JPWO2020079581A5

JPWO2020079581A5 -

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Publication number: JPWO2020079581A5
Application number: JP2021520403A
Authority: JP
Publication date: 2022-10-25

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治療群におけるＴＭＢと免疫遺伝子発現シグネチャーとの間の相互作用：この相互作用における理由は、宿主－腫瘍相互作用が、次の競合する要素の複雑な複層した相互作用を表すことから、直ぐに明白であるわけでない：
○高いＴＭＢ＝ゲノム不安定性は、腫瘍進行を促進する、重要な獲得耐性突然変異をもたらす
○同時に標的化療法剤は細胞死をもたらし、抗原提示及び高い突然変異レベルにより、免疫系によって認識されることがあるネオエピトープが生成される。したがって、高いＴＭＢにより、非同義突然変異の１つが最終的には固有に免疫原性を示すという可能性が高まることもある。これは高いＴＭＢを有する患者が比較的低い再発率を有する一方で、治療時、次いで治療中断後、高いＴＭＢ及び低いＩＦＮ－γレベルを有する患者が１２か月後に多数の再発事象を示す理由かもしれない。
○収集時のＣＤ８／Ｔ細胞及びＩＦＮｙは、腫瘍成長にわたりある程度までの制御を発揮する宿主免疫系の能力の証拠を示すものとして考えてもよい。ＴＭＢ－高の腫瘍の場合、これは２方向への平衡を損なうことがある
・免疫細胞が存在しない場合、標的化療法剤に対する回避機構が支配的である。再発機構に対する多様性は多く認められるが、腫瘍成長を制御するための免疫浸潤物はほとんど認められない。ダブラフェニブ及びトラメチニブの周知の免疫調節機構は、患者が治療時に再発しないが、それが持続可能な免疫応答でないことの理由かもしれない、
・ＣＤ８／Ｔ細胞及びＩＦＮｙが存在する＝免疫系による腫瘍の認識が支配的である場合、持続可能な長期的な適応免疫応答。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
［発明１］
ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤（ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ）から利益を得ることがあるメラノーマ患者を同定する方法であって、前記患者からのサンプル中の腫瘍突然変異負荷（ＴＭＢ）をスコア化することを含み、ここで低いＴＭＢスコアから、前記患者がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある患者として同定される、方法。
［発明２］
メラノーマ患者に対する治療を選択する方法であって、前記患者からのサンプル中のＴＭＢをスコア化することを含み、ここで低いＴＭＢスコアから、前記患者がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある患者として同定される、方法。
［発明３］
前記ＴＭＢスコアが低く、且つ前記方法が、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤を有効量で前記患者に投与することをさらに含む、発明１又は２に記載の方法。
［発明４］
メラノーマ患者を治療する方法であって、
ａ．前記患者からのサンプル中のＴＭＢをスコア化することであって、前記ＴＭＢスコアが低い、スコア化すること、
ｂ．ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤を有効量で前記患者に投与することと、
を含む方法。
［発明５］
メラノーマ患者を治療する方法であって、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤を有効量で前記患者に投与することを含み、ここで前記投与に先立ち、低いＴＭＢスコアが前記患者からのサンプルから判定されている、方法。
［発明６］
メラノーマ患者をＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤で治療する方法であって、前記患者の前記メラノーマが低いＴＭＢスコアを有するものとして特徴づけられる、方法。
［発明７］
ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤による治療を意図したメラノーマ患者を選択するための予測マーカーとしてのＴＭＢの使用であって、患者が、前記患者のサンプルが低いＴＭＢスコアを有するものとして判定される場合、前記治療により治療される、使用。
［発明８］
ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがあるメラノーマ患者を同定する方法であって、前記患者からのサンプル中のｉ）ＴＭＢ及びｉｉ）免疫活性化レベルをスコア化することを含み、ここで高い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコアから、前記患者がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある患者として同定される、方法。
［発明９］
