JPWO2020004622A1 - 抗腫瘍剤及びその評価方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この課題を解決するために、HLA−A2、HLA−A24、HLA−A26若しくはHLA−A3スーパータイプのいずれか1つ又は複数のHLA型にCTL誘導能を示す様々なCTLエピトープペプチドを連結したCTLエピトープ4連結ペプチドが報告されている(特許文献1)。
〔1〕免疫チェックポイント分子調節剤と併用するための、リンカーを介して連結された4個のCTLエピトープペプチドを含むエピトープ4連結ペプチドを有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤であって、
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有してもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、上記抗腫瘍剤。
〔2〕上記エピトープ4連結ペプチドに含まれるエピトープペプチドが、
PEP5、
PEP6、
PEP9、及び
PEP2、PEP4及びPEP10からなる群より選択される1個のエピトープペプチド、
から構成され、上記エピトープ4連結ペプチドのC末端がPEP2、PEP4又はPEP10である、〔1〕に記載の抗腫瘍剤。
〔3〕エピトープ4連結ペプチドが、以下より選択される配列からなる、〔1〕又は〔2〕に記載の抗腫瘍剤:
・PEP5−(L)−PEP9−(L)−PEP6−(L)−PEP4;
・PEP5−(L)−PEP9−(L)−PEP6−(L)−PEP2;又は、
・PEP5−(L)−PEP9−(L)−PEP6−(L)−PEP10;
なお、式中「(L)」はリンカーを示す。
〔4〕リンカーがアミノ酸リンカーである、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔5〕アミノ酸リンカーが、アルギニンを2個連結したアルギニンダイマー、又はアルギニンを3個連結したアルギニントリマーである、〔4〕に記載の抗腫瘍剤。
〔6〕親水性アミノ酸からなるペプチド配列が、N末端に連結され、かつアルギニンを3個連結したアルギニントリマー、又はアルギニンを4個連結したアルギニンテトラマーからなる、〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔7〕エピトープ4連結ペプチドが、配列番号24、配列番号25、又は配列番号26である、〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔8〕免疫チェックポイント分子調節剤が、PD−1経路アンタゴニスト、ICOS経路アゴニスト、CTLA−4経路アンタゴニスト及びCD28経路アゴニストからなる群より選ばれる少なくとも1種である、〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔9〕免疫チェックポイント分子調節剤が、PD−1経路アンタゴニスト及びCTLA−4経路アンタゴニストからなる群より選ばれる少なくとも1種である、〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔10〕免疫チェックポイント分子調節剤がPD−1経路アンタゴニストである、〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔11〕PD−1経路アンタゴニストが、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体及び抗PD−L2抗体からなる群より選ばれる少なくとも1種である、〔8〕〜〔10〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔12〕PD−1経路アンタゴニストが、抗PD−1抗体及び抗PD−L1抗体からなる群より選ばれる少なくとも1種である、〔8〕〜〔10〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔13〕抗PD−1抗体がニボルマブ又はペムブロリズマブであり、抗PD−L1抗体がアテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブである、〔11〕又は〔12〕に記載の抗腫瘍剤。
〔14〕CTLA−4経路アンタゴニストが抗CTLA−4抗体である、〔8〕又は〔9〕に記載の抗腫瘍剤。
〔15〕抗CTLA−4抗体がイピリムマブ又はトレメリムマブである、〔14〕に記載の抗腫瘍剤。
〔16〕免疫チェックポイント分子調節剤を投与された癌患者を治療するための、エピトープ4連結ペプチドを有効成分として含有する抗腫瘍剤であって、
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有していてもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、上記抗腫瘍剤。
〔17〕エピトープ4連結ペプチドを投与された癌患者を治療するための、免疫チェックポイント分子調節剤からなる抗腫瘍剤であって、
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有していてもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有し、該免疫チェックポイント分子調節剤が、PD−1経路アンタゴニスト、ICOS経路アゴニスト、CTLA−4経路アンタゴニスト及びCD28経路アゴニストからなる群より選ばれる少なくとも1種である、上記抗腫瘍剤。
〔18〕エピトープ4連結ペプチドと、免疫チェックポイント分子調節剤を組み合わせてなる組合せ製剤であって、
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有していてもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、該組合せ製剤。
〔19〕エピトープ4連結ペプチドを有効成分とする、免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を増強するための抗腫瘍効果増強剤であって、
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有していてもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
である、抗腫瘍効果増強剤。
〔20〕リンカーを介して連結された4個のCTLエピトープペプチドを含むエピトープ4連結ペプチドと、免疫チェックポイント分子調節剤とを有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤であって、
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有していてもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、上記抗腫瘍剤。
〔21〕エピトープ4連結ペプチドと使用説明書を含むキット製剤であって、当該使用説明書には、がん患者に対して、エピトープ4連結ペプチドと免疫チェックポイント分子調節剤が併用投与されることが記載されていることを特徴とするキット製剤であって、
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有していてもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、上記キット製剤。
〔22〕SART2由来のヒト腫瘍抗原エピトープペプチドをコードするポリヌクレオチド及びヒトHLA−A24のα1及びα2領域をコードするポリヌクレオチドを導入した細胞。
〔23〕以下の(a)〜(e)から選択されるポリヌクレオチド:
(a)配列番号5で示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(b)配列番号5で示されるアミノ酸配列において、1個若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(c)配列番号5で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(d)配列番号29で示される塩基配列を含むポリヌクレオチド;
