JPWO2019199864A5

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Publication number: JPWO2019199864A5
Application number: JP2020555501A
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Publication date: 2022-04-13
Anticipated expiration: 2039-04-09

Description

[本発明1001]
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：

式中、
Ｒ ¹ は、－（ＣＲ ^ａＲ ^ｂ） _ｍ－アリール、－ＣＨ＝ＣＨ－アリール、－（ＣＲ ^ｃＲ ^ｄ） _ｎ－ヘテロアリール、－（ＣＲ ^ｅＲ ^ｆ） _ｏ－ヘテロシクロアルキル、または－（ＣＲ ^ｇＲ ^ｈ） _ｐ－シクロアルキルであり；
ｍ、ｎ、ｏ、およびｐは、それぞれ独立して、0、1、または2であり；
Ｒ ^ａ、Ｒ ^ｂ、Ｒ ^ｃ、Ｒ ^ｄ、Ｒ ^ｅ、Ｒ ^ｆ、Ｒ ^ｇ、およびＲ ^ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、もしくはＣ _1～4 アルキルであり、または
Ｒ ^ａおよびＲ ^ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、または
Ｒ ^ａおよびＲ ^ｂは、一緒になって、＝ＣＨ ₂ もしくは＝Ｏを形成し；
Ｒ ¹ に存在する各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルは、非置換であるか、または1つもしくは2つのＲ ^ｘ置換基で置換され；
各Ｒ ^ｘ置換基は、独立して、ハロ、Ｃ _1～4 アルキル、シクロアルキル、－Ｃ _1～2 －ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ _1～4 アルキル、－Ｏ－Ｃ _1～2 －ハロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ _1～4 アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ｉＲ ^ｊ、－ＳＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキル、－ＳＯ ₂ ＮＲ ^ｋＲ ^ｌ、－ＮＲ ^ｑＲ ^ｒ、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、－ＣＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキル、－ＣＯ ₂ アリール、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ₂ －アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、－ＣＨ ₂ －アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、または単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ _1～4 アルキル、もしくは－ＣＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ ^ｉ、Ｒ ^ｊ、Ｒ ^ｋ、およびＲ ^ｌは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _1～4 アルキル、－Ｃ _1～4 アルキル－ＯＨ、または－Ｃ _1～4 アルキル－Ｏ－Ｃ _1～4 アルキルであり、
Ｒ ^ｑおよびＲ ^ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _1～4 アルキル、－Ｃ _1～4 アルキル－ＯＨ、－Ｃ _1～4 アルキル－Ｏ－Ｃ _1～4 アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ _1～4 アルキル、－ＣＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキル、または－ＳＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキルであり；
Ｌは、存在しないか、－Ｓ（Ｏ） ₂ －、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－ＣＨ ₂ －、－ＣＦ ₂ －、Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、－Ｃ（＝ＣＨ ₂ ）－、または－ＣＲ ^ｓＲ ^ｔ－であり；Ｒ ^ｓおよびＲ ^ｔは、独立して、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲ ^ｓおよびＲ ^ｔは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキル）、Ｎ（ＳＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキル）、Ｎ（ＳＯ ₂ シクロアルキル）、またはＣＨ ₂ であり；
Ｙ ₁ 、Ｙ ₂ 、およびＹ ₃ は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｌが－Ｓ（Ｏ） ₂ －以外である場合、Ｙ ₂ およびＹ ₃ は、それぞれ、ＣＨであり；
Ｇ ₂ は、ＮまたはＣＲ ² であり；
Ｇ ₃ は、ＮまたはＣＲ ³ であり；
Ｇ ₄ は、Ｎ、ＮＲ ^4ｂ、またはＣＲ ^4ａであり；
Ｇ ₅ は、ＮまたはＣＲ ⁵ であり；かつ
Ｇ ₆ は、ＮまたはＣＲ ⁶ であり；
Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ^4ａ、Ｒ ⁵ 、およびＲ ⁶ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－アルキル、－Ｏアルキル、－ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、または－ＮＲ ^ｕＲ ^ｖであり；または
Ｒ ^4ｂは、Ｒ ⁶ およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；Ｒ ^4ｂおよびＲ ⁶ を含む前記ヘテロアリール環は、1個以下のＮを含み、アルキルで置換されていてもよく、Ｒ ^4ｂおよびＲ ⁶ を含む前記複素環は、オキソで置換されていてもよく、
Ｒ ^ｕは、ＨまたはＣ _1～4 アルキルであり；
Ｒ ^ｖは、Ｈ、Ｃ _1～4 アルキル、単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ _1～4 アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ｗＲ ^ｙであり；
Ｒ ^ｖ中に存在する各アルキルは、非置換であるか、または－ＯＨ、－ＮＨ ₂ 、－ＮＨ（Ｃ _1～4 アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ _1～4 アルキル） ₂ で置換され、
Ｒ ^ｗおよびＲ ^ｙは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ _1～4 アルキルであり；

