JPWO2018079314A1 - 半導体センサおよびその製造方法、ならびに複合センサ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の第1の発明群に係る実施の形態による半導体センサは、基板と、第1電極と、第2電極と、第1電極と第2電極との間に設けられた半導体層と、を有する半導体センサであって、半導体層は、半導体成分と免疫グロブリンの部分構造体とを含む。免疫グロブリンの部分構造体は、重鎖のヒンジ領域において、連結基L1を介して半導体成分に結合または付着している。
なお、Idはソース電極−ドレイン電極間の電流、Vsdはソース電極−ドレイン電極間の電圧、Vgはゲート電圧、Dは絶縁層の厚み、Lはチャネル長、Wはチャネル幅、εrはゲート絶縁層の比誘電率、εは真空の誘電率(8.85×10−12F/m)、δは該当の物理量の変化量を示す。また、オンオフ比は、Idの最大値とIdの最小値との比、すなわち、Idの最大値のIdの最小値に対する比から求めることができる。
基板に用いられる材料としては、特に制限はなく、例えば、シリコンウエハ、ガラス、アルミナ焼結体等の無機材料、脂肪族ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリフェニレンスルフィド、ポリパラキシレン、ポリイミド、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリシロキサン、ポリビニルフェノール、ポリアラミド等の有機材料、または無機材料粉末と有機材料の混合物等が挙げられる。これらの材料は単独で用いてもよく、これらのうちの複数の材料を積層または混合して用いてもよい。
第1電極2、第2電極3、および第3電極5,7に用いられる材料としては、例えば、酸化錫、酸化インジウム、酸化錫インジウム(ITO)などの導電性金属酸化物;白金、金、銀、銅、鉄、錫、亜鉛、アルミニウム、インジウム、クロム、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、カルシウム、マグネシウム、パラジウム、モリブデンなどの金属やこれらの合金;ヨウ化銅、硫化銅などの無機導電性物質;ポリチオフェン、ポリピロール、ポリアニリン、ポリエチレンジオキシチオフェンとポリスチレンスルホン酸との錯体などの有機導電性物質;カーボンナノチューブ(CNT)、グラフェンなどのナノカーボン材料;導電性カーボンブラックなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。第1電極2、第2電極3、および第3電極5,7においては、これらの材料を単独で用いてもよいし、これらのうち複数の材料を積層または混合して用いてもよい。
絶縁層6に用いられる材料としては、特に制限はなく、例えば、ガラス、酸化シリコン、アルミナ等の無機材料、ポリイミド、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート、ポリフッ化ビニリデン、ポリシロキサン、ポリビニルフェノール等の有機高分子材料、あるいは無機材料粉末と有機高分子材料の混合物などが挙げられる。
本発明の実施形態による半導体センサにおいては、基板1上に、基板1の少なくとも一部を覆う覆い部材8が設けられていても良い。図4Aは、本発明の第3の実施形態の第1変形例を示す模式平面図である。図4Bは、図4AのCC’線に沿った断面図である。図4Aおよび図4Bに示すように、第3の実施形態の第1変形例による半導体センサは、基板1上に覆い部材8を備えることが好ましい。覆い部材8は、基板1との間に内部空間9を形成する。図4Aに示すように、覆い部材8における破線i,jは、覆い部材8と内部空間9との境界を示し、破線i,jに挟まれた部分の基板1側に、内部空間9が設けられる。
半導体層4の膜厚は、特に制限はないが、1nm以上100nm以下が好ましい。この範囲内にあることで、ターゲット認識分子とターゲット物質との相互作用による電気特性の変化を、十分に電気信号として取り出すことが可能となる。半導体層4の膜厚は、より好ましくは1nm以上50nm以下であり、さらに好ましくは1nm以上20nm以下である。
本発明において用いられるターゲット認識分子は、半導体層4において、半導体成分に結合または付着している。本明細書において、ターゲット認識分子が半導体成分に結合しているというときの「結合」とは、2つの原子が電子対を共有し、エネルギー的に安定化することによって形成された結合、いわゆる「共有結合」を指す。また、ターゲット認識分子が半導体成分に付着しているというときの「付着」とは、異種の物質が互いに接触し、分子間相互作用によって容易に離れなくなることを指す。このような分子間相互作用としては、疎水性相互作用、π−π電子相互作用、カチオン−π相互作用、複数の静電相互作用、または複数の水素結合などが挙げられる。