(e)配列番号29で示される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列を含むポリヌクレオチド;
及び以下の(f)〜(j)から選択されるポリヌクレオチド:
(f)配列番号30で示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(g)配列番号30で示されるアミノ酸配列において、1個若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(h)配列番号30で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(i)配列番号31で示される塩基配列を含むポリヌクレオチド;
(j)配列番号31で示される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列を含むポリヌクレオチド;
を導入した細胞。
〔24〕以下の(k)〜(o)から選択されるポリヌクレオチド:
(k)配列番号32で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(l)配列番号32で示されるアミノ酸配列において、1個若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(m)配列番号32で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(n)配列番号33で示される塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(o)配列番号33で示される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド;
及び以下の(p)〜(t)から選択されるポリヌクレオチド:
(p)配列番号34で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(q)配列番号34で示されるアミノ酸配列において、1個若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(r)配列番号34で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(s)配列番号35で示される塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(t)配列番号35で示される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド;
を導入した細胞。
〔25〕SART2由来のヒト腫瘍抗原エピトープペプチドの抗腫瘍効果を評価するための、〔22〕〜〔24〕のいずれかに記載の細胞。
〔26〕エピトープ4連結ペプチド及び/又は免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を評価するための細胞であって、
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有していてもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、〔22〕〜〔24〕のいずれかに記載の細胞。
〔27〕〔22〕〜〔24〕のいずれかに記載の細胞を用いたSART2由来のヒト腫瘍抗原エピトープペプチドの抗腫瘍効果を評価するための方法であって、以下の(I)及び(II)の工程:
(I)SART2由来のヒト腫瘍抗原エピトープペプチドを、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に投与する工程、及び
(II)〔22〕〜〔24〕のいずれかに記載の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に移植する工程、
を含む、上記の方法。
〔28〕〔22〕〜〔24〕のいずれかに記載の細胞を用いたエピトープ4連結ペプチド及び/又は免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を評価するための方法であって、以下の(I)及び(II)の工程:
(I)エピトープ4連結ペプチド及び/又は免疫チェックポイント分子調節剤を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に投与する工程、及び
(II)〔22〕〜〔24〕のいずれかに記載の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に移植する工程、
を含み、該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有していてもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、上記方法。
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有してもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、上記組成物。
〔30〕リンカーを介して連結された4個のCTLエピトープペプチドを含むエピトープ4連結ペプチドを、予防及び/又は治療に有効な量で患者に投与する工程を含む、免疫チェックポイント分子調節剤と組み合わせて腫瘍を予防及び/又は治療する方法であって、該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有してもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、上記方法。
〔31〕上記エピトープ4連結ペプチドを、上記免疫チェックポイント分子調節剤の投与前、上記免疫チェックポイント分子調節剤の投与と同時、又は上記免疫チェックポイント分子調節剤の投与後に患者に投与する、〔30〕記載の方法。
〔32〕上記免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果の増強のための、〔30〕記載の方法。
〔33〕免疫チェックポイント分子調節剤と併用して腫瘍の予防及び/又は治療に使用するための、リンカーを介して連結された4個のCTLエピトープペプチドを含むエピトープ4連結ペプチドであって、該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有してもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有し、免疫チェックポイント分子調節剤の投与の前、免疫チェックポイント分子調節剤の投与と同時、又は免疫チェックポイント分子調節剤の投与の後に投与される、上記エピトープ4連結ペプチド。
〔34〕エピトープ4連結ペプチドが、配列番号24、配列番号25、又は配列番号26である、〔33〕に記載のエピトープ4連結ペプチド。
〔35〕免疫チェックポイント分子調節剤がPD−1経路アンタゴニストである、〔33〕又は〔34〕のいずれかに記載のエピトープ4連結ペプチド。
〔36〕PD−1経路アンタゴニストが、抗PD−1抗体及び抗PD−L1抗体からなる群より選ばれる少なくとも1種である、〔33〕〜〔35〕のいずれかに記載のエピトープ4連結ペプチド。
〔37〕抗PD−1抗体がニボルマブ又はペムブロリズマブであり、抗PD−L1抗体がアテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブである、〔33〕〜〔36〕のいずれかに記載のエピトープ4連結ペプチド。
〔38〕上記免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を増強するために使用される、上記エピトープ4連結ペプチド。
〔39〕患者における腫瘍を予防及び/又は治療する方法における使用のための、同時に、又は別個に患者に投与されるエピトープ4連結ペプチド及び免疫チェックポイント分子調節剤であって、該エピトープ4連結ペプチドが、リンカーを介して連結された4個のCTLエピトープペプチドを含み、かつ
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有してもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、上記エピトープ4連結ペプチド及び免疫チェックポイント分子調節剤。