は、非置換フェニルではなく；かつ
Ｒ ⁷ およびＲ ⁸ は、それぞれ独立して、水素またはＣ _1～4 アルキルであり；または
Ｒ ⁷ およびＲ ⁸ は、一緒になって、－ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ －を形成している。
[本発明1002]
Ｒ ¹ が、－（ＣＲ ^ａＲ ^ｂ） _ｍ－アリールである、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1003]
Ｒ ¹ が、（ＣＲ ^ｃＲ ^ｄ） _ｎ－ヘテロアリールである、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1004]
Ｒ ¹ が、（ＣＲ ^ｅＲ ^ｆ） _ｏ－ヘテロシクロアルキルまたは（ＣＲ ^ｇＲ ^ｈ） _ｐ－シクロアルキルである、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1005]
Ｌが、－Ｓ（Ｏ） ₂ －である、本発明1001～1004のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1006]
Ｌが、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ ₂ －、－ＣＦ ₂ －、Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、－Ｃ（＝ＣＨ ₂ ）－、または－ＣＲ ^ｓＲ ^ｔ－である、本発明1001～1004のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1007]
Ｌが存在しない、本発明1001～1004のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1008]
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物である、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩：

式中、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキル）、Ｎ（ＳＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキル）、Ｎ（ＳＯ ₂ シクロアルキル）、またはＣＨ ₂ であり；
Ｙ ₁ 、Ｙ ₂ 、およびＹ ₃ が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇ ₂ が、ＮまたはＣＲ ² であり；
Ｇ ₃ が、ＮまたはＣＲ ³ であり；
Ｇ ₄ が、Ｎ、ＮＲ ^4ｂ、またはＣＲ ^4ａであり；
Ｇ ₅ が、ＮまたはＣＲ ⁵ であり；かつ
Ｇ ₆ が、ＮまたはＣＲ ⁶ であり；
Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ^4ａ、Ｒ ⁵ 、およびＲ ⁶ が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－アルキル、－Ｏアルキル、－ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、または－ＮＲ ^ｕＲ ^ｖであり；または
Ｒ ^4ｂが、Ｒ ⁶ およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；Ｒ ^4ｂおよびＲ ⁶ を含む前記ヘテロアリール環が、1個以下のＮを含み、アルキルで置換されていてもよく、Ｒ ^4ｂおよびＲ ⁶ を含む前記複素環が、オキソで置換されていてもよく、
Ｒ ^ｕが、ＨまたはＣ _1～4 アルキルであり；
Ｒ ^ｖが、Ｈ、Ｃ _1～4 アルキル、単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ _1～4 アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ｗＲ ^ｙであり；
Ｒ ^ｖ中に存在する各アルキルが、非置換であるか、または－ＯＨ、－ＮＨ ₂ 、－ＮＨ（Ｃ _1～4 アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ _1～4 アルキル） ₂ で置換され、かつ
Ｒ ^ｗおよびＲ ^ｙが、それぞれ独立して、ＨまたはＣ _1～4 アルキルであり；

が、非置換フェニルではなく；
Ｒ ⁷ およびＲ ⁸ が、それぞれ独立して、水素もしくはＣ _1～4 アルキルであり、または
Ｒ ⁷ およびＲ ⁸ が、一緒になって、－ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ －を形成し；
Ｒ ^9ａおよびＲ ^9ｂが、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ ¹⁰ 、Ｒ ¹¹ 、Ｒ ¹² 、Ｒ ¹³ 、およびＲ ¹⁴ が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－アルキル、－Ｏアルキル、－ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、－ＳＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキル、または－ＮＲ ^ａａＲ ^ｂｂであり；
Ｒ ^ａａが、水素、Ｃ _1～4 アルキル、または－Ｃ _1～4 アルキル－ＯＨであり；
Ｒ ^ｂｂが、水素またはＣ _1～4 アルキルであり；または
Ｒ ^9ａが、Ｒ ¹⁰ および介在原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；または
Ｒ ¹¹ が、Ｒ ¹² およびそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロアリールもしくは複素環を形成している。
[本発明1009]
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物である、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩：

