JPWO2019069354A1 - 頭皮若しくは皮膚の改質、創傷治癒、または毛髪の改質に用いられるための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)脂肪幹細胞からの分泌物を有効成分として含む、頭皮または皮膚を改質することに用いるための局所投与用医薬組成物であって、頭皮または皮膚1箇所当りにタンパク質量換算で0.3〜0.6μgの前記分泌物が投与される、医薬組成物。
(2)脂肪幹細胞からの分泌物を有効成分として含む、創傷を治療することに用いるための局所投与用医薬組成物であって、創傷部位1箇所当りにタンパク質量換算で0.3〜0.6μgの前記分泌物が投与される、医薬組成物。
(3)脂肪幹細胞からの分泌物を有効成分として含む、毛髪を改質することに用いるための局所投与用医薬組成物であって、頭皮または皮膚1箇所当りにタンパク質量換算で0.3〜0.6μgの前記分泌物が投与される、医薬組成物。
(4)毛髪の改質が、白髪の減少である、上記(3)に記載の医薬組成物。
(5)毛髪の改質が、毛髪のキューティクルの荒れの改善である、上記(3)に記載の医薬組成物。
(6)毛髪の改質が、毛髪の太さまたは伸長速度の改善である、上記(3)に記載の医薬組成物。
(7)頭皮または皮膚の表面の1cm2〜4cm2に1箇所の割合で投与される、上記(1)〜(6)のいずれかに記載の医薬組成物。
(8)1箇所当り10〜30μLの溶液量で投与される、上記(1)〜(7)のいずれかに記載の医薬組成物。
(9)投与間隔が、月に2回から6月に1回である、上記(1)〜(8)のいずれかに記載の医薬組成物。
(i)脂肪幹細胞からの分泌物を有効成分として含む、組織(例えば、頭皮または皮膚)を改質することに用いるための局所投与用医薬組成物;
(ii)脂肪幹細胞からの分泌物を有効成分として含む、創傷を治療することに用いるための局所投与用医薬組成物;および
(iii)脂肪幹細胞からの分泌物を有効成分として含む、毛髪を改質することに用いるための局所投与用医薬組成物
が提供される。本発明のある態様では、上記(i)〜(iii)に記載の医薬組成物は、頭皮または皮膚1箇所当りにタンパク質量換算で0.3〜0.6μgの前記分泌物が投与され得る。
(A)脂肪幹細胞からの分泌物を有効成分として含む、組織(例えば、頭皮または皮膚)を改質することに用いるための局所投与用医薬組成物であって、頭皮または皮膚1箇所当りにタンパク質量換算で0.3〜0.6μgの前記分泌物が投与される、医薬組成物;
(B)脂肪幹細胞からの分泌物を有効成分として含む、創傷を治療することに用いるための局所投与用医薬組成物であって、創傷部位1箇所当りにタンパク質量換算で0.3〜0.6μgの前記分泌物が投与される、医薬組成物;および
(C)脂肪幹細胞からの分泌物を有効成分として含む、毛髪を改質することに用いるための局所投与用医薬組成物であって、頭皮または皮膚1箇所当りにタンパク質量換算で0.3〜0.6μgの前記分泌物が投与される、医薬組成物
が提供される。
本発明のある態様では、脂肪幹細胞からの分泌物は、脂肪幹細胞をDMEM/F12培地中で低酸素環境下(例えば、2%O2、5%CO2、93%N2雰囲気下)で37℃で72時間培養して得られ得る。
従って、頭皮のうち、比較的良好な部位に対して投与し、伝播の効果により不良な部分の改善を試みても良い。また、比較的不良な部位において改善が得られると本発明の医薬組成物に対する応答性が高まる。従って、頭皮のうち、比較的良好な部位に対して投与し、伝播の効果により不良な部分の改善が進んできたら、その後で当該不良であった部分に本発明の医薬組成物を投与してもよい。
ASC−CMを投与する毎に、投与部位における、組織刺激、マクロファージの活性や幼若脂肪細胞の活性があがり修復機能が上昇すると考えられる。患者の症状(状況)と改善度合いを診て投与することが望まれる。
