JPWO2019213446A5

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Publication number: JPWO2019213446A5
Application number: JP2020561780A
Authority: JP
Publication date: 2022-05-13

Description

主題の具体的な実施形態について議論してきたが、上記明細書は例示的であり限定的ではない。この明細書および以下の特許請求の範囲を再考すれば、多くの変更が当業者にとって明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を均等の全範囲と共に、および本明細書をこのような変更と共に参照することによって決定されるべきである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよびＴβＲＩＩポリペプチドを含むヘテロマルチマー。
(項目２)
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、
ａ．配列番号５０の２０～２９位のいずれか１つで始まり配列番号５０の１０９～１３４位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号５０の２０位で始まり配列番号５０の１３４位で終わる配列；
ｃ．配列番号５０の２９位で始まり配列番号５０の１０９位で終わる配列；
ｄ．配列番号５０の２５位で始まり配列番号５０の１３１位で終わる配列；
ｅ．配列番号５１の配列；
ｆ．配列番号５２の配列；
ｇ．配列番号５４の配列；
ｈ．配列番号５５の配列；または
ｉ．配列番号１０９の配列に対して少なくとも７５％同一なアミノ酸配列を含む、項目１に記載のヘテロマルチマー。
(項目３)
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、
ａ．配列番号５０の２０～２９位のいずれか１つで始まり配列番号５０の１０９～１３４位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号５０の２０位で始まり配列番号５０の１３４位で終わる配列；
ｃ．配列番号５０の２９位で始まり配列番号５０の１０９位で終わる配列；
ｄ．配列番号５０の２５位で始まり配列番号５０の１３１位で終わる配列；
ｅ．配列番号５１の配列；
ｆ．配列番号５２の配列；
ｇ．配列番号５４の配列；
ｈ．配列番号５５の配列；または
ｉ．配列番号１０９の配列に対して少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を含む、項目２に記載のヘテロマルチマー。
(項目４)
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、
ａ．配列番号５０の２０～２９位のいずれか１つで始まり配列番号５０の１０９～１３４位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号５０の２０位で始まり配列番号５０の１３４位で終わる配列；
ｃ．配列番号５０の２９位で始まり配列番号５０の１０９位で終わる配列；
ｄ．配列番号５０の２５位で始まり配列番号５０の１３１位で終わる配列；
ｅ．配列番号５１の配列；
ｆ．配列番号５２の配列；
ｇ．配列番号５４の配列；
ｈ．配列番号５５の配列；または
ｉ．配列番号１０９の配列
に対して少なくとも９５％同一なアミノ酸配列を含む、項目３に記載のヘテロマルチマー。
(項目５)
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、
ａ．配列番号５０の２０～２９位のいずれか１つで始まり配列番号５０の１０９～１３４位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号５０の２０位で始まり配列番号５０の１３４位で終わる配列；
ｃ．配列番号５０の２９位で始まり配列番号５０の１０９位で終わる配列；
ｄ．配列番号５０の２５位で始まり配列番号５０の１３１位で終わる配列；
ｅ．配列番号５１の配列；
ｆ．配列番号５２の配列；
ｇ．配列番号５４の配列；
ｈ．配列番号５５の配列；および
ｉ．配列番号１０９の配列
から選択されるアミノ酸配列を含む、項目４に記載のヘテロマルチマー。
(項目６)
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、
ａ．ＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメインを含むＡｃｔＲＩＩＢ部分；および
ｂ．異種部分
を含む融合タンパク質である、項目１に記載のヘテロマルチマー。
(項目７)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ部分が、
ｉ）配列番号５０の２０～２９位のいずれか１つで始まり配列番号５０の１０９～１３４位のいずれか１つで終わる配列；
ｉｉ）配列番号５０の２０位で始まり配列番号５０の１３４位で終わる配列；
ｉｉｉ）配列番号５０の２９位で始まり配列番号５０の１０９位で終わる配列；
ｉｖ）配列番号５０の２５位で始まり配列番号５０の１３１位で終わる配列；
ｖ）配列番号５１の配列；
ｖｉ）配列番号５２の配列；
ｖｉｉ）配列番号５４の配列；
ｖｉｉｉ）配列番号５５の配列；または
ｉｘ）配列番号１０９の配列
に対して少なくとも７５％同一なアミノ酸配列を含む、項目６に記載のヘテロダイマー。
(項目８)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ部分が、
ａ．配列番号５０の２０～２９位のいずれか１つで始まり配列番号５０の１０９～１３４位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号５０の２０位で始まり配列番号５０の１３４位で終わる配列；
ｃ．配列番号５０の２９位で始まり配列番号５０の１０９位で終わる配列；
ｄ．配列番号５０の２５位で始まり配列番号５０の１３１位で終わる配列；
ｅ．配列番号５１の配列；
ｆ．配列番号５２の配列；
ｇ．配列番号５４の配列；
ｈ．配列番号５５の配列；または
ｉ．配列番号１０９の配列
に対して少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を含む、項目７に記載のヘテロマルチマー。
(項目９)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ部分が、
ａ．配列番号５０の２０～２９位のいずれか１つで始まり配列番号５０の１０９～１３４位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号５０の２０位で始まり配列番号５０の１３４位で終わる配列；
ｃ．配列番号５０の２９位で始まり配列番号５０の１０９位で終わる配列；
ｄ．配列番号５０の２５位で始まり配列番号５０の１３１位で終わる配列；
ｅ．配列番号５１の配列；
ｆ．配列番号５２の配列；
ｇ．配列番号５４の配列；
ｈ．配列番号５５の配列；または
ｉ．配列番号１０９の配列
に対して少なくとも９５％同一なアミノ酸配列を含む、項目８に記載のヘテロマルチマー。
(項目１０)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ部分が、
ａ．配列番号５０の２０～２９位のいずれか１つで始まり配列番号５０の１０９～１３４位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号５０の２０位で始まり配列番号５０の１３４位で終わる配列；
ｃ．配列番号５０の２９位で始まり配列番号５０の１０９位で終わる配列；
ｄ．配列番号５０の２５位で始まり配列番号５０の１３１位で終わる配列；
ｅ．配列番号５１の配列；
ｆ．配列番号５２の配列；
ｇ．配列番号５４の配列；
ｈ．配列番号５５の配列；および
ｉ．配列番号１０９の配列
から選択されるアミノ酸配列を含む、項目９に記載のヘテロマルチマー。
(項目１１)
前記異種部分が、相互作用対の第１または第２のメンバーを含む、項目６から１０のいずれか一項に記載のヘテロマルチマー。
(項目１２)
前記異種部分が、ヘテロダイマー形成を促進する１つまたは複数のアミノ酸改変を含む、項目６から１１のいずれか一項に記載のヘテロマルチマー。
(項目１３)
前記異種部分が、免疫グロブリンＦｃドメインである、項目６から１２のいずれか一項に記載のヘテロマルチマー。
(項目１４)
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、ヒト免疫グロブリンＦｃドメインである、項目１３に記載のヘテロマルチマー。
(項目１５)
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、免疫グロブリンＧ１Ｆｃドメインである、項目１３または１４に記載のヘテロマルチマー。
(項目１６)
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、
ａ．配列番号６８のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３５６位にリシン（Ｋ）および３９９位にＫを含む、配列；
ｂ．配列番号６９のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３９２位にアスパラギン酸（Ｄ）および４０９位にＤを含む、配列；
ｃ．配列番号７２のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３５４位にシステイン（Ｃ）および３６６位にトリプトファン（Ｗ）を含む、配列；または
ｄ．配列番号７３のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３４９位にＣ、３６６位にセリン（Ｓ）、３６８位にアラニン（Ａ）、および４０７位にバリンを含む、配列
に対して少なくとも７５％同一なアミノ酸配列を含む、項目１３に記載のヘテロマルチマー。
(項目１７)
