JPWO2018147275A1 - 腫瘍治療用医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

レンバチニブおよび（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドの併用療法に用いる腫瘍治療用医薬組成物。

Description

本発明は、レンバチニブおよび（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドの併用療法に用いる腫瘍治療用医薬組成物に関する。
レンバチニブは、血管新生阻害作用を有し（特許文献１）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）１−３、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）１−４、Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ Ｄｕｒｉｎｇ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ（ＲＥＴ）、ＫＩＴおよび血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）αを標的とする経口のチロシンキナーゼ阻害剤であり（特許文献２−５）、甲状腺癌、肺癌、黒色腫、子宮内膜癌、腎細胞癌、神経膠腫、肝細胞癌、卵巣癌などの種々の腫瘍に対する治療剤として知られている。レンバチニブの化合物名は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドである。
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド（以下、Ｅ７３８６と表記する場合がある）は、Ｗｎｔ Ｐａｔｈｗａｙ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ作用を有する化合物として知られている（特許文献６）。
これまで、レンバチニブおよび（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドの併用療法が、いかなる抗腫瘍効果を示すかについては報告されていない。
一般に腫瘍治療剤は、単独で使用した場合、全ての患者に対して有効ではない場合が多い。そこで、これまでに、複数の腫瘍治療剤を併用し、抗腫瘍効果の増強や副作用の軽減を図ることにより、治療率を向上させる試みがなされている（特許文献７−９）。
米国特許第７２５３２８６号明細書 米国特許出願公開第２００４−２５３２０５号明細書 米国特許出願公開第２０１０−１０５０３１号明細書 米国特許出願公開第２００９−２０９５８０号明細書 米国特許出願公開第２００９−２６４４６４号明細書 米国特許第９１７４９９８号明細書 国際公開第２００９／１４０５４９号 米国特許出願公開第２００４−２５９８３４号明細書 米国特許第６２１７８６６号明細書
このような状況の中、さらに新しい腫瘍治療剤の併用療法の開発が待たれている。
本発明者らは鋭意検討を進めた結果、レンバチニブおよび（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドの併用投与は、予想外の抗腫瘍効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下の［１］〜［３３］を提供する。
［１］ レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドを含有する医薬組成物。
［２］ （６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドと組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［３］ レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドを含有する腫瘍治療用医薬組成物。
［４］ （６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドと組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する腫瘍治療用医薬組成物。
［５］ レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドを含有する腫瘍治療剤。
［６］ （６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドと組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する腫瘍治療剤。
［７］ レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩、および（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドを、それらを必要とする患者に投与する腫瘍の治療方法。
［８］ レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする腫瘍治療用医薬組成物を製造するための、（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドの使用。
［９］ （６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドと組み合わせて投与されることを特徴とする腫瘍治療用医薬組成物を製造するための、レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩の使用。
［１０］ レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍を治療するための（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド。
［１１］ （６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドと組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍を治療するためのレンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩。
［１２］ レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する製剤、および（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドを含有する製剤を備えることを特徴とするキット。
［１３］ キットが腫瘍治療用キットである、［１２］に記載のキット。
［１４］ レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩、および（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドを含有する医薬組成物。
［１５］ レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩、および（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドを含有する腫瘍治療用医薬組成物。
［１６］ レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩、および（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドを含有する腫瘍治療剤。
［１７］ 腫瘍の治療に使用される、レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩、および（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド。
［１８］ レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて、腫瘍の治療に使用される、（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド。
［１９］ （６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドと組み合わせて、腫瘍の治療に使用される、レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩。
［２０］ 腫瘍治療用医薬組成物を製造するためのレンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩、および（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドの使用。
［２１］ さらに賦形剤を含有する、上記医薬組成物または腫瘍治療剤。
［２２］ レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩が、レンバチニブメシル酸塩である、上記医薬組成物、腫瘍治療剤、治療方法、使用、化合物またはキット。
［２３］ レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩、および（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドが、それぞれ同時に、別々に、連続して、または時間差をおいて投与される、上記医薬組成物、腫瘍治療剤、治療方法、使用、化合物またはキット。
［２４］ 腫瘍が乳癌、甲状腺癌、肝細胞癌、大腸癌、腎細胞癌、頭頸部癌、子宮内膜癌またはメラノーマである、上記医薬組成物、腫瘍治療剤、治療方法、使用、化合物またはキット。
［２５］ 腫瘍が乳癌である、［２４］に記載の医薬組成物、腫瘍治療剤、治療方法、使用、化合物またはキット。
［２６］ 腫瘍が甲状腺癌である、［２４］に記載の医薬組成物、腫瘍治療剤、治療方法、使用、化合物またはキット。
［２７］ 甲状腺癌が甲状腺未分化癌である、［２６］に記載の医薬組成物、腫瘍治療剤、治療方法、使用、化合物またはキット。
［２８］ 腫瘍が肝細胞癌である、［２４］に記載の医薬組成物、腫瘍治療剤、治療方法、使用、化合物またはキット。
［２９］ 腫瘍が大腸癌である、［２４］に記載の医薬組成物、腫瘍治療剤、治療方法、使用、化合物またはキット。
