JPWO2018190432A1 - ソフトカプセル集合体の製造方法及びソフトカプセル集合体 - Google Patents

Abstract

粒子径が１ｍｍ未満のミクロンオーダーであるソフトカプセルを製造できるソフトカプセルの製造方法、及びミクロンオーダーの粒子径を有するソフトカプセル集合体を提供するものである。内側ノズル、前記内側ノズルの外側の中間ノズル及び前記中間ノズルの外側の外側ノズルからなる三重ノズルを用い、前記内側ノズルから内容液を、前記中間ノズルから皮膜液を、前記外側ノズルからキャリア液を吐出して液滴を形成し、前記液滴の前記皮膜液を硬化させることを特徴とする平均粒子径が８００μｍ以下のソフトカプセル集合体の製造方法。

Description

本発明は、平均粒子径が８００μｍ以下のソフトカプセル集合体を製造できるソフトカプセル集合体の製造方法及びゼラチン皮膜で被包された平均粒子径が８００μｍ以下のソフトカプセル集合体に関する。

ソフトカプセルは、医薬品、食品、化粧品、農薬等の分野で広く使用されている。ソフトカプセルの粒子径を小さくすると、粉体、造粒物や高粘度物への配合の際、混合均一性が向上すること、また、食感や服用感が向上することから、近年、食品や医薬品の用途において、従来に比べて粒子径の小さいマイクロカプセルが求められている。ソフトカプセルの製造方法としては、２枚の皮膜形成用シートを打ち抜いて成形するロータリー法や、二重ノズルを使用し内側ノズルからカプセルに充填する内容液を、外側ノズルからカプセルの皮膜を形成する皮膜液を同時に吐出させて硬化液中に滴下する滴下法が知られている（特許文献１）。滴下法は、ロータリー法に比べて粒子径の小さいソフトカプセルを製造することができるが、それでも製造できるソフトカプセルの粒子径は２〜１０ｍｍであり、粒子径が１ｍｍ未満のミクロンオーダーのソフトカプセルを製造することは難しかった。また、滴下法として三層構造のソフトカプセルを製造するために、三重ノズルを使用して内側ノズルから内容液を、中間ノズルから保護液を、外側ノズルから皮膜液を同時に吐出させて硬化液中に滴下する方法が提案されているが（特許文献２）、得られるソフトカプセルの粒子径は２重ノズルの場合と変わらなかった。

国際公開２０１３／１０００１３号パンフレット 特開２０１６−７４６１５号公報

本発明の課題は、上記問題を解決し、粒子径が１ｍｍ未満のミクロンオーダーであるソフトカプセルを製造できるソフトカプセルの製造方法、及びミクロンオーダーの粒子径を有するソフトカプセル集合体を提供することにある。

本発明者らは、粒子径がミクロンオーダーのソフトカプセルを製造する方法の検討を開始した。検討を進めるなかで本発明者らは、従来二重ノズルであっても三重ノズルであっても最外層のノズルからは皮膜を形成するための皮膜液を吐出させていたところ、三重ノズルを用いて、カプセルの内容物となる内容液を内側ノズルから吐出し、皮膜液は中間ノズルから吐出させるようにして、最外層のノズルからは、カプセルの構成成分ではない中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を吐出させた。そうすると意外にも、最外層のノズルからの吐出液の作用により、内容液と皮膜液で形成される液滴を微小化でき、粒子径が１ｍｍ未満の微小粒子径のソフトカプセルを製造できることを見いだした。そして、この方法によれば、平均粒子径が８００μｍ以下、７００μｍ以下、６００μｍ以下、５００μｍ以下、４００μｍ以下、３００μｍ以下、２００μｍ以下、あるいは１００μｍ以下といった微小な粒子径のソフトカプセル集合体を製造することが可能になることを見いだした。本発明は、上記知見にもとづき完成されたものである。

すなわち、本発明は以下に示す事項により特定されるものである。
（１）内側ノズル、前記内側ノズルの外側の中間ノズル及び前記中間ノズルの外側の外側ノズルからなる三重ノズルを用い、前記内側ノズルから内容液を、前記中間ノズルから皮膜液を、前記外側ノズルからキャリア液を吐出して液滴を形成し、前記液滴の前記皮膜液を硬化させることを特徴とする平均粒子径が８００μｍ以下のソフトカプセル集合体の製造方法。
（２）内容液の吐出速度が０．１〜７．５ｍｌ／ｈｒであり、皮膜液の吐出速度が０．１〜１３．０ｍｌ／ｈｒであり、キャリア液の吐出速度が０．１〜６．０ｍｌ／ｍｉｎであることを特徴とする上記（１）記載のソフトカプセル集合体の製造方法。
（３）キャリア液が中鎖脂肪酸トリグリセリドを含むことを特徴とする上記（１）又は（２）記載のソフトカプセル集合体の製造方法。
（４）皮膜液がゼラチンを含むことを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか記載のソフトカプセル集合体の製造方法。
（５）皮膜液がカラギナン類を含むことを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれか記載のソフトカプセル集合体の製造方法。
（６）皮膜液を硬化させた後、洗浄及び乾燥を行うことを特徴とする上記（１）〜（５）のいずれか記載のソフトカプセル集合体の製造方法。
（７）ゼラチンを含む皮膜で内容物が被包されたソフトカプセルの集合体であり、平均粒子径が８００μｍ以下であることを特徴とするソフトカプセル集合体。
（８）皮膜がカラギナン類を含むことを特徴とする上記（７）記載のソフトカプセル集合体。