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、
ａ．配列番号６８のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３５６位にリシン（Ｋ）および３９９位にＫを含む、配列；
ｂ．配列番号６９のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３９２位にアスパラギン酸（Ｄ）および４０９位にＤを含む、配列；
ｃ．配列番号７２のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３５４位にシステイン（Ｃ）および３６６位にトリプトファン（Ｗ）を含む、配列；または
ｄ．配列番号７３のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３４９位にＣ、３６６位にセリン（Ｓ）、３６８位にアラニン（Ａ）、および４０７位にバリンを含む、配列
に対して少なくとも９５％同一なアミノ酸配列を含む、項目１６に記載のヘテロマルチマー。
(項目１８)
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、
ａ．配列番号６８のアミノ酸配列；
ｂ．配列番号６９のアミノ酸配列；
ｃ．配列番号７２のアミノ酸配列；および
ｄ．配列番号７３のアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１７に記載のヘテロマルチマー。
(項目１９)
前記融合タンパク質が、前記ＡｃｔＲＩＩＢ部分と前記異種部分との間に配置されたリンカードメイン部分をさらに含む、項目６から１８のいずれか一項に記載のヘテロマルチマー。
(項目２０)
リンカーが、１０アミノ酸長から２５アミノ酸長の間である、項目１９に記載のヘテロマルチマー。
(項目２１)
リンカーが、
ａ．（ＧＧＧＧＳ） _ｎ（式中、ｎは２以上である）；
ｂ．（ＧＧＧＧＳ） _ｎ（式中、ｎは３以上である）；
ｃ．（ＧＧＧＧＳ） _ｎ（式中、ｎは４以上である）；ならびに
ｄ．配列番号４～７、１９、２１、２５、２６、４０、および６３～６７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１９に記載のヘテロマルチマー。
(項目２２)
リンカーが、（ＧＧＧＧＳ） _ｎを含み、式中、ｎは５以上ではない、項目１９に記載のヘテロマルチマー。
(項目２３)
ＡｃｔＲＩＩＢ融合タンパク質が、配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、９０％、９５％、または９９％同一なアミノ酸配列を含む、項目６に記載のヘテロマルチマー。
(項目２４)
ＡｃｔＲＩＩＢ融合タンパク質が、配列番号８４のアミノ酸配列を含む、項目６に記載のヘテロマルチマー。
(項目２５)
ＡｃｔＲＩＩＢ融合タンパク質が、配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、９０％、９５％、または９９％同一なアミノ酸配列を含む、項目６に記載のヘテロマルチマー。
(項目２６)
ＡｃｔＲＩＩＢ融合タンパク質が、配列番号９０のアミノ酸配列を含む、項目６に記載のヘテロマルチマー。
(項目２７)
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、
ａ）配列番号５１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％同一なアミノ酸配列、および１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分；
ｂ）配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％同一なアミノ酸配列、および５、４、３、２または１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、リンカー部分；
ｃ）配列番号６８、６９、７２、または７３から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％同一なアミノ酸配列、および２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、または１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、異種部分；ならびに
ｄ）必要に応じて、リーダー配列（例えば、配列番号２３）
からなる、またはそれらから本質的になる、項目６に記載のヘテロマルチマー。
(項目２８)
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、
ａ）配列番号５１のアミノ酸配列、および１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分；
ｂ）配列番号６のアミノ酸配列、および５、４、３、２または１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、リンカー部分；
ｃ）配列番号６８、６９、７２、または７３から選択されるアミノ酸配列、および２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、または１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、異種部分；
ｄ）必要に応じて、リーダー配列（例えば、配列番号２３）
からなる、またはそれらから本質的になる、項目６に記載のヘテロマルチマー。
(項目２９)
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、
ａ）配列番号５１の配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％同一なアミノ酸配列を含むＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分；
ｂ）配列番号６８、６９、７２、または７３から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％同一なアミノ酸配列を含む異種部分；および
ｃ）前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分と前記異種部分とを接続するリンカー部分であって、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％同一なアミノ酸配列を含む、リンカー部分
を含む、項目６に記載のヘテロマルチマー。
(項目３０)
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、
ａ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分；
ｂ）配列番号６８、６９、７２、または７３から選択されるアミノ酸配列を含む異種部分；および
ｃ）前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分と前記異種部分とを接続するリンカー部分であって、配列番号６のアミノ酸配列を含む、リンカー部分
を含む、項目６に記載のヘテロマルチマー。
(項目３１)
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドまたはＡｃｔＲＩＩＢ融合タンパク質が、配列番号５０の７９位に対応する残基に酸性アミノ酸を含まない、先行する項目のいずれかに記載のヘテロマルチマー。
(項目３２)
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドまたはＡｃｔＲＩＩＢ融合タンパク質が、配列番号５０の７９位に対応する残基にＤを含まない、項目２７に記載のヘテロマルチマー。
(項目３３)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、
ａ．配列番号１の２３～３５位のいずれか１つで始まり配列番号１の１５３～１５９位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号２の２３～６０位のいずれか１つで始まり配列番号２の１７８～１８４位のいずれか１つで終わる配列；
ｃ．配列番号１８の配列；
ｄ．配列番号２７の配列；または
ｅ．配列番号２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８；および３９のうちのいずれか１つの配列
に対して少なくとも７５％同一なアミノ酸配列を含む、項目１に記載のヘテロマルチマー。
(項目３４)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、
ａ．配列番号１の２３～３５位のいずれか１つで始まり配列番号１の１５３～１５９位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号２の２３～６０位のいずれか１つで始まり配列番号２の１７８～１８４位のいずれか１つで終わる配列；
ｃ．配列番号１８の配列；
ｄ．配列番号２７の配列；または
ｅ．配列番号２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８；および３９のうちのいずれか１つの配列
に対して少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を含む、項目３３に記載のヘテロマルチマー。
(項目３５)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、
ａ．配列番号１の２３～３５位のいずれか１つで始まり配列番号１の１５３～１５９位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号２の２３～６０位のいずれか１つで始まり配列番号２の１７８～１８４位のいずれか１つで終わる配列；
ｃ．配列番号１８の配列；
ｄ．配列番号２７の配列；または
ｅ．配列番号２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８；および３９のうちのいずれか１つの配列