［３０］ 腫瘍が腎細胞癌である、［２４］に記載の医薬組成物、腫瘍治療剤、治療方法、使用、化合物またはキット。
［３１］ 腫瘍が頭頸部癌である、［２４］に記載の医薬組成物、腫瘍治療剤、治療方法、使用、化合物またはキット。
［３２］ 腫瘍が子宮内膜癌である、［２４］に記載の医薬組成物、腫瘍治療剤、治療方法、使用、化合物またはキット。
［３３］ 腫瘍がメラノーマである、［２４］に記載の医薬組成物、腫瘍治療剤、治療方法、使用、化合物またはキット。
本発明は、レンバチニブおよび（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドの併用療法に用いる腫瘍治療用医薬組成物を提供する。かかる腫瘍治療用医薬組成物は、それを必要とする患者に対し、予期せぬ抗腫瘍効果を示す。
トランスジェニックマウス（ＭＭＴＶ−Ｗｎｔ−１）自然発症乳癌の継代移植モデルにおけるＥ７３８６ １２．５ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフ中の＊および＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊：ｐ＜０．０５、＊＊＊：ｐ＜０．００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 トランスジェニックマウス（ＭＭＴＶ−Ｗｎｔ−１）自然発症乳癌の継代移植モデルにおけるＥ７３８６ ２５ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフ中の＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 トランスジェニックマウス（ＭＭＴＶ−Ｗｎｔ−１）自然発症乳癌の継代移植モデルにおけるＥ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフ中の＊＊＊および＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 マウス乳癌４Ｔ１同所性移植モデルにおけるＥ７３８６ ２５ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフ中の＊および＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 ヒト乳癌ＭＤＡ−ＭＢ−２３１移植モデルにおけるＥ７３８６ ２５ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフ中の＊および＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊：ｐ＜０．０５、＊＊＊：ｐ＜０．００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 ヒトメラノーマ細胞株ＳＥＫＩ移植モデルにおけるＥ７３８６ １２．５ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフ中の＊および＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 ヒトメラノーマ細胞株ＳＥＫＩ移植モデルにおけるＥ７３８６ ２５ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフ中の＊および＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊：ｐ＜０．０５、＊＊＊：ｐ＜０．００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 ヒト甲状腺未分化癌細胞株ＨＴＣ／Ｃ３移植モデルにおけるＥ７３８６ １２．５ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフ中の＊＊および＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 ヒト甲状腺未分化癌細胞株ＨＴＣ／Ｃ３移植モデルにおけるＥ７３８６ ２５ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフ中の＊＊＊および＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 ヒト甲状腺未分化癌細胞株ＨＴＣ／Ｃ３移植モデルにおけるＥ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフ中の＊＊および＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 ヒト肝細胞癌株ＳＮＵ３９８移植モデルにおけるＥ７３８６ １２．５ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフ中の＊および＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 ヒト肝細胞癌株ＳＮＵ３９８移植モデルにおけるＥ７３８６ ２５ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフ中の＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊＊：ｐ＜０．０１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 ヒト肝細胞癌株ＳＮＵ３９８移植モデルにおけるＥ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフ中の＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 ヒト肝細胞癌株ＨｅｐＧ２移植モデルにおけるＥ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフ中の＊＊および＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 ヒト大腸癌株Ｃｏｌｏ−２０５移植モデルにおけるＥ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフ中の＊＊および＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 ヒト腎細胞癌株Ａ−４９８皮下移植モデルにおけるＥ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による抗腫瘍効果を示すグラフである。グラフ中の＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 マウス乳癌４Ｔ１の同所性移植モデルにおける、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用による微小血管抑制効果を、ＣＤ３１／α−ＳＭＡ共染色した１０倍拡大免疫染色により示した写真である。（ａ）は対照群、（ｂ）はＥ７３８６単独投与群（２５ｍｇ／ｋｇ）、（ｃ）はレンバチニブメシル酸塩単独投与群（１０ｍｇ／ｋｇ）、（ｄ）はＥ７３８６（２５ｍｇ／ｋｇ）およびレンバチニブメシル酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）の併用投与群の写真である。 マウス乳癌４Ｔ１の同所性移植モデルにおける、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用によるＰｅｒｉｃｙｔｅ Ｃｏｖｅｒａｇｅ（血管周皮細胞による血管の被覆）抑制効果を、ＣＤ３１／α−ＳＭＡ共染色した２００倍拡大免疫染色により示した写真である。（ａ）は対照群、（ｂ）はＥ７３８６単独投与群（２５ｍｇ／ｋｇ）、（ｃ）はレンバチニブメシル酸塩単独投与群（１０ｍｇ／ｋｇ）、（ｄ）はＥ７３８６（２５ｍｇ／ｋｇ）およびレンバチニブメシル酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）の併用投与群の写真である。黒矢印で示しているのは、ＣＤ３１で染色された微小血管である。白抜き矢印で示しているのは、ＣＤ３１／α−ＳＭＡ両陽性血管である。 マウス乳癌４Ｔ１の同所性移植モデルにおけるＥ７３８６ ２５ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による微小血管抑制効果を示すグラフである。グラフ中の＊および＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に微小血管を抑制したことを示す（＊：ｐ＜０．０５、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 マウス乳癌４Ｔ１の同所性移植モデルにおけるＥ７３８６ ２５ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用によるＰｅｒｉｃｙｔｅ Ｃｏｖｅｒａｇｅ（血管周皮細胞による血管の被覆）抑制効果を示すグラフである。グラフ中の＊および＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意にＰｅｒｉｃｙｔｅ Ｃｏｖｅｒａｇｅを抑制したことを示す（＊：ｐ＜０．０５、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 ヒト肝細胞癌ＨｅｐＧ２の皮下移植モデルにおけるＥ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用による微小血管抑制効果を示すグラフである。グラフ中の＊＊および＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に微小血管を抑制したことを示す（＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。 ヒト肝細胞癌ＨｅｐＧ２の皮下移植モデルにおけるＥ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用によるＰｅｒｉｃｙｔｅ Ｃｏｖｅｒａｇｅ（血管周皮細胞による血管の被覆）抑制効果を示すグラフである。グラフ中の＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意にＰｅｒｉｃｙｔｅ Ｃｏｖｅｒａｇｅを抑制したことを示す（＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。