本発明の製造方法によると、平均粒子径が８００μｍ以下のソフトカプセル集合体を製造できる。また、製造されるソフトカプセル集合体の粒子径を調整できる。本発明の製造方法によると、球状で、表面が滑らかであり、充分な硬度を有するソフトカプセルを製造できる。本発明のソフトカプセル集合体は、平均粒子径が８００μｍ以下のソフトカプセルの集合体であるため、粉体、造粒物や高粘度物へ配合する際の混合均一性に優れ、また、食品や医薬品に使用すると食感や服用感に優れる。特に、造粒物に配合する場合、造粒物の粒子径とソフトカプセル集合体の粒子径をそろえることで、より均一性を高めることができる。

本発明の製造方法で用いられる三重ノズルの一実施形態を示す模式図である。 本発明の製造方法の一実施形態とその後の洗浄、乾燥工程を示す模式図である。 実施例５で得られたソフトカプセルのＳＥＭ画像である。 実施例６で得られたソフトカプセルのＳＥＭ画像である。 実施例７で得られたソフトカプセルのＳＥＭ画像である。 実施例１１で得られたソフトカプセルの粒度分布を示す図である。

本発明のソフトカプセルの製造方法は、内側ノズル、前記内側ノズルの外側の中間ノズル及び前記中間ノズルの外側の外側ノズルからなる三重ノズルを用い、前記内側ノズルから内容液を、前記中間ノズルから皮膜液を、前記外側ノズルからキャリア液を吐出して液滴を形成し、前記液滴の前記皮膜液を硬化させることを特徴とする。本発明の製造方法における三重ノズルは、内側ノズルの外側に内側ノズルを囲むように中間ノズルが設けられ、中間ノズルの外側に中間ノズルを囲むように外側ノズルが設けられている。各ノズルの形状は特に制限されないが、内容物が偏在せず皮膜の厚みを均一にする観点から、各ノズルの吐出口の形状は環状が好ましく、各ノズルが同心円状に配置されていることがより好ましい。また、各ノズルの吐出口端面は揃っていてもよく、揃っていなくてもよい。内側ノズルの吐出口は、中間ノズルの吐出口より若干中側（中にひっこんでいる）にあることが、中間ノズルの吐出口は外側ノズルの吐出口より若干中側（中にひっこんでいる）にあることが望ましい。本発明の製造方法における各ノズルから吐出される液の流量は、形成される液滴を微小化し、安定して液滴を形成する観点から、内側ノズルから吐出される内容液の流量は０．１〜７．５ｍｌ／ｈｒが好ましい。この範囲に包含される内容液の流量として、０．２〜５．０ｍｌ／ｈｒ、０．５〜５．０ｍｌ／ｈｒ、０．２〜３．０ｍｌ／ｈｒ等が例示される。中間ノズルから吐出される皮膜液の流量は０．１〜１３．０ｍｌ／ｈｒが好ましい。この範囲に包含される皮膜液の流量として、０．２〜１３．０ｍｌ／ｈｒ、２．０〜１３．０ｍｌ／ｈｒ、０．２〜１２．０ｍｌ／ｈｒ、５．０〜１２．０ｍｌ／ｈｒ等が例示される。外側ノズルから吐出されるキャリア液の流量は、０．１〜６．０ｍｌ／ｍｉｎが好ましい。この範囲に包含されるキャリア液の流量として、０．１〜５．０ｍｌ／ｍｉｎ、０．１〜４．０ｍｌ／ｍｉｎ、０．１〜３．０ｍｌ／ｍｉｎ、０．２〜６．０ｍｌ／ｍｉｎ、０．２〜５．０ｍｌ／ｍｉｎ、０．２〜４．０ｍｌ／ｍｉｎ、０．２〜３．０ｍｌ／ｍｉｎ、０．３〜５．０ｍｌ／ｍｉｎ、０．３〜４．０ｍｌ／ｍｉｎ、０．３〜３．０ｍｌ／ｍｉｎ、１．０〜６．０ｍｌ／ｍｉｎ、２．０〜５．０ｍｌ／ｍｉｎ等が例示される。上記流量は単位時間当たりに各ノズルから吐出される流量であり、本願明細書では吐出速度ともいう。また、外側ノズルから吐出されるキャリア液の流量は、内側ノズルから吐出される内容液の流量や中間ノズルから吐出される皮膜液の流量より多いことが好ましく、各ノズルから吐出される液の流量（吐出速度)の比は、内容液の流量に対する皮膜液の流量の比は０．１〜５０．０が好ましい。この範囲に包含される内容液の流量に対する皮膜液の流量の比として、０．１〜４０、０．１〜３０、０．１〜２０、０．１〜１０、０．５〜５０、０．５〜４０、０．５〜３０、０．５〜２０、０．５〜１０、１〜５０、１〜４０、１〜３０、１〜２０、１〜１０等が例示される。皮膜液の流量に対するキャリア液の流量の比は１２．０〜６００．０が好ましい。この範囲に包含される皮膜液の流量に対するキャリア液の流量の比として、１２〜５００、１２〜４００、１２〜３００、１２〜２００、１２〜１００、１２〜６０、５０〜６００、５０〜５００、５０〜４００、５０〜３００、５０〜２００、５０〜１００等が例示される。本発明の製造方法における内側ノズルの吐出口の開口部の面積は、７５００〜３２０００μｍ^２が好ましい。中間ノズルの吐出口の開口部の面積は、内側ノズルの吐出口の開口部の面積の２５〜１００倍が好ましい。また、微小な液滴を形成するために、外側ノズルの吐出口の開口部の面積は、７５００〜３８０００μｍ^２が好ましい。本発明の製造方法では、各液がノズルから吐出される際に、キャリア液の作用により内容液が皮膜液で被包された微小な液滴が形成される。本発明の製造方法は、内側ノズルから吐出される内容液の流量が０．１〜７．５ｍｌ／ｈｒであり、中間ノズルから吐出される皮膜液の流量が０．１〜１３．０ｍｌ／ｈｒであり、外側ノズルから吐出されるキャリア液の流量が０．１〜６．０ｍｌ／ｍｉｎである場合、平均粒子径が４００μｍ以下、３００μｍ以下、２００μｍ以下、１００μｍ以下、１０〜４００μｍ、１０〜３００μｍ、１０〜２００μｍ、１０〜１００μｍ、５０〜４００μｍ、５０〜３００μｍ、５０〜２００μｍ又は５０〜１００μｍのソフトカプセルを製造するために好適に用いられる。

