、３種の製品構成成分体積を計算するステップ；（ｉｉ）前記３種の製品構成成分体積およびＮＳ／ＰＢＳ体積をまとめて加算することにより、総体積を計算するステップ；（ｉｉｉ）０．２５％ＨＳＡの最終濃度の達成に要求されるＨＳＡ静脈内液剤の体積を計算するステップ、ならびに（ｉｖ）調整されたＮＳ／ＰＢＳ体積を計算するステップを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
第１、第２および第３のＡＡＶベクターを含む組成物の使用であって、前記第１のＡＡＶベクターが、７１５５７または４７１７１と命名された左ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第２のＡＡＶベクターが、７１７２８または４７８９８と命名された右ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第３のＡＡＶベクターが、ＩＤＵＡをコードする配列を含む、ＭＰＳ Ｉを有する対象における追加の処置手順の必要性、症状の開始、進行および／または重症度を低減、延期および／または排除するための、使用。
（項目３２）
前記対象におけるＧＡＧレベルが、低減、安定化される、および／またはＧＡＧが、前記対象の尿において排除される、項目３１に記載の使用。
（項目３３）
血漿および／または白血球におけるＩＤＵＡレベルが、安定化および／または増加され、必要に応じて、ＩＤＵＡレベルが、同じ状態を保つまたは検出レベルを下回る、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３４）
第１、第２および第３のＡＡＶベクターが、１：１：８の固定比で投与される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３５）
低減、延期および／または排除される前記追加の処置手順が、酵素補充療法（ＥＲＴ）；骨髄移植；ならびに／または整形外科的、心臓および／もしくは上気道閉塞に対する１種もしくは複数種の支持的外科手順を含み、必要に応じて、心臓および／または上気道閉塞が、アデノイド口蓋扁桃摘出術、ヘルニア修復術、脳室腹腔シャント、心臓弁置換術、手根管開放術、脊髄減圧を含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３６）
その開始、進行または重症度が低減、安定化、延期または排除される、ＭＰＳ Ｉに関連する前記症状が、機能的能力の減退、神経学的増悪、関節硬直、車椅子に依存するようになること、身体障害の進行、強制空気陽圧換気の要求および／または寿命短縮を含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３７）
前記第１および／または第２のＡＡＶベクターが、次の配列：小型のペプチド、必要に応じて、ペプチドタグＦＬＡＧまたはＨｉｓタグ配列）をコードする配列；ＷＰＲＥ配列；核局在化シグナル（ＮＬＳ）コード配列；ポリＡシグナル；ジンクフィンガーヌクレアーゼのジンクフィンガータンパク質のうち１つもしくは複数における１個もしくは複数の変異；前記ジンクフィンガーヌクレアーゼのＦｏｋＩヌクレアーゼ切断ドメインもしくは切断ハーフドメインにおける１個もしくは複数の変異；前記ＺＦＮの発現を駆動するプロモーター配列、必要に応じて、ヒトα１－アンチトリプシン（ｈＡＡＴ）プロモーターなど）肝臓特異的プロモーター；１つもしくは複数のイントロン配列、必要に応じて、ヒトβ－グロビン遺伝子の第１のイントロン由来の５’ドナー部位ならびに免疫グロブリン遺伝子重鎖可変領域のイントロン由来の分枝および３’アクセプター部位を含むＨＧＧ－ＩＧＧキメライントロン）；ならびに／または１つもしくは複数のエンハンサー配列、必要に応じて、ヒトＡｐｏＥエンハンサー配列）のうち１つまたは複数を含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３８）
前記左ＺＦＮが、７１５５７を含み、前記右ＺＦＮが、７１７２８を含む、または
前記左ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＬ２を含み、前記右ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＲ２を含む、または
前記左ＺＦＮが、４７１７１を含み、前記右ＺＦＮが、４７８９８を含む、または
前記左ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＬＥＦＴを含み、前記右ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＲＩＧＨＴを含む、
先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３９）
前記ＩＤＵＡドナーが、ヒトＩＤＵＡコード配列、必要に応じて、配列番号２７に示す配列を含むドナー、および／または（ｉ）表５に示す配列もしくは（ｉｉ）配列番号２８に示す配列を含むＡＡＶベクターを含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４０）
処置の前および後の前記対象における血漿、肝臓、ＣＳＦまたは白血球におけるＩＤＵＡ活性および／またはレベルを測定するステップをさらに含み、ＩＤＵＡ活性が処置後に必要に応じて正常範囲まで増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４１）
処置の前および後の前記対象の尿における総ＧＡＧレベル、デルマタン硫酸を含むＧＡＧ（ＤＳ ＧＡＧ）レベルおよび／またはヘパラン硫酸を含むＧＡＧ（ＨＳ ＧＡＧ）レベルを測定するステップをさらに含み、ＧＡＧ、ＤＳ ＧＡＧおよび／またはＨＳ ＧＡＧレベルが処置後に低減する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除され、必要に応じて、ＧＡＧ、ＤＳ ＧＡＧおよび／またはＨＳ ＧＡＧレベルが、クレアチニンに対する比として表現される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４２）
処置の前および後の努力肺活量を測定するステップをさらに含み、肺機能が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４３）