ターゲット認識分子のうち、ターゲット捕捉体Xは、タンパク質または核酸であり、ターゲット物質の形や荷電性基の立体的配置を認識して捕捉する。ターゲット物質を認識するため、ターゲット捕捉体Xにはある程度以上の大きさが必要である。このような観点から、ターゲット捕捉体Xの分子量は、20000以上である。また、FET型センサにおいては、半導体層4とターゲット認識分子に捕捉されたターゲット物質との間の距離が大きくなるに従って、ターゲット物質の電荷による電界の変化が減少する。そのため、有効な検出感度を得る観点から、ターゲット捕捉体Xの分子量は、200000以下である。
第1の発明群において、免疫グロブリンの部分構造体は、連結基L1を介して半導体成分に結合または付着している。また、第2の発明群において、ターゲット認識分子は、上述したターゲット捕捉体Xおよび連結基L2を有する。ターゲット認識分子における連結基L1および/またはL2とは、ターゲット認識分子と半導体成分との結合部または付着部と、第1の発明群における免疫グロブリンの部分構造体または第2の発明群におけるターゲット捕捉体Xとの間をつなぐ基である。連結基L1および/またはL2の長さは、ターゲット認識分子が可動性を確保しながら、半導体成分の近くに繋ぎ留められる程度の長さであることが好ましい。ターゲット認識分子の可動性が損なわれてしまうと、ターゲット物質を捕捉するという、ターゲット認識分子本来の機能が失われてしまう。また、連結基が長すぎると、ターゲット物質がターゲット認識分子に捕捉された際の、ターゲット物質と半導体成分との距離が長くなり過ぎる。その結果、ターゲット物質の電荷によって発生する電界が、半導体成分へ到達するまでの間に減衰してしまい、半導体層4上にターゲット物質が捕捉されたことによって引き起こされる半導体成分中の電流値変化が小さくなる。すなわち、検出感度が低下してしまう。
種々のターゲット認識分子の中でも、半導体成分への結合または付着を容易に行うことができ、かつ、環の共役系によって半導体特性が補助されるという観点から、ターゲット認識分子は、以下の一般式(1)によって表される化合物、または一般式(2)によって表される構造を繰り返し単位として有する高分子化合物であることが好ましい。
免疫グロブリンは一般に抗体とも呼ばれる。本発明で使用することのできる免疫グロブリンには、いずれのタイプ、クラス、サブクラスも含まれる。そのような免疫グロブリンには、例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、IgY、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2などが含まれる。これらの中でも、単量体として存在し、扱いが容易な、IgG、IgE、IgDが好ましく、入手が容易なIgGが特に好ましい。
本発明で用いることのできる半導体成分としては、単体半導体、化合物半導体、有機半導体、ナノカーボン材料などがある。
半導体成分としてナノカーボン材料複合体を用いた場合、ナノカーボン材料表面の少なくとも一部に分散剤を付着させることが好ましい。これにより、ナノカーボン材料の保有する高い電気的特性を損なうことなく、ナノカーボン材料を溶液中に均一に分散することが可能になる。また、ナノカーボン材料が均一に分散した溶液から、塗布法により、均一に分散したナノカーボン材料膜を形成することが可能になる。これにより、高い半導体特性を実現できる。
本発明の実施形態によるセンサにおいて、半導体成分の少なくとも一部に共役系重合体が付着していることが好ましい。ここで言う「付着」とは、ターゲット認識分子が半導体層4に付着する場合と同じ現象を意味する。共役系重合体とは、モノマーユニット内において、またはモノマーユニット内および隣接するモノマーユニット間において、原子間の多重結合の共役系が連なっている重合体のことである。共役系重合体は、半導体成分が直接、試料溶液に触れることによって予期せぬ電気特性変化が起こることを防ぐとともに、共役系によって半導体成分の電子伝達を補助する役割も担う。
本発明の実施形態による半導体センサにおいて、半導体成分に、ターゲット物質以外の物質の接近、付着を妨げるための試薬(「保護剤」という)による処理を施してもよい。これにより、ターゲット物質をより選択的に検出できるようになる。保護剤は、半導体成分に物理的に付着させてもよいし、半導体成分中のどこかに結合を介して導入してもよい。