本発明の製造方法では、液滴を形成した後、形成された液滴の皮膜液を硬化させることによりソフトカプセルを製造する。皮膜液の硬化は、前記液滴を気体中に放出して冷却し皮膜液をゲル化し、硬化させてもよく、前記液滴を皮膜液がゲル化する硬化液の中へ滴下してゲル化、硬化させてもよい。また、本発明の製造方法では、必要に応じて洗浄を行うことにより、皮膜に付着して残ったキャリア液や硬化液を除去することができ、これを乾燥することにより乾燥粉体としてのマイクロカプセル集合体が得られる。本発明の製造方法では、内容液、皮膜液及びキャリア液の流量、流速、粘性等を適宜調整することにより粒子径を制御することができ、１ｍｍ未満のミクロンオーダーのマイクロカプセルを製造することができる。また、本発明の製造方法によれば、平均粒子径が８００μｍ以下、７００μｍ以下、６００μｍ以下、５００μｍ以下、４００μｍ以下、３００μｍ以下、２００μｍ以下、あるいは１００μｍ以下といった粒子径のマイクロカプセル集合体を製造することができる。粒子径がミクロンオーダーの粒子は、通常一個一個を分離して扱うより、集合体、いわゆる粉体として扱われており、この場合、粒子径を平均粒子径で表すことは一般的である。本発明におけるソフトカプセル集合体とは、複数のソフトカプセルが集まったものの意味であり、一体化したものや特定の規則で配列したものを意味するものではない。ここで、平均粒子径は、顕微鏡デジタルカメラ（ＤＰ０１０、オリンパス光学工業）により撮影した画像を、画像解析ソフト（ＷｉｎＲＯＯＦ、三谷産業株式会社）を使用して、サンプル数（Ｎ数）５０以上で解析を行って求めることができる。

本発明の製造方法で製造されるソフトカプセルは、医薬品、食品、化粧品、農薬等種々の用途に利用することができ、本発明における内容液の組成は用途に応じて適宜決定される。以下に、本発明における内容液に含有されるカプセル内容物を例示するが、これらに制限されるものではなく、必要に応じて溶媒を含む。また、内容液の形態は、溶液状でも懸濁液状でもよい。

油脂類として、アボカド油、アーモンド油、亜麻仁油、ウイキョウ油、エゴマ油、オリーブ油、オリーブスクワレン、オレンジ油、オレンジラファー油、ゴマ油、ガーリックオイル、カカオ脂、カボチャ種子オイル、カミツレ油、カロット油、キューカンバー油、牛脂脂肪酸、ククイナッツ油、クランベリー種子油、玄米胚芽油、米油、小麦胚芽油、サフラワー油、シア脂、液状シア脂、シソ油、大豆油、月見草油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ノコギリヤシエキスオイル、ハトムギ油、パーシック油、パセリ種子油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ブドウ種子油、ボラージ油、マカデミアナッツ油、メドウホーム油、綿実油、落花生油、タートル油、ミンク油、卵黄油、魚油、パーム油、パーム核油、モクロウ、ヤシ油、長鎖・中鎖・短鎖の脂肪酸トリグリセリド、ジアシルグリセライド、牛脂、豚脂、スクワレン、スクワラン、プリスタン、及び、これら油脂類の水素添加物等を含有可能である。

ロウ類及びワックス類として、シェラックロウ、ミツロウ、カルナバロウ、鯨ロウ、ラノリン、液状ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、環状ラノリン、ラノリンワックス、キャンデリラロウ、モクロウ、モンタンロウ、セラックロウ、ライスワックス等を含有可能である。硬化油として、植物油脂を水素添加して得られる植物硬化油、牛脂硬化油、豚脂硬化油等を含有可能である。

レシチン類としては、例えば、卵黄レシチン、大豆レシチン、酵素分解レシチン（リゾレシチン）、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ジセチルリン酸、ステアリルアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールアミン、カルジオリピン、セラミドホスホリルエタノールアミン、セラミドホスホリルグリセロール等を含有可能である。酵素分解レシチンは、例えば卵黄レシチン、大豆レシチンにホスホリパーゼＡ_２を作用させて得られたものである。

鉱物油として、流動パラフィン、ワセリン、パラフィン、オゾケライド、セレシン、マイクロクリスタリンワックス等を含有可能である。

脂肪酸類として、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、リノール酸、共役リノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、トール油、ラノリン脂肪酸等の天然脂肪酸、イソノナン酸、カプロン酸、２−エチルブタン酸、イソペンタン酸、２−メチルペンタン酸、２−エチルヘキサン酸、イソペンタン酸等の合成脂肪酸及び、これら脂肪酸を脂肪酸組成として含む油脂等を含有可能である。

