JPWO2019016156A5 - - Google Patents
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Description
当該技術分野における当業者によって理解されるであろうように、このような評価は、通常、診断される被験体の100%について正確であることは意図されない。しかしながら、この用語は、評価が統計的に有意な割合の被験体(例えばコホート研究におけるコホート)に対して正確であることを要件としている。割合が統計的に有意であるかどうかは、当該技術分野における当業者によって困難なしに、例えば信頼区間の決定、p値の決定、Studentのt検定、Mann-Whitney検定などの様々な周知の統計評価ツールを用いて決定され得る。詳細は、Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983に見ることができる。好ましい信頼区間は、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%である。p値は、好ましくは0.1、0.05、0.01、0.005、または0.0001である。
本明細書において使用される用語「心臓血管再生」は、心臓血管系に関連した疾患の再生および/または治療および/または改善を含む。
別の好ましい実施形態において、本方法は、心筋梗塞、脳卒中および末梢虚血性血管疾患などの心臓血管疾患、心臓疾患および/または虚血性プレコンディショニングという状況下での、幹細胞治療および/または血管新生応答の誘導および/または組織修復に対する応答の術前予測のために使用される。かかる治療は、心臓血管インプラントまたはステント、心室の補助装置(VAD)、ペースメーカーおよび/またはオクルダーまたは適切な閉鎖デバイスを使用する治療を含んでいてもよい。また、かかる治療は、糖尿病、腫瘍疾患、グルテン不耐症、リウマチ性疾患、感染症、敗血症および/または高血圧症の治療を含んでいてもよい。特に、この方法は、左心室心機能の改善、例えば、急性経皮的冠動脈介入(PCI)および二次冠動脈バイパス移植(CABG)血行再建術によって順次処置される急性ST上昇型心筋梗塞(STEMI)および冠動脈3枝病変後の左室駆動率(LVEF)の低下の後の左心室心機能の改善の術前予測のために使用される。
さらに別の好ましい実施形態では、心臓血管疾患の状況下での、心臓再生、特には、幹細胞治療および/または血管新生応答の誘導および/または組織修復に対する応答の予測のための方法は、心臓疾患および/または動脈硬化症に罹患している被験体から採取したサンプルを使用する。かかるサンプルは、特に狭心症、急性心筋損傷、細胞壊死、心筋肥大、心不全、好ましくは虚血性心不全、非虚血性心不全、心筋炎、心房細動、心室細動および/または動脈硬化を患っている被験体から採取してもよい。
有益な方法のさらなる実施形態は、臨床診断パラメータの使用を含む。特に、かかるパラメータは、コロニー形成単位(CFU)ヒルアッセイ(Hill assay)、マトリゲルプラグアッセイ(Matrigel Plug assay)、体重および/または左室収縮末期容積(LVESV)から選択される。
バイオマーカー
事前特定:明確な造血および内皮CD133+EPCの亜集団および血管新生能は、インビトロCFU-EC、CFU-Hillのおよびインビボマトリゲルプラグアッセイ(Matrigel plug assay)ならびにEPC(同時染色パネルCD133、34、117、184、309、105、45)および循環内皮細胞(CEC)(同時染色のパネル:CD31、146、34、45、105、184、309)のパネル一覧を同時染色することに対して、4レーザーフローサイトメトリー法(LSR II、ベクトン デッキンソン、ハイデルベルク、ドイツ)を使用する共発現解析を施行した骨髄(BM)および末梢血(PB)における39人の患者のコホートにおいて試験した。NT-proBNPならびにウイルス分析は、末梢血血清におけるIgGおよび抗原分析により、エプスタイン-バール-ウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)およびパルボウイルスに関して行った。最終的なデータの閉鎖前に事後解析を、血清血管新生因子およびサイトカインについて行った。
事後分析:BM亜集団分析および末梢血(PB)におけるSH2B3 mRNA RT-PCR:BM CD133+およびPBMNCサンプルにおいて研究されたバイオマーカーの方法と分析は、サイトメトリービーズアレイ(CBA)および酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)およびRT-PCRを使用した。