(a)頭皮または皮膚をその必要のある対象(またはその必要のある部位)において改質する方法であって、頭皮または皮膚1箇所当りタンパク質量換算で0.3μg〜0.6μgの脂肪幹細胞からの分泌物を局所投与することを含む方法;
(b)創傷をその必要のある対象において治療する方法であって、創傷部位1箇所当りにタンパク質量換算で0.3μg〜0.6μgの脂肪幹細胞からの分泌物を局所投与することを含む方法;および
(C)毛髪をその必要のある対象において改質する方法であって、頭皮または皮膚1箇所当りタンパク質量換算で0.3μg〜0.6μgの脂肪幹細胞からの分泌物を局所投与することを含む方法
が提供される。
(α)頭皮または皮膚を改質することに用いるための局所投与用医薬製剤の製造における脂肪幹細胞からの分泌物の使用{ここで、当該分泌物は、頭皮または皮膚1箇所当りにタンパク質量換算で0.3μg〜0.6μg投与される};
(β)創傷を治療することに用いるための局所投与用医薬製剤の製造における脂肪幹細胞からの分泌物の使用{ここで、当該分泌物は、創傷部位1箇所当りにタンパク質量換算で0.3μg〜0.6μg投与される};および
(γ)毛髪を改質することに用いるための局所投与用医薬製剤の製造における脂肪幹細胞からの分泌物の使用{ここで、当該分泌物は、頭皮または皮膚1箇所当りにタンパク質量換算で0.3μg〜0.6μg投与される}
が提供される。
(1)脂肪幹細胞の分泌物質(以下「ASC−CM」ともよぶ)の調製
脂肪幹細胞の分泌物質は、以下のように調製した。
血液検査によりウイルスチェック(HIV,HBV,HCV)を行った健康な成人女性ドナー(5人、年齢20-21歳)から腹部脂肪吸引によって脂肪組織を採取し、以下の方法で脂肪由来幹細胞(ADSCs)を分離した。300g×10分の遠沈の後0.075%type Iコラゲナーゼ(Sigma-Aldrich, USA)を添加し、37℃で45分処理した。リン酸緩衝液(PBS)を加え、70μm加えのフィルターを通して濾過した。その後α-modified Eagle medium (Invitrogen, USA)を少量添加して300g×10分の遠沈の後、PBSを加え70μmのフィルターを通して濾過した。histopaque-1077 (Sigma-Aldrich, USA)を用いて840g×10分の遠沈を行い、上澄を廃棄しhistopaque-1077に浮かぶ細胞を集めADSCsを得た。
FDA(米国の医薬食品局)、およびKFDA(韓国の医薬食品局)のガイドラインに則り、脂肪組織と洗浄した細胞のウイルス検査、細菌培養検査を行い雑菌の感染を排除した。Dulbecco査を行い雑菌の感染を排除した。ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、ニュージーランド種10%ウシ血清培地(FBS)、100単位/mlペニシリン、100単位/mlストレプトマイシンを含む培地を用い37℃の5%二酸化炭素の環境下で3-5日培養した。この行程をさらに4回繰り返し、100mm2あたり4×105個のADSCs(脂肪細胞由来幹細胞)を得た。ADSCsはPBSにより洗浄され、新鮮DMEM /F12 無血清培地(Invitrogen-Gibco-BRL,USA)を加えた。ADSCsの分泌を促すため72時間低酸素環境 (2%O2、5%CO2,93%N2)に保った。その後300g×5分の遠沈ののち0.22μmのシリンジフィルターを用いてろ過し、脂肪由来幹細胞の培養上清を取得した。この時点で再度、ウイルス検査、細菌培養検査を行い、細菌・ウイルスの感染を排除した。最後に3-kDa molecular-weight cut-off Centricon tubes (Millipore Corp, USA)を用いて分泌された成分を精製してASC−CMを得た。ASC−CMのタンパク質含量は、ブラッドフォード法、およびピロガロールレッド法により確認された。