メラノーマ患者に対する治療を選択する方法であって、前記患者からのサンプル中のｉ）ＴＭＢ及びｉｉ）免疫活性化レベルをスコア化することを含み、ここで高い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコアから、前記患者がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある患者として同定される、方法。
［発明１０］
前記ＴＭＢスコアと前記免疫活性化スコアの双方が高く、且つ前記方法が、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤を有効量で前記患者に投与することをさらに含む、発明８又は９に記載の方法。
［発明１１］
メラノーマ患者を治療する方法であって、
ａ．前記患者からのサンプル中のｉ）ＴＭＢ及びｉｉ）免疫活性化レベルをスコア化することであって、前記ＴＭＢスコアと前記免疫活性化スコアの双方が高い、スコア化すること、
ｂ．ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤を有効量で前記患者に投与することと、
を含む方法。
［発明１２］
メラノーマ患者を治療する方法であって、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤を有効量で前記患者に投与することを含み、ここで前記投与に先立ち、高い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコアが前記患者からのサンプルから判定されている、方法。
［発明１３］
ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む治療でメラノーマを有する患者を治療する方法であって、ここで前記患者の前記メラノーマが高い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコアを有するものとして特徴づけられる、方法。
［発明１４］
ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む療法による治療を意図したメラノーマ患者を選択するための予測マーカーとしてのＴＭＢ及び免疫活性化の使用であって、ここで患者が、前記患者の前記サンプルが高い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコアを有するものとして判定される場合、前記治療により治療される、使用。
［発明１５］
メラノーマ患者を、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある第１の群と免疫腫瘍治療薬（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙｔｈｅｒａｐｙ）から利益を得ることがあるもう１つの群との２群に層別化する方法であって、前記患者からのサンプル中のｉ）ＴＭＢ及びｉｉ）免疫活性化レベルをスコア化することを含み、ここでＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある患者が、高い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に低いＴＭＢスコアのいずれかを有する一方で、免疫腫瘍治療薬から利益を得ることがある患者が、低い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコアを有する、方法。
［発明１６］
治療を選択するため、メラノーマ患者を２群に層別化する方法であって、前記患者からのサンプル中のｉ）ＴＭＢ及びｉｉ）免疫活性化レベルをスコア化することを含み、ここで高い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に低いＴＭＢスコアから、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある患者が同定される一方で、低い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコアから、前記患者が免疫腫瘍治療薬から利益を得ることがある患者として同定される、方法。
［発明１７］
ａ．高い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に低いＴＭＢスコアが判定されており、且つ前記方法がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤を有効量で前記患者に投与することをさらに含む、又は
ｂ．低い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコアが判定されており、且つ前記方法が免疫腫瘍治療薬を有効量で前記患者に投与することをさらに含む、
のいずれかである、発明１５又は１６に記載の方法。
［発明１８］
メラノーマ患者を治療する方法であって、
ａ．前記患者からのサンプル中のｉ）ＴＭＢ及びｉｉ）免疫活性化レベルをスコア化することと、
ｂ．治療薬（ｔｈｅｒａｐｙ）を有効量で前記患者に投与することと、
を含み、ここで前記治療薬が、高い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に低いＴＭＢスコアを有する患者に対するＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤であり、且つ前記治療薬が、低い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコアを有する患者に対する免疫腫瘍治療薬である、方法。
［発明１９］
メラノーマ患者を治療する方法であって、