に対して少なくとも９５％同一なアミノ酸配列を含む、項目３４に記載のヘテロマルチマー。
(項目３６)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、
ａ．配列番号１の２３～３５位のいずれか１つで始まり配列番号１の１５３～１５９位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号２の２３～６０位のいずれか１つで始まり配列番号２の１７８～１８４位のいずれか１つで終わる配列；
ｃ．配列番号１８の配列；
ｄ．配列番号２７の配列；または
ｅ．配列番号２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８；および３９のうちのいずれか１つの配列
から選択されるアミノ酸配列を含む、項目３５に記載のヘテロマルチマー。
(項目３７)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、配列番号１８の配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％同一なアミノ酸配列を含む、項目１に記載のヘテロマルチマー。
(項目３８)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、配列番号１８のアミノ酸配列を含む、項目１に記載のヘテロマルチマー。
(項目３９)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、
ａ．ＴβＲＩＩの細胞外ドメインを含むＴβＲＩＩ部分；および
ｂ．異種部分
を含む融合タンパク質である、項目１に記載のヘテロマルチマー。
(項目４０)
前記ＴβＲＩＩ部分が、
ａ．配列番号１の２３～３５位のいずれか１つで始まり配列番号１の１５３～１５９位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号２の２３～６０位のいずれか１つで始まり配列番号２の１７８～１８４位のいずれか１つで終わる配列；
ｃ．配列番号１８の配列；
ｄ．配列番号２７の配列；または
ｅ．配列番号２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８；および３９のうちのいずれか１つの配列
に対して少なくとも７５％同一なアミノ酸配列を含む、項目３９に記載のヘテロダイマー。
(項目４１)
前記ＴβＲＩＩ部分が、
ａ．配列番号１の２３～３５位のいずれか１つで始まり配列番号１の１５３～１５９位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号２の２３～６０位のいずれか１つで始まり配列番号２の１７８～１８４位のいずれか１つで終わる配列；
ｃ．配列番号１８の配列；
ｄ．配列番号２７の配列；または
ｅ．配列番号２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８；および３９のうちのいずれか１つの配列
に対して少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を含む、項目４０に記載のヘテロマルチマー。
(項目４２)
前記ＴβＲＩＩ部分が、
ａ．配列番号１の２３～３５位のいずれか１つで始まり配列番号１の１５３～１５９位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号２の２３～６０位のいずれか１つで始まり配列番号２の１７８～１８４位のいずれか１つで終わる配列；
ｃ．配列番号１８の配列；
ｄ．配列番号２７の配列；または
ｅ．配列番号２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８；および３９のうちのいずれか１つの配列
に対して少なくとも９５％同一なアミノ酸配列を含む、項目４１に記載のヘテロマルチマー。
(項目４３)
前記ＴβＲＩＩ部分が、
ａ．配列番号１の２３～３５位のいずれか１つで始まり配列番号１の１５３～１５９位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号２の２３～６０位のいずれか１つで始まり配列番号２の１７８～１８４位のいずれか１つで終わる配列；
ｃ．配列番号１８の配列；
ｄ．配列番号２７の配列；ならびに
ｅ．配列番号２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８；および３９のうちのいずれか１つの配列
から選択されるアミノ酸配列を含む、項目４２に記載のヘテロマルチマー。
(項目４４)
前記異種部分が、相互作用対の第１または第２のメンバーを含む、項目３９から４３のいずれか一項に記載のヘテロマルチマー。
(項目４５)
前記異種部分が、ヘテロダイマー形成を促進する１つまたは複数のアミノ酸改変を含む、項目３９から４４のいずれか一項に記載のヘテロマルチマー。
(項目４６)
前記異種部分が、免疫グロブリンＦｃドメインである、項目３９から４５のいずれか一項に記載のヘテロマルチマー。
(項目４７)
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、ヒト免疫グロブリンＦｃドメインである、項目４６に記載のヘテロマルチマー。
(項目４８)
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、免疫グロブリンＧ１Ｆｃドメインである、項目４６または４７に記載のヘテロマルチマー。
(項目４９)
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、
ａ．配列番号６８のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３５６位にリシン（Ｋ）および３９９位にＫを含む、配列；
ｂ．配列番号６９のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３９２位にアスパラギン酸（Ｄ）および４０９位にＤを含む、配列；
ｃ．配列番号７２のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３５４位にシステイン（Ｃ）および３６６位にトリプトファン（Ｗ）を含む、配列；または
ｄ．配列番号７３のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３４９位にＣ、３６６位にセリン（Ｓ）、３６８位にアラニン（Ａ）、および４０７位にバリンを含む、配列
に対して少なくとも７５％同一なアミノ酸配列を含む、項目４６に記載のヘテロマルチマー。
(項目５０)
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、
ａ．配列番号６８のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３５６位にリシン（Ｋ）および３９９位にＫを含む、配列；
ｂ．配列番号６９のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３９２位にアスパラギン酸（Ｄ）および４０９位にＤを含む、配列；
ｃ．配列番号７２のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３５４位にシステイン（Ｃ）および３６６位にトリプトファン（Ｗ）を含む、配列；または
ｄ．配列番号７３のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３４９位にＣ、３６６位にセリン（Ｓ）、３６８位にアラニン（Ａ）、および４０７位にバリンを含む、配列に対して少なくとも９５％同一なアミノ酸配列を含む、項目４９に記載のヘテロマルチマー。
(項目５１)
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、
ａ．配列番号６８のアミノ酸配列；
ｂ．配列番号６９のアミノ酸配列；
ｃ．配列番号７２のアミノ酸配列；および
ｄ．配列番号７３のアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を含む、項目５０に記載のヘテロマルチマー。
(項目５２)
前記融合タンパク質が、前記ＴβＲＩＩ部分と前記異種部分との間に配置されたリンカードメイン部分をさらに含む、項目３９から５１のいずれか一項に記載のヘテロマルチマー。
(項目５３)
リンカーが、１０アミノ酸長から２５アミノ酸長の間である、項目５２に記載のヘテロマルチマー。
(項目５４)
リンカーが、
ａ．（ＧＧＧＧＳ） _ｎ（式中、ｎは２以上である）；
ｂ．（ＧＧＧＧＳ） _ｎ（式中、ｎは３以上である）；
ｃ．（ＧＧＧＧＳ） _ｎ（式中、ｎは４以上である）；ならびに
ｄ．配列番号４～７、１９、２１、２５、２６、４０、および６３～６７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を含む、項目５２に記載のヘテロマルチマー。
(項目５５)
リンカーが、（ＧＧＧＧＳ） _ｎを含み、式中、ｎは５以上ではない、項目５２に記載のヘテロマルチマー。
(項目５６)
ＴβＲＩＩ融合タンパク質が、配列番号８７のアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、９０％、９５％、または９９％同一なアミノ酸配列を含む、項目３９に記載のヘテロマルチマー。
(項目５７)
ＴβＲＩＩ融合タンパク質が、配列番号８７のアミノ酸配列を含む、項目３９に記載のヘテロマルチマー。
(項目５８)
ＴβＲＩＩ融合タンパク質が、配列番号９３のアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、９０％、９５％、または９９％同一なアミノ酸配列を含む、項目３９に記載のヘテロマルチマー。
(項目５９)
ＴβＲＩＩ融合タンパク質が、配列番号９３のアミノ酸配列を含む、項目３９に記載のヘテロマルチマー。
(項目６０)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、