以下に本発明の実施の形態について説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることができる。
なお、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。
レンバチニブとは、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを意味し、その構造式を以下の式に示す。
レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩は、特許文献１に記載された方法により製造することができる。レンバチニブの薬剤学的に許容される塩の一例は、レンバチニブメシル酸塩である。レンバチニブメシル酸塩は、Ｅ７０８０またはレンビマ（Ｌｅｎｖｉｍａ）（登録商標）とも称する。
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドの構造式を以下の式に示す。
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドは、特許文献６に記載された方法により製造することができる。（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドは、Ｅ７３８６とも称する。
「薬剤学的に許容される塩」とは、特定の塩の種類に限定されないが、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。
無機酸との塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩があげられる。有機酸との塩は、例えば、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。
無機塩基との塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩は、例えば、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。
酸性アミノ酸との塩は、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩は、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。
レンバチニブの薬剤学的に許容される塩は、例えば、有機酸との塩であり、その一態様は、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）である。
本発明のレンバチニブまたは（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドに、溶媒和物および光学異性体が存在する場合には、それらの溶媒和物および光学異性体が含まれる。溶媒和物は、例えば、水和物、非水和物などをあげることができる。溶媒は、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどをあげることができる。
また、本発明のレンバチニブまたは（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドは、結晶でも無結晶でもよい。結晶多形が存在する場合には、それらのいずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよい。
レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、副作用の発現、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の種類などに応じて、適宜選択することができる。
レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩の投与量は、特に限定されないが、通常、成人（体重６０ｋｇ）または小児に対して経口投与する場合、１日あたり０．１〜５００ｍｇ、０．５〜３００ｍｇ、もしくは１〜１００ｍｇであるか、または、１日あたり０．１〜５００ｍｇ／ｍ２（体表面積、以下同じ）、０．５〜３００ｍｇ／ｍ２、もしくは１．０〜１００ｍｇ／ｍ２である。これを通常、１日１回、または２〜３回に分けて投与することができる。患者が過度の毒性を経験した場合は、投与量の減少が必要となる。投与量および投与計画は、本発明の併用療法に加えて、１またはそれ以上の追加の化学療法剤が使用される場合に変更してもよい。投与計画は、特定の患者を治療している医師により決定することができる。
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドの投与量および投与計画は、特定の疾病症状および患者の全症状にしたがって変更することができる。年齢、性別、症状、体重または副作用の発現などに応じて適宜減量することもできる。
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドの投与量は、特に限定されないが、通常、成人（体重６０ｋｇ）または小児に対して経口投与する場合、１日あたり０．１〜５０００ｍｇ、０．５〜３０００ｍｇ、または１．０〜１０００ｍｇである。これを通常、１日もしくは複数日の間に１回、または１日に２〜６回に分けて投与することができる。投与量および投与計画は、１またはそれ以上の追加の化学療法剤が使用される場合に変更してもよい。投与計画は、特定の患者を治療している医師により決定することができる。
本発明の併用投与におけるレンバチニブまたは（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドの投与量は、それぞれ、通常単独で投与される場合と同じ投与量またはそれより低い投与量に設定することができる。具体的な投与量、投与経路、投与頻度、投与サイクルなどは、患者の年齢、性別、症状または副作用の発現などを考慮して適宜決定される。
本発明におけるレンバチニブおよび（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドの投与形態は、特に限定されず、投与時に、レンバチニブおよび（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドが組み合わせて投与されていればよい。例えば、レンバチニブおよび（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドは、それぞれ同時に、別々に、連続して、または時間差をおいて患者に投与される。ここで、「同時に」とは、それぞれの成分が、同じ期間内もしくは厳密に同時に、または同一の投与経路で投与されることを意味する。「別々に」とは、それぞれの成分が、異なる投与間隔もしくは投与頻度で、または異なる投与経路で投与されることを意味する。「連続して」とは、それぞれの成分が、同一または異なる投与経路で、一定期間内に任意の順序で投与されることを意味する。「時間差をおいて」とは、それぞれの成分が、同一または異なる投与経路で、それぞれの成分の投与ごとに間隔をあけて投与されることを意味する。レンバチニブおよび（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドの組み合わせの投与においては、前述の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドの投与の１サイクルの期間中または当該サイクルが繰り返されている期間中にレンバチニブが投与された場合に、当該組み合わせての投与がされているものと判断される。本発明の併用投与における投与形態の一つとしては、レンバチニブおよび（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドは、経口により投与される。また、本発明の併用投与は、レンバチニブおよび（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド以外の腫瘍治療用医薬組成物の投与と同時に、別々に、連続して、または時間差をおいて行われても良い。
本発明の腫瘍治療用医薬組成物は、例えば、第十六改正日本薬局方（ＪＰ）、米国薬局方（ＵＳＰ）または欧州薬局方（ＥＰ）に記載された方法で製剤化することができる。
本発明において対象となる腫瘍は、具体的には、例えば、乳癌、甲状腺癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、大腸癌（ＣＲＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、頭頸部癌、子宮内膜癌またはメラノーマであるが、特にこれらに限定されない。本発明の一態様において対象となる腫瘍は、甲状腺癌である。また、本発明の一態様において対象となる甲状腺癌は、甲状腺未分化癌（ＡＴＣ）である。本発明の別の態様において対象となる腫瘍は、肝細胞癌である。
以下に、具体的な例をもって本発明を示すが、本発明はこれに限られるものではない。
［実施例１］トランスジェニックマウス（ＭＭＴＶ−Ｗｎｔ−１）自然発症乳癌の継代移植モデルにおけるＥ７３８６とレンバチニブメシル酸塩の併用による抗腫瘍効果
乳腺上皮細胞に局所的にＷｎｔ−１を発現させたトランスジェニックマウス（ＭＭＴＶ−Ｗｎｔ−１、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の自然発症乳癌を採取し、背景系統となるマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、日本チャールズリバー）にトラカールで移植継代した。移植継代した腫瘍が１．５ｇ程度になった時点で摘出し、３０ｍｇ程度の断片にし、対照群、Ｅ７３８６ １２．５、２５または５０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、レンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、ならびにＥ７３８６ １２．５、２５または５０ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用投与群の各群５例のマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）の体側皮下に移植した。腫瘍の生着を確認した後、Ｅ７３８６（１２．５、２５または５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、１４日間、経口投与）およびレンバチニブメシル酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１４日間、経口投与）を単独で、または併用して、それぞれ単独投与群または併用投与群に投与した。投与の際に、Ｅ７３８６を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解し、また、レンバチニブメシル酸塩を３ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解した。対照群には、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１日２回、１４日間）を投与した。