ビタミン類として、ビタミンＡ群：レチノール、レチナール（ビタミンＡ１）、デヒドロレチナール（ビタミンＡ２）、カロチン、リコピン（プロビタミンＡ）、ビタミンＢ群：フルスルチアミン、チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、シアノコバラミン、メチルコバラミン（ビタミンＢ１２）、葉酸類、ニコチン酸類、パントテン酸類、ビオチン類、コリン、イノシトール類、ビタミンＣ群：アスコルビン酸又はその誘導体、ビタミンＤ群：エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、ジヒドロタキステロール、ビタミンＥ群：ビタミンＥ又はその誘導体、ユビキノン類、ビタミンＫ群：フィトナジオン（ビタミンＫ１）、メナキノン（ビタミンＫ２）、メナテトレノン、メナジオン（ビタミンＫ３）、メナジオール（ビタミンＫ４）、その他、必須脂肪酸（ビタミンＦ）、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロット酸、ビタミンＰ類（ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン）、ビタミンＵ等を含有可能である。また、その他にルテインも含有可能である。

刺激剤として、トウガラシチンキ、トウガラシオイル、ノニル酸バニルアミド、カンタリスチンキ、ショウキョウチンキ、ショウキョウ油、ハッカ油、ｌ−メントール、カンフル、ニコチン酸ベンジル等を含有可能である。

紫外線吸収や遮断剤として、ベンゾフェノン誘導体（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン−スルホン酸ナトリウム、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン等）、パラアミノ安息香酸誘導体（パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸オクチル等）、メトキシ桂皮酸誘導体（パラメトキシ桂皮酸エチル、パラメトキシ桂皮酸イソプロピル、パラメトキシ桂皮酸オクチル、パラメトキシ桂皮酸２−エトキシエチル、パラメトキシ桂皮酸ナトリウム、パラメトキシ桂皮酸カリウム、ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル等）、サリチル酸誘導体（サリチル酸オクチル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸ミリスチル、サリチル酸メチル等）、アントラニル酸誘導体（アントラニル酸メチル等）、ウロカニン酸誘導体（ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル等）、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、ベンゾトリアゾール誘導体、テトラゾール誘導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体、カンファー誘導体、フラン誘導体、ピロン誘導体、核酸誘導体、アラントイン誘導体、ニコチン酸誘導体、ビタミンＢ６誘導体、ウンベリフェロン、エスクリン、桂皮酸ベンジル、シノキサート、オキシベンゾン、ジオキシベンゾン、オクタベンゾン、スリソベンゾン、ベンゾレソルシノール、アルブチン、グアイアズレン、シコニン、バイカリン、バイカレイン、ベルベリン、ネオヘリオパン、エスカロール、酸化亜鉛、タルク、カオリン等を含有可能である。

美白剤として、パラアミノ安息香酸誘導体、サルチル酸誘導体、アントラニル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、ベンゾトリアゾール誘導体、テトラゾール誘導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体、カンファー誘導体、フラン誘導体、ピロン誘導体、核酸誘導体、アラントイン誘導体、ニコチン酸誘導体、ビタミンＣ又はその誘導体（ビタミンＣリン酸エステルマグネシウム塩、ビタミンＣグルコシド等）、ビタミンＥ又はその誘導体、コウジ酸又はその誘導体、オキシベンゾン、ベンゾフェノン、アルブチン、グアイアズレン、シコニン、バイカリン、バイカレイン、ベルベリン、胎盤エキス、エラグ酸、ルシノール等を含有可能である。

チロシナーゼ活性阻害剤として、ビタミンＣ又はその誘導体（ビタミンＣリン酸エステルマグネシウム塩、ビタミンＣグルコシド等）、ハイドロキノン又はその誘導体（ハイドロキノンベンジルエーテル等）、コウジ酸又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、Ｎ−アセチルチロシン又はその誘導体、グルタチオン、過酸化水素、過酸化亜鉛、胎盤エキス、エラグ酸、アルブチン、ルシノール、シルク抽出物、植物エキス（カミツレ、クワ、クチナシ、トウキ、ワレモコウ、クララ、ヨモギ、スイカズラ、キハダ、ドクダミ、マツホド、ハトムギ、オドリコソウ、ホップ、サンザシ、ユーカリ、セイヨウノコギリソウ、アルテア、ケイヒ、マンケイシ、ハマメリス、カラグワ又はヤマグワ、延命草、桔梗、トシシ、続随子、射干、麻黄、センキュウ、ドッカツ、サイコ、ボウフウ、ハマボウフウ、オウゴン、牡丹皮、シャクヤク、ゲンノショウコ、葛根、甘草、五倍子、アロエ、ショウマ、紅花、緑茶、紅茶、阿仙薬、ブルーベリー、ツルレンゲ）等を含有可能である。

メラニン色素還元や分解物質として、フェニル水銀ヘキサクロロフェン、酸化第二水銀、塩化第一水銀、過酸化水素水、過酸化亜鉛、ハイドロキノン又はその誘導体等を含有可能である。

ターンオーバーの促進作用や細胞賦活物質として、ハイドロキノン、乳酸菌エキス、胎盤エキス、霊芝エキス、ビタミンＡ、ビタミンＥ、アラントイン、脾臓エキス、胸腺エキス、酵母エキス、発酵乳エキス、植物エキス（アロエ、オウゴン、スギナ、ゲンチアナ、ゴボウ、シコン、ニンジン、ハマメリス、ホップ、ヨクイニン、オドリコソウ、センブリ、トウキ、トウキンセンカ、アマチャ、オトギリソウ、キュウリ、タチジャコウソウ、マンネンロウ、パセリ）等を含有可能である。

収斂剤として、コハク酸、アラントイン、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、酸化亜鉛、カラミン、パラフェノールスルホン酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム、レゾルシン、塩化第二鉄、タンニン酸（カテキン化合物を含む）等を含有可能である。