ａ．投与に先立ち、高い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に低いＴＭＢスコアが前記患者からのサンプルから判定されている、有効量のＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤、又は
ｂ．投与に先立ち、低い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコアが前記患者からのサンプルから判定されている、有効量の免疫腫瘍治療薬、のいずれかを前記患者に投与することを含む、方法。
［発明２０］
メラノーマを有する患者を治療する方法であって、
ａ．前記患者の前記メラノーマが高い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に低いＴＭＢスコアを有するものとして特徴づけられる、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤、又は
ｂ．前記患者の前記メラノーマが低い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコアを有するものとして特徴づけられる、免疫腫瘍治療薬、
のいずれかによる、方法。
［発明２１］
メラノーマ患者であって、
ａ．前記患者のメラノーマが高い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に低いＴＭＢスコアを有するものとして特徴づけられる、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤、又は
ｂ．前記患者のメラノーマが低い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコアを有するものとして特徴づけられる、免疫腫瘍治療薬、
のいずれかによる治療を意図したメラノーマ患者を選択するための予測マーカーとしてのＴＭＢ及び免疫活性化の使用。
［発明２２］
メラノーマ患者を、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある第１の群と、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせから利益を得ることがある第２の群との２群に層別化する方法であって、前記患者からのサンプル中のＴＭＢをスコア化することを含み、ここでＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある患者が低いＴＭＢスコアを有する一方で、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせから利益を得ることがある患者が高いＴＭＢスコアを有する、方法。
［発明２３］
治療を選択するため、メラノーマ患者を２群に層別化する方法であって、前記患者からのサンプル中のＴＭＢをスコア化することを含み、ここで低いＴＭＢスコアから、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある患者が同定される一方で、高いＴＭＢスコアから、前記患者がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせから利益を得ることがある患者として同定される、方法
［発明２４］
ａ．低いＴＭＢスコアが判定されており、且つ前記方法がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤を有効量で前記患者に投与することをさらに含む、又は
ｂ．高いＴＭＢスコアが判定されており、且つ前記方法がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせを有効量で前記患者に投与することをさらに含む、のいずれかである、発明２２又は２３に記載の方法。
［発明２５］
メラノーマ患者を治療する方法であって、
ａ．患者からのサンプル中のＴＭＢをスコア化することと、
ｂ．治療薬を有効量で患者に投与することと、
を含み、ここで前記治療薬が、低いＴＭＢスコアを有する患者に対するＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤であり、且つ前記治療薬が、高いＴＭＢスコアを有する患者に対するＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせである、方法。
［発明２６］
メラノーマ患者を治療する方法であって、
ａ．投与に先立ち、低いＴＭＢスコアが前記患者からのサンプルから判定されている、有効量のＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤、又は
ｂ．投与に先立ち、高いＴＭＢスコアが前記患者からのサンプルから判定されている、有効量のＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせ、
のいずれかを前記患者に投与することを含む、方法。
［発明２７］
メラノーマを有する患者を治療する方法であって、
ａ．前記患者の前記メラノーマが低いＴＭＢスコアを有するものとして特徴づけられる、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤、又は
ｂ．前記患者のメラノーマがＴＭＢスコアを有するものとして特徴づけられる、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせ、
のいずれかによる、方法。
［発明２８］
