JPWO2019246004A5

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Publication number: JPWO2019246004A5
Application number: JP2020571720A
Authority: JP
Publication date: 2022-06-28

Description

図35に示すように、試験した全てのIL-21融合タンパク質は、同様のADCC活性を有する。
配列表

本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
a)サイトカイン、及びb)アルブミン結合部分を含む融合タンパク質であって、前記サイトカインが、IL-21、IL-7、IL-15、IL-15Rα又はその断片に結合したIL-15、IL-33、及びIL-22からなる群から選択される、前記融合タンパク質。
（態様２）
a)アルブミン結合部分と融合したサイトカイン(「サイトカイン-ALBBM」)、及びb)抗原結合部分を含む融合タンパク質であって、前記サイトカイン-ALBBMと前記抗原結合部分との間の結合が、任意に切断可能である、前記融合タンパク質。
（態様３）
前記サイトカインが、IL-21、IL-7、IL-15、IL-15Rα又はその断片に結合したIL-15、IL-33、及びIL-22からなる群から選択される、態様2記載の融合タンパク質。
（態様４）
前記サイトカインが、IL-21、IL-33及びIL-7から選択される、態様1～3のいずれか一項記載の融合タンパク質。
（態様５）
前記サイトカインがIL-21である、態様4記載の融合タンパク質。
（態様６）
前記IL-21が、配列番号1、2、126、171、若しくは172、又は配列番号1、2、126、171、若しくは172と少なくとも約80％の配列同一性を含むそのバリアントのアミノ酸配列を含む、態様5記載の融合タンパク質。
（態様７）
前記IL-21が、配列番号126、171、若しくは172のアミノ酸配列を含む切断型IL-21である、態様5又は態様6記載の融合タンパク質。
（態様８）
前記サイトカインがIL-33である、態様4記載の融合タンパク質。
（態様９）
前記アルブミン結合部分が、アルブミンに特異的に結合する単一ドメイン抗体(sdAb)を含む、態様1～8のいずれか一項記載の融合タンパク質。
（態様１０）
前記抗アルブミンsdAbが、約5.5のpH及び約7.5のpHで約1～約200nMの解離定数(KD)を有する、態様9記載の融合タンパク質。
（態様１１）
前記アルブミン結合部分が、前記サイトカインのC末端と融合する、態様1～10のいずれか一項記載の融合タンパク質。
（態様１２）
前記アルブミン結合部分が、前記サイトカインのN末端と融合する、態様1～10のいずれか一項記載の融合タンパク質。
（態様１３）
前記サイトカイン及び前記アルブミン結合部分が、第1のリンカーを介して連結されている、態様1～12のいずれか一項記載の融合タンパク質。
（態様１４）
前記第1のリンカーが、配列番号12～26及び158～159からなる群から選択される、態様13記載の融合タンパク質。
（態様１５）
前記第1のリンカーが可撓性リンカーである、態様13又は態様14記載の融合タンパク質。
（態様１６）
前記第1のリンカーが剛性リンカーである、態様13又は態様14記載の融合タンパク質。
（態様１７）
前記融合タンパク質が、配列番号120～125、129～154、及び160～167のいずれか1つ、又は配列番号120～125、129～154、及び160～167のいずれか1つと少なくとも約80％の配列同一性を含むそのバリアントのアミノ酸配列を含む、態様1～16のいずれか一項記載の融合タンパク質。
（態様１８）
前記抗原結合部分が、第2のリンカーを介して前記サイトカイン-ALBBMと融合する、態様2～17のいずれか一項記載の融合タンパク質。
（態様１９）
前記第2のリンカーが切断可能である、態様18記載の融合タンパク質。
（態様２０）
前記切断可能なリンカーが、マトリックスメタロプロテアーゼ、レグマイン、マトリプターゼ、又はウロキナーゼ感受性である、態様19記載の融合タンパク質。
（態様２１）
前記抗原結合部分が腫瘍抗原に結合する、態様2～20のいずれか一項記載の融合タンパク質。
（態様２２）
前記腫瘍抗原が、メソテリン(「MSLN」)、GPA33、Her-2、EGFR、及びCD20からなる群から選択される、態様21記載の融合タンパク質。