ａ）配列番号１８のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％同一なアミノ酸配列、および１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、ＴβＲＩＩポリペプチド部分；
ｂ）配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％同一なアミノ酸配列、および５、４、３、２または１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、リンカー部分；
ｃ）配列番号６８、６９、７２、または７３から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％同一なアミノ酸配列、および２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、または１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、異種部分；ならびに
ｄ）必要に応じて、リーダー配列（例えば、配列番号２３）
からなる、またはそれらから本質的になる、項目３９に記載のヘテロマルチマー。
(項目６１)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、
ａ）配列番号１８のアミノ酸配列、および１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、ＴβＲＩＩポリペプチド部分；
ｂ）配列番号６のアミノ酸配列、および５、４、３、２または１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、リンカー部分；
ｃ）配列番号６８、６９、７２、または７３から選択されるアミノ酸配列、および２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、または１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、異種部分；
ｄ）必要に応じて、リーダー配列（例えば、配列番号２３）
からなる、またはそれらから本質的になる、項目３９に記載のヘテロマルチマー。
(項目６２)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、
ａ）配列番号１８の配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％同一なアミノ酸配列を含むＴβＲＩＩポリペプチド部分；
ｂ）配列番号６８、６９、７２、または７３から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％同一なアミノ酸配列を含む異種部分；および
ｃ）前記ＴβＲＩＩポリペプチド部分と前記異種部分とを接続するリンカー部分であって、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％同一なアミノ酸配列を含む、リンカー部分
を含む、項目３９に記載のヘテロマルチマー。
(項目６３)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、
ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＴβＲＩＩポリペプチド部分；
ｂ）配列番号６８、６９、７２、または７３から選択されるアミノ酸配列を含む異種部分；および
ｃ）前記ＴβＲＩＩポリペプチド部分と前記異種部分とを接続するリンカー部分であって、配列番号６のアミノ酸配列を含む、リンカー部分
を含む、項目３９に記載のヘテロマルチマー。
(項目６４)
グリコシル化されたアミノ酸、ＰＥＧ化されたアミノ酸、ファルネシル化されたアミノ酸、アセチル化されたアミノ酸、ビオチン化されたアミノ酸、および脂質部分にコンジュゲートされたアミノ酸から選択される１つまたは複数の改変されたアミノ酸残基を含む、項目１から６３のいずれか一項に記載のヘテロマルチマー。
(項目６５)
グリコシル化されている、項目６４に記載のヘテロマルチマー。
(項目６６)
ＣＨＯ細胞における前記ポリペプチドの発現に特徴的なグリコシル化パターンを有する、項目６５に記載のヘテロマルチマー。
(項目６７)
ＣＨＯ細胞における前記ポリペプチドの発現に特徴的なグリコシル化パターンを有する、項目６６に記載のヘテロマルチマー。
(項目６８)
ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＢＭＰ１０、ＴＧＦβ１、およびＴＧＦβ３のうちの１つまたは複数に結合する、項目１から６７のいずれか一項に記載のヘテロマルチマー。
(項目６９)
レポーター遺伝子アッセイを使用して決定される、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ８、アクチビンＡ、アクチビンＢ、ＢＭＰ１０、ＴＧＦβ１、およびＴＧＦβ３シグナル伝達のうちの１つまたは複数を阻害する、項目１から６８のいずれか一項に記載のヘテロマルチマー。
(項目７０)
ヘテロダイマーである、項目１から６９のいずれか一項に記載のヘテロマルチマー。
(項目７１)
単離されている、項目１から７０のいずれか一項に記載のヘテロマルチマー。
(項目７２)
単離されている、項目１から７０のいずれか一項に記載のヘテロマルチマー。
(項目７３)
先行する項目のいずれかの前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドまたは融合タンパク質のコード配列を含む単離されたポリヌクレオチド。
(項目７４)
先行する項目のいずれかの前記ＴβＲＩＩポリペプチドまたは融合タンパク質のコード配列を含む単離されたポリヌクレオチド。
(項目７５)
先行する項目のいずれかの前記ＴβＲＩＩポリペプチドまたは融合タンパク質および前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドまたは融合タンパク質のコード配列を含む単離されたポリヌクレオチド。
(項目７６)
項目７３から７５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドに作動可能に連結されたプロモーター配列を含む組換えポリヌクレオチド。
(項目７７)
項目７３から７６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む細胞。
(項目７８)
ＣＨＯ細胞である、項目９５に記載の細胞。
(項目７９)
項目１から７２のいずれか一項に記載のポリペプチドおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬調製物。
(項目８０)
ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよびＴβＲＩＩポリペプチドを含むヘテロマルチマーを作製する方法であって、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよびＴβＲＩＩポリペプチドの発現に好適な条件下で細胞を培養するステップを含み、前記細胞が、項目７３に記載の組換えポリヌクレオチドおよび項目７４に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、方法。
(項目８１)
ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよびＴβＲＩＩポリペプチドを含むヘテロマルチマーを作製する方法であって、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよびＴβＲＩＩポリペプチドの発現に好適な条件下で細胞を培養するステップを含み、前記細胞が、項目７５に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、方法。
(項目８２)
ＴβＲＩＩポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロマルチマーを作製する方法であって、
ａ）ＴβＲＩＩポリペプチドの発現に好適な条件下で第１の細胞を培養するステップであって、前記第１の細胞が、項目７４に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、ステップと；
ｂ）そうして発現された前記ＴβＲＩＩポリペプチドを回収するステップと；
ｃ）ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの発現に好適な条件下で第２の細胞を培養するステップであって、前記第２の細胞が、項目７３に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、ステップと；
ｄ）そうして発現された前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを回収するステップと；
ｅ）ＡｃｔＲＩＩＢ：ＴβＲＩＩヘテロマルチマー形成に好適な条件下で、前記回収されたＴβＲＩＩポリペプチドおよび前記回収されたＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを合わせるステップとを含む、方法。
(項目８３)
ＴＧＦβスーパーファミリーメンバーに対する細胞の応答をモジュレートする方法であって、前記細胞を、項目１から７２のいずれか一項に記載のヘテロマルチマーに曝露させるステップを含む、方法。
(項目８４)
それを必要とする患者においてＴＧＦβスーパーファミリーメンバーと関連する疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、有効量の項目１から７２のいずれか一項に記載のヘテロマルチマーまたは項目７９に記載の医薬調製物を投与するステップを含む、方法。
(項目８５)
それを必要とする患者において筋肉関連疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、有効量の項目１から７２のいずれか一項に記載のヘテロマルチマーまたは項目７９に記載の医薬調製物を投与するステップを含む、方法。
