JPWO2019151137A1 - 脳機能を改善するための食品組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
ノルアドレナリンについては、ラットおよびマウスでノルアドレナリン受容体が活性することで状況や空間などの記憶力が改善したという報告(非特許文献1)やヒト試験においても記憶試験前後の血中MHPG(ノルアドレナリンの代謝物)濃度の変化と試験成績に正の相関が認められたという報告(非特許文献2)があり、記憶を中心とした脳機能とノルアドレナリンが非常に密接な関係にあることが知られている。また、ノルアドレナリンは青斑核で合成され、大脳皮質などの多くの部位に投射されることが知られている。
一方、セロトニンについては、海馬におけるセロトニン受容体の活性と記憶・学習に正の相関があることが報告(非特許文献3)されており、セロトニンと海馬における脳機能も非常に密接な関係にあることが知られている。
特許文献1は、ドーパミンとノルアドレナリンに着目した技術であるが、この発明では、脳機能において非常に重要な役割を果たしていると考えられるセロトニンについては全く検討されていない。
(1)Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gln、Asn-Tyr、Glu-Tyr、Asp-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gly、His-Tyr、Thr-Tyr、Tyr-Thr、Tyr-Asp、Val-Tyr、Gly-Tyr、Tyr-Met、Tyr-Lys、Tyr-His、Tyr-Val、Arg-Tyr、Lys-Tyr及びLeu-Tyrから選択される1種または2種以上のジペプチドを有効成分とする、ノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進により脳神経疾患の予防または脳機能の改善をするための食品組成物、
(2)ジペプチドが、Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Tyr-Val及びVal-Tyrから選択される1種または2種以上である、 (1)記載の食品組成物、
(3)ジペプチドが、Tyr-Trp及びTrp-Tyrから選択される1種または2種以上である、(1)記載の食品組成物、
(4)Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gln、Asn-Tyr、Glu-Tyr、Asp-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gly、His-Tyr、Thr-Tyr、Tyr-Thr、Tyr-Asp、Val-Tyr、Gly-Tyr、Tyr-Met、Tyr-Lys、Tyr-His、Tyr-Val、Arg-Tyr、Lys-Tyr及びLeu-Tyrから選択される1種または2種以上のジペプチドを有効成分とする、ノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進による脳機能改善剤、
(5)ジペプチドが、Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Tyr-Val及びVal-Tyrから選択される1種または2種以上である、 (4)記載の脳機能改善剤、
(6)ジペプチドが、Tyr-Trp及びTrp-Tyrから選択される1種または2種以上である、(4)記載の脳機能改善剤、
(7)ノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進による脳神経疾患の予防または脳機能の改善に用いるための、Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gln、Asn-Tyr、Glu-Tyr、Asp-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gly、His-Tyr、Thr-Tyr、Tyr-Thr、Tyr-Asp、Val-Tyr、Gly-Tyr、Tyr-Met、Tyr-Lys、Tyr-His、Tyr-Val、Arg-Tyr、Lys-Tyr及びLeu-Tyrから選択される1種または2種以上のジペプチド、
(8)ジペプチドが、Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Tyr-Val及びVal-Tyrから選択される1種または2種以上である、 (7)記載のノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進による脳神経疾患の予防または脳機能の改善に用いるためのジペプチド、
(9)ジペプチドが、Tyr-Trp及びTrp-Tyrから選択される1種または2種以上である、(7)記載のノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進による脳神経疾患の予防または脳機能の改善に用いるためのジペプチド、
(10)ノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進による脳神経疾患の予防または脳機能の改善に用いるための、Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gln、Asn-Tyr、Glu-Tyr、Asp-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gly、His-Tyr、Thr-Tyr、Tyr-Thr、Tyr-Asp、Val-Tyr、Gly-Tyr、Tyr-Met、Tyr-Lys、Tyr-His、Tyr-Val、Arg-Tyr、Lys-Tyr及びLeu-Tyrから選択される1種または2種以上のジペプチドの使用、
である。
また、換言すると本発明は、
(11)Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gln、Asn-Tyr、Glu-Tyr、Asp-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gly、His-Tyr、Thr-Tyr、Tyr-Thr、Tyr-Asp、Val-Tyr、Gly-Tyr、Tyr-Met、Tyr-Lys、Tyr-His、Tyr-Val、Arg-Tyr、Lys-Tyr及びLeu-Tyrから選択される1種または2種以上のジペプチドを有効成分とする、ノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進により脳神経疾患の予防または脳機能の改善をするための食品組成物、