活性酸素消去剤として、ＳＯＤ、カタラーゼ、グルタチオンパーオキシダーゼ等を含有可能である。

抗酸化剤として、ビタミンＣ又はその塩、ステアリン酸エステル、ビタミンＥ又はその誘導体、ノルジヒドログアセレテン酸、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ヒドロキシチロソール、パラヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、セサモール、セサモリン、ゴシポール、プロポリス等を含有可能である。

過酸化脂質生成抑制剤として、β−カロチン、植物エキス（ゴマ培養細胞、アマチャ、オトギリソウ、ハマメリス、チョウジ、メリッサ、エンメイソウ、シラカバ、サルビア、マンネンロウ、南天実、エイジツ、イチョウ、緑茶）等を含有可能である。

抗炎症剤として、イクタモール、インドメタシン、カオリン、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸メチル、アセチルサリチル酸、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ヒドロコルチゾン、グアイアズレン、カマズレン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸又はその塩、グリチルレチン酸又はその塩、甘草エキス、シコンエキス、エイジツエキス、プロポリス等を含有可能である。

抗菌・殺菌・消毒薬として、アクリノール、イオウ、グルコン酸カルシウム、グルコン酸クロルヘキシジン、スルファミン、マーキュロクロム、ラクトフェリン又はその加水分解物、塩化アルキルジアミノエチルグリシン液、トリクロサン、次亜塩素酸ナトリウム、クロラミンＴ、サラシ粉、ヨウ素化合物、ヨードホルム、ソルビン酸又はその塩、プロピオン酸又はその塩、サルチル酸、デヒドロ酢酸、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、ウンデシレン酸、チアミンラウリル硫酸塩、チアミンラウリル硝酸塩、フェノール、クレゾール、ｐ−クロロフェノール、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノール、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、チモール、フェネチルアルコール、ｏ−フェニルフェノール、イルガサンＣＨ３５６５、ハロカルバン、ヘキサクロロフェン、クロロヘキシジン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、２−フェノキシエタノール、１，２−ペンタンジオール、ジンクピリジオン、クロロブタノール、イソプロピルメチルフェノール、非イオン界面活性剤（ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等）、両性界面活性剤、アニオン界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンカリウム等）、カチオン界面活性剤（臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルロザニリン）、ホルムアルデヒド、ヘキサミン、ブリリアントグリーン、マラカイトグリーン、クリスタルバイオレット、ジャーマル、感光素１０１号、感光素２０１号、感光素４０１号、Ｎ−長鎖アシル塩基性アミノ酸誘導体及びその酸附加塩、酸化亜鉛、ヒノキチオール、クジン、プロポリス等を含有可能である。

保湿剤として、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、トリカプリルカプリン酸グリセリン、グリコール酸（α−ヒドロキシ酸）、ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸又はその塩、水溶性キチン又はその誘導体或いはキトサン誘導体、ピロリドンカルボン酸又はその塩、乳酸ナトリウム、尿素、ソルビトール、アミノ酸又はその誘導体（バリン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、アラニン、アスパラギン、グルタミン、セリン、システイン、シスチン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒドロキシリジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジンや、それらの硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、或いはピロリドンカルボン酸）等を含有可能である。

各種有機酸として、グリコール酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、フェルラ酸、フィチン酸などを含有可能である。

頭髪用剤として、二硫化セレン、臭化アルキルイソキノリニウム液、ジンクピリチオン、ビフェナミン、チアントール、カスタリチンキ、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキ、塩酸キニーネ、強アンモニア水、臭素酸カリウム、臭素酸ナトリウム、チオグリコール酸等を含有可能である。

香料として、ジャコウ、シベット、カストリウム、アンバーグリス等の天然動物性香料、アニス精油、アンゲリカ精油、イランイラン精油、イリス精油、ウイキョウ精油、オレンジ精油、カナンガ精油、カラウェー精油、カルダモン精油、グアヤクウッド精油、クミン精油、黒文字精油、ケイ皮精油、シンナモン精油、ゲラニウム精油、コパイババルサム精油、コリアンデル精油、シソ精油、シダーウッド精油、シトロネラ精油、ジャスミン精油、ジンジャーグラス精油、杉精油、スペアミント精油、西洋ハッカ精油、大茴香精油、チュベローズ精油、丁字精油、橙花精油、冬緑精油、トルーバルサム精油、バチュリー精油、バラ精油、パルマローザ精油、桧精油、ヒバ精油、白檀精油、プチグレン精油、ベイ精油、ベチバ精油、ベルガモット精油、ペルーバルサム精油、ボアドローズ精油、芳樟精油、マンダリン精油、ユーカリ精油、ライム精油、ラベンダー精油、リナロエ精油、レモングラス精油、レモン精油、ローズマリー（マンネンロウ）精油、和種ハッカ精油等の植物性香料、その他コーヒーフレーバー、ヨーグルトフレーバー等の合成香料等を含有可能である。

さらに、栄養補助成分や、健康食品成分を含有可能である。具体的には、魚油、にんにく、ビタミンＢ１、いわゆる卵油（昔ながらの健康食品素材で、卵黄を攪拌しながら鉄なべなどを用いて長時間弱火で加熱することで得られる褐色〜黒色の液体）等が挙げられる。