・免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を増強するための、上記で表されるエピトープ4連結ペプチドの使用。
・免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果増強剤を製造するための、上記で表されるエピトープ4連結ペプチドの使用。
・腫瘍を予防及び/又は治療する際に同時に、逐次的に、又は間隔をあけて使用するための組み合わせ製剤としての、上記で表されるエピトープ4連結ペプチドと、免疫チェックポイント分子調節剤とを含む製品。
KLVERLGAA(配列番号1、本明細書において「PEP1」と記載する、例えば国際公開第200l/0l1044号);
ASLDSDPWV(配列番号2、本明細書において「PEP2」と記載する、例えば国際公開第2002/010369号);
ALVEFEDVL(配列番号3、本明細書において「PEP3」と記載する、例えば国際公開第2002/010369号);
LLQAEAPRL(配列番号4、本明細書において「PEP4」と記載する、例えば国際公開第2000/12701号);
DYSARWNEI(配列番号5、本明細書において「PEP5」と記載する、例えば特開平11−318455号);
VYDYNCHVDL(配列番号6、本明細書において「PEP6」と記載する、例えば国際公開第2000/12701号);
LYAWEPSFL(配列番号7、本明細書において「PEP7」と記載する、例えば特開2003−000270号);
DYLRSVLEDF(配列番号8、本明細書において「PEP8」と記載する、例えば国際公開第2001/011044号);
QIRPIFSNR(配列番号9、本明細書において「PEP9」と記載する、例えば国際公開第2008/007711号);
ILEQSGEWWK(配列番号10、本明細書において「PEP10」と記載する、例えば国際公開第2009/022652号);
VIQNLERGYR(配列番号11、本明細書において「PEP11」と記載する、例えば国際公開第2009/022652号);
KLKHYGPGWV(配列番号12、本明細書において「PEP12」と記載する、例えば国際公開第1999/067288号);
RLQEWCSVI(配列番号13、本明細書において「PEP13」と記載する、例えば国際公開第2002/010369号);
ILGELREKV(配列番号14、本明細書において「PEP14」と記載する、例えば国際公開第2002/010369号;
DYVREHKDNI(配列番号15、本明細書において「PEP15」と記載する、例えば国際公開第2005/071075号);
HYTNASDGL(配列番号16、本明細書において「PEP16」と記載する、例えば国際公開第2001/011044号);
NYSVRYRPGL(配列番号17、本明細書において「PEP17」と記載する、例えば特開2003−000270号);
RYLTQETNKV(配列番号18、本明細書において「PEP18」と記載する、例えば国際公開第2005/116056号)
配列番号5で表されるペプチド「PEP5」と、
配列番号1で表されるペプチド「PEP1」、配列番号2で表されるペプチド「PEP2」、配列番号4で表されるペプチド「PEP4」、配列番号6で表されるペプチド「PEP6」、配列番号7で表されるペプチド「PEP7」、配列番号8で表されるペプチド「PEP8」、配列番号9で表されるペプチド「PEP9」、配列番号10で表されるペプチド「PEP10」、配列番号13で表されるペプチド「PEP13」、配列番号15で表されるペプチド「PEP15」、配列番号17で表されるペプチド「PEP17」及び配列番号18で表されるペプチド「PEP18」からなる群より選択される3つのペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなる、
ペプチドである。
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である。
配列番号5で表されるペプチド「PEP5」と、
配列番号1で表されるペプチド「PEP1」、配列番号2で表されるペプチド「PEP2」、配列番号4で表されるペプチド「PEP4」、配列番号6で表されるペプチド「PEP6」、配列番号7で表されるペプチド「PEP7」、配列番号8で表されるペプチド「PEP8」、配列番号9で表されるペプチド「PEP9」、配列番号10で表されるペプチド「PEP10」、配列番号13で表されるペプチド「PEP13」、配列番号15で表されるペプチド「PEP15」、配列番号17で表されるペプチド「PEP17」及び配列番号18で表されるペプチド「PEP18」からなる群より選択される3つのペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴を有するペプチド:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である。
配列番号2で表されるペプチド「PEP2」、配列番号4で表されるペプチド「PEP4」及び配列番号10で表されるペプチド「PEP10」からなる群より選択される1つのペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、C末端がPEP2、PEP4、又はPEP10である。
・PEP5−(L)−PEP6−(L)−PEP9−(L)−PEP4;
・PEP9−(L)−PEP5−(L)−PEP6−(L)−PEP4;
・PEP6−(L)−PEP5−(L)−PEP9−(L)−PEP4;
・PEP6−(L)−PEP9−(L)−PEP5−(L)−PEP4;
・PEP9−(L)−PEP6−(L)−PEP5−(L)−PEP4;
・PEP5−(L)−PEP9−(L)−PEP6−(L)−PEP4;
・PEP5−(L)−PEP9−(L)−PEP6−(L)−PEP2;又は、
・PEP5−(L)−PEP9−(L)−PEP6−(L)−PEP10。
なお、式中「(L)」はリンカーを示す。
・PEP5−(L)−PEP9−(L)−PEP6−(L)−PEP4;
・PEP5−(L)−PEP9−(L)−PEP6−(L)−PEP2;又は、
・PEP5−(L)−PEP9−(L)−PEP6−(L)−PEP10。
なお、式中「(L)」はリンカーを示す。
・PEP5−RR−PEP9−RR−PEP6−RR−PEP4(配列番号24、本明細書においてTPV06と記載する);
・PEP5−RR−PEP9−RR−PEP6−RR−PEP2(配列番号25、本明細書においてTPV07と記載する);又は、
・PEP5−RR−PEP9−RR−PEP6−RR−PEP10(配列番号26、本明細書においてTPV08と記載する)
であり、
より好ましくは、本発明のエピトープ4連結ペプチドは、配列番号24で表されるペプチドTPV06である。
・TPV01(配列番号19);
・TPV02(配列番号20);
・TPV03(配列番号21);
・TPV04(配列番号22);
・TPV05(配列番号23);又は、
・TPV06(配列番号24);
である。
従って、免疫チェックポイント分子調節剤として、免疫チェックポイント分子を標的にした物質を用いることができる。免疫チェックポイント分子としては、例えば、B7 family(B7−1、B7−2、PD−L1、PD−L2等)、CD28 family(CTLA−4、PD−1等)、TNF superfamily(4−1BBL、OX40L等)、TNF receptor superfamily(4−1BB、OX40等)分子が挙げられ、これらは、刺激性の共刺激分子であるcostimulatory分子と、抑制性の共刺激分子であるcoinhibitory分子に大きく分類されている。
好ましくは、ヒト化IgGモノクローナル抗体又はヒトIgGモノクローナル抗体である。
本発明における抗PD−L1抗体としては、アテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブ等が挙げられ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブが好ましい。
本発明における抗CTLA−4抗体としては、イピリムマブ又はトレメリムマブ等が挙げられ、イピリムマブが好ましい。
本発明におけるCTLA−4−Igとしては、アバタセプト等が挙げられ、好ましくはアバタセプトである。