薄毛患者(25歳〜72歳の男性21名および女性16名)の頭皮(右半分、左半分または両方)に1箇所あたりタンパク質量換算で0.1μg(n=14)、0.2μg(n=3)、0.4μg(n=9)、0.6μg(n=9)、0.8μg(n=4)のASC−CMを注射器を用いて皮下投与した。2名は、頭皮右半分と左半分とで異なる用量でASC−CMを投与した。この際、上記の用量となる濃度で1箇所あたり20μLを頭皮の200箇所に投与した。頭皮の半分を治療する際にはそれぞれの濃度を100箇所に投与した。この際、頭皮に1cm2〜4cm2の投与密度で投与した。投与は、例外的な場合を除いて1月1回の頻度で行い、投与期間は6〜10ヶ月間であった(平均的には8ヶ月)。観察はいずれのケースでも投与終了1ヶ月後に行った。皮膚表面1箇所あたりタンパク質量換算でXμg投与した群を実施例全体にわって「Xμg投与群」または「Xμg/1箇所投与」等という。以下、ASC−CMの投与量について0.4μgと述べたときには例外なくタンパク質換算量で0.4μg投与されたことを意味する。
初回投与時の毛髪の本数に対する、治療後の毛髪本数の経時的変化を目視により観察した。治療前、および治療の段階毎でのトリコグラムによる撮影に同意を得た。患者の両側の目尻を頭側に延長し、両耳と頭頂を結ぶ線と交差する2点に墨汁で刺青をし、マーキングを中心に2cmの範囲を投与の3日前のタイミングで毎月剃毛した。トリコグラムは、毎回マーキングを中心に撮影(Canon Power Shot A520, Tokyo, Japan)した。この時ガラス板を頭皮に押しつけ毛を寝かせた状態にして毛の長さがわかるようにして撮影した。撮影範囲に含まれる入れ墨を中心とした直径11mmの円 (面積95 mm2) 内の毛髪を目視で計量することによって行った。
この結果は、発明者らによる既報の結果(全て0.1μg/1箇所で実施した)と一貫するデータであった(Fukuoka et al., The American Journal of Cosmetic Surgery, 29(4):273-282, 2012)。
本実施例では、髪のキューティクルについて処置前後で改善がみられたかを調べた。
5点:キューティクルが整っており、荒れが見当たらない。
4点:平均よりもキューティクルが整っているが、多少の荒れが認められる。
3点:キューティクルの整い方が平均的である。
2点:平均よりもキューティクルが荒れており、多少の剥がれが認められる。
1点:キューティクルが全体的に荒れており、全体的に剥がれが認められる。
患者3では、本実施例前に治療が開始されていたが、ASC−CMの0.4μg投与により明確に髪質の改善が認められた。
本実施例では、髪の色(白髪)に着目し、処置前後でその改善効果を調べた。
毛髪の改質が上記により示されたが、頭皮のどのような改質に基づくものであるのかを検証した。
本実施例では、頭皮を上部から9つの領域に分けて治療による効果を観察した。これは、それぞれの患者毎に良い部分(毛の多い部分)と悪い部分(毛の少ない部分)とが混在するため、治療効果を検討する上で、良い部分に対する影響と悪い部分に対する影響を分けて評価することでより精度の高い評価を実現するためであった。また、これまでの実施例から、高用量投与では頭皮の改質が生じるが、改質には時間がかかることから長期の観察期間が必要であると考えられたので、長期の観察期間を設定した。
特に、頭皮の改質によって治療終了後も増毛効果が生じるかを検討した。この目的で、治療期間は概ね8ヶ月とし、そこで治療を終了して、その後は治療せずに増毛効果のみを観察した。
5点:ほぼ正常
4点:透け度合いが20%以下
3点:透け度合いが40%以下
2点:透け度合いが60%以下
1点:透け度合いが80%以下