免疫腫瘍治療薬と組み合わせたＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫ阻害剤を含む標的化療法剤による治療を意図したメラノーマ患者を選択するための予測マーカーとしてのＴＭＢの使用であって、前記患者からのサンプル中のＴＭＢをスコア化することを含み、ここで前記標的化療法剤がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含み、且つ前記免疫腫瘍治療薬がＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである、使用。
［発明２９］
メラノーマ患者を、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある第１の群と、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせから利益を得ることがある第２の群との２群に層別化する方法であって、前記患者からのサンプル中のｉ）ＴＭＢ及びｉｉ）免疫活性化レベルをスコア化することを含み、ここでＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある患者が低い免疫活性化スコアを伴う低いＴＭＢスコアを有する一方で、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせから利益を得ることがある患者が、高い免疫活性化スコアを伴う低いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に高いＴＭＢスコアのいずれかを有する、方法。
［発明３０］
治療を選択するため、メラノーマ患者を２群に層別化する方法であって、前記患者からのサンプル中のｉ）ＴＭＢ及びｉｉ）免疫活性化レベルをスコア化することを含み、ここで低い免疫活性化スコアを伴う低いＴＭＢスコアから、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある患者が同定される一方で、高い免疫活性化スコアを伴う低いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に高いＴＭＢスコアのいずれかから、前記患者がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせから利益を得ることがある患者として同定される、方法。
［発明３１］
ａ．低い免疫活性化スコアを伴う低いＴＭＢスコアが判定されており、且つ前記方法がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤を有効量で前記患者に投与することをさらに含む、又は
ｂ．高い免疫活性化スコアを伴う低いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に高いＴＭＢスコアのいずれかが判定されており、且つ前記方法がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせを有効量で前記患者に投与することをさらに含む、
のいずれかである、発明２９又は３０に記載の方法。
［発明３２］
メラノーマ患者を治療する方法であって、
ａ．前記患者からのサンプル中のｉ）ＴＭＢ及びｉｉ）免疫活性化レベルをスコア化することと、
ｂ．治療薬を有効量で前記患者に投与することと、
を含み、ここで前記治療薬が、低い免疫活性化スコアを伴う低いＴＭＢスコアを有する患者に対するＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤であり、且つ前記治療薬が、高い免疫活性化スコアを伴う低いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に高いＴＭＢスコアのいずれかを有する患者に対するＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせである、方法。
［発明３３］
メラノーマ患者を治療する方法であって、
ａ．投与に先立ち、低い免疫活性化スコアを伴う低いＴＭＢスコアが前記患者からのサンプルから判定されている、有効量のＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤、又は
ｂ．投与に先立ち、高い免疫活性化スコアを伴う低いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に高いＴＭＢスコアのいずれかが前記患者からのサンプルから判定されている、有効量のＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせ、
のいずれかを前記患者に投与することを含む、方法。
［発明３４］
メラノーマを有する患者を治療する方法であって、
ａ．前記患者のメラノーマが低い免疫活性化スコアを伴う低いＴＭＢスコアを有するものとして特徴づけられる、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤、又は
ｂ．前記患者のメラノーマが高い免疫活性化スコアを伴う低いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に高いＴＭＢスコアのいずれかを有するものとして特徴づけられる、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせ、
のいずれかによる、方法。
［発明３５］