(項目８６)
前記筋肉関連疾患または状態が、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、および筋肉減少症から選択される、項目８５に記載の方法。
(項目８７)
それを必要とする患者において肺関連疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、有効量の項目１から７２のいずれか一項に記載のヘテロマルチマーまたは項目７９に記載の医薬調製物を投与するステップを含む、方法。
(項目８８)
前記肺関連疾患または状態が、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、および特発性肺線維症から選択される、項目８７に記載の方法。
(項目８９)
それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、前記患者に、有効量の項目１から７２のいずれか一項に記載のヘテロマルチマーまたは項目７９に記載の医薬調製物を投与するステップを含む、方法。
(項目９０)
それを必要とする患者において腎臓関連疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、有効量の項目１から７２のいずれか一項に記載のヘテロマルチマーまたは項目７９に記載の医薬調製物を投与するステップを含む、方法。
(項目９１)
前記腎臓関連疾患または状態が、アルポート症候群、慢性腎臓疾患、多発性嚢胞腎疾患および腎線維症から選択される、項目９０に記載の方法。
(項目９２)
それを必要とする患者において貧血または貧血関連疾患もしくは状態を処置する方法であって、前記患者に、有効量の項目１から７２のいずれか一項に記載のヘテロマルチマーまたは項目７９に記載の医薬調製物を投与するステップを含む、方法。
(項目９３)
前記貧血関連疾患または状態が、サラセミア、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、および鎌状赤血球症から選択される、項目９２に記載の方法。
(項目９４)
ＴβＲＩＩポリペプチドおよびフォリスタチンポリペプチドを含む多特異性バインダータンパク質。
(項目９５)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一なアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目９４に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目９６)
前記フォリスタチンポリペプチドが、配列番号１１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一なアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目９４または９５に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目９７)
異種部分をさらに含む、項目９４から９６のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目９８)
前記異種部分が、Ｆｃドメインである、項目９７に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目９９)
前記Ｆｃドメインが、配列番号１６３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目９８に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１００)
前記異種部分が、前記フォリスタチンポリペプチドと前記ＴβＲＩＩポリペプチドとの間にある、項目９７から９９のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１０１)
前記異種部分が、前記フォリスタチンポリペプチドに直接コンジュゲートされている、項目１００に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１０２)
前記異種部分が、リンカーによって前記フォリスタチンポリペプチドにコンジュゲートされている、項目１００に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１０３)
前記リンカーが、配列番号３のアミノ酸配列を含む、項目１０２に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１０４)
前記異種部分が、前記ＴβＲＩＩポリペプチドに直接コンジュゲートされている、項目１００から１０３のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１０５)
前記異種部分が、リンカーによって前記ＴβＲＩＩポリペプチドにコンジュゲートされている、項目１００から１０３のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１０６)
前記異種部分を前記ＴβＲＩＩポリペプチドにコンジュゲートしている前記リンカーが、配列番号１６５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１０５に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１０７)
Ｎ末端からＣ末端へと、前記フォリスタチンポリペプチド、異種ドメイン、および前記ＴβＲＩＩポリペプチドを含む、項目９７から１０６のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１０８)
リーダー配列を含む、項目９４から１０７のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１０９)
前記リーダー配列が、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１０８に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１１０)
配列番号１６４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目９４から１０９のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１１１)
配列番号１８０または１８１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目９４から１１０のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１１２)
ＴβＲＩＩポリペプチドと、ＧＤＦ８に結合することが可能な抗体または抗原結合性断片とを含む多特異性バインダータンパク質。
(項目１１３)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一なアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目１１２に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１１４)
前記抗体または抗原結合性断片が、可変重鎖および可変軽鎖を含む、項目１１２または１１３に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１１５)
前記可変重鎖が、配列番号１５１から１５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、項目１１４に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１１６)
前記可変軽鎖が、配列番号１５４から１５６のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、項目１１４または１１５に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１１７)
前記可変重鎖が、配列番号１６７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１１４から１１６のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１１８)
前記可変軽鎖が、配列番号１７４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１１４から１１７のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１１９)
前記抗体または抗原結合性断片が、配列番号１６８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一なアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目１１２から１１８のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１２０)
前記抗体または抗原結合性断片が、配列番号１６７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一なアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目１１２から１１９のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１２１)
前記抗体または抗原結合性断片が、配列番号１７１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一なアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な断片を含む、項目１１２から１２０のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１２２)