本発明の実施形態による半導体センサにおけるターゲット物質としては、特に限定されないが、例えば、酵素、抗原、抗体、ハプテン、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド(タンパク質)、ホルモン、核酸、オリゴヌクレオチド、糖、オリゴ糖、多糖などの糖類、低分子化合物、無機物質およびこれらの複合体、ウイルス、細菌、細胞、生体組織およびこれらを構成する物質などが挙げられる。これらは、ターゲット認識分子との相互作用により、本発明の実施形態による半導体センサにおける半導体層の電気特性に変化をもたらす。
本発明の実施形態による半導体センサは、生体液中の物質を検出する目的でも使用することができる。生体液とは、生物がなんらかの形で生物の体内に持っている液体である。生体から採取されるあらゆる液体、例えば、血液、組織液、体腔液、消化液、尿、唾液、汗、涙、鼻水、精液、リンパ液、膣液、羊水、乳汁、髄液、滑液、および細胞懸濁液などをそのまま用いることができる。また、生体試料中から細胞成分等を予め破砕または除去した試料であってもよい。本発明の実施形態による半導体センサに供する試料としては、生体液の中でも、血液、唾液、汗、涙、尿などが入手の容易性で好ましく、中でも血液が、生体情報を数多く含むためより好ましい。
本発明の実施形態による半導体センサの製造方法として、第1の実施形態に係る半導体センサの製造方法を例にして説明する。この半導体センサの製造方法は、半導体成分を基板1上に塗布および乾燥して半導体層を形成する工程を含む。なお、製造方法は下記に限定されるものではない。
以下、本発明の実施形態による具体的な実施例について説明する。なお、本発明は、後述する実施例に限定されるものではない。なお、用いた化合物のうちの略語で表したものを以下に示す。
o−DCB:オルト−ジクロロベンゼン
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
BSA:ウシ血清アルブミン
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
P3HT:ポリ−3−ヘキシルチオフェン
DMF:ジメチルホルムアミド
HRG:ヒスチジンリッチグリコプロテイン
NMP:N−メチルピロリドン
EDC:エチル(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
NHS:N−ヒドロキシスクシンイミド
PBSE:ピレン酪酸スクシンイミドエステル。
(1)半導体成分溶液Aの調製
CNT(CNI社製、単層CNT、半導体型CNTを95重量%含有)を1.5mgと、硫黄原子が含まれていない共役系重合体である、下記構造の、ポリ[(m−フェニレンビニレン)−co−(2,5−ジオクトキシ−p−フェニレンビニレン)](Sigma Aldrich社製、以下共役系重合体[A]と呼ぶ)1.5mgとを、15mLのクロロホルム中に加え、氷冷しながら、超音波ホモジナイザー(東京理化器械社製VCX−500)を用いて、出力250Wで30分間超音波撹拌し、CNT複合体分散液A(溶媒に対するCNT複合体濃度0.06g/L)を得た。
クエン酸一水和物(関東化学社製)と10N水酸化ナトリウム水溶液(和光純薬工業社製)とを用いて、0.1Mクエン酸ナトリウム緩衝液(pH3.5)を調製した。その緩衝液に、1mg/mLの濃度となるようにペプシン(和光純薬工業社製)を溶解してペプシン溶液とした。別途、濃度7.7mg/mLのマウス抗ヒトHbA1c抗体(BBI Solutions社製)40μLを、0.1Mクエン酸ナトリウム緩衝液(pH3.5)269μLで希釈し、1mg/mLとした。得られた溶液300μLに対し、ペプシン溶液3μLを添加し、37℃で1時間静置した。その後、1Mトリスヒドロキシメチルアミノメタン−塩酸緩衝液(pH8.0)100μLを添加し、中和することで反応を停止した。
第3の実施形態による半導体センサの用途に供するための半導体素子を作製した。ガラス製の基板1(厚さ0.7mm)上に、金を膜厚50nmになるように真空蒸着した。その上にフォトレジスト(商品名「LC100−10cP」、ローム・アンド・ハース社製)をスピンコート塗布(1000rpm×20秒)し、100℃で10分加熱乾燥した。
1−アミノメチルピレン塩酸塩(フナコシ社製)38.32mgと、N−(8−マレイミドカプリルオキシ)スクシンイミド(同仁化学研究所社製)51.09mgとを、DMF143mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム46.48mgを加え、7時間攪拌した。その後、1M塩酸312mLを滴下し、生じた白色沈殿を桐山ロートで濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および純水で、それぞれ洗浄を行った。減圧乾燥し、白色固体60.08mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が453であり、以下のターゲット認識分子の前駆体[A]であることが確認された。