（態様２３）
前記腫瘍抗原が、CEA、MUC16、MUC1、AFP、EPCAM、CD19、CD21、CD22、CD30、CD33、CD37、CD45、PSMA、及びBCMAからなる群から選択される、態様21記載の融合タンパク質。
（態様２４）
態様1～23のいずれか一項記載の融合タンパク質を含む医薬組成物。
（態様２５）
個体における疾患又は病態を治療する方法であって、態様1～23のいずれか一項記載の融合タンパク質又は態様24記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、前記方法。
（態様２６）
第2の薬剤を投与することをさらに含む、態様25記載の方法。
（態様２７）
個体における疾患又は病態を治療する方法であって、i)サイトカイン及びii)前記サイトカインと融合した半減期延長ドメインを含む融合タンパク質;並びにb)第2の薬剤を前記個体に投与することを含む、前記方法。
（態様２８）
前記第2の薬剤が、治療抗体、免疫チェックポイント阻害剤、第2のサイトカイン、化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤、又は免疫細胞を含む、態様26又は態様27記載の方法。
（態様２９）
前記半減期延長ドメインがアルブミン結合部分である、態様27又は態様28記載の方法。
（態様３０）
前記疾患又は病態が癌である、態様25～29のいずれか一項記載の方法。
（態様３１）
前記癌が、中皮腫、肺癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、リンパ腫、白血病、頭頸部癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、態様30記載の方法。
（態様３２）
前記癌が、中皮腫、肺癌、卵巣癌、及び胃癌からなる群から選択される、態様31記載の方法。
（態様３３）
前記サイトカインが、IL-21、IL-7、IL-15、IL-15Rα又はその断片に結合したIL-15、及びIL-33からなる群から選択される、態様30～32のいずれか一項記載の方法。
（態様３４）
前記方法が第2の薬剤を投与することを含み、前記第2の薬剤が治療抗体である、態様33記載の方法。
（態様３５）
前記治療抗体が、メソテリン(MSLN)、GPA33、Her-2(ERBB2)、EGFR、及びCD20(MS4A1)からなる群から選択される腫瘍抗原に結合する、態様34記載の方法。
（態様３６）
前記治療抗体が、CEA、MUC16、MUC1、AFP、EPCAM、CD19、CD21、CD22、CD30、CD33、CD37、CD45、PSMA、及びBCMAからなる群から選択される腫瘍抗原に結合する、態様34記載の方法。
（態様３７）
前記治療抗体がメソテリンに結合する、態様35記載の方法。
（態様３８）
前記治療抗体がHer2に結合する、態様35記載の方法。
（態様３９）
前記方法が、第2の薬剤を投与することを含み、前記第2の薬剤が免疫チェックポイント調節剤である、態様33記載の方法。
（態様４０）
前記免疫チェックポイント調節剤が、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-１、4-1BB、CD47、TIGIT、GITR、TIM3、LAG3、CD27及びB7H4からなる群から選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤である、態様39記載の方法。
（態様４１）
前記免疫チェックポイント調節剤が、PD-1に結合する抗体である、態様40記載の方法。
（態様４２）
前記免疫チェックポイント調節剤が、CTLA4に結合する抗体である、態様40記載の方法。
（態様４３）
前記方法が第2の薬剤を投与することを含み、前記第2の薬剤が第2のサイトカインである、態様33記載の方法。
（態様４４）
前記融合タンパク質中のサイトカインがIL-21であり、前記第2のサイトカインが、IL-7、IL-15、IL-15Rαに結合したIL-15又はその半減期延長バリアントからなる群から選択される、態様43記載の方法。
（態様４５）
前記疾患又は病態が炎症性疾患である、態様30記載の方法。
（態様４６）
前記サイトカインがIL-22である、態様45記載の方法。
（態様４７）
前記個体がヒトである、態様25～46のいずれか一項記載の方法。