配列番号１７２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１１２から１２１のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１２３)
配列番号１７５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１１２から１２２のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１２４)
配列番号１８２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１１２から１２２のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１２５)
配列番号１７２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含み、配列番号１８２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列をさらに含む、項目１１２から１２２のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１２６)
リーダー配列を含む、項目１１２から１２５のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１２７)
前記リーダー配列が、配列番号１７６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１２６に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１２８)
前記抗体または抗原結合性断片が、ＧＤＦ１１および／またはアクチビンにも結合することが可能である、項目１１２から１２７のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質。
(項目１２９)
項目９４から１２８に記載の多特異性バインダータンパク質のいずれかを発現することが可能なポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのコレクション。
(項目１３０)
項目１２９に記載のポリヌクレオチドを含むベクターまたはベクターのコレクション。
(項目１３１)
項目１２９に記載のポリヌクレオチドまたは項目１３０に記載のベクターを含み、それを発現させることが可能な宿主細胞。
(項目１３２)
項目９４から１２８のいずれか一項に記載の多特異性バインダーおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目１３３)
筋肉障害を有する対象を、項目９４から１２８のいずれか一項に記載の多特異性バインダータンパク質で処置する方法。
(項目１３４)
前記対象が、筋ジストロフィーを有する、項目１３３に記載の方法。
(項目１３５)
前記対象が、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを有する、項目１３４に記載の方法。
(項目１３６)
前記対象が、ベッカー型筋ジストロフィーを有する、項目１３４に記載の方法。
(項目１３７)
前記障害が、筋線維症と関連する、項目１３３から１３６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３８)
前記障害が、筋喪失または筋消耗と関連する、項目１３３から１３７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３９)
ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよびＴβＲＩＩポリペプチドを含む融合タンパク質。
(項目１４０)
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号５１または５２のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１３９に記載の融合タンパク質。
(項目１４１)
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１３９または１４０に記載の融合タンパク質。
(項目１４２)
ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分が、ＴβＲＩＩポリペプチド部分のＮ末端側にある、項目１３９から１４１のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１４３)
ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分が、ＴβＲＩＩポリペプチド部分のＣ末端側にある、項目１３９から１４１のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１４４)
前記融合タンパク質における前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分と前記ＴβＲＩＩポリペプチド部分とを異種部分および／または１つもしくは複数のリンカー部分が分離している、項目１３９から１４３のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１４５)
前記異種部分が、配列番号１６３のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含むＦｃポリペプチド部分である、項目１４４に記載の融合タンパク質。
(項目１４６)
前記異種部分が、配列番号７２または７３のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列（必要に応じて、Ｃ末端リシン残基を欠いていてもよい）を含むＦｃポリペプチド部分である、項目１４４に記載の融合タンパク質。
(項目１４７)
前記ＴβＲＩＩポリペプチド部分が、リンカーによってＦｃ部分に融合されている、項目１４４から１４６のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１４８)
前記ＴβＲＩＩポリペプチド部分が、グリシン－セリンリッチリンカーによってＦｃ部分に融合されている、項目１４４から１４６のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１４９)
前記リンカーが、配列番号１６５のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１４８に記載の融合タンパク質。
(項目１５０)
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分が、リンカーによって前記Ｆｃ部分に融合されている、項目１４４から１４９のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１５１)
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分が、ＧＧＧリンカーを含むリンカーによって前記Ｆｃ部分に融合されている、項目１５０に記載の融合タンパク質。
(項目１５２)
シグナル配列を含む、項目１３９から１５１のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１５３)
前記シグナル配列が、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１５２に記載の融合タンパク質。
(項目１５４)
配列番号１８３または１９５のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１３９から１５１のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１５５)
マルチマーのユニットである、項目１３９から１５１のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１５６)
前記マルチマーが、ホモダイマーである、項目１５５に記載の融合タンパク質。
(項目１５７)
前記マルチマーがヘテロマルチマーであり、前記融合タンパク質が前記ヘテロマルチマーの１つのユニットであり、前記ヘテロマルチマーが第２のタンパク質ユニットを含む、項目１５５に記載の融合タンパク質。
(項目１５８)
前記第２のタンパク質ユニットが、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分を含むが、ＴβＲＩＩポリペプチド部分を欠く、項目１５７に記載の融合タンパク質。
(項目１５９)
前記第２のタンパク質ユニットが、ＴβＲＩＩポリペプチド部分を含むが、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分を欠く、項目１５７に記載の融合タンパク質。
(項目１６０)
前記ヘテロマルチマーの各ユニットが、相互作用対のメンバーを含む、項目１５７から１５９のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１６１)
前記相互作用対の前記メンバーが、Ｆｃドメインを含む、項目１６０に記載の融合タンパク質。
(項目１６２)
前記Ｆｃドメインが、ヘテロマルチマー形成を促進するおよび／またはホモマルチマー形成を阻害するためのアミノ酸改変を含む、項目１６１に記載の融合タンパク質。
(項目１６３)
前記Ｆｃドメインが、１つまたは複数の「ノブ－イン－ホール」変異を含むように改変されている、項目１６２に記載の融合タンパク質。
(項目１６４)
配列番号１８４または１９６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１５９から１６３のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１６５)