処置の前および後の６分間の期間にわたる歩行距離を測定するステップをさらに含み、歩行距離が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４４）
処置の前および後の関節可動域（ＪＲＯＭ）を測定するステップをさらに含み、ＪＲＯＭが処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４５）
脾臓および／または肝臓体積が処置後に増加する前および後に脾臓および／または肝臓体積を測定するステップをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４６）
処置の前および後の１つまたは複数の神経認知能力を測定するステップをさらに含み、前記神経認知能力のうち１つまたは複数が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４７）
身体障害進行、臓器腫大、機能亢進、攻撃性、神経学的増悪、関節硬直、骨格変形、心臓弁肥厚、難聴、角膜混濁および視覚障害、ヘルニアおよび／または上気道感染症が、処置後に前記対象において抑制、低減、延期または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４８）
前記対象における医療用人工呼吸器デバイスの使用の必要性が、処置後に安定化、延期、低減または避けられる、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４９）
前記対象が車椅子に依存することの開始が、処置後に延期、低減または避けられる、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５０）
前記対象の平均余命が、処置後に増加する、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５１）
前記追加の治療手順が、ＥＲＴであり、必要に応じて、ＥＲＴが、処置後に数時間、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間低減または中止される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５２）
前記追加の治療手順が、骨髄移植である、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５３）
前記対象が、１ｅ１２～１ｅ１６ｖｇ／ｋｇの間の総ＡＡＶ用量を受け、必要に応じて、前記総ＡＡＶ用量が、（ｉ）５ｅ１１ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１２ｖｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１２ｖｇ／ｋｇの第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１３ｖｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）５ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１３の第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１３ｖｇ／ｋｇ；（ｉｖ）１ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１４ｖｇ／ｋｇ；（ｖ）５ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１４ｖｇ／ｋｇ；または（ｖｉ）１ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１５ｖｇ／ｋｇを含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５４）
前記組成物が、必要に応じて注入ポンプにより、１０～２００ｍＬ／時間の間のいずれかの速度で、必要に応じて１００ｍＬ／時間の速度で静脈内投与される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５５）
前記対象が、本発明の組成物による処置の前および／または後に、必要に応じて、処置に先立つ１週間またはそれより長い間、毎日；処置の当日；処置後７日目に；処置後毎週；および／または処置後最大２０週間まで１週間おきに、必要に応じて表Ａに示すスケジュールに従って、必要に応じてコルチコステロイド、必要に応じてプレドニゾンを前投与される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５６）
前記対象が、早期発症型ＭＰＳ Ｉ、軽症型ＭＰＳ Ｉまたは早期発症型と軽症型との間のＭＰＳ Ｉを含む、ハーラー、ハーラー・シャイエまたはシャイエ症候群を有する成人または子供である、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５７）
前記組成物が、前記第１、第２および第３のＡＡＶベクターを含む３種の医薬組成物を含む製剤を含む製造品を含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５８）
各医薬組成物が、異なる色で標識されている、項目５７に記載の使用。
（項目５９）
前記医薬組成物が、投与に先立ち、必要に応じて静脈内注入バッグにおいて組み合わされる、項目５７または項目５８に記載の使用。
（項目６０）
前記対象のための総用量が、次の通り：処置前に、必要に応じて小数点第２位を四捨五入した前記対象の体重を決定するステップと；前記対象の体重をｖｇ／ｍＬ濃度で割って、使用されるべき用量を決定するステップとによって決定され、必要に応じて、前記方法が、（ｉ）コホート用量に処置前の前記患者体重を掛け、次いで、前記ＶＧ濃度で割ることによって、例えば、次の通り：（ａ）試験コーディネーターから前記コホートおよびベースライン時の患者体重を得て、（ｂ）臨床解析証明書から前記ＶＧ濃度を得ることによって、前記３種の製品構成成分体積を計算するステップ；（ｉｉ）前記３種の製品構成成分体積およびＮＳ／ＰＢＳ体積をまとめて加算することにより、総体積を計算するステップ；（ｉｉｉ）０．２５％ＨＳＡの最終濃度の達成に要求されるＨＳＡ静脈内液剤の体積を計算するステップ、ならびに（ｉｖ）調整された前記ＮＳ／ＰＢＳ体積を計算するステップを含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