投与開始日を１日とし、以下、４日、８日、１１日、および１５日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定した。
以下の式に従って、腫瘍体積および比腫瘍体積（ＲＴＶ）を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積（ＲＴＶ）＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
ＲＴＶの結果を表１ならびに図１、図２および図３に示した。表１中の数字は、ＲＴＶの平均値±標準偏差（ＳＤ）を意味する。その結果、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用は、トランスジェニックマウス（ＭＭＴＶ−Ｗｎｔ−１）自然発症乳癌の継代移植モデルにおいて、優れた抗腫瘍効果を示した。図１、図２および図３中の＊、＊＊＊および＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊：ｐ＜０．０５、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。
［実施例２］マウス乳癌４Ｔ１の同所性移植モデルにおけるＥ７３８６とレンバチニブメシル酸塩の併用による抗腫瘍効果
マウス乳癌４Ｔ１細胞（ＡＴＣＣ）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社）を使用して培養した。細胞が約８０％コンフルエントな状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収した。ハンクス緩衝塩類溶液を加え、１．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁液を調製した。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、対照群、Ｅ７３８６ ２５ｍｇ／ｋｇ単独投与群、レンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、ならびにＥ７３８６ ２５ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用投与群の各群５例のマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、日本チャールズリバー）の右第３乳腺脂肪体に移植した。移植後９日目より、Ｅ７３８６（２５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、１４日間、経口投与）およびレンバチニブメシル酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１４日間、経口投与）を単独で、または併用して、それぞれ単独投与群または併用投与群に投与した。投与の際に、Ｅ７３８６を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解し、また、レンバチニブメシル酸塩を３ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解した。対照群には薬剤を投与しなかった。
投与開始日を１日とし、以下３日、６日、９日および１４日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定した。
以下の式に従って、腫瘍体積および比腫瘍体積（ＲＴＶ）を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積（ＲＴＶ）＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
ＲＴＶの結果を表２および図４に示した。表２中の数字は、ＲＴＶの平均値±標準偏差（ＳＤ）を意味する。その結果、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用は、マウス乳癌４Ｔ１の同所性移植モデルにおいて、優れた抗腫瘍効果を示した。図４中の＊および＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。
［実施例３］ヒト乳癌ＭＤＡ−ＭＢ−２３１移植モデルにおけるＥ７３８６とレンバチニブメシル酸塩の併用による抗腫瘍効果
ヒト乳癌ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ＡＴＣＣ）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社）を使用して培養した。細胞が約８０％コンフルエントな状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収した。この細胞に、５０％マトリゲル含有ハンクス緩衝塩類溶液を加え、１０．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁液を調製した。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、対照群、Ｅ７３８６ ２５ｍｇ／ｋｇ単独投与群、レンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、ならびにＥ７３８６ ２５ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用投与群の各群５例のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー）の体側皮下に移植した。移植後６日目より、Ｅ７３８６（２５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、１０日間、経口投与）およびレンバチニブメシル酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１０日間、経口投与）を単独で、または併用して、それぞれ単独投与群または併用投与群に投与した。投与の際に、Ｅ７３８６を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解し、また、レンバチニブメシル酸塩を３ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解した。対照群には薬剤を投与しなかった。
投与開始日を１日とし、以下４日、７日および１０日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定した。
以下の式に従って、腫瘍体積および比腫瘍体積（ＲＴＶ）を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積（ＲＴＶ）＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
ＲＴＶの結果を表３および図５に示した。表３中の数字は、ＲＴＶの平均値±標準偏差（ＳＤ）を意味する。その結果、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用は、ヒト乳癌ＭＤＡ−ＭＢ−２３１移植モデルにおいて、優れた抗腫瘍効果を示した。図５中の＊および＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊：ｐ＜０．０５、＊＊＊：ｐ＜０．００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。
［実施例４］ヒトメラノーマ細胞株ＳＥＫＩ移植モデルにおけるＥ７３８６とレンバチニブメシル酸塩の併用による抗腫瘍効果
ヒトメラノーマ細胞株ＳＥＫＩ（ＪＣＲＢ細胞バンク）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社）を使用して培養した。細胞が約８０％コンフルエントな状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収した。この細胞に、５０％マトリゲル含有ハンクス緩衝塩類溶液を加え、５．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁液を調製した。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、対照群、Ｅ７３８６ １２．５または２５ｍｇ／ｋｇ単独投与群、レンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、ならびにＥ７３８６ １２．５または２５ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用投与群の各群６例のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー）の体側皮下に移植した。移植後１３日目より、Ｅ７３８６（１２．５または２５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、１４日間、経口投与）およびレンバチニブメシル酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１４日間、経口投与）を、単独で、または併用して、それぞれ単独投与群または併用投与群に投与した。投与の際に、Ｅ７３８６を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解し、また、レンバチニブメシル酸塩を３ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解した。対照群には、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１日２回、１４日間）を投与した。