免疫腫瘍治療薬と組み合わせたＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫ阻害剤を含む標的化療法剤による治療を意図したメラノーマ患者を選択するための予測マーカーとしてのＴＭＢ及び免疫活性化の使用であって、前記患者からのサンプル中のｉ）ＴＭＢ及びｉｉ）免疫活性化レベルをスコア化することを含み、前記標的化療法剤がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含み、且つ前記免疫腫瘍治療薬がＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである、使用。
［発明３６］
前記メラノーマがＢＲＡＦＶ６００突然変異体メラノーマであり、前記患者がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする治療により治療され、前記ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫ薬剤がダブラフェニブ及びトラメチニブ又はベムラフェニブ及びコビメチニブであり、前記患者がステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶメラノーマを有し、前記治療が一次治療、二次治療、三次治療、若しくは四次治療若しくはそれを超える治療、又はアジュバント若しくはネオアジュバント治療であり、且つ低いＴＭＢスコアが、５以下、６以下、７以下、８以下、９以下、１０以下、１１以下、１２以下、１３以下、１４以下、１５以下、又は１６以下の突然変異／メガベース（突然変異／Ｍｂ）、好ましくは９以下、１０以下、又は１１以下の突然変異／Ｍｂ、より好ましくは１０以下の突然変異／Ｍｂである、発明１～６及び２２～２７のいずれか一つに記載の方法並びに発明７及び２８に記載の使用。
［発明３７］
前記メラノーマがＢＲＡＦＶ６００突然変異体メラノーマであり、前記患者がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする治療により治療され、前記ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫ薬剤がダブラフェニブ及びトラメチニブ又はベムラフェニブ及びコビメチニブであり、前記患者がステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶメラノーマを有し、前記治療が一次治療、二次治療、三次治療、若しくは四次治療若しくはそれを超える治療、又はアジュバント若しくはネオアジュバント治療であり、高いＴＭＢスコアが、５超、６超、７超、８超、９超、１０超、１１超、１２超、１３超、１４超、１５超、又は１６超の突然変異／Ｍｂ、好ましくは９超、１０超、又は１１超の突然変異／Ｍｂ、より好ましくは１０超の突然変異／Ｍｂであり、且つ前記免疫活性化レベルが、腫瘍浸潤リンパ球、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、ＩＦＮｙ又はＴ細胞炎症性遺伝子発現シグネチャーを測定することにより評価される、発明８～１３のいずれか一つに記載の方法及び発明１４に記載の使用。
［発明３８］
前記メラノーマがＢＲＡＦＶ６００突然変異体メラノーマであり、前記患者がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする治療により治療され、前記ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫ薬剤がダブラフェニブ及びトラメチニブ又はベムラフェニブ及びコビメチニブであり、且つ／又は単剤若しくは別の免疫腫瘍治療薬との組み合わせのいずれかとしてのＰＤ－１若しくはＰＤＬ－１結合アンタゴニストである免疫腫瘍治療薬を伴い、前記患者がステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶメラノーマを有し、前記治療が一次治療、二次治療、三次治療、若しくは四次治療若しくはそれを超える治療、又はアジュバント若しくはネオアジュバント治療であり、低いＴＭＢスコアが、５以下、６以下、７以下、８以下、９以下、１０以下、１１以下、１２以下、１３以下、１４以下、１５以下、又は１６以下の突然変異／Ｍｂ、好ましくは９以下、１０以下、又は１１以下の突然変異／Ｍｂ、より好ましくは１０以下の突然変異／Ｍｂであり、高いＴＭＢスコアが、５超、６超、７超、８超、９超、１０超、１１超、１２超、１３超、１４超、１５超、又は１６超の突然変異／Ｍｂ、好ましくは９超、１０超、又は１１超の突然変異／Ｍｂ、より好ましくは１０超の突然変異／Ｍｂであり、且つ前記免疫活性化レベルが、腫瘍浸潤リンパ球、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、ＩＦＮｙ又はＴ細胞炎症性遺伝子発現シグネチャーを測定することにより評価される、発明１５～２０及び２９～３５のいずれか一つに記載の方法並びに発明２０及び２８に記載の使用。
［発明３９］
メラノーマが、ＢＲＡＦＶ６００突然変異体メラノーマである、発明３６～３８のいずれか一つに記載の方法又は使用。
［発明４０］
前記標的化療法が、ＢＲＡＦ阻害剤及びＭＥＫ阻害剤との併用療法である、発明３６～３８のいずれか一つに記載の方法又は使用。
［発明４１］
前記標的化療法が、ダブラフェニブ及びトラメチニブとの併用療法である、発明３６～３８のいずれか一つに記載の方法又は使用。
［発明４２］
前記標的化療法が、ベムラフェニブ及びコビメチニブとの併用療法である、発明３６～３８のいずれか一つに記載の方法又は使用。
［発明４３］