また、抗PD−1抗体は、ニボルマブ又はペムブロリズマブとして、抗PD−L1抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブとして、抗CTLA−4抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブとして、CTLA−4−Igは、アバタセプトとして既に販売され、また販売予定であり、これを用いることもできる。
エピトープ4連結ペプチドの場合は、1週間に1回投与する工程を3回(1日目、8日目、15日目に1日1回)繰り返す計21日間を1サイクルとした投与スケジュールが好ましい。また、3サイクル目以降は、1日目に投与し20日間の休薬を行う計21日間を1サイクルとした投与スケジュール(3週間に1回投与する方法)が好ましい。
ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ又はイピリムマブの場合は、3週間間隔で投与する投与スケジュールが好ましい。
アベルマブ又はデュルバルマブの場合は、2週間間隔で投与する投与スケジュールが好ましい。
エピトープ4連結ペプチド、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ又はイピリムマブの場合は、1日1回が好ましい。
本発明のエピトープ4連結ペプチド及び免疫チェックポイント分子調節剤の投与順序は、癌種や病期等に応じて適宜選択しうるが、どちらを先に投与しても、同時に投与しても構わない。ここで両剤を同時に投与しない場合、両剤の投与間隔は、抗腫瘍効果の増強効果を奏するかぎり適宜選択しうるが、1〜21日が好ましく、1〜14日がより好ましく、1〜7日が特に好ましい。本発明のエピトープ4連結ペプチド及び免疫チェックポイント分子調節剤の投与順序は、エピトープ4連結ペプチドを先に投与するのが好ましい。
エピトープ4連結ペプチド、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体及び抗CTLA−4抗体の投与形態としては、上記の投与形態が挙げられ、好ましくは注射剤である。
本発明はまた、エピトープ4連結ペプチドを投与された癌患者を治療するための免疫チェックポイント分子調節剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者に対するエピトープ4連結ペプチドと併用することを特徴とする、免疫チェックポイント分子調節剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
ここで「使用説明書」とは、上記投与量が記載されたものであればよく、法的拘束力の有無を問わないが、上記投与量が推奨されているものが好ましい。具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、使用説明書を含むキット製剤とは、キット製剤のパッケージに使用説明書が印刷・添付されているものであっても、キット製剤のパッケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているものであってもよい。
従って、本発明は、SART2由来のヒト腫瘍抗原エピトープペプチドをコードするポリヌクレオチド及びヒトHLA−A24のα1及びα2領域をコードするポリヌクレオチドを導入した細胞(以下、「本発明の細胞」とも称する)に関する。
(a)配列番号5で示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(b)配列番号5で示されるアミノ酸配列において、1個若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(c)配列番号5で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(d)配列番号29で示される塩基配列を含むポリヌクレオチド;
(e)配列番号29で示される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列を含むポリヌクレオチド;
であり、より好ましくは、以下の(a)〜(e)から選択されるポリヌクレオチド:
(a)配列番号5で示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(b)配列番号5で示されるアミノ酸配列において、1個若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド(ただし、アミノ酸の付加はN末端側への付加に限る);
(c)配列番号5で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(d)配列番号29で示される塩基配列を含むポリヌクレオチド;
(e)配列番号29で示される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列を含むポリヌクレオチド;
であり、より好ましくは、前記(a)又は(d)から選択されるポリヌクレオチドである。
(k)配列番号32で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(l)配列番号32で示されるアミノ酸配列において、1個若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(m)配列番号32で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(n)配列番号33で示される塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(o)配列番号33で示される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド;
であり、より好ましくは、以下の(k)〜(o)から選択されるポリヌクレオチド:
(k)配列番号32で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(l)配列番号32で示されるアミノ酸配列において、1個若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド(ただし、アミノ酸の付加はN末端側への付加に限る);
(m)配列番号32で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(n)配列番号33で示される塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(o)配列番号33で示される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド;
であり、より好ましくは、前記(k)又は(n)から選択されるポリヌクレオチドである。
ここで、「配列番号5で示されるアミノ酸配列に特異的なCTLが認識できる」とは、例えば、本発明の細胞と配列番号5で示されるアミノ酸配列に特異的なCTLを用いた51Crリリースアッセイ、ELISA法(例えば、IFN−γの測定)やELISPOTアッセイ(例えば、IFN−γの測定)により確認できる。
(f)配列番号30で示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(g)配列番号30で示されるアミノ酸配列において、1個若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(h)配列番号30で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(i)配列番号31で示される塩基配列を含むポリヌクレオチド;
(j)配列番号31で示される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列を含むポリヌクレオチド;
であり、より好ましくは前記(f)又は(i)から選択されるポリヌクレオチドである。
(i)配列番号36で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(ii)配列番号36で示されるアミノ酸配列において、1個若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加され、かつMHCクラスIのα鎖と複合体を形成することにより当該MHCクラスI特異的な抗原提示能を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(iii)配列番号36で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有し、かつMHCクラスIのα鎖と複合体を形成することにより当該MHCクラスI特異的な抗原提示能を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