式中、
Ｒ ¹ が、－（ＣＲ ^ａＲ ^ｂ） _ｍ－アリール、－ＣＨ＝ＣＨ－アリール、（ＣＲ ^ｃＲ ^ｄ） _ｎ－ヘテロアリール、（ＣＲ ^ｅＲ ^ｆ） _ｏ－ヘテロシクロアルキル、または（ＣＲ ^ｇＲ ^ｈ） _ｐ－シクロアルキルであり、ＬがＳＯ ₂ である場合、Ｒ ¹ に存在する前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、単環であり；
ｍが、0または2であり；
ｎ、ｏ、およびｐが、それぞれ独立して、0、1、または2であり；
Ｒ ^ａ、Ｒ ^ｂ、Ｒ ^ｃ、Ｒ ^ｄ、Ｒ ^ｅ、Ｒ ^ｆ、Ｒ ^ｇ、およびＲ ^ｈが、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、もしくはＣ _1～4 アルキルであり、または
Ｒ ^ａおよびＲ ^ｂが、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、または
Ｒ ^ａおよびＲ ^ｂが、一緒になって、＝ＣＨ ₂ もしくは＝Ｏを形成し；
Ｒ ¹ に存在する各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルが、非置換であるか、または1つもしくは2つのＲ ^ｘ置換基で置換され；
各Ｒ ^ｘ置換基が、独立して、ハロ、Ｃ _1～4 アルキル、シクロアルキル、－Ｃ _1～2 －ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ _1～4 アルキル、－Ｏ－Ｃ _1～2 －ハロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ _1～4 アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ｉＲ ^ｊ、－ＳＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキル、－ＳＯ ₂ ＮＲ ^ｋＲ ^ｌ、－ＮＲ ^ｑＲ ^ｒ、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、－ＣＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキル、－ＣＯ ₂ アリール、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ₂ －アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、－ＣＨ ₂ －アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、または単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ _1～4 アルキル、もしくは－ＣＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ ^ｉ、Ｒ ^ｊ、Ｒ ^ｋ、およびＲ ^ｌが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _1～4 アルキル、－Ｃ _1～4 アルキル－ＯＨ、または－Ｃ _1～4 アルキル－Ｏ－Ｃ _1～4 アルキルであり、
Ｒ ^ｑおよびＲ ^ｒが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _1～4 アルキル、－Ｃ _1～4 アルキル－ＯＨ、－Ｃ _1～4 アルキル－Ｏ－Ｃ _1～4 アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ _1～4 アルキル、－ＣＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキル、または－ＳＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキルであり；または
Ｒ ¹ が、