(12)ジペプチドが、Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Tyr-Val及びVal-Tyrから選択される1種または2種以上である、(11)記載の食品組成物、
(13)Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gln、Asn-Tyr、Glu-Tyr、Asp-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gly、His-Tyr、Thr-Tyr、Tyr-Thr、Tyr-Asp、Val-Tyr、Gly-Tyr、Tyr-Met、Tyr-Lys、Tyr-His、Tyr-Val、Arg-Tyr、Lys-Tyr及びLeu-Tyrから選択される1種または2種以上のジペプチドを有効成分とする、ノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進による脳機能改善剤、
(14)ノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進による脳神経疾患の予防または脳機能の改善に用いるための、Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gln、Asn-Tyr、Glu-Tyr、Asp-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gly、His-Tyr、Thr-Tyr、Tyr-Thr、Tyr-Asp、Val-Tyr、Gly-Tyr、Tyr-Met、Tyr-Lys、Tyr-His、Tyr-Val、Arg-Tyr、Lys-Tyr及びLeu-Tyrから選択される1種または2種以上のジペプチド、
(15)ジペプチドが、Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Tyr-Val及びVal-Tyrから選択される1種または2種以上である、(14)記載のノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進による脳神経疾患の予防または脳機能の改善に用いるためのジペプチド、
である。
本発明のノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進により脳神経疾患の予防または脳機能の改善をするための食品組成物は、特定のジペプチドを有効成分として含有し、これらのジペプチドがノルアドレナリンに加えて、セロトニンの脳内放出も促進する。
ジペプチドは具体的には、Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gln、Asn-Tyr、Glu-Tyr、Asp-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gly、His-Tyr、Thr-Tyr、Tyr-Thr、Tyr-Asp、Val-Tyr、Gly-Tyr、Tyr-Met、Tyr-Lys、Tyr-His、Tyr-Val、Arg-Tyr、Lys-Tyr、Leu-Tyrである。好ましくは、Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr 、Tyr-Val、Val-Tyrであり、より好ましくはTyr-Trp、Trp-Tyrである。これらのジペプチドは1種または2種以上を組み合わせて用いることができる。
Tyr-Ala:YA、Ala-Tyr:YA、Arg-Tyr:RY、Asn-Tyr:NY、Tyr-Asp:YD、Asp-Tyr:DY、Tyr-Cys:YC、Cys-Tyr:CY、Tyr-Gln:YQ、Glu-Tyr:EY、Tyr-Gly:YG、Gly-Tyr:GY、Tyr-His:YH、His-Tyr:HY、Leu-Tyr:LY、Tyr-Lys:YK、Lys-Tyr:KY、Tyr-Met:YM、Tyr-Thr:YT、Thr-Tyr:TY、Tyr-Trp:YW、Trp-Tyr:WY、Tyr-Val:YV、Val-Tyr:VY。
蛋白質を加水分解する手段として、プロテアーゼによる加水分解、酸による加水分解、アルカリによる加水分解等が挙げられ、プロテアーゼによる加水分解が好ましい。
ペプチドの原料としては、植物性蛋白質、動物性蛋白質を用いることができ、例えば、植物性蛋白質の原料として、大豆、エンドウ、緑豆、ひよこ豆等の豆類、米、とうもろこし、小麦等の穀類、アーモンド、カシューナッツ、クルミ、ピスタチオ、ヘーゼルナッツ、マカダミアナッツ等のナッツ類等が挙げられ、動物性蛋白質の原料として、牛肉、豚肉、鶏肉、卵、乳などが挙げられる。
プロテアーゼによる蛋白質加水分解の場合は上記蛋白質のスラリー又は水溶液を基質とし、プロテアーゼ処理を行う。ここで用いるプロテアーゼは動物起源,植物起源あるいは微生物起源は問わず、プロテアーゼの分類において「金属プロテアーゼ」、「酸性プロテアーゼ」、「チオールプロテアーゼ」、「セリンプロテアーゼ」に分類されるプロテアーゼ、好ましくは「金属プロテアーゼ」、「チオールプロテアーゼ」、「セリンプロテアーゼ」に分類されるプロテアーゼの中から適宜選択することができる。
蛋白質加水分解における、酸、またはアルカリによる加水分解における、基質濃度、酵素量、処理温度、pH、時間等の条件は適宜設定することができる。
脳神経疾患としては、記憶障害、注意障害、遂行機能障害、社会的行動障害などの高次脳機能障害や、これらの障害と病理学的に関連する症状、例えば、脳梗塞、頭部外傷、脳血管性認知症、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、総合失調症、うつ病、不安症などが挙げられる。
また、脳機能改善効果としては、具体的には記憶力改善、学習能向上、注意力改善、ストレス耐性、抗うつ作用、抗不安作用、集中力改善、睡眠の質改善などが挙げられる。
表1の各ジペプチドを50 mMとなるように超純水(メルクミリポア社製の装置を使用)を用いて調製した。
8週齢の「C57BL/6J」を日本クレア株式会社より購入した。飼育は、25±1℃で12時間の明暗サイクル(7:00-19:00は明期、19:00-7:00は暗期)条件下で1週間の条件で行った。食事は自由摂取させ、固形飼料としては「CRF-1」(オリエンタル酵母工業株式会社製)を給餌した。
非特許文献4に記載の方法に準じて以下の通り、マウスへの各ジペプチド水溶液の経口投与および大脳皮質の摘出を行った。コントロール(超純水)および各ジペプチド水溶液をそれぞれ1g/mlの条件で経口投与した。経口投与後30分後に吸入麻酔液「イソフルラン」(ファイザー株式会社製)を用いた麻酔下で大脳皮質を摘出し、以下の脳内カテコールアミン測定に用いた。ただし、サンプル処理を行うまでは−80℃で大脳皮質を保存した。