ＭＰＳ Ｉを有する対象における追加の処置手順の必要性、症状の開始、進行および／または重症度を低減、延期および／または排除する方法であって、第１、第２および第３のＡＡＶベクターを含む組成物を投与することにより、前記対象を処置するステップを含み、前記第１のＡＡＶベクターが、７１５５７または４７１７１と命名された左ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第２のＡＡＶベクターが、７１７２８または４７８９８と命名された右ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第３のＡＡＶベクターが、イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）をコードする配列を含む、方法。
（項目２）
前記対象におけるＧＡＧレベルが、前記対象の尿において低減、安定化および／または排除される、項目１に記載の方法。
（項目３）
血漿および／または白血球におけるＩＤＵＡレベルが、安定化および／または増加され、必要に応じて、ＩＤＵＡレベルが、同じ状態を保つまたは検出レベルを下回る、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目４）
第１、第２および第３のＡＡＶベクターが、１：１：８の固定比で投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目５）
低減、延期および／または排除される前記追加の処置手順が、酵素補充療法（ＥＲＴ）；骨髄移植；ならびに／または整形外科的、心臓および／もしくは上気道閉塞（例えば、アデノイド口蓋扁桃摘出術、ヘルニア修復術、脳室腹腔シャント、心臓弁置換術、手根管開放術、脊髄減圧）のための１種もしくは複数種の支持的外科手順を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目６）
その開始、進行または重症度が低減、延期または排除される、ＭＰＳ Ｉに関連する前記症状が、機能的能力の減退、神経学的増悪、関節硬直、車椅子に依存するようになること、身体障害の進行、強制空気陽圧換気の要求（人工呼吸器の要求）および／または寿命短縮を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記第１および／または第２のＡＡＶベクターが、次の配列：小型のペプチド（ＦＬＡＧまたはＨｉｓタグ配列などのペプチドタグを含むがこれらに限定されない）をコードする配列；ＷＰＲＥ配列；核局在化シグナル（ＮＬＳ）コード配列；ポリＡシグナル；ジンクフィンガーヌクレアーゼのジンクフィンガータンパク質のうち１つもしくは複数における１個もしくは複数の変異；前記ジンクフィンガーヌクレアーゼのＦｏｋＩヌクレアーゼ切断ドメインもしくは切断ハーフドメインにおける１個もしくは複数の変異；前記ＺＦＮの発現を駆動するプロモーター配列（例えば、ヒトα１－アンチトリプシン（ｈＡＡＴ）プロモーターなどの肝臓特異的プロモーター）；１つもしくは複数のイントロン配列（例えば、ヒトβ－グロビン遺伝子の第１のイントロン由来の５’ドナー部位ならびに免疫グロブリン遺伝子重鎖可変領域のイントロン由来の分枝および３’アクセプター部位を含むＨＧＧ－ＩＧＧキメライントロン）；および／または１つもしくは複数のエンハンサー配列（例えば、ヒトＡｐｏＥエンハンサー配列）のうち１つまたは複数を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記左ＺＦＮが、７１５５７を含み、前記右ＺＦＮが、７１７２８を含む、または
前記左ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＦＬ２を含み、前記右ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＲ２を含む、または
前記左ＺＦＮが、４７１７１を含み、前記右ＺＦＮが、４７８９８を含む、または
前記左ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＬＥＦＴを含み、前記右ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＲＩＧＨＴを含む、
先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記ＩＤＵＡドナーが、ヒトＩＤＵＡコード配列、必要に応じて、配列番号２７に示す配列、および／または（ｉ）表５に示す配列もしくは（ｉｉ）配列番号２８に示す配列を含むＡＡＶベクターを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
処置の前および後の前記対象において、血漿、肝臓、ＣＳＦにおけるまたは白血球におけるＩＤＵＡ活性および／またはレベルを測定するステップをさらに含み、ＩＤＵＡ活性が処置後に増加する（例えば、正常範囲まで）場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
処置の前および後の前記対象の尿における総ＧＡＧレベル、デルマタン硫酸を含むＧＡＧ（ＤＳ ＧＡＧ）レベルおよび／またはヘパラン硫酸を含むＧＡＧ（ＨＳ ＧＡＧ）レベルを測定するステップをさらに含み、ＧＡＧ、ＤＳ ＧＡＧおよび／またはＨＳ ＧＡＧレベルが処置後に低減する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
処置の前および後の努力肺活量を測定するステップをさらに含み、肺機能が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
処置の前および後の歩行距離を測定するステップをさらに含み、歩行距離が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