本発明における皮膜液は、ソフトカプセルの皮膜として通常用いられる皮膜成分を含有することができ、必要に応じて水等の溶媒を含有することができる。本発明において、皮膜成分は特に制限されず、疎水性皮膜成分でも親水性皮膜成分でもよいが、親水性皮膜成分であることが好ましい。親水性皮膜成分としては、ゼラチン、コハク化ゼラチン等の修飾ゼラチン、カラギナン、寒天、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グルコマンナン、アラビアゴム、ファーセレラン、ユーケマ藻類、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デンプン類等の親水性高分子の一種又は二種以上の組合せを挙げることができ、ゼラチン、又は修飾ゼラチンを好適に挙げることができる。また、皮膜成分に、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の可塑剤、二酸化チタン等の遮光剤、リン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤、クエン酸三ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤、乳酸カルシウム、塩化カリウム等のゲル化促進剤、ポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチン等の界面活性剤、呈味剤、香料、防腐剤、着色剤、溶解助剤などを添加してもよい。また、皮膜用腑形剤として、各種デンプン類（修飾デンプン、加工デンプン、デンプン、デンプン分解物を含む）、各種多糖類を含有ささせることもできる。

本発明における皮膜液に用いられるゼラチンとしては、例えば、牛、豚、鶏、魚等の皮、骨、腱等を原料とし、酸又はアルカリで処理して得られる粗コラーゲンを加熱抽出して製造されたものを挙げることができる。また、ゼラチンの加水分解物や酵素分解物、コハク化ゼラチン、フタル化ゼラチン等の修飾ゼラチンを用いることもできる。どの種類のゼラチンも好ましく使用することができる。ゼラチンのゼリー強度は、１００〜３００ｇが好ましく、更には１３０〜２５０ｇがより好ましい。ゼリー強度は、ＪＩＳＫ−６５０３（２００１）に準拠して測定できる。皮膜液として、ゼラチンと水を使用する場合、ゼラチンの含有量は、水に対して１．０〜１０．０質量％が好ましく、２．０〜８．０質量％がより好ましい。

本発明の製造方法では、皮膜液に含有される皮膜成分として、ゼラチンに加えてカラギナン類を使用することが好ましい。カラギナン類を加えることにより、得られるマイクロカプセルの表面を滑らかにし、粒子硬度をより高くすることができる。本発明における皮膜液に用いられるカラギナン類は、硫酸基をもつガラクタンの一種であり、紅藻類に存在していることが知られている。カラギナン類は、ゲル化特性や構造の違いにより、主にイオタカラギナン（ιカラギナン）、カッパカラギナン（κカラギナン）、ラムダカラギナン（λカラギナン）の３種類に分類できる。なお、日本の食品添加物の規定では、「精製カラギナン」、「加工ユーケマ藻類」、「ユーケマ藻末」の３種類が規定されている（日本食品添加物協会刊、「既存添加物名簿収載品目リスト注解書」(１９９９)参照）が、これらは精製度が異なるのみで、本質的には全て本発明における皮膜液に用いられるカラギナン類に含まれる。本発明においては、ゲル化能の点から、ιカラギナンやκカラギナンが好ましい。なお、カラギナン類は、それぞれ純粋品でもよいし、標準化物質を含んだものも利用することができる。ここで、標準化物質としては、ショ糖、ブドウ糖、マルトース、乳糖等の糖類及びデキストリンからなる群から選ばれた１種又は２種以上が挙げられる。好ましくはショ糖、デキストリンである。デキストリンとしては、酸分解デキストリンと酵素分解デキストリンが好ましい。また、ιカラギナンとκカラギナンを、あらかじめ混合してあるブレンド原料も利用可能である。ゼラチンと共に用いるカラギナンの皮膜液中の含有量は、水に対して０．１〜１．０質量％が好ましく、０．１〜０．８質量％がより好ましい。また、本発明の製造方法では、皮膜液に含有される皮膜成分として、ゼラチンに代えてカラギナン類、寒天、ジェランガムなどのゲル化剤を使用することもでき、デキストリンや澱粉分解物などのゲル化を阻害しない物質を濃化剤又は充填剤として併用することもできる。これらのゲル化剤を用いることにより、付着の問題などを改善できる。

本発明におけるキャリア液は、皮膜液と混じり合わないものであれば特に限定されず、例えば、皮膜液が親水性皮膜成分を含む場合、各種油脂類、脂肪酸類、糖の脂肪酸エステル、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、鎖状エーテル、高級脂肪酸エステル、高級アルコール、テルペン類等の疎水性液体を挙げることができる。具体的には、サフラワー油、亜麻仁油、エゴマ油、オリーブ油、からし油、ゴマ油、コーン油、大豆油、月見草油、テルペン油、ナタネ油、パーム油、パーム核油、ホホバ油、綿実油、ヤシ油、落花生油、ＥＰＡ、ＤＨＡ、サメ肝油、タラ肝油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、ジアシルグリセロール等の各種動植物油・合成油・精製油、流動パラフィン、ワセリン、パラフィン、オゾケライド、セレシン、マイクロクリスタリンワックス等の鉱物油などを挙げることができ、ＭＣＴを好適に挙げることができる。皮膜液にゼラチンと水を使用する場合、通常液温を７０〜９０℃にして皮膜液を調製するが、キャリア液は液温を１５℃〜２５℃（室温）にすることが、ポリマーのゲル化速度を遅延させ、ノズルが詰まることを防止する観点から好ましい。内容液の液温は皮膜液と同程度が好ましい。また、形成された液滴を硬化液の中に滴下して冷却し、ゲル化、固化させる場合、硬化液は皮膜液と混じり合わないものであれば特に限定されず、上記キャリア液で例示したものを使用できる。キャリア液と硬化液に同じ成分を使用すれば、洗浄が容易になる。