前記ヘテロマルチマーの第２のユニットが、ＴβＲＩＩポリペプチド部分を含むがＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分を欠き、前記第２のタンパク質ユニットが、配列番号１８５または１９７のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１５９から１６３のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１６６)
前記融合タンパク質が、配列番号１８４または１９６のアミノ酸配列を含み、前記第２のタンパク質ユニットが、配列番号１８５または１９７のアミノ酸配列を含む、項目１５９から１６３のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１６７)
ＴβＲＩＩポリペプチド部分および異種部分を含む融合タンパク質であって、ＴβＲＩＩポリペプチドが異種部分のＣ末端側にある、融合タンパク質。
(項目１６８)
リンカーが、ＴβＲＩＩ部分を前記異種部分に接続する、項目１６７に記載の融合タンパク質。
(項目１６９)
前記リンカー、配列番号１６５のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１６７または１６８に記載の融合タンパク質。
(項目１７０)
前記異種部分が、Ｆｃ部分である、項目１６７から１６９のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１７１)
前記Ｆｃ部分が、配列番号７３に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列（必要に応じて、Ｃ末端のリシン残基を欠いていてもよい）、またはその機能的断片を含む、項目１７０に記載の融合タンパク質。
(項目１７２)
前記ＴβＲＩＩ部分が、配列番号１７０に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列、またはその機能的断片を含む、項目１６７から１７１のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１７３)
前記融合タンパク質が、配列番号１９３または１９８に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、項目１６７から１７２のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１７４)
ホモダイマーの一部である、項目１６７から１７３のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１７５)
前記ホモダイマーが、それぞれ配列番号１９３または１９８のアミノ酸配列を含む２つの融合タンパク質を含む、項目１７４に記載の融合タンパク質。
(項目１７６)
モノマーである、項目１６７から１７３のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１７７)
配列番号１９３または１９８のアミノ酸配列を含む、項目１７６に記載の融合タンパク質。
(項目１７８)
追加のリガンド結合ドメインを何も含まない、項目１６７から１７７のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１７９)
ＡｃｔＲＩＩＢ部分、抗体部分、抗原結合性部分、またはフォリスタチン部分を含まない、項目１６７から１７７のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
(項目１８０)
項目１３９から１７９のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする単離されたポリヌクレオチド。
(項目１８１)
項目１８０に記載のポリヌクレオチドに作動可能に連結されたプロモーター配列を含む組換えポリヌクレオチド。
(項目１８２)
項目１８０または１８１に記載のポリヌクレオチドを含む細胞。
(項目１８３)
ＣＨＯ細胞である、項目１８２に記載の細胞。
(項目１８４)
項目１３９から１７９のいずれか一項に記載の融合タンパク質および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬調製物。
(項目１８５)
ＴＧＦβスーパーファミリーメンバーに対する細胞の応答をモジュレートする方法であって、前記細胞を、項目１３９から１７９のいずれか一項に記載の融合タンパク質に曝露させるステップを含む、方法。
(項目１８６)
それを必要とする患者においてＴＧＦβスーパーファミリーメンバーと関連する疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、有効量の項目１３９から１７９のいずれか一項に記載の融合タンパク質を投与するステップを含む、方法。
(項目１８７)
それを必要とする患者において筋肉関連疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、有効量の項目１３９から１７９のいずれか一項に記載の融合タンパク質を投与するステップを含む、方法。
(項目１８８)
前記筋肉関連疾患または状態が、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、および筋肉減少症から選択される、項目１８７に記載の方法。
(項目１８９)
それを必要とする患者において肺関連疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、有効量の項目１３９から１７９のいずれか一項に記載の融合タンパク質を投与するステップを含む、方法。
(項目１９０)
前記肺関連疾患または状態が、間質性肺疾患、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、および特発性肺線維症から選択される、項目１８９に記載の方法。
(項目１９１)
それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、前記患者に、有効量の項目１３９から１７９のいずれか一項に記載の融合タンパク質を投与するステップを含む、方法。
(項目１９２)
それを必要とする患者において腎臓関連疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、有効量の項目１３９から１７９のいずれか一項に記載の融合タンパク質を投与するステップを含む、方法。
(項目１９３)
前記腎臓関連疾患または状態が、アルポート症候群、慢性腎臓疾患、多発性嚢胞腎疾患および腎線維症から選択される、項目１９２に記載の方法。
(項目１９４)
それを必要とする患者において貧血または貧血関連疾患もしくは状態を処置する方法であって、前記患者に、有効量の項目１３９から１７９のいずれか一項に記載の融合タンパク質を投与するステップを含む、方法。
(項目１９５)
前記貧血関連疾患または状態が、サラセミア、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、および鎌状赤血球症から選択される、項目１９４に記載の方法。
(項目１９６)
それを必要とする患者において線維性または硬化性の疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、有効量の項目１３９から１７９のいずれか一項に記載の融合タンパク質を投与するステップを含む、方法。
(項目１９７)
前記線維性または硬化性の疾患または状態が、全身性硬化症、びまん性全身性硬化症、全身性硬化症－間質性肺疾患、骨髄線維症、進行性全身性硬化症（ＰＳＳ）、または特発性肺線維症のうちのいずれか１つまたは複数である、項目１９６に記載の方法。

Claims

ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよびＴβＲＩＩポリペプチドを含むヘテロマルチマー。
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、
ａ．配列番号５０の２０～２９位のいずれか１つで始まり配列番号５０の１０９～１３４位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号５０の２０位で始まり配列番号５０の１３４位で終わる配列；
ｃ．配列番号５０の２９位で始まり配列番号５０の１０９位で終わる配列；
ｄ．配列番号５０の２５位で始まり配列番号５０の１３１位で終わる配列；
ｅ．配列番号５１の配列；
ｆ．配列番号５２の配列；
ｇ．配列番号５４の配列；
ｈ．配列番号５５の配列；または
ｉ．配列番号１０９の配列
に対して少なくとも８５％、９０％、９５％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のヘテロマルチマー。
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、
ａ．ＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメインを含むＡｃｔＲＩＩＢ部分；および
ｂ．異種部分
を含む融合タンパク質である、請求項１に記載のヘテロマルチマー。
前記融合タンパク質が、前記ＡｃｔＲＩＩＢ部分と前記異種部分との間に配置されたリンカードメイン部分をさらに含み、前記リンカーが、１０アミノ酸長から２５アミノ酸長の間である、ならびに／または
ａ．（ＧＧＧＧＳ） _ｎ（式中、ｎは２以上である）；
ｂ．（ＧＧＧＧＳ） _ｎ（式中、ｎは３以上である）；
ｃ．（ＧＧＧＧＳ） _ｎ（式中、ｎは４以上である）；
ｄ．（ＧＧＧＧＳ） _ｎ（式中、ｎは５以上ではない）；または
ｅ．配列番号４～７、１９、２１、２５、２６、４０、および６３～６７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を含む
請求項３に記載のヘテロマルチマー。
ＡｃｔＲＩＩＢ融合タンパク質が、配列番号８４または９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項３に記載のヘテロマルチマー。
Ａ．前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、