処置の前および後の関節可動域（ＪＲＯＭ）を測定するステップをさらに含み、ＪＲＯＭが処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
脾臓および／または肝臓体積が処置後に増加する前および後に脾臓および／または肝臓体積を測定するステップをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
処置の前および後の１つまたは複数の神経認知能力を測定するステップをさらに含み、前記神経認知能力のうち１つまたは複数が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
身体障害進行、臓器腫大、機能亢進、攻撃性、神経学的増悪、関節硬直、骨格変形、心臓弁肥厚、難聴、角膜混濁および視覚障害、ヘルニアおよび／または上気道感染症が、処置後に前記対象において抑制、低減、延期または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記対象における医療用人工呼吸器デバイスの使用の必要性が、処置後に安定化、延期、低減または避けられる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記対象が車椅子に依存することの開始が、処置後に延期、低減または避けられる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
前記対象の平均余命が、処置後に増加する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
前記追加の治療手順が、ＥＲＴであり、必要に応じて、ＥＲＴが、処置後に低減または中止され、必要に応じて、ＥＲＴが、処置後に数時間、数週間、数ヶ月間または数年間低減または中止される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記追加の治療手順が、骨髄移植である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
前記対象が、１ｅ１２～１ｅ１６ｖｇ／ｋｇの間の総ＡＡＶ用量を受け、必要に応じて、前記総ＡＡＶ用量が、（ｉ）５ｅ１１ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１２ｖｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１２ｖｇ／ｋｇの第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１３ｖｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）５ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１３の第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１３ｖｇ／ｋｇ；（ｉｖ）１ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１４ｖｇ／ｋｇ；（ｖ）５ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１４ｖｇ／ｋｇ；または（ｖｉ）１ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１５ｖｇ／ｋｇを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
前記組成物が、必要に応じて注入ポンプにより、１０～２００ｍＬ／時間の間のいずれか、必要に応じて１００ｍＬ／時間の速度で静脈内投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記対象が、本発明の組成物による処置の前および／または後に、必要に応じて、処置に先立つ１週間またはそれより長い間、毎日；処置の当日；処置後７日目に；処置後毎週；および／または処置後最大２０週間まで１週間おきに、必要に応じて表Ａに示す通り、必要に応じてコルチコステロイドを前投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
前記対象が、早期発症型ＭＰＳ Ｉ、軽症型ＭＰＳ Ｉまたは早期発症型と軽症型との間のＭＰＳ Ｉを含む、ハーラー、ハーラー・シャイエまたはシャイエ症候群を有する成人または子供である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
前記組成物が、前記第１、第２および第３のＡＡＶベクターを含む３種の医薬組成物を含む製剤を含む製造品を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
各医薬組成物が、異なる色で標識されている、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記医薬組成物が、投与に先立ち、必要に応じて静脈内注入バッグにおいて組み合わされる、項目２７または項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記対象のための総用量が、次の通り：処置前に、小数第３位で四捨五入された前記対象の体重を決定するステップと；前記対象の体重をｖｇ／ｍＬ濃度で割って、使用されるべき用量を決定するステップとによって決定され、必要に応じて、前記方法が、（ｉ）コホート用量に処置前の患者体重を掛け、次いで、前記ＶＧ濃度で割ることによって、例えば、次の通り：（ａ）試験コーディネーターから前記コホートおよびベースライン時の患者体重を得て、（ｂ）臨床解析証明書から前記ＶＧ濃度を得ることによって、３種の製品構成成分体積を計算するステップ；（ｉｉ）前記３種の製品構成成分体積およびＮＳ／ＰＢＳ体積をまとめて加算することにより、総体積を計算するステップ；（ｉｉｉ）０．２５％ＨＳＡの最終濃度の達成に要求されるＨＳＡ静脈内液剤の体積を計算するステップ、ならびに（ｉｖ）調整されたＮＳ／ＰＢＳ体積を計算するステップを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