であり、好ましくは(i)で表されるポリヌクレオチドである。
(iv)配列番号37で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(v)配列番号37で示されるアミノ酸配列において、1個若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加され、かつCD8分子結合能を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(vi)配列番号37で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有し、かつCD8分子結合能を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
であり、好ましくは(iv)で表されるポリヌクレオチドである。
(p)配列番号34で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(q)配列番号34で示されるアミノ酸配列において、1個若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(r)配列番号34で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(s)配列番号35で示される塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(t)配列番号35で示される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド;
であり、より好ましくは前記(p)又は(s)から選択されるポリヌクレオチドである。
これらの機能を有するかどうかは、例えば、本発明の細胞と配列番号5で示されるアミノ酸配列に特異的なCTLを用いた51Crリリースアッセイ、ELISA法(例えば、IFN−γの測定)やELISPOTアッセイ(例えば、IFN−γの測定)により確認できる。
(I)SART2由来のヒト腫瘍抗原エピトープペプチドを、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に投与する工程、及び
(II)本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に移植する工程、
を含む方法により行うことができる。
(I)SART2由来のヒト腫瘍抗原エピトープペプチドを、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに投与する工程、及び
(II)本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに移植する工程。
(I)SART2由来のヒト腫瘍抗原エピトープペプチドを、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに2回以上投与する工程、及び
(II)上記工程(I)の後に、本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに移植する工程。
(I)SART2由来のヒト腫瘍抗原エピトープペプチドを、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに3回以上投与する工程、及び
(II)上記工程(I)の後に、本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに移植する工程。
(I)エピトープ4連結ペプチド及び/又は免疫チェックポイント分子調節剤を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に投与する工程、及び
(II)本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に移植する工程、
を含む方法により行うことができる。
(I)エピトープ4連結ペプチド及び/又は免疫チェックポイント分子調節剤を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに投与する工程、及び
(II)本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに移植する工程。
(I)エピトープ4連結ペプチドを、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに2回以上投与する工程、及び
(II)上記工程(I)の後に、本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに移植する工程。
(I)エピトープ4連結ペプチドを、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに3回以上投与する工程、
(II)上記工程(I)の後に、本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに移植する工程、及び
(III)上記工程(I)の後に、免疫チェックポイント分子調節剤を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに投与する工程。
(I)エピトープ4連結ペプチドを、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に投与する工程、及び
(II)本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に移植する工程、
を含む方法により行うことができる。
(I)エピトープ4連結ペプチドを、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに投与する工程、及び
(II)本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに移植する工程。
(I)エピトープ4連結ペプチドを、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに2回以上投与する工程、及び
(II)上記工程(I)の後に、本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに移植する工程。
(I)エピトープ4連結ペプチドを、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに3回以上投与する工程、及び
(II)上記工程(I)の後に、本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに移植する工程。
(I)免疫チェックポイント分子調節剤を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に投与する工程、及び
(II)本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に移植する工程、
を含む方法により行うことができる。
(I)免疫チェックポイント分子調節剤を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに投与する工程、及び
(II)本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに移植する工程。
(I)免疫チェックポイント分子調節剤を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに投与する工程、及び
(II)上記工程(I)と同日に、本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに移植する工程。
(I)エピトープ4連結ペプチド及び免疫チェックポイント分子調節剤を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に投与する工程、及び