Claims

a)サイトカイン、及びb)アルブミン結合部分を含む、融合タンパク質であって、
該サイトカインが、IL-21、IL-7、IL-15、IL-15Rα若しくはその断片に結合したIL-15、IL-33、又はIL-22であり;
該アルブミン結合部分が、アルブミンに特異的に結合する単一ドメイン抗体(sdAb)を含み;かつ
該抗アルブミンsdAbが、
(1)配列番号69のアミノ酸配列を含むCDR1;
配列番号70のアミノ酸配列を含むCDR2;及び
配列番号71のアミノ酸配列を含むCDR3;
(2)配列番号72のアミノ酸配列を含むCDR1;
配列番号73のアミノ酸配列を含むCDR2;及び
配列番号74のアミノ酸配列を含むCDR3;
(3)配列番号75のアミノ酸配列を含むCDR1;
配列番号76のアミノ酸配列を含むCDR2;及び
配列番号77のアミノ酸配列を含むCDR3;
(4)配列番号78のアミノ酸配列を含むCDR1;
配列番号79のアミノ酸配列を含むCDR2；及び
配列番号80のアミノ酸配列を含むCDR3;
(5)配列番号81のアミノ酸配列を含むCDR1;
配列番号82のアミノ酸配列を含むCDR2;及び
配列番号83のアミノ酸配列を含むCDR3;
(6)配列番号84のアミノ酸配列を含むCDR1;
配列番号85のアミノ酸配列を含むCDR2；及び
配列番号86のアミノ酸配列を含むCDR3;
(7)配列番号87のアミノ酸配列を含むCDR1;
配列番号88のアミノ酸配列を含むCDR2;及び
配列番号89のアミノ酸配列を含むCDR3;
(8)配列番号90のアミノ酸配列を含むCDR1;
配列番号91のアミノ酸配列を含むCDR2;及び
配列番号92のアミノ酸配列を含むCDR3;又は
(9)配列番号93のアミノ酸配列を含むCDR1;
配列番号94のアミノ酸配列を含むCDR2;及び
配列番号95のアミノ酸配列を含むCDR3
を含み;及び/又は
該抗アルブミンsdAbが、配列番号60～68及び168～170のいずれか1つのアミノ酸配列を含み;及び/又は
該抗アルブミンsdAbが、約5.5のpH及び約7.5のpHで約1～約200nMの解離定数(K_D)を有する、前記融合タンパク質。
前記サイトカインが、IL-21、IL-33又はIL-7である、請求項1記載の融合タンパク質。
前記サイトカインが、IL-21である、請求項2記載の融合タンパク質。
前記IL-21が、配列番号1、2、126、171、若しくは172、又は配列番号1、2、126、171、若しくは172と少なくとも約80％の配列同一性を含むそのバリアントのアミノ酸配列を含むか;又は
前記IL-21が、配列番号126、171、若しくは172のアミノ酸配列を含む切断型IL-21である、請求項3記載の融合タンパク質。
前記アルブミン結合部分が、前記サイトカインのC末端と融合する、請求項1～4のいずれか一項記載の融合タンパク質。
前記サイトカイン及び前記アルブミン結合部分が、第1のリンカーを介して連結されている、請求項1～5のいずれか一項記載の融合タンパク質。
前記第1のリンカーが、配列番号12～26及び158～159からなる群から選択され;及び/又は
前記第1のリンカーが、可撓性リンカーであるか;又は
前記第1のリンカーが、剛性リンカーである、請求項6記載の融合タンパク質。
前記融合タンパク質が、配列番号120～125、129～154、及び160～163のいずれか1つ、又は配列番号120～125、129～154、及び160～163のいずれか1つと少なくとも約80％の配列同一性を含むそのバリアントのアミノ酸配列を含むか;又は
前記融合タンパク質が、配列番号120、121、129～150、129～154、及び163のいずれか1つのアミノ酸配列を含むか;又は
前記融合タンパク質が、配列番号132～150、及び152～154のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項1～7のいずれか一項記載の融合タンパク質。
請求項1～8のいずれか一項記載の融合タンパク質を含む、医薬組成物。
癌を治療する方法に使用するための、請求項9記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、第2の薬剤と組み合わせて使用するためのものである、請求項10記載の医薬組成物。
前記第2の薬剤が、治療抗体、免疫チェックポイント阻害剤、第2のサイトカイン、化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤、又は免疫細胞を含む、請求項11記載の医薬組成物。
前記癌が、中皮腫、肺癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、リンパ腫、白血病、頭頸部癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、若しくは結腸直腸癌であるか;又は
前記癌が、中皮腫、肺癌、卵巣癌、若しくは胃癌である、請求項10～12のいずれか一項記載の医薬組成物。
前記治療抗体が、メソテリン(MSLN)、GPA33、Her-2(ERBB2)、EGFR、及びCD20(MS4A1)からなる群から選択される腫瘍抗原に結合するか;又は
前記治療抗体が、CEA、MUC16、MUC1、AFP、EPCAM、CD19、CD21、CD22、CD30、CD33、CD37、CD45、PSMA、及びBCMAからなる群から選択される腫瘍抗原に結合するか;又は
記治療抗体が、メソテリンに結合するか;又は
前記治療抗体が、Her2に結合する、請求項12又は13記載の医薬組成物。
前記免疫チェックポイント調節剤が、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-１、4-1BB、CD47、TIGIT、GITR、TIM3、LAG3、CD27及びB7H4からなる群から選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤であるか;又は
前記免疫チェックポイント調節剤が、PD-1に結合する抗体であるか;又は
前記免疫チェックポイント調節剤が、CTLA4に結合する抗体である、請求項12又は13記載の医薬組成物。