第１、第２および第３のＡＡＶベクターを含む組成物の使用であって、前記第１のＡＡＶベクターが、７１５５７または４７１７１と命名された左ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第２のＡＡＶベクターが、７１７２８または４７８９８と命名された右ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第３のＡＡＶベクターが、ＩＤＵＡをコードする配列を含む、ＭＰＳ Ｉを有する対象における追加の処置手順の必要性、症状の開始、進行および／または重症度を低減、延期および／または排除するための、使用。
（項目３２）
前記対象におけるＧＡＧレベルが、低減、安定化される、および／またはＧＡＧが、前記対象の尿において排除される、項目３１に記載の使用。
（項目３３）
血漿および／または白血球におけるＩＤＵＡレベルが、安定化および／または増加され、必要に応じて、ＩＤＵＡレベルが、同じ状態を保つまたは検出レベルを下回る、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３４）
第１、第２および第３のＡＡＶベクターが、１：１：８の固定比で投与される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３５）
低減、延期および／または排除される前記追加の処置手順が、酵素補充療法（ＥＲＴ）；骨髄移植；ならびに／または整形外科的、心臓および／もしくは上気道閉塞に対する１種もしくは複数種の支持的外科手順を含み、必要に応じて、心臓および／または上気道閉塞が、アデノイド口蓋扁桃摘出術、ヘルニア修復術、脳室腹腔シャント、心臓弁置換術、手根管開放術、脊髄減圧を含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３６）
その開始、進行または重症度が低減、安定化、延期または排除される、ＭＰＳ Ｉに関連する前記症状が、機能的能力の減退、神経学的増悪、関節硬直、車椅子に依存するようになること、身体障害の進行、強制空気陽圧換気の要求および／または寿命短縮を含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３７）
前記第１および／または第２のＡＡＶベクターが、次の配列：小型のペプチド、必要に応じて、ペプチドタグＦＬＡＧまたはＨｉｓタグ配列）をコードする配列；ＷＰＲＥ配列；核局在化シグナル（ＮＬＳ）コード配列；ポリＡシグナル；ジンクフィンガーヌクレアーゼのジンクフィンガータンパク質のうち１つもしくは複数における１個もしくは複数の変異；前記ジンクフィンガーヌクレアーゼのＦｏｋＩヌクレアーゼ切断ドメインもしくは切断ハーフドメインにおける１個もしくは複数の変異；前記ＺＦＮの発現を駆動するプロモーター配列、必要に応じて、ヒトα１－アンチトリプシン（ｈＡＡＴ）プロモーターなど）肝臓特異的プロモーター；１つもしくは複数のイントロン配列、必要に応じて、ヒトβ－グロビン遺伝子の第１のイントロン由来の５’ドナー部位ならびに免疫グロブリン遺伝子重鎖可変領域のイントロン由来の分枝および３’アクセプター部位を含むＨＧＧ－ＩＧＧキメライントロン）；ならびに／または１つもしくは複数のエンハンサー配列、必要に応じて、ヒトＡｐｏＥエンハンサー配列）のうち１つまたは複数を含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３８）
前記左ＺＦＮが、７１５５７を含み、前記右ＺＦＮが、７１７２８を含む、または
前記左ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＬ２を含み、前記右ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＲ２を含む、または
前記左ＺＦＮが、４７１７１を含み、前記右ＺＦＮが、４７８９８を含む、または
前記左ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＬＥＦＴを含み、前記右ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＲＩＧＨＴを含む、
先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３９）
前記ＩＤＵＡドナーが、ヒトＩＤＵＡコード配列、必要に応じて、配列番号２７に示す配列を含むドナー、および／または（ｉ）表５に示す配列もしくは（ｉｉ）配列番号２８に示す配列を含むＡＡＶベクターを含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４０）
処置の前および後の前記対象における血漿、肝臓、ＣＳＦまたは白血球におけるＩＤＵＡ活性および／またはレベルを測定するステップをさらに含み、ＩＤＵＡ活性が処置後に必要に応じて正常範囲まで増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４１）
処置の前および後の前記対象の尿における総ＧＡＧレベル、デルマタン硫酸を含むＧＡＧ（ＤＳ ＧＡＧ）レベルおよび／またはヘパラン硫酸を含むＧＡＧ（ＨＳ ＧＡＧ）レベルを測定するステップをさらに含み、ＧＡＧ、ＤＳ ＧＡＧおよび／またはＨＳ ＧＡＧレベルが処置後に低減する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除され、必要に応じて、ＧＡＧ、ＤＳ ＧＡＧおよび／またはＨＳ ＧＡＧレベルが、クレアチニンに対する比として表現される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４２）
処置の前および後の努力肺活量を測定するステップをさらに含み、肺機能が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４３）
処置の前および後の６分間の期間にわたる歩行距離を測定するステップをさらに含み、歩行距離が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４４）
処置の前および後の関節可動域（ＪＲＯＭ）を測定するステップをさらに含み、ＪＲＯＭが処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４５）