(II)本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に移植する工程、
を含む方法により行うことができる。
(I)エピトープ4連結ペプチド及び免疫チェックポイント分子調節剤を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに投与する工程、及び
(II)本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに移植する工程。
(I)エピトープ4連結ペプチドを、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに2回以上投与する工程、及び
(II)上記工程(I)の後に、本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに移植する工程。
(I)エピトープ4連結ペプチドを、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに3回以上投与する工程、
(II)上記工程(I)の後に、本発明の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに移植する工程、及び
(III)上記工程(I)の後に、免疫チェックポイント分子調節剤を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインマウスに投与する工程。
エピトープ4連結ペプチドTPV07及びTPV08を、自動ペプチド合成機Prelude(Protein Technologies, Inc.)を用いて、9−フルオレニルメチル−オキシカルボニル(Fmoc)法による固相ペプチド合成法にて合成した。すなわち、Wang−ChemMatrix樹脂にα−アミノ基がFmoc基で、側鎖官能基が一般的な保護基で保護されたアミノ酸を1−(メシチレン−2−スルホニル)−3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール/N−メチルイミダゾール/ジクロロメタン条件により縮合し、樹脂へのC末端アミノ酸の担持を完了した。これにデブロッキング液(20% ピペリジン/N,N−ジメチルホルムアミド(DMF))を注入してFmoc基を除去した後に、α−アミノ基がFmoc基で、側鎖官能基が一般的な保護基で保護されたアミノ酸を1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−5−クロロ−1H−ベンゾ−トリアゾリウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HCTU)/N−メチルモルホリン(NMM)/DMF条件によって縮合し、ジペプチドを合成した。デブロッキング液によるFmoc基の脱保護とHCTU/NMM/DMF条件によるアミノ酸の縮合操作を繰り返すことにより、目的とする配列を有するペプチドを合成した。保護ペプチド樹脂の合成完了後、脱保護溶液(2.5% トリイソプロピルシラン、2.5% 水、2.5%1,2−エタンジチオール、92.5% トリフルオロ酢酸)を保護ペプチド樹脂に加えて、4時間反応することによってペプチド側鎖保護基の除去と共に、樹脂から遊離ペプチドを切り出した。樹脂をろ去し、得られたろ液を冷エーテルに添加することにより、ペプチドを沈澱として回収した。得られた各種合成ペプチドはProteonaviカラム(SHISEIDO)にて溶媒系に0.1% TFA水溶液及びアセトニトリルを用いて精製した。最終精製ペプチドはCAPCELL PAK UG120カラム(SHISEIDO)及びHPLCシステム(HITACHI)により純度を確認した。また、ESI−MSシステム(Synapt HDMS、WATERS)により分子量を確認し、凍結乾燥後冷温暗所にて保存し、以降に示す実施例に供した。
国際公開第2015/056774号の実施例8に記載された方法でB2mtm2(HLA−A24/H−2Db/B2M)Taiマウスを作製した。このマウスは、ヒトβ2ミクログロブリン、HLA−A24のα1及びα2領域、及びマウスMHCクラスIのα3領域を連結して含む人工キメラタンパク質を発現することができる。
得られたマウスから脾臓を摘出し、スライドガラスにて脾臓をすり潰した後、BD Pharm Lyse(BD Bioscience)を用いて溶血を行うことで、単細胞懸濁液を調製した。得られた単細胞懸濁液よりRNAeasy kit(Qiagen)を用いて、RNAを抽出した。すなわち、1×106個の細胞に対し、Buffer RLTを350μL加えた後、QIAshredderスピンカラム(Qiagen)に加えて遠心し(15000rpm 2分)、フロースルーを回収した。回収したRNA溶液に70%エタノール水溶液350μLを添加後、RNeasy Miniカラムに添加し、遠心した(10000rpm 15秒)。さらにカラムをBuffer RW1 350μLにて洗浄後、RNase−Free DNase set(Qiagen)にてDNase処理を行った。 カラムをBuffer RW1 350μLにて洗浄後、RNeasy Mini Kitのプロトコールに従ってRNAの精製を行った。精製後、RNase Free H2O 30μLを添加し、Total RNAを回収した。
すなわち、取得された細胞は、HLA−A24を発現すると共に、PEP5も発現する細胞(B16F10.A24/SART293−101細胞及びEL4.A24/SART293−101細胞)であることが確認された。
実施例2で得られたB16F10.A24/SART293−101細胞株及びEL4.A24/SART293−101細胞株を、10% FBSを含むDulbecco’s Modified Eagle’s Medium(Sigma−Aldrich)培地を用いて、培養した。継代の際は、37℃、5%CO2インキュベータ中において、週2回、1:25〜1:40比率で継代した。
移植後7日目より、デジマチックキャリパを用いて、腫瘍の長径及び短径を測定し、以下の式より腫瘍体積(TV)を算出した。
TV(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
図5aに示すように、EL4.A24/SART293−101細胞株を移植した場合、一旦生着(増殖)が確認できたマウスもいたが、13日目までにすべてのマウス(5匹)において自然退縮していることが確認された。一方、図5bに示すように、B16F10.A24/SART293−101細胞株を移植した場合、移植したすべてのマウス(10匹)において移植後20日を経過しても自然退縮せず、腫瘍として生着していることが確認された。すなわち、B16F10.A24/SART293−101細胞株のみがin vivo試験に使用可能であることが確認できた。
8週齢のB2mtm2(HLA−A24/H−2Db/B2M)Taiマウスを、ランダムに各群15匹ずつ割り付けた。群分けを実施した日をDay0とした。
エピトープ4連結ペプチドTPV06を蒸留水(大塚製薬工場)に溶解して6mg/mLのペプチド溶液を調製し、B Braun Injektシリンジ(ビー・ブラウンエースクラップ)に充填した。別のシリンジに等量のMontanide ISA 51 VG(SEPPIC)を充填後、両シリンジをコネクタにて接続し、ペプチド溶液とMontanide ISA 51 VGをよく混合することで、エマルジョンを調製した。また、媒体対照として、蒸留水と等量のMontanide ISA 51 VGを混合したエマルジョンを調製した。これらをB2mtm2(HLA−A24/H−2Db/B2M)Taiマウスの尾根部周辺の皮下に100μLずつ週1回、計3回投与した(Day0,7,14)。
抗マウスPD−1抗体の投与後の同日に(Day21)、D−PBS(富士フイルム和光純薬)を用いて調製した細胞懸濁液を、マウス右側腹部の皮下に5×105細胞/0.1mLずつ移植した。
TV(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
T/C(%)=(各薬剤投与群の平均TV)/(コントロール群の平均TV)×100
体重変化率BWC(%)=(BW−BW0)/BW0×100
Tumor Free(%)=(各群のTumor Freeのマウスの数)/(各群の試験に用いたマウスの数)×100
また、併用投与群の平均体重変化率は、TPV06又は抗マウスPD−1抗体の単独薬剤群と比較して、毒性の増強を伴わないことを示すものであった。