前記免疫腫瘍治療薬が、単剤又は別の免疫腫瘍治療薬との組み合わせのいずれかとしてのＰＤ－１又はＰＤＬ－１結合アンタゴニストである、発明３８に記載の方法又は使用。
［発明４４］
前記免疫活性化レベルが、腫瘍浸潤リンパ球、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、ＩＦＮｙ、又はＴ細胞炎症性遺伝子発現シグネチャーを測定することにより評価される、発明３７～３８のいずれか一つに記載の方法又は使用。
［発明４５］
前記メラノーマ患者が、ステージＩメラノーマ、ステージＩＩメラノーマ、ステージＩＩＩメラノーマ又はステージＩＶメラノーマを有する、発明３６～３８のいずれか一つに記載の方法又は使用。
［発明４６］
前記治療が、一次治療、二次治療、三次治療、又は四次治療又はそれを超える治療である、発明３６～３８のいずれか一つに記載の方法又は使用。
［発明４７］
前記治療が、アジュバント治療である、発明３６～３８のいずれか一つに記載の方法又は使用。
［発明４８］
前記治療が、ネオアジュバント治療である、発明３６～３８のいずれか一つに記載の方法又は使用。
［発明４９］
低いＴＭＢスコアが、５突然変異／Ｍｂ以下、６突然変異／Ｍｂ以下、７突然変異／Ｍｂ以下、８突然変異／Ｍｂ以下、９突然変異／Ｍｂ以下、１０突然変異／Ｍｂ以下、１１突然変異／Ｍｂ以下、１２突然変異／Ｍｂ以下、１３突然変異／Ｍｂ以下、１４突然変異／Ｍｂ以下、１５突然変異／Ｍｂ以下、又は１６突然変異／Ｍｂ以下である、発明３６～３８のいずれか一つに記載の方法又は使用。

Claims

ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤（ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ）から利益を得ることがあるメラノーマ患者を同定する方法であって、前記患者からのサンプル中の腫瘍突然変異負荷（ＴＭＢ）をスコア化することを含み、ここで低いＴＭＢスコアから、前記患者がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある患者として同定される、方法。
メラノーマ患者の治療において使用するための、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤であって、
該使用が、
ａ．前記患者からのサンプル中のＴＭＢをスコア化することであって、前記ＴＭＢスコアが低い、スコア化すること、
ｂ．ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする前記薬剤を含む標的化療法剤を有効量で前記患者に投与することと、
を含む、
前記薬剤。
ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがあるメラノーマ患者を同定する方法であって、前記患者からのサンプル中のｉ）ＴＭＢ及びｉｉ）免疫活性化レベルをスコア化することを含み、ここで高い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコアから、前記患者がＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある患者として同定される、方法。
メラノーマ患者の治療において使用するための、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤であって、
該使用が、
ａ．前記患者からのサンプル中のｉ）ＴＭＢ及びｉｉ）免疫活性化レベルをスコア化することであって、前記ＴＭＢスコアと前記免疫活性化スコアの双方が高い、スコア化すること、
ｂ．ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする前記薬剤を含む標的化療法剤を有効量で前記患者に投与することと、
を含む、
前記薬剤。
メラノーマ患者を、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある第１の群と免疫腫瘍治療薬（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙｔｈｅｒａｐｙ）から利益を得ることがあるもう１つの群との２群に層別化する方法であって、前記患者からのサンプル中のｉ）ＴＭＢ及びｉｉ）免疫活性化レベルをスコア化することを含み、ここでＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある患者が、高い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に低いＴＭＢスコアのいずれかを有する一方で、免疫腫瘍治療薬から利益を得ることがある患者が、低い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコアを有する、方法。
メラノーマ患者の治療において使用するための、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤、又は免疫チェックポイント阻害剤であって、
該使用が、
ａ．前記患者からのサンプル中のｉ）ＴＭＢ及びｉｉ）免疫活性化レベルをスコア化することと、
ｂ．治療薬（ｔｈｅｒａｐｙ）を有効量で前記患者に投与することと、
を含み、ここで前記治療薬が、高い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に低いＴＭＢスコアを有する患者に対するＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする前記薬剤を含む標的化療法剤であり、且つ前記治療薬が、低い免疫活性化スコアを伴う高いＴＭＢスコアを有する患者に対する前記免疫チェックポイント阻害剤である、