脾臓および／または肝臓体積が処置後に増加する前および後に脾臓および／または肝臓体積を測定するステップをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４６）
処置の前および後の１つまたは複数の神経認知能力を測定するステップをさらに含み、前記神経認知能力のうち１つまたは複数が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４７）
身体障害進行、臓器腫大、機能亢進、攻撃性、神経学的増悪、関節硬直、骨格変形、心臓弁肥厚、難聴、角膜混濁および視覚障害、ヘルニアおよび／または上気道感染症が、処置後に前記対象において抑制、低減、延期または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４８）
前記対象における医療用人工呼吸器デバイスの使用の必要性が、処置後に安定化、延期、低減または避けられる、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４９）
前記対象が車椅子に依存することの開始が、処置後に延期、低減または避けられる、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５０）
前記対象の平均余命が、処置後に増加する、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５１）
前記追加の治療手順が、ＥＲＴであり、必要に応じて、ＥＲＴが、処置後に数時間、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間低減または中止される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５２）
前記追加の治療手順が、骨髄移植である、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５３）
前記対象が、１ｅ１２～１ｅ１６ｖｇ／ｋｇの間の総ＡＡＶ用量を受け、必要に応じて、前記総ＡＡＶ用量が、（ｉ）５ｅ１１ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１２ｖｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１２ｖｇ／ｋｇの第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１３ｖｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）５ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１３の第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１３ｖｇ／ｋｇ；（ｉｖ）１ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１４ｖｇ／ｋｇ；（ｖ）５ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１４ｖｇ／ｋｇ；または（ｖｉ）１ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１５ｖｇ／ｋｇを含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５４）
前記組成物が、必要に応じて注入ポンプにより、１０～２００ｍＬ／時間の間のいずれかの速度で、必要に応じて１００ｍＬ／時間の速度で静脈内投与される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５５）
前記対象が、本発明の組成物による処置の前および／または後に、必要に応じて、処置に先立つ１週間またはそれより長い間、毎日；処置の当日；処置後７日目に；処置後毎週；および／または処置後最大２０週間まで１週間おきに、必要に応じて表Ａに示すスケジュールに従って、必要に応じてコルチコステロイド、必要に応じてプレドニゾンを前投与される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５６）
前記対象が、早期発症型ＭＰＳ Ｉ、軽症型ＭＰＳ Ｉまたは早期発症型と軽症型との間のＭＰＳ Ｉを含む、ハーラー、ハーラー・シャイエまたはシャイエ症候群を有する成人または子供である、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５７）
前記組成物が、前記第１、第２および第３のＡＡＶベクターを含む３種の医薬組成物を含む製剤を含む製造品を含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５８）
各医薬組成物が、異なる色で標識されている、項目５７に記載の使用。
（項目５９）
前記医薬組成物が、投与に先立ち、必要に応じて静脈内注入バッグにおいて組み合わされる、項目５７または項目５８に記載の使用。
（項目６０）
前記対象のための総用量が、次の通り：処置前に、必要に応じて小数点第２位を四捨五入した前記対象の体重を決定するステップと；前記対象の体重をｖｇ／ｍＬ濃度で割って、使用されるべき用量を決定するステップとによって決定され、必要に応じて、前記方法が、（ｉ）コホート用量に処置前の前記患者体重を掛け、次いで、前記ＶＧ濃度で割ることによって、例えば、次の通り：（ａ）試験コーディネーターから前記コホートおよびベースライン時の患者体重を得て、（ｂ）臨床解析証明書から前記ＶＧ濃度を得ることによって、前記３種の製品構成成分体積を計算するステップ；（ｉｉ）前記３種の製品構成成分体積およびＮＳ／ＰＢＳ体積をまとめて加算することにより、総体積を計算するステップ；（ｉｉｉ）０．２５％ＨＳＡの最終濃度の達成に要求されるＨＳＡ静脈内液剤の体積を計算するステップ、ならびに（ｉｖ）調整された前記ＮＳ／ＰＢＳ体積を計算するステップを含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
Claims (15)