9週齢のB2mtm2(HLA−A24/H−2Db/B2M)Taiマウスを、ランダムに各群15匹ずつ割り付けた。群分けを実施した日をDay0とした。
細胞移植後18日目の腫瘍体積、相対腫瘍体積変化率及び体重変化率(BWC)、細胞移植後57日目のTumor Freeのマウスの割合を下記表6に示す。
また、併用投与群の平均体重変化率は、TPV06又は抗マウスPD−L1抗体の単独薬剤群と比較して、毒性の増強を伴わないことを示すものであった。
9週齢のB2mtm2(HLA−A24/H−2Db/B2M)Taiマウスを、ランダムに各群15匹ずつ割り付けた。群分けを実施した日をDay0とした。
また、表7に示すように、細胞移植後18日目において、TPV07投与群又はTPV08投与群の単独投与及びTPV07+抗マウスPD−1抗体又はTPV08+抗マウスPD−1抗体の併用投与群はコントロール群に比して、TVが低値であり、抗腫瘍効果が示された。さらにTPV07+抗マウスPD−1抗体の併用投与群は、TPV07の単独薬剤群に比して、TV値が低値であり、より強い抗腫瘍効果が示された。同様に、TPV08+抗マウスPD−1抗体の併用投与群は、TPV08の単独薬剤群に比して、TV値が低値であり、より強い抗腫瘍効果が示された。さらに、細胞移植後56日目において、TPV07+抗マウスPD−1抗体の併用投与群は、80.0%のマウスがTumor Freeであり、TPV08+抗マウスPD−1抗体の併用投与群は、40.0%のマウスがTumor Freeであった。さらに、TPV07+抗マウスPD−1抗体及びTPV08+抗マウスPD−1抗体の併用投与群は、単独薬剤投与群に比して、細胞移植後56日目において、生存率が向上していることが確認できた。
また、併用投与群の平均体重変化率は、TPV07及びTPV08の単独薬剤群と比較して、毒性の増強を伴わないことを示すものであった。
9週齢のB2mtm2(HLA−A24/H−2Db/B2M)Taiマウスを、ランダムに各群15匹ずつ割り付けた。群分けを実施した日をDay0とした。
すなわち、コントロール群、3種混合エピトープ4連結ペプチド(TPV06、TPV011及びTPV012)群、抗マウスPD−1抗体群及び3種混合エピトープ4連結ペプチド(TPV06、TPV011及びTPV012)+抗マウスPD−1抗体の併用投与群の試験を実施した。
なお、3種混合エピトープ4連結ペプチド(TPV06、TPV011及びTPV012)は、TPV06、TPV011及びTPV012がそれぞれ6mg/mL(すなわちペプチド総量として18mg/mL)となるように、蒸留水(大塚製薬工場)を用いて調製し、等量のMontanide ISA 51 VG(SEPPIC)と混合して調製したエマルジョンを投与した。
また、併用投与群の平均体重変化率は、単独薬剤群と比較して、毒性の増強を伴わないことを示すものであった。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
Claims (28)
- 免疫チェックポイント分子調節剤と併用するための、リンカーを介して連結された4個のCTLエピトープペプチドを含むエピトープ4連結ペプチドを有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤であって、
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有してもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、上記抗腫瘍剤。 - 上記エピトープ4連結ペプチドに含まれるエピトープペプチドが、
PEP5、
PEP6、
PEP9、及び
PEP2、PEP4及びPEP10からなる群より選択される1個のエピトープペプチド、
から構成され、上記エピトープ4連結ペプチドのC末端がPEP2、PEP4又はPEP10である、請求項1に記載の抗腫瘍剤。 - エピトープ4連結ペプチドが、以下より選択される配列からなる、請求項1又は2に記載の抗腫瘍剤:
・PEP5−(L)−PEP9−(L)−PEP6−(L)−PEP4;
・PEP5−(L)−PEP9−(L)−PEP6−(L)−PEP2;又は、
・PEP5−(L)−PEP9−(L)−PEP6−(L)−PEP10;
なお、式中「(L)」はリンカーを示す。 - リンカーがアミノ酸リンカーである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
- アミノ酸リンカーが、アルギニンを2個連結したアルギニンダイマー、又はアルギニンを3個連結したアルギニントリマーである、請求項4に記載の抗腫瘍剤。
- 親水性アミノ酸からなるペプチド配列が、N末端に連結され、かつアルギニンを3個連結したアルギニントリマー、又はアルギニンを4個連結したアルギニンテトラマーからなる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
- エピトープ4連結ペプチドが、配列番号24、配列番号25、又は配列番号26である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
- 免疫チェックポイント分子調節剤が、PD−1経路アンタゴニスト、ICOS経路アゴニスト、CTLA−4経路アンタゴニスト及びCD28経路アゴニストからなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
- 免疫チェックポイント分子調節剤が、PD−1経路アンタゴニスト及びCTLA−4経路アンタゴニストからなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
- 免疫チェックポイント分子調節剤がPD−1経路アンタゴニストである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
- PD−1経路アンタゴニストが、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体及び抗PD−L2抗体からなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項8〜10のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
- PD−1経路アンタゴニストが、抗PD−1抗体及び抗PD−L1抗体からなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項8〜10のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
- 抗PD−1抗体がニボルマブ又はペムブロリズマブであり、抗PD−L1抗体がアテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブである、請求項11又は12に記載の抗腫瘍剤。
- CTLA−4経路アンタゴニストが抗CTLA−4抗体である、請求項8又は9に記載の抗腫瘍剤。
- 抗CTLA−4抗体がイピリムマブ又はトレメリムマブである、請求項14に記載の抗腫瘍剤。
- 免疫チェックポイント分子調節剤を投与された癌患者を治療するための、エピトープ4連結ペプチドを有効成分として含有する抗腫瘍剤であって、
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有していてもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、上記抗腫瘍剤。 - エピトープ4連結ペプチドを投与された癌患者を治療するための、免疫チェックポイント分子調節剤からなる抗腫瘍剤であって、
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有していてもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有し、該免疫チェックポイント分子調節剤が、PD−1経路アンタゴニスト、ICOS経路アゴニスト、CTLA−4経路アンタゴニスト及びCD28経路アゴニストからなる群より選ばれる少なくとも1種である、上記抗腫瘍剤。 - エピトープ4連結ペプチドと、免疫チェックポイント分子調節剤を組み合わせてなる組合せ製剤であって、