前記薬剤又は阻害剤。
メラノーマ患者を、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある第１の群と、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせから利益を得ることがある第２の群との２群に層別化する方法であって、前記患者からのサンプル中のＴＭＢをスコア化することを含み、ここでＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある患者が低いＴＭＢスコアを有する一方で、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせから利益を得ることがある患者が高いＴＭＢスコアを有する、方法。
メラノーマ患者の治療において使用するための、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤、又は免疫チェックポイント阻害剤であって、
該使用が、
ａ．患者からのサンプル中のＴＭＢをスコア化することと、
ｂ．治療薬を有効量で患者に投与することと、
を含み、ここで前記治療薬が、低いＴＭＢスコアを有する患者に対するＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする前記薬剤を含む標的化療法剤であり、且つ前記治療薬が、高いＴＭＢスコアを有する患者に対するＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする前記薬剤を含む標的化療法剤と前記免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせである、
前記薬剤又は阻害剤。
メラノーマ患者を、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある第１の群と、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせから利益を得ることがある第２の群との２群に層別化する方法であって、前記患者からのサンプル中のｉ）ＴＭＢ及びｉｉ）免疫活性化レベルをスコア化することを含み、ここでＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤から利益を得ることがある患者が低い免疫活性化スコアを伴う低いＴＭＢスコアを有する一方で、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤を含む標的化療法剤と免疫腫瘍治療薬との組み合わせから利益を得ることがある患者が、高い免疫活性化スコアを伴う低いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に高いＴＭＢスコアのいずれかを有する、方法。
メラノーマ患者の治療において使用するための、ＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする薬剤、又は免疫チェックポイント阻害剤であって、
該使用が、
ａ．前記患者からのサンプル中のｉ）ＴＭＢ及びｉｉ）免疫活性化レベルをスコア化することと、
ｂ．治療薬を有効量で前記患者に投与することと、
を含み、ここで前記治療薬が、低い免疫活性化スコアを伴う低いＴＭＢスコアを有する患者に対するＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする前記薬剤を含む標的化療法剤であり、且つ前記治療薬が、高い免疫活性化スコアを伴う低いＴＭＢスコア又は免疫活性化スコアと無関係に高いＴＭＢスコアのいずれかを有する患者に対するＢＲＡＦ及び／又はＭＥＫを標的にする前記薬剤を含む標的化療法剤と前記免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせである、
前記薬剤又は阻害剤。
メラノーマが、ＢＲＡＦＶ６００突然変異体メラノーマである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法、又は使用のための薬剤若しくは阻害剤。
前記標的化療法が、ＢＲＡＦ阻害剤及びＭＥＫ阻害剤、例えばダブラフェニブ及びトラメチニブ、又はベムラフェニブ及びコビメチニブの、併用療法である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法、又は使用のための薬剤若しくは阻害剤。
前記前記免疫チェックポイント阻害剤が、単剤又は別の免疫腫瘍治療薬との組み合わせのいずれかとしてのＰＤ－１又はＰＤＬ－１結合アンタゴニストである、請求項６、８及び１０～１２のいずれか一項に記載の方法、又は使用のための薬剤若しくは阻害剤。
低いＴＭＢスコアが、５突然変異／Ｍｂ以下、６突然変異／Ｍｂ以下、７突然変異／Ｍｂ以下、８突然変異／Ｍｂ以下、９突然変異／Ｍｂ以下、１０突然変異／Ｍｂ以下、１１突然変異／Ｍｂ以下、１２突然変異／Ｍｂ以下、１３突然変異／Ｍｂ以下、１４突然変異／Ｍｂ以下、１５突然変異／Ｍｂ以下、又は１６突然変異／Ｍｂ以下である、請求項１及び５～１３のいずれか一項に記載の方法、又は使用のための薬剤若しくは阻害剤。
高いＴＭＢスコアが、５超、６超、７超、８超、９超、１０超、１１超、１２超、１３超、１４超、１５超、又は１６超の突然変異／Ｍｂである、請求項３及び５～１３のいずれか一項に記載の方法、又は使用のための薬剤若しくは阻害剤。