- ＭＰＳ Ｉを有する対象における追加の処置手順の必要性、症状の開始、進行および／または重症度を低減、延期および／または排除する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、
ａ）第１、第２および第３のＡＡＶベクターであって、前記第１のＡＡＶベクターが、７１５５７と命名された左ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第２のＡＡＶベクターが、７１７２８と命名された右ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第３のＡＡＶベクターが、イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）をコードする配列を含む、ベクター；あるいは
ｂ）第１、第２および第３のＡＡＶベクターであって、前記第１のＡＡＶベクターが、４７１７１と命名された左ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第２のＡＡＶベクターが、４７８９８と命名された右ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第３のＡＡＶベクターが、イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）をコードする配列を含む、ベクター
を含む、使用のための組成物。 - 前記組成物が、前記対象におけるＧＡＧレベルを低減、安定化および／または排除する；ならびに／あるいは
前記対象における血漿および／または白血球におけるＩＤＵＡレベルを、安定化および／または増加させ、必要に応じて、ＩＤＵＡレベルが、前記対象において同じ状態を保つまたは検出レベルを下回る、請求項１に記載の使用のための組成物。 - 第１、第２および第３のＡＡＶベクターが、１：１：８の固定比で投与されることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
- （ｉ）低減、延期および／または排除される前記追加の処置手順が、酵素補充療法（ＥＲＴ）；骨髄移植；ならびに／または整形外科的、心臓および／もしくは上気道閉塞（例えば、アデノイド口蓋扁桃摘出術、ヘルニア修復術、脳室腹腔シャント、心臓弁置換術、手根管開放術、脊髄減圧）のための１種もしくは複数種の支持的外科手順を含む；ならびに／あるいは
（ｉｉ）その開始、進行または重症度が低減、延期または排除される、ＭＰＳ Ｉに関連する前記症状が、機能的能力の減退、神経学的増悪、関節硬直、車椅子に依存するようになること、身体障害の進行、強制空気陽圧換気の要求（人工呼吸器の要求）および／または寿命短縮を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 前記第１および／または第２のＡＡＶベクターが、次の配列：小型のペプチド（ＦＬＡＧまたはＨｉｓタグ配列などのペプチドタグを含むがこれらに限定されない）をコードする配列；ＷＰＲＥ配列；核局在化シグナル（ＮＬＳ）コード配列；ポリＡシグナル；ジンクフィンガーヌクレアーゼのジンクフィンガータンパク質のうち１つもしくは複数における１個もしくは複数の変異；前記ジンクフィンガーヌクレアーゼのＦｏｋＩヌクレアーゼ切断ドメインもしくは切断ハーフドメインにおける１個もしくは複数の変異；前記ＺＦＮの発現を駆動するプロモーター配列（例えば、ヒトα１－アンチトリプシン（ｈＡＡＴ）プロモーターなどの肝臓特異的プロモーター）；１つもしくは複数のイントロン配列（例えば、ヒトβ－グロビン遺伝子の第１のイントロン由来の５’ドナー部位ならびに免疫グロブリン遺伝子重鎖可変領域のイントロン由来の分枝および３’アクセプター部位を含むＨＧＧ－ＩＧＧキメライントロン）；および／または１つもしくは複数のエンハンサー配列（例えば、ヒトＡｐｏＥエンハンサー配列）のうち１つまたは複数を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記第１のＡＡＶベクターが、７１５５７と称される前記左ＺＦＮをコードする配列番号２３のポリヌクレオチドを含み、前記第２のＡＡＶベクターが、７１７２８と称される前記右ＺＦＮをコードする配列番号２６のポリヌクレオチドを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）をコードする配列が、ヒトＩＤＵＡコード配列、必要に応じて、配列番号２７に示す配列、および／または（ｉ）表５に示す配列のうちの少なくとも１つもしくは（ｉｉ）配列番号２８に示す配列を含むＡＡＶベクターを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記方法が、
（ｉ）処置の前および後の前記対象において、血漿、肝臓、ＣＳＦにおけるまたは白血球におけるＩＤＵＡ活性および／またはレベルを測定するステップであって、ＩＤＵＡ活性が処置後に増加する（例えば、正常範囲まで）場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ；
（ｉｉ）処置の前および後の前記対象の尿における総ＧＡＧレベル、デルマタン硫酸を含むＧＡＧ（ＤＳ ＧＡＧ）レベルおよび／またはヘパラン硫酸を含むＧＡＧ（ＨＳ ＧＡＧ）レベルを測定するステップであって、ＧＡＧ、ＤＳ ＧＡＧおよび／またはＨＳ ＧＡＧレベルが処置後に低減する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ；
（ｉｉｉ）処置の前および後の努力肺活量を測定するステップであって、肺機能が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ；
（ｉｖ）処置の前および後の歩行距離を測定するステップであって、歩行距離が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ；
（ｖ）処置の前および後の関節可動域（ＪＲＯＭ）を測定するステップであって、ＪＲＯＭが処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ；
（ｖｉ）脾臓および／または肝臓体積が処置後に増加する前および後に脾臓および／または肝臓体積を測定するステップ；ならびに／あるいは