であり；
式中、
Ｒ ¹⁰ 、Ｒ ¹¹ 、Ｒ ¹² 、Ｒ ¹³ 、およびＲ ¹⁴ が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－アルキル、－Ｏアルキル、－ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、－ＳＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキル、または－ＮＲ ^ａａＲ ^ｂｂであり；
Ｒ ^ａａが、水素、Ｃ _1～4 アルキル、または－Ｃ _1～4 アルキル－ＯＨであり；
Ｒ ^ｂｂが、水素またはＣ _1～4 アルキルであり；または
Ｒ ¹⁰ が、Ｒ ¹¹ およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；または
Ｒ ¹¹ が、Ｒ ¹² およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；
Ｌが、存在しないか、－Ｓ（Ｏ） ₂ －、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－ＣＨ ₂ －、－ＣＦ ₂ －、Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、－Ｃ（＝ＣＨ ₂ ）－、または－ＣＲ ^ｓＲ ^ｔ－であり；Ｒ ^ｓおよびＲ ^ｔが、独立して、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲ ^ｓおよびＲ ^ｔが、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキル）、Ｎ（ＳＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキル）、Ｎ（ＳＯ ₂ シクロ－アルキル）、またはＣＨ ₂ であり；
Ｙ ₁ 、Ｙ ₂ 、およびＹ ₃ が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｌが－Ｓ（Ｏ） ₂ －以外である場合、Ｙ ₂ およびＹ ₃ が、それぞれ、ＣＨであり；
Ｇ ₂ が、ＮまたはＣＲ ² であり；
Ｇ ₃ が、ＮまたはＣＲ ³ であり；
Ｇ ₄ が、Ｎ、ＮＲ ^4ｂ、またはＣＲ ^4ａであり；
Ｇ ₅ が、ＮまたはＣＲ ⁵ であり；かつ
Ｇ ₆ が、ＮまたはＣＲ ⁶ であり；
Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ^4ａ、Ｒ ⁵ 、およびＲ ⁶ が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－アルキル、－Ｏアルキル、－ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、または－ＮＲ ^ｕＲ ^ｖであり；または
Ｒ ^4ｂが、Ｒ ⁶ およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；Ｒ ^4ｂおよびＲ ⁶ を含む前記ヘテロアリール環が、1個以下のＮを含み、アルキルで置換されていてもよく、Ｒ ^4ｂおよびＲ ⁶ を含む前記複素環が、オキソで置換されていてもよく、
Ｒ ^ｕが、ＨまたはＣ _1～4 アルキルであり；
Ｒ ^ｖが、Ｈ、Ｃ _1～4 アルキル、単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ _1～4 アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ｗＲ ^ｙであり；
Ｒ ^ｖ中に存在する各アルキルが、非置換であるか、または－ＯＨ、－ＮＨ ₂ 、－ＮＨ（Ｃ _1～4 アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ _1～4 アルキル） ₂ で置換され、
Ｒ ^ｗおよびＲ ^ｙが、独立して、ＨまたはＣ _1～4 アルキルであり；

が、非置換フェニルではなく；かつ
Ｒ ⁷ およびＲ ⁸ が、それぞれ独立して、水素もしくはＣ _1～4 アルキルであり、または
Ｒ ⁷ およびＲ ⁸ が、一緒になって、－ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ －を形成している。
[本発明1010]
Ｙ ₁ 、Ｙ ₂ 、およびＹ ₃ が、それぞれ、ＣＨである、本発明1001～1009のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1011]
Ｙ ₁ がＮであり、かつＹ ₂ およびＹ ₃ が、それぞれ、ＣＨである、本発明1001～1010のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1012]
Ｙ ₂ がＮであり、かつＹ ₁ およびＹ ₃ が、それぞれ、ＣＨである、本発明1001～1010のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1013]
Ｙ ₃ がＮであり、かつＹ ₁ およびＹ ₂ が、それぞれ、ＣＨである、本発明1001～1010のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1014]
ＸがＯである、本発明1001～1013のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1015]
Ｘが、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキル）、Ｎ（ＳＯ ₂ Ｃ _1～4 アルキル）、またはＮ（ＳＯ ₂ シクロ－アルキル）である、本発明1001～1013のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1016]
Ｇ ₂ およびＧ ₄ が、それぞれ、Ｎであり、かつＧ ₆ がＣＲ ⁶ である、本発明1001～1015のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1017]
Ｇ ₃ がＣＲ ³ であり、かつＧ ₅ がＣＲ ⁵ である、本発明1016の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1018]
Ｇ ₂ およびＧ ₄ のうちの1つが、Ｎである、本発明1001～1015のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1019]
Ｒ ⁶ が、－ＮＲ ^ｕＲ ^ｖである、本発明1001～1018のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1020]
Ｒ ^4ｂが、Ｒ ⁶ およびそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成する、本発明1001～1019のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1021]
表1の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1022]
（ａ）本発明1001～1021のいずれかの少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
[本発明1023]
オートファジーまたはＰＩ3Ｋ－ＡＫＴ－ＭＴＯＲ経路に関連する疾患または医学的状態を処置する方法であって、有効量の、本発明1001～1021のいずれかの少なくとも1つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1022の医薬組成物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
[本発明1024]
前記疾患または医学的状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、または老化である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記疾患または医学的状態が、酒さ、ざ瘡、乾癬、またはアトピー性皮膚炎である、本発明1023の方法。
[本発明1026]
オートファジーまたはＰＩ3Ｋ－ＡＫＴ－ＭＴＯＲ経路に関連する疾患または医学的状態の処置に使用するための、本発明1001～1021のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1022の医薬組成物。
[本発明1027]
前記疾患または医学的状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、または老化である、本発明1026の化合物または医薬組成物。
[本発明1028]
前記疾患または医学的状態が、酒さ、ざ瘡、乾癬、またはアトピー性皮膚炎である、本発明1026の化合物または医薬組成物。
[本発明1029]
オートファジーまたはＰＩ3Ｋ－ＡＫＴ－ＭＴＯＲ経路に関連する疾患または医学的状態の処置のための医薬の製造における、本発明1001～1021のいずれかの少なくとも1つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明1022の医薬組成物の使用。
[本発明1030]
前記疾患または医学的状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、または老化である、本発明1029の使用。
[本発明1031]
前記疾患または医学的状態が、酒さ、ざ瘡、乾癬、またはアトピー性皮膚炎である、本発明1029の使用。
本開示の追加の実施形態、特徴、および利点は、以下の詳細な説明および本開示の実施から明らかとなる。