ａ）配列番号５１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一なアミノ酸配列、および１０、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分；
ｂ）配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一なアミノ酸配列、および５、４、３、２もしくは１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、リンカー部分；
ｃ）配列番号６８、６９、７２、もしくは７３から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一なアミノ酸配列、および２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、もしくは１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、異種部分；ならびに
ｄ）必要に応じて、リーダー配列
からなる、または
Ｂ．前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、
ａ）配列番号５１の配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一なアミノ酸配列を含むＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分；
ｂ）配列番号６８、６９、７２、もしくは７３から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一なアミノ酸配列を含む異種部分；および
ｃ）前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド部分と前記異種部分とを接続するリンカー部分であって、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一なアミノ酸配列を含む、リンカー部分
を含む、
請求項３に記載のヘテロマルチマー。
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドまたはＡｃｔＲＩＩＢ融合タンパク質が、配列番号５０の７９位に対応する残基に酸性アミノ酸を含まない、請求項１～６のいずれか一項に記載のヘテロマルチマー。
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、
ａ．配列番号１の２３～３５位のいずれか１つで始まり配列番号１の１５３～１５９位のいずれか１つで終わる配列；
ｂ．配列番号２の２３～６０位のいずれか１つで始まり配列番号２の１７８～１８４位のいずれか１つで終わる配列；
ｃ．配列番号１８の配列；
ｄ．配列番号２７の配列；または
ｅ．配列番号２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８；および３９のうちのいずれか１つの配列
に対して少なくとも８５％、９０％、９５％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のヘテロマルチマー。
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、配列番号１８の配列に対して少なくとも９０％、９５％、９７％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のヘテロマルチマー。
前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、
ａ．ＴβＲＩＩの細胞外ドメインを含むＴβＲＩＩ部分；および
ｂ．異種部分
を含む融合タンパク質である、請求項１に記載のヘテロマルチマー。
前記融合タンパク質が、前記ＴβＲＩＩ部分と前記異種部分との間に配置されたリンカードメイン部分をさらに含み、前記リンカーが、１０アミノ酸長から２５アミノ酸長の間である、ならびに／または
ａ．（ＧＧＧＧＳ） _ｎ（式中、ｎは２以上である）；
ｂ．（ＧＧＧＧＳ） _ｎ（式中、ｎは３以上である）；
ｃ．（ＧＧＧＧＳ） _ｎ（式中、ｎは４以上である）；
ｃ．（ＧＧＧＧＳ） _ｎ（式中、ｎは５以上ではない）；もしくは
ｅ．配列番号４～７、１９、２１、２５、２６、４０、および６３～６７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を含む、
請求項１０に記載のヘテロマルチマー。
ＴβＲＩＩ融合タンパク質が、配列番号８７または９３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載のヘテロマルチマー。
Ａ．前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、
ａ）配列番号１８のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一なアミノ酸配列、および１０、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、ＴβＲＩＩポリペプチド部分；
ｂ）配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一なアミノ酸配列、および５、４、３、２もしくは１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、リンカー部分；
ｃ）配列番号６８、６９、７２、または７３から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一なアミノ酸配列、および２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、もしくは１つ以下のさらなるアミノ酸を含む、異種部分；ならびに
ｄ）必要に応じて、リーダー配列
からなる、または
Ｂ．前記ＴβＲＩＩポリペプチドが、
ａ）配列番号１８の配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一なアミノ酸配列を含むＴβＲＩＩポリペプチド部分；
ｂ）配列番号６８、６９、７２、もしくは７３から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一なアミノ酸配列を含む異種部分；および
ｃ）前記ＴβＲＩＩポリペプチド部分と前記異種部分とを接続するリンカー部分であって、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９９％もしくは１００％同一なアミノ酸配列を含む、リンカー部分
を含む、
請求項１０に記載のヘテロマルチマー。
前記異種部分が、１）相互作用対の第１もしくは第２のメンバー、および／または２）ヘテロダイマー形成を促進する１つもしくは複数のアミノ酸改変を含む、請求項３に記載のヘテロマルチマー。
前記異種部分が、免疫グロブリンＦｃドメインである、請求項３に記載のヘテロマルチマー。
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、
ａ．配列番号６８のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３５６位にリシン（Ｋ）および３９９位にＫを含む、配列；
ｂ．配列番号６９のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３９２位にアスパラギン酸（Ｄ）および４０９位にＤを含む、配列；
ｃ．配列番号７２のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３５４位にシステイン（Ｃ）および３６６位にトリプトファン（Ｗ）を含む、配列；または
ｄ．配列番号７３のアミノ酸配列であって、ＫａｂａｔのＥＵ番号付けスキームのアミノ酸位置決めに基づいて、３４９位にＣ、３６６位にセリン（Ｓ）、３６８位にアラニン（Ａ）、および４０７位にバリンを含む、配列
に対して少なくとも７５％、９５％および１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載のヘテロマルチマー。
ＴＧＦβスーパーファミリーメンバーに対する細胞の応答をモジュレートする方法であって、前記細胞を、請求項１から１６のいずれか一項に記載のヘテロマルチマーに曝露させるステップを含む、方法。
ＴＧＦβスーパーファミリーメンバーと関連する疾患または状態の処置を必要とする患者においてＴＧＦβスーパーファミリーメンバーと関連する疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載のヘテロマルチマーを投与するステップを含む、方法。
筋肉関連疾患または状態の処置を必要とする患者において筋肉関連疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載のヘテロマルチマーを投与するステップを含む、方法。
肺関連疾患または状態の処置を必要とする患者において肺関連疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載のヘテロマルチマーを投与するステップを含む、方法。
がんの処置を必要とする患者においてがんを処置する方法であって、前記患者に、有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載のヘテロマルチマーを投与するステップを含む、方法。
腎臓関連疾患または状態の処置必要とする患者において腎臓関連疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載のヘテロマルチマーを投与するステップを含む、方法。
貧血または貧血関連疾患もしくは状態の処置を必要とする患者において貧血または貧血関連疾患もしくは状態を処置する方法であって、前記患者に、有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載のヘテロマルチマーを投与するステップを含む、方法。