投与開始日を１日とし、以下、４日、８日、１１日、および１５日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定した。
以下の式に従って、腫瘍体積および比腫瘍体積（ＲＴＶ）を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積（ＲＴＶ）＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
ＲＴＶの結果を表４ならびに図６および図７に示した。表４中の数字は、ＲＴＶの平均値±標準偏差（ＳＤ）を意味する。その結果、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用は、ヒトメラノーマ細胞株ＳＥＫＩ移植モデルにおいて、優れた抗腫瘍効果を示した。図６および図７中の＊、＊＊および＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。
［実施例５］ヒト甲状腺未分化癌細胞株ＨＴＣ／Ｃ３移植モデルにおけるＥ７３８６とレンバチニブメシル酸塩の併用による抗腫瘍効果
ヒト甲状腺未分化癌細胞株ＨＴＣ／Ｃ３（ＪＣＢＲ細胞バンク）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、１０％のＦＢＳを含むＤ−ＭＥＭ Ｈｉｇｈ Ｇｌｕｃｏｓｅ培地（Ｗａｋｏ）を使用して培養した。細胞が約８０％コンフルエントの状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収した。この細胞に、５０％マトリゲル含有ハンクス緩衝塩類溶液を加え、１．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁液を調製した。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、対照群、Ｅ７３８６ １２．５、２５または５０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、レンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、ならびにＥ７３８６ １２．５、２５または５０ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用投与群の各群５例のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー）の体側皮下に移植した。移植後１１日目より、Ｅ７３８６（１２．５、２５、または５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、１４日間、経口投与）およびレンバチニブメシル酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１４日間、経口投与）を単独で、または併用して、それぞれ単独投与群または併用投与群に投与した。投与の際に、Ｅ７３８６を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解し、また、レンバチニブメシル酸塩を３ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解した。対照群には、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１日２回、１４日間）を投与した。
投与開始日を１日とし、以下４日、８日、１１日、および１５日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定した。
以下の式にしたがって、腫瘍体積および比腫瘍体積（ＲＴＶ）を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積（ＲＴＶ）＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
ＲＴＶの結果を表５ならびに図８、図９および図１０に示した。表５中の数字は、ＲＴＶの平均値±標準偏差（ＳＤ）を意味する。その結果、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用は、ヒト甲状腺未分化癌細胞株ＨＴＣ／Ｃ３移植モデルにおいて、優れた抗腫瘍効果を示した。図８、図９および図１０中の＊＊、＊＊＊および＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較し、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。
［実施例６］ヒト肝細胞癌ＳＮＵ３９８移植モデルにおけるＥ７３８６とレンバチニブメシル酸塩の併用による抗腫瘍効果
ヒト肝細胞癌ＳＮＵ３９８（ＡＴＣＣ）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社）を使用して培養する。細胞が約８０％コンフルエントな状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収する。この細胞に、５０％マトリゲル含有ハンクス緩衝塩類溶液を加え、５．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁液を調製する。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、対照群、Ｅ７３８６単独投与群、レンバチニブメシル酸塩単独投与群、ならびにＥ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用投与群の各群のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー）の体側皮下に移植する。腫瘍形成後、Ｅ７３８６（経口投与）およびレンバチニブメシル酸塩（経口投与）を、単独で、または併用して、それぞれ単独投与群または併用投与群に投与する。
投与開始日から定期的に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径をデジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定し、腫瘍体積および比腫瘍体積（ＲＴＶ）を算出する。ＲＴＶの結果から、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用による抗腫瘍効果を評価することができる。
腫瘍体積および比腫瘍体積（ＲＴＶ）は、以下の式に従って算出する。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積（ＲＴＶ）＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
［実施例６−１］ヒト肝細胞癌株ＳＮＵ３９８移植モデルにおけるＥ７３８６とレンバチニブメシル酸塩の併用による抗腫瘍効果
ヒト肝細胞癌株ＳＮＵ３９８細胞（ＡＴＣＣ）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＷＡＫＯ社）を使用して培養した。細胞が約８０％コンフルエントな状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収した。この細胞に、５０％マトリゲル含有ハンクス緩衝塩類溶液を加え、５．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁液を調製した。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、対照群、Ｅ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、レンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、ならびにＥ７３８６ １２．５、２５または５０ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用投与群の各群８例のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー）の体側皮下に移植した。移植後９日目より、Ｅ７３８６（１２．５、２５または５０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１４日間、経口投与）およびレンバチニブメシル酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１４日間、経口投与）を単独で、または併用して、それぞれ単独投与群または併用投与群に投与した。投与の際に、Ｅ７３８６を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解し、また、レンバチニブメシル酸塩を３ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解した。対照群には薬剤を投与しなかった。
投与開始日を１日とし、以下６日、９日、１２日および１５日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定した。
以下の式に従って、腫瘍体積および比腫瘍体積（ＲＴＶ）を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積（ＲＴＶ）＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
ＲＴＶの結果を表６ならびに図１１、図１２および図１３に示した。表６中の数字は、ＲＴＶの平均値±標準偏差（ＳＤ）を意味する。その結果、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用は、ヒト肝細胞癌株ＳＮＵ３９８移植モデルにおいて、優れた抗腫瘍効果を示した。図１１、図１２および図１３中の＊、＊＊および＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。