Claims

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：

式中、
Ｒ^１は、－（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｍ－アリール、－ＣＨ＝ＣＨ－アリール、－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｎ－ヘテロアリール、－（ＣＲ^ｅＲ^ｆ）_ｏ－ヘテロシクロアルキル、または－（ＣＲ^ｇＲ^ｈ）_ｐ－シクロアルキルであり；
ｍ、ｎ、ｏ、およびｐは、それぞれ独立して、０、１、または２であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、およびＲ^ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、もしくはＣ_１～４アルキルであり、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、一緒になって、＝ＣＨ_２もしくは＝Ｏを形成し；
Ｒ^１に存在する各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲ^ｘ置換基で置換され；
各Ｒ^ｘ置換基は、独立して、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、シクロアルキル、－Ｃ_１～２－ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～２－ハロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｉＲ^ｊ、－ＳＯ_２Ｃ_１～４アルキル、－ＳＯ_２ＮＲ^ｋＲ^ｌ、－ＮＲ^ｑＲ^ｒ、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、－ＣＯ_２Ｃ_１～４アルキル、－ＣＯ_２アリール、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２－アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、－ＣＨ_２－アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、または単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、もしくは－ＣＯ_２Ｃ_１～４アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊ、Ｒ^ｋ、およびＲ^ｌは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～４アルキル－ＯＨ、または－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルであり、
Ｒ^ｑおよびＲ^ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～４アルキル－ＯＨ、－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、－ＣＯ_２Ｃ_１～４アルキル、または－ＳＯ_２Ｃ_１～４アルキルであり；
Ｌは、存在しないか、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－ＣＨ_２－、－ＣＦ_２－、Ｃ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、または－ＣＲ^ｓＲ^ｔ－であり；Ｒ^ｓおよびＲ^ｔは、独立して、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲ^ｓおよびＲ^ｔは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ_２Ｃ_１～４アルキル）、Ｎ（ＳＯ_２Ｃ_１～４アルキル）、Ｎ（ＳＯ_２シクロアルキル）、またはＣＨ_２であり；
Ｙ_１、Ｙ_２、およびＹ_３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｌが－Ｓ（Ｏ）_２－以外である場合、Ｙ_２およびＹ_３は、それぞれ、ＣＨであり；
Ｇ_２は、ＮまたはＣＲ^２であり；
Ｇ_３は、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ｇ_４は、Ｎ、ＮＲ^４ｂ、またはＣＲ^４ａであり；
Ｇ_５は、ＮまたはＣＲ^５であり；かつ
Ｇ_６は、ＮまたはＣＲ^６であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－アルキル、－Ｏアルキル、－ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、または－ＮＲ^ｕＲ^ｖであり；または
Ｒ^４ｂは、Ｒ^６およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；Ｒ^４ｂおよびＲ^６を含む前記ヘテロアリール環は、１個以下のＮを含み、アルキルで置換されていてもよく、Ｒ^４ｂおよびＲ^６を含む前記複素環は、オキソで置換されていてもよく、
Ｒ^ｕは、ＨまたはＣ_１～４アルキルであり；
Ｒ^ｖは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｗＲ^ｙであり；
Ｒ^ｖ中に存在する各アルキルは、非置換であるか、または－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２で置換され、
Ｒ^ｗおよびＲ^ｙは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１～４アルキルであり；