事前特定:明確な造血および内皮CD133+EPCの亜集団および血管新生能は、インビトロCFU-EC、CFU-Hillのおよびインビボマトリゲルプラグアッセイ(Matrigel plug assay)ならびにEPC(同時染色パネルCD133、34、117、184、309、105、45)および循環内皮細胞(CEC)(同時染色のパネル:CD31、146、34、45、105、184、309)のパネル一覧を同時染色することに対して、4レーザーフローサイトメトリー法(LSR II、ベクトン デッキンソン、ハイデルベルク、ドイツ)を使用する共発現解析を施行した骨髄(BM)および末梢血(PB)における39人の患者のコホートにおいて試験した。NT-proBNPならびにウイルス分析は、末梢血血清におけるIgGおよび抗原分析により、エプスタイン-バール-ウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)およびパルボウイルスに関して行った。最終的なデータの閉鎖前に事後解析を、血清血管新生因子およびサイトカインについて行った。
事後分析:BM亜集団分析および末梢血(PB)におけるSH2B3 mRNA RT-PCR:BM CD133+およびPBMNCサンプルにおいて研究されたバイオマーカーの方法と分析は、サイトメトリービーズアレイ(CBA)および酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)およびRT-PCRを使用した。
Claims (25)
- 心臓血管再生に対する応答を予測するための方法であって、
(i)被験体のサンプル中の、
成長因子、
リンパ球アダプタータンパク質、
糖タンパク質、
脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、
循環内皮前駆細胞(EPC)、
循環内皮細胞(CEC)、
循環血小板、
循環単核細胞およびその亜集団、ならびに
MNC亜集団上の受容体/リガンド発現
の各群より選択されるバイオマーカーのそれぞれの量を測定すること、
(ii)測定された量をベースライン値および/または参照と比較すること
を含み、成長因子がVGEF、エリスロポエチンおよび/またはFGFから選択される方法。 - 予測精度の感度および特異性が約80%超である請求項1記載の方法であって、バイオマーカーがNT-proBNP、VEGF、エリスロポエチン、ビトロネクチン、SH2B3mRNA発現、循環EPC、循環CEC、および循環血小板を含み、循環EPCはCD45 + 、C117 + 、CD184 + 、CD133 + 、およびCD146 + EPCから選択され;循環CECはCD133 + 、CD146 + 、CD105 + 、およびCD34 + CECから選択され;前記方法が、コロニー形成単位(CFU)ヒルアッセイ(Hill assay)、末梢血マトリゲルプラグアッセイ、体重、および左室収縮末期容積(LVESV)を含む臨床パラメータの使用を含み;サンプルが、幹細胞治療および冠動脈バイパス移植手術を受けている冠動脈疾患を患う披験体から採取されたものであり;前記方法が少なくとも2つの時点、手術前0日目および術後10日目の比較の結果のプロファイリングを含む、請求項1記載の方法。
- 成長因子がVEGFおよび/またはエリスロポエチンであり、リンパ球アダプタータンパク質がSH2B3であり、糖タンパク質がビトロネクチンであり、および脳性ナトリウム利尿ペプチドがNT-proBNPである請求項1記載の方法。
- サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、インスリン様成長因子結合タンパク質、インスリン様成長因子、ケモカインタンパク質およびマルチタンパク質E3ユビキチンリガーゼ複合体からなる群より選択される1つまたはそれより多くのバイオマーカーがさらに使用される請求項1、2または3記載の方法。
- サイトカインがTNFであり、インターロイキンが、IL-6、IL-8、および/またはIL-10から選択され、インターフェロンがヒトインターフェロンガンマ誘導性タンパク質10であり、インスリン様成長因子結合タンパク質が、インスリン様成長因子結合タンパク質-2および/またはインスリン様成長因子結合タンパク質-3から選択され、インスリン様成長因子がIGF2であり、ケモカインタンパク質がSDF-1であり、および/またはマルチタンパク質E3ユビキチンリガーゼ複合体がSCFである請求項4記載の方法。
- 方法が、心筋梗塞、脳卒中および末梢虚血性血管疾患を含む心臓血管疾患、心疾患および/または虚血性プレコンディショニングの、幹細胞治療および/または血管新生応答の誘導および/または組織修復に対する応答の術前予測のために使用される請求項1、および3~5のいずれか1項に記載の方法。
- サンプルが心疾患および/または動脈硬化症に罹患している被験体から採取される請求項1、および3~6のいずれか1項に記載の幹細胞治療に対する応答の予測のための方法。
- 方法が、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたはそれ以上の時点の比較の結果のプロファイリングを含む請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 予測精度の感度および特異性が90%超である請求項2記載の方法であって、前記方法が少なくとも2つの時点、手術前0日目および術後180日目の比較の結果のプロファイリングを含む、方法。