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有していてもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、該組合せ製剤。 - エピトープ4連結ペプチドを有効成分とする、免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を増強するための抗腫瘍効果増強剤であって、
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有していてもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
である、抗腫瘍効果増強剤。 - リンカーを介して連結された4個のCTLエピトープペプチドを含むエピトープ4連結ペプチドと、免疫チェックポイント分子調節剤とを有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤であって、
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有していてもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、上記抗腫瘍剤。 - エピトープ4連結ペプチドと使用説明書を含むキット製剤であって、当該使用説明書には、がん患者に対して、エピトープ4連結ペプチドと免疫チェックポイント分子調節剤が併用投与されることが記載されていることを特徴とするキット製剤であって、
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有していてもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、上記キット製剤。 - SART2由来のヒト腫瘍抗原エピトープペプチドをコードするポリヌクレオチド及びヒトHLA−A24のα1及びα2領域をコードするポリヌクレオチドを導入した細胞。
- 以下の(a)〜(e)から選択されるポリヌクレオチド:
(a)配列番号5で示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(b)配列番号5で示されるアミノ酸配列において、1個若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(c)配列番号5で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(d)配列番号29で示される塩基配列を含むポリヌクレオチド;
(e)配列番号29で示される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列を含むポリヌクレオチド;
及び以下の(f)〜(j)から選択されるポリヌクレオチド:
(f)配列番号30で示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(g)配列番号30で示されるアミノ酸配列において、1個若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(h)配列番号30で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(i)配列番号31で示される塩基配列を含むポリヌクレオチド;
(j)配列番号31で示される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列を含むポリヌクレオチド;
を導入した細胞。 - 以下の(k)〜(o)から選択されるポリヌクレオチド:
(k)配列番号32で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(l)配列番号32で示されるアミノ酸配列において、1個若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(m)配列番号32で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(n)配列番号33で示される塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(o)配列番号33で示される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド;
及び以下の(p)〜(t)から選択されるポリヌクレオチド:
(p)配列番号34で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(q)配列番号34で示されるアミノ酸配列において、1個若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(r)配列番号34で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
(s)配列番号35で示される塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(t)配列番号35で示される塩基配列と90%以上の同一性を有する塩基配列からなるポリヌクレオチド;
を導入した細胞。 - SART2由来のヒト腫瘍抗原エピトープペプチドの抗腫瘍効果を評価するための、請求項22〜24のいずれか1項に記載の細胞。
- エピトープ4連結ペプチド及び/又は免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を評価するための細胞であって、
該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有していてもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、請求項22〜24のいずれか1項に記載の細胞。 - 請求項22〜24のいずれか1項に記載の細胞を用いたSART2由来のヒト腫瘍抗原エピトープペプチドの抗腫瘍効果を評価するための方法であって、以下の(I)及び(II)の工程:
(I)SART2由来のヒト腫瘍抗原エピトープペプチドを、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に投与する工程、及び
(II)請求項22〜24のいずれか1項に記載の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に移植する工程、
を含む、上記の方法。 - 請求項22〜24のいずれか1項に記載の細胞を用いたエピトープ4連結ペプチド及び/又は免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を評価するための方法であって、以下の(I)及び(II)の工程:
(I)エピトープ4連結ペプチド及び/又は免疫チェックポイント分子調節剤を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に投与する工程、及び
(II)請求項22〜24のいずれか1項に記載の細胞を、ヒトHLA−A24遺伝子ノックインの非免疫不全非ヒト動物に移植する工程、
を含み、該エピトープ4連結ペプチドが、
配列番号5で表されるエピトープペプチド(PEP5)と、
配列番号1で表されるエピトープペプチド(PEP1)、配列番号2で表されるエピトープペプチド(PEP2)、配列番号4で表されるエピトープペプチド(PEP4)、配列番号6で表されるエピトープペプチド(PEP6)、配列番号7で表されるエピトープペプチド(PEP7)、配列番号8で表されるエピトープペプチド(PEP8)、配列番号9で表されるエピトープペプチド(PEP9)、配列番号10で表されるエピトープペプチド(PEP10)、配列番号13で表されるエピトープペプチド(PEP13)、配列番号15で表されるエピトープペプチド(PEP15)、配列番号17で表されるエピトープペプチド(PEP17)及び配列番号18で表されるエピトープペプチド(PEP18)からなる群より選択される3個のエピトープペプチドが、
リンカーを介してそれぞれ連結されてなり、親水性アミノ酸からなるペプチド配列を更に有していてもよい、エピトープ4連結ペプチドであって、以下の(1)〜(3)より選択されるいずれか一つの特徴:
(1)C末端がPEP2である(ただし、N末端にPEP7及びPEP8をN末端側からリンカーを介して隣り合ってこの順で含むものを除く);
(2)C末端がPEP4である;
(3)C末端がPEP10である;
を有する、上記方法。
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