［実施例７］ヒト肝細胞癌株ＨｅｐＧ２皮下移植モデルにおけるＥ７３８６とレンバチニブメシル酸塩の併用による抗腫瘍効果
ヒト肝細胞癌株ＨｅｐＧ２細胞（ＪＣＲＢ細胞バンク）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ−Ｌｏｗ ｇｌｕｃｏｓｅ培地（ＷＡＫＯ社）を使用して培養した。細胞が約８０％コンフルエントな状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収した。この細胞に、５０％マトリゲル含有リン酸緩衝生理食塩水を加え、１０．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁液を調製した。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、対照群、Ｅ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、レンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、ならびにＥ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用投与群の各群５例のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー）の体側皮下に移植した。移植後１２日目より、Ｅ７３８６（５０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１４日間、経口投与）およびレンバチニブメシル酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１４日間、経口投与）を単独で、または併用して、それぞれ単独投与群または併用投与群に投与した。投与の際に、Ｅ７３８６を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解し、また、レンバチニブメシル酸塩を３ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解した。対照群には薬剤を投与しなかった。
投与開始日を１日とし、以下４日、７日、９日、１３日および１５日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定した。
以下の式に従って、腫瘍体積および比腫瘍体積（ＲＴＶ）を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積（ＲＴＶ）＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
ＲＴＶの結果を表７ならびに図１４に示した。表７中の数字は、ＲＴＶの平均値±標準偏差（ＳＤ）を意味する。その結果、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用は、ヒト肝細胞癌株ＨｅｐＧ２移植モデルにおいて、優れた抗腫瘍効果を示した。図１４中の＊＊および＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。
［実施例８］ヒト大腸癌株Ｃｏｌｏ−２０５移植モデルにおけるＥ７３８６とレンバチニブメシル酸塩の併用による抗腫瘍効果
ヒト大腸癌株Ｃｏｌｏ−２０５細胞（ＡＴＣＣ）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＷＡＫＯ社）を使用して培養した。細胞が約８０％コンフルエントな状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収した。この細胞に、ハンクス緩衝塩類溶液を加え、５．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁液を調製した。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、対照群、Ｅ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、レンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、ならびにＥ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用投与群の各群５例のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー）の体側皮下に移植した。移植後８日目より、Ｅ７３８６（５０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１１日間、経口投与）およびレンバチニブメシル酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１１日間、経口投与）を単独で、または併用して、それぞれ単独投与群または併用投与群に投与した。投与の際に、Ｅ７３８６を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解し、また、レンバチニブメシル酸塩を３ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解した。対照群には薬剤を投与しなかった。
投与開始日を１日とし、以下４日、８日および１２日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定した。
以下の式に従って、腫瘍体積および比腫瘍体積（ＲＴＶ）を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積（ＲＴＶ）＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
ＲＴＶの結果を表８および図１５に示した。表８中の数字は、ＲＴＶの平均値±標準偏差（ＳＤ）を意味する。その結果、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用は、ヒト大腸癌株Ｃｏｌｏ−２０５移植モデルにおいて、優れた抗腫瘍効果を示した。図１５中の＊＊および＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。
［実施例９］ヒト腎細胞癌株Ａ−４９８皮下移植モデルにおけるＥ７３８６とレンバチニブメシル酸塩の併用による抗腫瘍効果
ヒト腎細胞癌株Ａ−４９８細胞（ＡＴＣＣ）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＷＡＫＯ社）を使用して培養した。細胞が約１００％コンフルエントな状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収した。この細胞に、５０％マトリゲル含有ＲＰＭＩ１６４０培地を加え、５．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁液を調製した。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、対照群、Ｅ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、レンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、ならびにＥ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用投与群の各群６例のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー）の体側皮下に移植した。移植後２７日目より、Ｅ７３８６（５０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１４日間、経口投与）およびレンバチニブメシル酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１４日間、経口投与）を単独で、または併用して、それぞれ単独投与群または併用投与群に投与した。投与の際に、Ｅ７３８６を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解し、また、レンバチニブメシル酸塩を３ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解した。対照群には薬剤を投与しなかった。
投与開始日を１日とし、以下５日、８日、１２日および１５日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定した。
以下の式に従って、腫瘍体積および比腫瘍体積（ＲＴＶ）を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積（ＲＴＶ）＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
ＲＴＶの結果を表９および図１６に示した。表９中の数字は、ＲＴＶの平均値±標準偏差（ＳＤ）を意味する。その結果、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用は、ヒト腎細胞癌株Ａ−４９８皮下移植モデルにおいて、優れた抗腫瘍効果を示した。図１６中の＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。
［実施例１０］ヒト頭頸部癌ＳＣＣ１５移植モデルにおけるＥ７３８６とレンバチニブメシル酸塩の併用による抗腫瘍効果
ヒト頭頸部癌ＳＣＣ１５細胞（ＡＴＣＣ）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社）を使用して培養する。細胞が約８０％コンフルエントな状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収する。この細胞に、５０％マトリゲル含有ハンクス緩衝塩類溶液を加え、５．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁液を調製する。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、対照群、Ｅ７３８６単独投与群、レンバチニブメシル酸塩単独投与群、ならびにＥ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用投与群の各群のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー）の体側皮下に移植する。腫瘍形成後、Ｅ７３８６（経口投与）およびレンバチニブメシル酸塩（経口投与）を、単独で、または併用して、それぞれ単独投与群または併用投与群に投与する。