これに対して、0.4μg投与群では、図4Cに示されるように、早期の増毛効果は限定的であったが、治療開始8ヶ月後に治療を停止した後も、増毛効果が持続し、最終的には非常に満足度の高い増毛が達成された。
このことは、0.1μg投与群では、根本治療にはならなかったのに対して、0.4μg投与群では、頭皮の実質的改善効果が奏されたために、増毛の根本治療に近づいたことを示唆する。
本実施例では、頭皮が改善するに従ってどのような組織像の変化が認められるかを検討した。本実施例では、コラーゲンの増減および脂肪細胞の若返りを観察した。
まず、III型以外のコラーゲンおよびIII型コラーゲンの増減を観察した。具体的には、頭皮の組織(表皮から頭蓋骨に向かう面)の切片を作製し、Picrosirius Red Stain Kit試薬(Polysciences, Inc., Cat#: 24901-250)を用いて製造者による説明書に従ってI型コラーゲンおよびIII型コラーゲンを染色した。I型コラーゲンは、黄色系に染色され、III型コラーゲンは緑色系に染色された。また、III型以外のコラーゲンは、黄色〜赤系で染色される。観察像はグレースケールでデジタル画像として保存し、Photoshop(商標)により黄色〜赤色系と緑色系をそれぞれ選択して画像として抽出し、その後、各ピクセルの明度からコラーゲン量(III型以外のコラーゲンとIII型コラーゲン)を推定した。
次に、脂肪細胞の若返りを観察した。脂肪細胞は成長すると共に細胞質のほとんどが脂肪滴となって細胞質に脂肪を蓄え、肥大化する。従って、大きな細胞は成熟した古い細胞を意味し、小さな細胞は幼弱な新しい細胞であるとされている。より具体的には、ASC−CMを1回投与したウィスターラット(n=3)の背部皮膚の組織切片を観察して脂肪層における脂肪細胞の大きさの変化を確認した。脂肪細胞の画像を円に近似し、その直径に基づいてS、M、またはLに分類した。その直径が25μm以下の細胞を「S」とし、25μmを超え36μm以下の細胞を「M」とし、36μmを超える細胞を「L」として集計した。結果は、図5Cに示される通りであった。
これまでの実施例により特定用量のASC−CMの投与により皮膚組織が再生する可能性が示唆された。本実施例では、ASC−CMを創傷部位に局所投与することによりASC−CMの組織修復能を検証した。
ASC−CMの投与方法:創部辺縁から4ミリ離れた場所(傷の上下左右)4箇所にタンパク質量換算で0.1μg、0.2μg、0.4μgまたは0.8μgのASC−CMを含む0.02mlを皮下注入した。
5点:治癒
4点:創傷部位の面積の縮小率が70%以上
3点:創傷部位の面積の縮小率が50%以上70%未満
2点:創傷部位の面積の縮小率が20%以上50%未満
1点:創傷部位の面積の縮小率が20%未満
末梢組織(特に皮膚や頭皮)において組織再生が生じる際に組織常在型M2様マクロファージの増加、またはPPARγ陽性脂肪細胞の増加が生じることが報告されている(Festa E et al., Cell, 146: 761-71, 2011)。そこで、本実施例では、ASC−CM投与後の頭皮組織において、組織常在型M2様マクロファージの増加、またはPPARγ陽性脂肪細胞の増加が生じているかを調べた。また、頭皮における細胞増殖の活性化マーカーとしてKi67陽性細胞の増加が生じているかを確認した。組織常在型M2様マクロファージは、CD68陽性細胞またはCD163陽性細胞として検出した。
代表的な免疫組織学的染色の結果を図7に示す。図7では、茶色で示される陽性染色箇所に対して視認性を高める目的でそれぞれ矢尻を付した。
上記実施例1では、毛髪本数の経時的変化を目視により観察したが、有意な効果を検出するには至らなかった。上記実施例2〜7によれば、ASC−CM0.4μg投与群では、頭皮や皮膚の再生と改質が生じ、これにより髪質が向上する効果を生じたことが明らかとなった。