本発明の平均粒子径が８００μｍ以下のソフトカプセルは、粒子径が非常に小さいため、食品に添加しても違和感のない食感を得ることができる。そのため、喫食時までカプセル内で内容物の揮発や変質を防ぎ、喫食時には混入物の違和感のない食品を得ることができる。食感をより良くする観点から、平均粒子径は５００μｍ以下が好ましく、４００μｍ以下がより好ましく、３００μｍ以下が好ましく、２００μｍ以下がより好ましく、１００μｍ以下がさらに好ましい。この範囲に包含される平均粒子径として、１０〜４００μｍ、１０〜３００μｍ、１０〜２００μｍ、１０〜１００μｍ、５０〜４００μｍ、５０〜３００μｍ、５０〜２００μｍ、５０〜１００μｍ等が例示される。また、本発明のソフトカプセルは、粒子径が小さいため、粉体、造粒物や高粘度物とも均一に混合できる。また、ソフトカプセル集合体の粒子径の調整が可能なので、基材の種類や粉体、造粒物の粒子径を選ばずに様々な基材に配合することができる。特にゼラチンを皮膜に使用すると、皮膜として充分な強度を有し、喫食時には適度な溶解性を有するソフトカプセルとなる。さらに、皮膜にゼラチンに加えてカラギナン類を添加すると、ソフトカプセルの表面が滑らかになり、皮膜の均一性や使用時の流動性に優れる。本発明のソフトカプセルは、各種基材との混合均一性に優れるので、医薬品、食品、化粧品、農薬等において使用される基材中や混合後の基材を更に加工した加工品中で単分散あるいはそれに近い状態で存在することができる。例えば、粉体、造粒物に混合した場合、粉体、造粒物中で単体あるいは単体に近い状態で存在することができる。また、食品において、ガムの原料や麺類の生地等の高粘度物に本発明のソフトカプセルを混合することにより、本発明のソフトカプセルが高粘度物中に単体の状態あるいは単体に近い状態で分散され、これを固形化した製品中に同様の状態で存在する。

本発明のソフトカプセルの製造方法について、図１及び２を用いてさらに説明する。三重ノズルＡは、内側ノズル１、中間ノズル２及び外側ノズル３からなる。図１の三重ノズルＡでは、内側ノズル１の吐出口端面は、中間ノズル２の吐出口端面より若干奥まった位置に設けられ、中間ノズル２の吐出口端面は、外側ノズル３の吐出口端面より若干奥まった位置に設けられている。内容液４、皮膜液５及びキャリア液６は、ポンプ１３により内側ノズル１、中間ノズル２及び外側ノズル３にそれぞれ送られる。各液がノズルから吐出される際に内容液４が皮膜液５に被包された液滴が形成される。この液滴を捕集容器７内の硬化液８に滴下することにより、液滴の皮膜液５をゲル化し硬化させてソフトカプセルを調製する。顕微鏡対物レンズ９及びＣＣＤカメラ１０とつながったモニター１１によりソフトカプセル成形時の様子を観察し、観察に基づいて諸条件を調整してソフトカプセルの粒子径を制御することができる。図２に示したように、硬化液８中のソフトカプセルを濾過し、洗浄後、凍結乾燥等で乾燥することにより乾燥した状態のソフトカプセルを得ることができる。

［実施例１〜１１］
図１に記載の同心三重ノズルを用い、内側ノズルからは合成着色料ｓｕｄａｎIIIを０．１％含有するＭＣＴ溶液からなる内容液（液温：２０℃）を、中間ノズルからは表１〜３に示す組成からなる皮膜液（液温：８０℃）を、外側ノズルからはＭＣＴ（液温：２０℃）を吐出させて三層液滴とし、かかる三層液滴をＭＣＴ液中（液温：２０℃）に滴下した。得られたカプセルを凍結乾燥、洗浄してソフトカプセルを得た。内容液の吐出速度は、実施例１〜１０では１．０ｍｌ／ｈｒ、実施例１１では０．２ｍｌ／ｈｒ、皮膜液の吐出速度は、実施例１〜１０では１０．０ｍｌ／ｈｒ、実施例１１では０．２ｍｌ／ｈｒ、キャリア液の吐出速度は、実施例１〜１０では３．０ｍｌ／ｍｉｎ、実施例１１では０．３ｍｌ／ｍｉｎとした。内側ノズルの吐出口の内径は２５０μｍ、中間ノズルの吐出口の内径は８００μｍ、外側ノズルの吐出口の内径は１８００μｍであった。ゼラチン、κカラギナン及びＭＣＴは、以下のものを使用した。また、各配合の皮膜液の粘度は、コーンプレート型粘度計（ＤＶ２Ｔ、英弘精機株式会社）を用いて測定した。皮膜液の吐出速度に対するキャリア液の吐出速度の比は、実施例１〜１０では１８、実施例１１では９０であった。
ゼラチン（豚皮ゼラチン、ゼライス社製）
κカラギナン（三菱商事フードテック社製）
ＭＣＴ（花王社製）

［実施例１２〜２５］
実施例１〜１１で使用したものと同じ同心三重ノズルを用いて、内側ノズルからは合成着色料ｓｕｄａｎIIIを０．１％含有するＭＣＴ溶液からなる内容液（液温：２０℃）を、中間ノズルからは表４〜７に示す組成からなる皮膜液（液温：８０℃）を、外側ノズルからはＭＣＴ（液温：２０℃）を吐出させて三層液滴とし、かかる三層液滴をＭＣＴ液中（液温：２０℃）に滴下した。得られたカプセルを凍結乾燥、洗浄してソフトカプセルを得た。内容液の吐出速度及び皮膜液の吐出速度は０．２ｍｌ／ｈｒとし、キャリア液の吐出速度は表４〜７に示す速度とした。皮膜液の吐出速度に対するキャリア液の吐出速度の比は、キャリア液の吐出速度が０．３ｍｌ／ｍｉｎ、１．１ｍｌ／ｍｉｎ、１．９ｍｌ／ｍｉｎの場合、それぞれ９０、３３０、５７０であった。