は、非置換フェニルではなく；かつ
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１～４アルキルであり；または
Ｒ^７およびＲ^８は、一緒になって、－ＣＨ_２ＣＨ_２－を形成している。
Ｒ^１が、－（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｍ－アリールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｎ－ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、（ＣＲ^ｅＲ^ｆ）_ｏ－ヘテロシクロアルキルまたは（ＣＲ^ｇＲ^ｈ）_ｐ－シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｌが、－Ｓ（Ｏ）_２－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｌが、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ_２－、－ＣＦ_２－、Ｃ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、または－ＣＲ^ｓＲ^ｔ－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｌが存在しない、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：

式中、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ_２Ｃ_１～４アルキル）、Ｎ（ＳＯ_２Ｃ_１～４アルキル）、Ｎ（ＳＯ_２シクロアルキル）、またはＣＨ_２であり；
Ｙ_１、Ｙ_２、およびＹ_３が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇ_２が、ＮまたはＣＲ^２であり；
Ｇ_３が、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ｇ_４が、Ｎ、ＮＲ^４ｂ、またはＣＲ^４ａであり；
Ｇ_５が、ＮまたはＣＲ^５であり；かつ
Ｇ_６が、ＮまたはＣＲ^６であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^５、およびＲ^６が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－アルキル、－Ｏアルキル、－ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、または－ＮＲ^ｕＲ^ｖであり；または
Ｒ^４ｂが、Ｒ^６およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；Ｒ^４ｂおよびＲ^６を含む前記ヘテロアリール環が、１個以下のＮを含み、アルキルで置換されていてもよく、Ｒ^４ｂおよびＲ^６を含む前記複素環が、オキソで置換されていてもよく、
Ｒ^ｕが、ＨまたはＣ_１～４アルキルであり；
Ｒ^ｖが、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｗＲ^ｙであり；
Ｒ^ｖ中に存在する各アルキルが、非置換であるか、または－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２で置換され、かつ
Ｒ^ｗおよびＲ^ｙが、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１～４アルキルであり；

が、非置換フェニルではなく；
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素もしくはＣ_１～４アルキルであり、または
Ｒ^７およびＲ^８が、一緒になって、－ＣＨ_２ＣＨ_２－を形成し；
Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂが、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－アルキル、－Ｏアルキル、－ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、－ＳＯ_２Ｃ_１～４アルキル、または－ＮＲ^ａａＲ^ｂｂであり；
Ｒ^ａａが、水素、Ｃ_１～４アルキル、または－Ｃ_１～４アルキル－ＯＨであり；
Ｒ^ｂｂが、水素またはＣ_１～４アルキルであり；または
Ｒ^９ａが、Ｒ^１０および介在原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；または
Ｒ^１１が、Ｒ^１２およびそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロアリールもしくは複素環を形成している。
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：

式中、
Ｒ^１が、－（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｍ－アリール、－ＣＨ＝ＣＨ－アリール、（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｎ－ヘテロアリール、（ＣＲ^ｅＲ^ｆ）_ｏ－ヘテロシクロアルキル、または（ＣＲ^ｇＲ^ｈ）_ｐ－シクロアルキルであり、ＬがＳＯ_２である場合、Ｒ^１に存在する前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、単環であり；
ｍが、０または２であり；
ｎ、ｏ、およびｐが、それぞれ独立して、０、１、または２であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、およびＲ^ｈが、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、もしくはＣ_１～４アルキルであり、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、一緒になって、＝ＣＨ_２もしくは＝Ｏを形成し；
Ｒ^１に存在する各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルが、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲ^ｘ置換基で置換され；
各Ｒ^ｘ置換基が、独立して、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、シクロアルキル、－Ｃ_１～２－ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～２－ハロアルキル、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｉＲ^ｊ、－ＳＯ_２Ｃ_１～４アルキル、－ＳＯ_２ＮＲ^ｋＲ^ｌ、－ＮＲ^ｑＲ^ｒ、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、－ＣＯ_２Ｃ_１～４アルキル、－ＣＯ_２アリール、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２－アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、－ＣＨ_２－アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、または単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、もしくは－ＣＯ_２Ｃ_１～４アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊ、Ｒ^ｋ、およびＲ^ｌが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～４アルキル－ＯＨ、または－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルであり、
Ｒ^ｑおよびＲ^ｒが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～４アルキル－ＯＨ、－Ｃ_１～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、－ＣＯ_２Ｃ_１～４アルキル、または－ＳＯ_２Ｃ_１～４アルキルであり；または
Ｒ^１が、