- 方法が、臨床診断パラメータの使用をさらに含む請求項1、および3~8のいずれか1項に記載の方法。
- 方法が、血管新生応答のプロファイリングのために使用される請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 方法が、RNAおよび/またはDNA配列分析および/またはネットワーク経路分析を用いた薬物動態学および薬理遺伝学データ分析をさらに含む請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- 方法が、体重の分析をさらに含む請求項1、3~8、および10~12のいずれか1項に記載の方法。
- 幹細胞治療が、CD133陽性幹細胞の移植を含む、請求項6または7に記載の方法。
- 被験体がヒトである、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。
- サンプルが、血液、血清および/または血漿サンプル、および/または組織生検サンプルおよび/または循環幹細胞のサンプルである請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。
- 成長因子、
リンパ球アダプタータンパク質、
糖タンパク質、
循環内皮前駆細胞(EPC)、
循環内皮細胞(CEC)、
循環血小板、
循環単核細胞(MNC)およびその亜集団、
MNC亜集団上の受容体/リガンド発現、および
脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)
の各群よりそれぞれ選択される心臓血管再生に対する応答の予測のための一組のバイオマーカーであって、
成長因子がVGEF、エリスロポエチンおよび/またはFGFから選択される一組のバイオマーカー。 - 成長因子がVEGFおよび/またはエリスロポエチンであり、リンパ球アダプタータンパク質がSH2B3であり、糖タンパク質がビトロネクチンであり、および脳性ナトリウム利尿ペプチドがNT-proBNPである請求項17記載の一組のバイオマーカー。
- サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、インスリン様成長因子結合タンパク質、インスリン様成長因子、ケモカインタンパク質およびマルチタンパク質E3ユビキチンリガーゼ複合体からなる群より選択される1つまたは複数のバイオマーカーをさらに含む請求項17または18記載の一組のバイオマーカー。
- サイトカインがTNFであり、インターロイキンが、IL-6、IL-8および/またはIL-10から選択され、インターフェロンがヒトインターフェロンガンマ誘導性タンパク質10であり、インスリン様成長因子結合タンパク質が、インスリン様成長因子結合タンパク質2および/またはインスリン様成長因子結合タンパク質3から選択され、インスリン様成長因子がIGF2であり、ケモカインタンパク質がSDF-1であり、および/または、マルチタンパク質E3ユビキチンリガーゼ複合体がSCFである請求項19記載の一組のバイオマーカー。
- 方法が、臨床診断データ、および/またはRNAおよび/またはmRNAおよび/または機能的RNAおよび/またはSNPの分析、および/または薬物動態学的データの分析、および/または体重の分析をさらに含む請求項17~20のいずれか1項に記載の一組のバイオマーカー。
- 方法および/またはバイオマーカーが、幹細胞治療に対する応答の術前予測のために使用され、前記幹細胞治療が、冠状動脈バイパス移植(CABG)を伴う請求項6または16記載の方法または請求項17~20のいずれか1項に記載の一組のバイオマーカー。
- 請求項1~16のいずれか1項に記載の方法を実行するために適合されたキットであって、前記被験体のサンプル中の、請求項1~5のいずれか1項のバイオマーカーの各々の量を測定するための検出試薬を含むキット。
- プロセッサおよびプロセッサに結合された1つまたは複数の機械学習(ML)モデルをエンコードするメモリを含むコンピュータ装置であって、前記プログラムは、前記プロセッサに方法を実行させ、前記方法が、
(i)請求項1~5のいずれか1項に記載のバイオマーカーの測定量をベースライン値および/または参照と比較し、
(ii)比較の結果に基づいて、被験体における心臓血管再生への応答が、予想されるか、予想されないか、または両価であるかどうかを予測する
ことを含む、コンピュータ装置。 - 請求項1~16のいずれか1項に記載の方法を実行するように適合された装置であって、
(i)被験体のサンプル中の、請求項1~5のいずれか1項に記載のバイオマーカーの各々の量を測定するための分析ユニット、および
(ii)請求項24記載のコンピュータ装置
を含む装置。
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