［得られたソフトカプセルの評価（実施例１〜２５）］
（表面形状の観察）
得られたソフトカプセルの表面形状を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により観察した。観察結果を図３〜５に示す。図３は実施例５で得られたソフトカプセル、図４は実施例６で得られたソフトカプセル、図５は実施例７で得られたソフトカプセルのＳＥＭ画像である。皮膜にカラギナンを加えることにより粒子表面が滑らかなソフトカプセルが得られた（図４及び５）。

（粒子径の測定）
実施例で得られたソフトカプセルを顕微鏡デジタルカメラ（ＤＰ０１０、オリンパス光学工業）により撮影した画像を、画像解析ソフト（ＷｉｎＲＯＯＦ、三谷産業株式会社）を用いて解析し、平均粒子径を求めた。結果を表８及び９に示す。表８及び９に示されるように、いずれの実施例においても平均粒子径が４００μｍ以下のソフトカプセル集合体が得られ、条件を調整することにより平均粒子径が３００μｍ以下、２００μｍ以下、あるいは１００μｍ以下のソフトカプセル集合体を得ることができた。実施例１１で得られたソフトカプセルを顕微鏡デジタルカメラ（ＤＰ０１０、オリンパス光学工業）により撮影した画像を画像解析ソフトＩｍａｇｅＪ（登録商標）１．４６ｒを用いて画像から造粒物の粒子径を測定した。その結果に基づき粒度分布を作成した。粒度分布を図６に示す。また、表９におけるスパンファクターとは、（累積分布９０％における粒子径（ｄ_９０）−累積分布１０％における粒子径（ｄ_１０））／メジアン径（ｄ_５０）で表される指標である。

（粒子硬度の測定）
得られたソフトカプセルの硬度を粒子硬度測定装置（ＧＲＡＮＯ Ｗｉｎ Ｖｅｒ４．０）を用いて測定し、粒子硬度を求めた。結果を表１０に示す。表１０に示されるように、いずれの実施例においてもカプセル内容物を保護するのに充分な硬度を有するソフトカプセルが得られた。

本発明の製造方法によると、粒子径が１ｍｍ未満のミクロンオーダーであるソフトカプセル、特に平均粒子径が８００μｍ以下、５００μｍ以下、４００μｍ以下、３００μｍ以下、２００μｍ以下、あるいは１００μｍ以下の微小なソフトカプセル集合体を製造できる。本発明の製造方法により得られた微小なソフトカプセルは、医薬品、一般食品、機能性食品、健康食品等を含む食品、飲料、煙草、化粧品、農薬等に好適に使用できる。一般食品としては、例えば、チューインガム、キャンディー、ゼリー、チョコレート等の菓子類を含み、化粧品としては、シェービングローション類、石鹸類、クリーム類およびフォーム類のような洗面用化粧品類、コロン類、消臭剤類、制汗剤類、バスオイル類、シャンプー類、頭髪トリートメント組成物、コンディショナー類、日焼けローション類、タルカムパウダー類、フェースクリーム類、ハンドクリーム類、点眼液類などを含む。例えば、医薬品の分野では、皮下注射や筋肉注射用の懸濁性注射剤に使用することができ、食品の分野では、ガムや麺類等の食品に香味成分やうま味成分等を添加するために使用することができ、煙草のフレーバー用にフィルターに使用することができる。また、殺虫剤や殺鼠剤に使用すれば小さな生き物にも食べさせることができ、雨で溶けだす除草剤としても使用できる。

Ａ 三重ノズル
１ 内側ノズル
２ 中間ノズル
３ 外側ノズル
４ 内容液
５ 皮膜液
６ キャリア液
７ 捕集容器
８ 硬化液
９ 顕微鏡対物レンズ
１０ ＣＣＤカメラ
１１ モニター
１２ ライト
１３ ポンプ

Claims (8)

1. 内側ノズル、前記内側ノズルの外側の中間ノズル及び前記中間ノズルの外側の外側ノズルからなる三重ノズルを用い、前記内側ノズルから内容液を、前記中間ノズルから皮膜液を、前記外側ノズルからキャリア液を吐出して液滴を形成し、前記液滴の前記皮膜液を硬化させることを特徴とする平均粒子径が８００μｍ以下のソフトカプセル集合体の製造方法。
2. 内容液の吐出速度が０．１〜７．５ｍｌ／ｈｒであり、皮膜液の吐出速度が０．１〜１３．０ｍｌ／ｈｒであり、キャリア液の吐出速度が０．１〜６．０ｍｌ／ｍｉｎであることを特徴とする請求項１記載のソフトカプセル集合体の製造方法。
3. キャリア液が中鎖脂肪酸トリグリセリドを含むことを特徴とする請求項１又は２記載のソフトカプセル集合体の製造方法。
4. 皮膜液がゼラチンを含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載のソフトカプセル集合体の製造方法。
5. 皮膜液がカラギナン類を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載のソフトカプセル集合体の製造方法。
6. 皮膜液を硬化させた後、洗浄及び乾燥を行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載のソフトカプセル集合体の製造方法。
7. ゼラチンを含む皮膜で内容物が被包されたソフトカプセルの集合体であり、平均粒子径が８００μｍ以下であることを特徴とするソフトカプセル集合体。
8. 皮膜がカラギナン類を含むことを特徴とする請求項７記載のソフトカプセル集合体。