であり；
式中、
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－アルキル、－Ｏアルキル、－ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、－ＳＯ_２Ｃ_１～４アルキル、または－ＮＲ^ａａＲ^ｂｂであり；
Ｒ^ａａが、水素、Ｃ_１～４アルキル、または－Ｃ_１～４アルキル－ＯＨであり；
Ｒ^ｂｂが、水素またはＣ_１～４アルキルであり；または
Ｒ^１０が、Ｒ^１１およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；または
Ｒ^１１が、Ｒ^１２およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；
Ｌが、存在しないか、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－ＣＨ_２－、－ＣＦ_２－、Ｃ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（＝ＣＨ_２）－、または－ＣＲ^ｓＲ^ｔ－であり；Ｒ^ｓおよびＲ^ｔが、独立して、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲ^ｓおよびＲ^ｔが、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ_２Ｃ_１～４アルキル）、Ｎ（ＳＯ_２Ｃ_１～４アルキル）、Ｎ（ＳＯ_２シクロ－アルキル）、またはＣＨ_２であり；
Ｙ_１、Ｙ_２、およびＹ_３が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｌが－Ｓ（Ｏ）_２－以外である場合、Ｙ_２およびＹ_３が、それぞれ、ＣＨであり；
Ｇ_２が、ＮまたはＣＲ^２であり；
Ｇ_３が、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ｇ_４が、Ｎ、ＮＲ^４ｂ、またはＣＲ^４ａであり；
Ｇ_５が、ＮまたはＣＲ^５であり；かつ
Ｇ_６が、ＮまたはＣＲ^６であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^５、およびＲ^６が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－アルキル、－Ｏアルキル、－ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、または－ＮＲ^ｕＲ^ｖであり；または
Ｒ^４ｂが、Ｒ^６およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；Ｒ^４ｂおよびＲ^６を含む前記ヘテロアリール環が、１個以下のＮを含み、アルキルで置換されていてもよく、Ｒ^４ｂおよびＲ^６を含む前記複素環が、オキソで置換されていてもよく、
Ｒ^ｕが、ＨまたはＣ_１～４アルキルであり；
Ｒ^ｖが、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｗＲ^ｙであり；
Ｒ^ｖ中に存在する各アルキルが、非置換であるか、または－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２で置換され、
Ｒ^ｗおよびＲ^ｙが、独立して、ＨまたはＣ_１～４アルキルであり；

が、非置換フェニルではなく；かつ
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素もしくはＣ_１～４アルキルであり、または
Ｒ^７およびＲ^８が、一緒になって、－ＣＨ_２ＣＨ_２－を形成している。
Ｙ_１、Ｙ_２、およびＹ_３が、それぞれ、ＣＨである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｙ_１がＮであり、かつＹ_２およびＹ_３が、それぞれ、ＣＨである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｙ_２がＮであり、かつＹ_１およびＹ_３が、それぞれ、ＣＨである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｙ_３がＮであり、かつＹ_１およびＹ_２が、それぞれ、ＣＨである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ＸがＯである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｘが、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ_２Ｃ_１～４アルキル）、Ｎ（ＳＯ_２Ｃ_１～４アルキル）、またはＮ（ＳＯ_２シクロ－アルキル）である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｇ_２およびＧ_４が、それぞれ、Ｎであり、かつＧ_６がＣＲ^６である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｇ_３がＣＲ^３であり、かつＧ_５がＣＲ^５である、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｇ_２およびＧ_４のうちの１つが、Ｎである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^６が、－ＮＲ^ｕＲ^ｖである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４ｂが、Ｒ^６およびそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
表１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（ａ）請求項１～２１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
オートファジーまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＭＴＯＲ経路に関連する疾患または医学的状態の処置に使用するための、請求項２２に記載の医薬組成物。
前記疾患または医学的状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、または老化である、請求項２３に記載の医薬組成物。
前記疾患または医学的状態が、酒さ、ざ瘡、乾癬、またはアトピー性皮膚炎である、請求項２３に記載の医薬組成物。
オートファジーまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＭＴＯＲ経路に関連する疾患または医学的状態の処置のための医薬の製造における、請求項１～２１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２２に記載の医薬組成物の使用。
前記疾患または医学的状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、または老化である、請求項２６に記載の使用。
前記疾患または医学的状態が、酒さ、ざ瘡、乾癬、またはアトピー性皮膚炎である、請求項２６に記載の使用。