投与開始日から定期的に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径をデジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定し、腫瘍体積および比腫瘍体積（ＲＴＶ）を算出する。ＲＴＶの結果から、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用による抗腫瘍効果を評価することができる。
腫瘍体積および比腫瘍体積（ＲＴＶ）は、以下の式に従って算出する。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積（ＲＴＶ）＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
［実施例１１］ヒト子宮内膜癌ＨＥＣ−１５１移植モデルにおけるＥ７３８６とレンバチニブメシル酸塩の併用による抗腫瘍効果
ヒト子宮内膜癌ＨＥＣ−１５１細胞（ＪＣＲＢ細胞バンク）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社）を使用して培養する。細胞が約８０％コンフルエントな状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収する。この細胞に、５０％マトリゲル含有ハンクス緩衝塩類溶液を加え、５．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁液を調製する。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、対照群、Ｅ７３８６単独投与群、レンバチニブメシル酸塩単独投与群、ならびにＥ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用投与群の各群のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー）の体側皮下に移植する。腫瘍形成後、Ｅ７３８６（経口投与）およびレンバチニブメシル酸塩（経口投与）を、単独で、または併用して、それぞれ単独投与群または併用投与群に投与する。
投与開始日から定期的に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径をデジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定し、腫瘍体積および比腫瘍体積（ＲＴＶ）を算出する。ＲＴＶの結果から、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用による抗腫瘍効果を評価することができる。
腫瘍体積および比腫瘍体積（ＲＴＶ）は、以下の式に従って算出する。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積（ＲＴＶ）＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
［実施例１２］マウス乳癌４Ｔ１の同所性移植モデルにおけるＥ７３８６とレンバチニブメシル酸塩の併用による腫瘍血管抑制効果
マウス乳癌４Ｔ１細胞（ＡＴＣＣ）を、３７℃の条件下で、５％炭酸ガスインキュベーター内で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社）を使用して培養した。細胞が約８０％コンフルエントな状態となった時に、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して、細胞を回収した。ハンクス緩衝塩類溶液を加え、１．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁液を調製した。得られた細胞懸濁液０．１ｍＬを、対照群、Ｅ７３８６ ２５ｍｇ／ｋｇ単独投与群、レンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、ならびにＥ７３８６ ２５ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用投与群の各群５例のマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、日本チャールズリバー）の右第３乳腺脂肪体に移植した。移植後９日目より、Ｅ７３８６（２５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、１４日間、経口投与）およびレンバチニブメシル酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１４日間、経口投与）を単独で、または併用して、それぞれ単独投与群または併用投与群に投与した。投与の際に、Ｅ７３８６を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解し、また、レンバチニブメシル酸塩を３ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解した。対照群には薬剤を投与しなかった。
１４日間の投与後にマウスから腫瘍組織を採取して、腫瘍組織のホルマリン固定を行い、腫瘍組織をパラフィンに包埋した。その後、パラフィン包埋腫瘍組織を、４μｍ厚で薄切し、スライドガラスに載せ、キシレン／エタノールで脱パラフィン処理を行った。血管周皮細胞（ｐｅｒｉｃｙｔｅ）のマーカーであるα平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）抗体（ＳＩＧＭＡ社製）および血管内皮細胞のマーカーであるＣＤ３１抗体（Ｄｉａｎｏｖａ社製）を用いて免疫染色を行った。
ＣＤ３１／α−ＳＭＡ共染色のプレパラートをスライドスキャナー（Ａｐｅｒｉｏ、Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）でデジタル画像化し、画像解析ソフト（Ａｐｅｒｉｏ ＩｍａｇｅＳｃｏｐｅ ｖｅｒ １２．３．０．５０５６、Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、腫瘍全体における単位面積（１ｍｍ２）当たりのＣＤ３１陽性血管量として微小血管密度（ＭＶＤ：Ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ Ｄｅｎｓｉｔｙ）を測定解析した。
ＣＤ３１／α−ＳＭＡ共染色した１０倍拡大免疫染色像（カラー写真では茶色（ＣＤ３１）および赤色（α−ＳＭＡ）で表示している）を図１７に示す。図１７の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）はそれぞれ、対照群、Ｅ７３８６単独投与群、レンバチニブメシル酸塩単独投与群、ならびにＥ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用投与群の免疫染色像である。その結果、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用は、対照群およびそれぞれを単独投与した場合と比較して、ＭＶＤが顕著に減っていることを観察した。
２００倍拡大画像上で、腫瘍切片１枚あたり０．２ｍｍ×０．２ｍｍ四方の微小血管密度が高い領域５点を血管性状解析用ホットスポットと定めた。画像解析ソフト（Ａｐｅｒｉｏ ＩｍａｇｅＳｃｏｐｅ ｖｅｒ １２．３．０．５０５６、Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、解析用ホットスポットにおける、ＣＤ３１陽性血管量に対するＣＤ３１／α−ＳＭＡ両陽性血管量であるＰＣＩ（Ｐｅｒｉｃｙｔｅ Ｃｏｖｅｒａｇｅ Ｉｎｄｅｘ）を測定解析した。ＰＣＩは、全血管に対する血管周皮細胞（ｐｅｒｉｃｙｔｅ）によって被覆されている血管の割合を表す。解析用ホットスポット５点のＰＣＩの平均値をその腫瘍切片の代表値とした。
ＣＤ３１／α−ＳＭＡ共染色した２００倍拡大免疫染色像（カラー写真では茶色（ＣＤ３１）および赤色（α−ＳＭＡ）で表示している）を図１８に示す。図１８の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）はそれぞれ、対照群、Ｅ７３８６単独投与群、レンバチニブメシル酸塩単独投与群、ならびにＥ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用投与群の免疫染色像である。黒矢印で示しているのは、ＣＤ３１で染色された微小血管である。白抜き矢印で示しているのは、ＣＤ３１／α−ＳＭＡ両陽性血管である。その結果、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用は、対照群およびそれぞれを単独投与した場合と比較して、ＰＣＩが顕著に減っていることを観察した。
ＭＶＤの結果を図１９に示す。グラフは各投与群腫瘍切片５枚の平均値を示し、エラーバーは標準偏差を示す。Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用は、マウス乳癌４Ｔ１の同所性移植モデルにおいて、優れた微小血管抑制効果を示した。図１９中の＊および＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較し、統計学的に有意に微小血管を抑制したことを示す（＊：ｐ＜０．０５、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。
ＰＣＩの結果を図２０に示す。グラフは各投与群腫瘍切片５枚の平均値を示し、エラーバーは標準偏差を示す。Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用は、マウス乳癌４Ｔ１の同所性移植モデルにおいて、優れたＰｅｒｉｃｙｔｅ Ｃｏｖｅｒａｇｅ（血管周皮細胞による血管の被覆）抑制効果を示した。図２０中の＊および＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較し、統計学的に有意にＰｅｒｉｃｙｔｅ Ｃｏｖｅｒａｇｅを抑制したことを示す（＊：ｐ＜０．０５、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。