非特許文献4に記載の方法に準じて以下の通り、HPLC法による脳内カテコールアミンの測定を行った。大脳皮質の5倍重量の0.2 M過塩素酸(0.1 mM EDTA・2Naを含む)および100μg分のイソプロテノールを大脳皮質に加え、十分に破砕した。破砕後、氷上に30分間放置し、20,000×g、30分間、4℃の条件下で遠心分離を行った。遠心分離後、上清を200μl回収し、0.2 M酢酸緩衝液を35μl添加後、フィルター(0.22μm、Merck Millipore)で濾過を行い、タンパク質除去を行った。タンパク質除去後、「HPLC(HTEC-500)」(株式会社エイコム) に供してノルアドレナリンの最終代謝物質である、MHPG(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニルグリコール)、セロトニンの最終代謝物質である、5-HIAA(5−ハイドロキシインドール酢酸)の測定を行い、脳機能への影響を検討した。
MHPGの測定結果を表2および図1に、5-HIAAの結果を表3および図2に示した。
なお、表及び図中のジペプチドはアミノ酸の略号を用いた表記で表した。
つまり、これらのジペプチドが、ノルアドレナリンおよびセロトニンの両方の脳内放出を促進し、さらに効率的に代謝することで脳機能改善効果を高めることが示唆された。
また、MHPGおよび5-HIAAの両方の大脳皮質内濃度を高める効果の度合いから、ジペプチドの中でも好ましくは、Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr 、Tyr-Val、Val-Tyrが優れ、Tyr-Trp、Trp-Tyrがより優れることがわかった。
Claims (10)
- Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gln、Asn-Tyr、Glu-Tyr、Asp-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gly、His-Tyr、Thr-Tyr、Tyr-Thr、Tyr-Asp、Val-Tyr、Gly-Tyr、Tyr-Met、Tyr-Lys、Tyr-His、Tyr-Val、Arg-Tyr、Lys-Tyr及びLeu-Tyrから選択される1種または2種以上のジペプチドを有効成分とする、ノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進により脳神経疾患の予防または脳機能の改善をするための食品組成物。
- ジペプチドが、Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Tyr-Val及びVal-Tyrから選択される1種または2種以上である、請求項1記載の食品組成物。
- ジペプチドが、Tyr-Trp及びTrp-Tyrから選択される1種または2種以上である、請求項1記載の食品組成物。
- Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gln、Asn-Tyr、Glu-Tyr、Asp-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gly、His-Tyr、Thr-Tyr、Tyr-Thr、Tyr-Asp、Val-Tyr、Gly-Tyr、Tyr-Met、Tyr-Lys、Tyr-His、Tyr-Val、Arg-Tyr、Lys-Tyr及びLeu-Tyrから選択される1種または2種以上のジペプチドを有効成分とする、ノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進による脳機能改善剤。
- ジペプチドが、Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Tyr-Val及びVal-Tyrから選択される1種または2種以上である、請求項4記載の脳機能改善剤。
- ジペプチドが、Tyr-Trp及びTrp-Tyrから選択される1種または2種以上である、請求項4記載の脳機能改善剤。
- ノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進による脳神経疾患の予防または脳機能の改善に用いるための、Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gln、Asn-Tyr、Glu-Tyr、Asp-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gly、His-Tyr、Thr-Tyr、Tyr-Thr、Tyr-Asp、Val-Tyr、Gly-Tyr、Tyr-Met、Tyr-Lys、Tyr-His、Tyr-Val、Arg-Tyr、Lys-Tyr及びLeu-Tyrから選択される1種または2種以上のジペプチド。
- ジペプチドが、Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Tyr-Val及びVal-Tyrから選択される1種または2種以上である、請求項7記載のノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進による脳神経疾患の予防または脳機能の改善に用いるためのジペプチド。
- ジペプチドが、Tyr-Trp及びTrp-Tyrから選択される1種または2種以上である、請求項7記載のノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進による脳神経疾患の予防または脳機能の改善に用いるためのジペプチド。
- ノルアドレナリン及びセロトニンの脳内放出促進による脳神経疾患の予防または脳機能の改善に用いるための、Tyr-Trp、Trp-Tyr、Tyr-Ala、Ala-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gln、Asn-Tyr、Glu-Tyr、Asp-Tyr、Cys-Tyr、Tyr-Gly、His-Tyr、Thr-Tyr、Tyr-Thr、Tyr-Asp、Val-Tyr、Gly-Tyr、Tyr-Met、Tyr-Lys、Tyr-His、Tyr-Val、Arg-Tyr、Lys-Tyr及びLeu-Tyrから選択される1種または2種以上のジペプチドの使用。
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