（ｖｉｉ）処置の前および後の１つまたは複数の神経認知能力を測定するステップであって、前記神経認知能力のうち１つまたは複数が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ
をさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - （ｉ）身体障害進行、臓器腫大、機能亢進、攻撃性、神経学的増悪、関節硬直、骨格変形、心臓弁肥厚、難聴、角膜混濁および視覚障害、ヘルニアおよび／または上気道感染症が、処置後に前記対象において抑制、低減、延期または排除される；
（ｉｉ）前記対象における医療用人工呼吸器デバイスの使用の必要性が、処置後に安定化、延期、低減または避けられる；
（ｉｉｉ）前記対象が車椅子に依存することの開始が、処置後に延期、低減または避けられる；ならびに／あるいは
（ｉｖ）前記対象の平均余命が、処置後に増加する、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - （ｉ）前記追加の治療手順が、ＥＲＴであり、必要に応じて、ＥＲＴが、処置後に低減または中止され、必要に応じて、ＥＲＴが、処置後に数時間、数週間、数ヶ月間または数年間低減または中止される；ならびに／あるいは
（ｉｉ）前記追加の治療手順が、骨髄移植である、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 前記組成物が、１ｅ１２～１ｅ１６ｖｇ／ｋｇの間の総ＡＡＶ用量を含み、必要に応じて、前記総ＡＡＶ用量が、（ｉ）５ｅ１１ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１２ｖｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１２ｖｇ／ｋｇの第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１３ｖｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）５ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１３の第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１３ｖｇ／ｋｇ；（ｉｖ）１ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１４ｖｇ／ｋｇ；（ｖ）５ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１４ｖｇ／ｋｇ；または（ｖｉ）１ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１５ｖｇ／ｋｇを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- （ｉ）前記組成物が、必要に応じて注入ポンプにより、１０～２００ｍＬ／時間の間のいずれか、必要に応じて１００ｍＬ／時間の速度で静脈内投与されることを特徴とする；
（ｉｉ）前記対象が、本発明の組成物による処置の前および／または後に、必要に応じて、処置に先立つ１週間またはそれより長い間、毎日；処置の当日；処置後７日目に；処置後毎週；および／または処置後最大２０週間まで１週間おきに、必要に応じて表Ａに示す通り、必要に応じてコルチコステロイドを前投与されることを特徴とする；ならびに／あるいは
（ｉｉｉ）前記対象が、早期発症型ＭＰＳ Ｉ、軽症型ＭＰＳ Ｉまたは早期発症型と軽症型との間のＭＰＳ Ｉを含む、ハーラー、ハーラー・シャイエまたはシャイエ症候群を有する成人または子供である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 第１、第２および第３のＡＡＶベクターを含む組成物であって、前記第１のＡＡＶベクターが、７１５５７と命名された左ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第２のＡＡＶベクターが、７１７２８と命名された右ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第３のＡＡＶベクターが、イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）をコードする配列を含む、組成物。
- 前記イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）をコードする配列が、ヒトＩＤＵＡコード配列、必要に応じて、配列番号２７に示す配列、および／または（ｉ）表５に示す配列のうちの少なくとも１つもしくは（ｉｉ）配列番号２８に示す配列を含むＡＡＶベクターを含む、請求項１３に記載の組成物。
- 前記組成物が、１ｅ１２～１ｅ１６ｖｇ／ｋｇの間の総ＡＡＶ用量を含み、必要に応じて、前記総ＡＡＶ用量が、（ｉ）５ｅ１１ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１２ｖｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１２ｖｇ／ｋｇの第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１３ｖｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）５ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１３の第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１３ｖｇ／ｋｇ；（ｉｖ）１ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１４ｖｇ／ｋｇ；（ｖ）５ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１４ｖｇ／ｋｇ；または（ｖｉ）１ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１５ｖｇ／ｋｇを含む、請求項１３または１４に記載の使用のための組成物。
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