本実施例では、上記実施例の結果から、伸びる速度の速い髪の毛に着目し、ASC−CM0.4μg投与群における治療効果を評価した。具体的には、3日で0.9mm以上伸びる毛髪を頭皮画像から抽出し、伸びた長さの総和を算出した。なお、成人の毛髪では1ヶ月で約10mmの割合(すなわち、3日で約1mmの割合)で伸びることが知られている。
この目的のために、ASC−CM0.4μg/1箇所を5回投与(月1回投与)した複数の成人の頭皮の一部を剃毛し、3日後に剃毛した部位の画像を撮影し、画像解析した。剃毛後、毛髪は平均的に0.4mmの長さを有していた。以下では、剃毛3日後に1.4mm以上の長さを有する毛髪について、長さの総和を算出した。3名の患者(患者A〜C)で計測を実施した。代表例として患者Cの計数結果を図8Aに示す。
なお、図8Bに示されるように、剃毛3日後の全毛髪の長さの総和が、患者Aでは、治療前に227.0であったのが、治療後6ヶ月で272.3に増加した。患者Bでは、治療前に76.9であったのが、治療後6ヶ月で121.8に増加した。患者Cでは、治療前に219.1であったのが、治療後6ヶ月で272.2に増加した。
このように、ASC−CM0.4μg投与では、頭皮改質とそれによる毛髪の伸長速度の改善が認められた。実施例1の結果と合わせて考察すると、ASC−CM0.4μg投与の効果は、毛髪の本数よりも毛髪の伸長速度により強く表れたことが分かる。また、患者AおよびCと比較して患者Bでは毛髪の伸長速度が全体的に低く、頭皮の状態がより悪いと考えられた。図8Bによれば、そのような悪い頭皮状態の患者に対しても、ASC−CM0.4μg投与は、頭皮の改質効果を発揮したことが明らかである。
ASC−CM0.4μg投与では、毛髪のハリやコシの改善が観察された(毛髪のハリやコシが向上し、毛髪のボリューム増が観察された)が、このことと太い毛髪が増加することとは一貫する結果であった。
このように、頭皮の改質は、毛髪の伸長速度の改善と、太くコシとハリのある毛髪の増加に繋がっていた。
Claims (9)
- 脂肪幹細胞からの分泌物を有効成分として含む、頭皮または皮膚を改質することに用いるための局所投与用医薬組成物であって、頭皮または皮膚1箇所当りにタンパク質量換算で0.3〜0.6μgの前記分泌物が投与される、医薬組成物。
- 脂肪幹細胞からの分泌物を有効成分として含む、創傷を治療することに用いるための局所投与用医薬組成物であって、創傷部位1箇所当りにタンパク質量換算で0.3〜0.6μgの前記分泌物が投与される、医薬組成物。
- 脂肪幹細胞からの分泌物を有効成分として含む、毛髪を改質することに用いるための局所投与用医薬組成物であって、頭皮または皮膚1箇所当りにタンパク質量換算で0.3〜0.6μgの前記分泌物が投与される、医薬組成物。
- 毛髪の改質が、白髪の減少である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 毛髪の改質が、毛髪のキューティクルの荒れの改善である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 毛髪の改質が、毛髪の太さまたは伸長速度の改善である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 頭皮または皮膚の表面の1cm2〜4cm2に1箇所の割合で投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1箇所当り10〜30μLの溶液量で投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 投与間隔が、月に2回から6月に1回である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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