［実施例１３］ヒト肝細胞癌ＨｅｐＧ２の皮下移植モデルにおけるＥ７３８６とレンバチニブメシル酸塩の併用による腫瘍血管抑制効果
上記実施例７に記載されているように、ヒト肝細胞癌株ＨｅｐＧ２細胞（ＪＣＲＢ細胞バンク）を用いて調製した細胞懸濁液０．１ｍＬを、対照群、Ｅ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、レンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇ単独投与群、ならびにＥ７３８６ ５０ｍｇ／ｋｇおよびレンバチニブメシル酸塩 １０ｍｇ／ｋｇの併用投与群の各群５例のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー）の体側皮下に移植した。移植後１２日目より、Ｅ７３８６（５０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１４日間、経口投与）およびレンバチニブメシル酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１４日間、経口投与）を単独で、または併用して、それぞれ単独投与群または併用投与群に投与した。投与の際に、Ｅ７３８６を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解し、また、レンバチニブメシル酸塩を３ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸に溶解した。対照群には薬剤を投与しなかった。
１４日間の投与後にマウスから採取した腫瘍組織を分割し、血管解析用の腫瘍サンプルとした。分割した腫瘍組織は、ホルマリン固定を行い、パラフィンに包埋した。その後、パラフィン包埋腫瘍組織を、４μｍ厚で薄切し、スライドガラスに載せ、キシレン／エタノールで脱パラフィン処理を行った。血管周皮細胞（ｐｅｒｉｃｙｔｅ）のマーカーであるα平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）抗体（ＳＩＧＭＡ社製）および血管内皮細胞のマーカーであるＣＤ３１抗体（Ｄｉａｎｏｖａ社製）を用いて免疫染色を行った。
ＣＤ３１／α−ＳＭＡ共染色のプレパラートをスライドスキャナー（Ａｐｅｒｉｏ、Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）でデジタル画像化し、画像解析ソフト（ＨＡＬＯ ｖ２．０．１１４５．３８）を用いて、腫瘍全体における単位面積（１ｍｍ２）当たりのＣＤ３１陽性血管量として微小血管密度（ＭＶＤ：Ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ Ｄｅｎｓｉｔｙ）を測定解析した。その結果、Ｅ７３８６とレンバチニブメシル酸塩の併用は、対照群およびそれぞれを単独投与した場合と比較して、ＭＶＤが顕著に減っていることを観察した。
２００倍拡大画像上で、腫瘍切片１枚あたり０．５ｍｍ×０．５ｍｍ四方の微小血管密度が高い領域６点を血管性状解析用ホットスポットと定めた。画像解析ソフト（ＨＡＬＯ ｖ２．０．１１４５．３８）を用いて、解析用ホットスポットにおける、ＣＤ３１陽性血管量に対するα−ＳＭＡ両陽性血管量であるＰＣＩ（Ｐｅｒｉｃｙｔｅ Ｃｏｖｅｒａｇｅ）を測定解析した。ＰＣＩは、全血管に対する血管周皮細胞（ｐｅｒｉｃｙｔｅ）によって被覆されている血管の割合（％）を表す。解析用ホットスポット６点のＰＣＩの平均値をその腫瘍切片の代表値とした。その結果、ＰＣＩはレンバチニブメシル酸塩単独投与によって顕著に増加するが、レンバチニブメシル酸塩とＥ７３８６と併用する事でＰＣＩの増加を対照群と同等のレベルまで抑制することを観察した。
ＭＶＤの結果を図２１に示す。グラフは、各投与群腫瘍切片５枚の平均値を測定後、対照群の値を基準値とした割合（％）を算出し、作成した。エラーバーは標準偏差を示す。Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用は、ヒト肝細胞癌ＨｅｐＧ２の皮下移植モデルにおいて、優れた微小血管抑制効果を示した。図２１中の＊＊および＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、それぞれを単独投与した場合と比較し、統計学的に有意に微小血管を抑制したことを示す（＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。
ＰＣＩの結果を図２２に示す。グラフは各投与群腫瘍切片５枚のＰＣＩの割合平均値を示し、エラーバーは標準偏差を示す。Ｅ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用は、ヒト肝細胞癌ＨｅｐＧ２の皮下移植モデルにおいて、優れたＰｅｒｉｃｙｔｅ Ｃｏｖｅｒａｇｅ（血管周皮細胞による血管の被覆）抑制効果を示した。図２２の＊＊＊＊は、レンバチニブメシル酸塩単独投与が、対照群と比較し、統計学的に有意にＰｅｒｉｃｙｔｅ Ｃｏｖｅｒａｇｅを増加させたこと、ならびにＥ７３８６およびレンバチニブメシル酸塩の併用が、レンバチニブメシル酸塩単独投与した場合と比較し、統計学的に有意にＰｅｒｉｃｙｔｅ Ｃｏｖｅｒａｇｅを抑制したことを示す（＊＊＊＊：ｐ＜０．００１；Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）。

Claims (23)

  1. レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドを含有する腫瘍治療用医薬組成物。
  2. （６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドと組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する腫瘍治療用医薬組成物。
  3. レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩が、レンバチニブメシル酸塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. さらに賦形剤を含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩、および（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドが、それぞれ同時に、別々に、連続して、または時間差をおいて投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 腫瘍が乳癌、甲状腺癌、肝細胞癌、大腸癌、腎細胞癌、頭頸部癌、子宮内膜癌またはメラノーマである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 腫瘍が乳癌である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 腫瘍が甲状腺癌である、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 甲状腺癌が甲状腺未分化癌である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 腫瘍が肝細胞癌である、請求項６に記載の医薬組成物。
  11. 腫瘍が大腸癌である、請求項６に記載の医薬組成物。
  12. 腫瘍が腎細胞癌である、請求項６に記載の医薬組成物。
  13. 腫瘍が頭頸部癌である、請求項６に記載の医薬組成物。
  14. 腫瘍が子宮内膜癌である、請求項６に記載の医薬組成物。
  15. 腫瘍がメラノーマである、請求項６に記載の医薬組成物。
  16. レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドを含有する腫瘍治療剤。
  17. （６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドと組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する腫瘍治療剤。
  18. レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩、および（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドを、それらを必要とする患者に投与する腫瘍の治療方法。
  19. レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする腫瘍治療用医薬組成物を製造するための、（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドの使用。
  20. （６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドと組み合わせて投与されることを特徴とする腫瘍治療用医薬組成物を製造するための、レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩の使用。
  21. レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて、腫瘍の治療に使用される、（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド。
  22. （６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドと組み合わせて、腫瘍の治療に使用される、レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩。
  23. レンバチニブまたはその薬剤学的に許容される塩、および（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（｛６−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−カルボキサミドを含有する腫瘍治療用医薬組成物。
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