次に、(4)で合成したターゲット認識分子の前駆体[A]10mgをアセトニトリル(和光純薬工業社製)10mLに溶解し、そこへ(3)で形成した半導体層4を4時間浸して、ターゲット認識分子の前駆体[A]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。その後、半導体層4をアセトニトリルおよび0.01M PBSで十分にすすいだ。
作製した半導体センサの半導体層4を0.01M PBS溶液100μLに浸し、第1電極2と第2電極3との間に流れる電流値(Id)を測定した。このとき、第1電極2と第2電極3との間の電圧(Vsd)が−0.2V、第1電極2と第3電極7との間の電圧(Vg)が−0.6Vの条件とした。測定開始時の電流Id(初期電流値)は、3.74μAであった。
シグナル強度は、16.8%であった。
(1)半導体成分溶液Bの調製
CNT(CNI社製、単層CNT、半導体型CNTを95重量%含有)を1.5mgと、P3HT1.5mgとを、15mLのクロロホルム中に加え、氷冷しながら、超音波ホモジナイザー(東京理化器械社製、VCX−500)を用いて、出力250Wで30分間超音波撹拌し、CNT複合体分散液B(溶媒に対するCNT複合体濃度0.1g/L)を得た。
半導体成分溶液Aを用いる代わりに、(1)で調製した半導体成分溶液Bを用いたこと以外は、実施例1(3)と同様の方法によって、第1電極2、第2電極3、第3電極7,および半導体層4を形成し、半導体素子Bを得た。実施例1(3)と同じ条件下で、半導体素子Bの第3電極7の電圧(Vg)を変えたときの、第1電極2と第2電極3との間の電流(Id)−第1電極2と第2電極3との間の電圧(Vsd)特性を測定した。Vgを0〜−1Vに変化させたときのオンオフ比は6×103であった。
1−アミノピレン(東京化成工業社製)40.65mgと、N−(4−マレイミドブチリルオキシ)スクシンイミド(同仁化学研究所社製)57.54mgとを、DMF1110mLに溶解し、7時間攪拌した。その後、1M塩酸400mLを滴下し、生じた白色沈殿を桐山ロートで濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および純水で、それぞれ洗浄を行った。減圧乾燥し、白色固体48.69mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が383であり、以下のターゲット認識分子の前駆体[B]であることが確認された。
ターゲット認識分子の前駆体[A]の代わりにターゲット認識分子の前駆体[B]を用いたこと以外は、実施例1(5)と同様の方法によって、ターゲット認識分子の前駆体[B]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法によって、実施例1(2)で作製したマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’を半導体層に固定化させた。この場合、ターゲット認識分子の前駆体[B]のピレン環がCNTに付着するため、最終生成物であるターゲット認識分子の連結基Lのうち、半導体成分に付着している基に結合している原子からターゲット捕捉体であるマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’に由来する原子に結合している原子までの原子数は8となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.10μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.81μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は19.8%であった。
(1)ターゲット認識分子の前駆体[C]の合成
1−アミノピレン(東京化成工業社製)54.83mgと、N−スクシンイミジルマレイミドアセテート(東京化成工業社製)63.54mgとを、DMF100mLに溶解し、7時間攪拌した。その後、1M塩酸500mLを滴下し、生じた白色沈殿を桐山ロートで濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および純水で、それぞれ洗浄を行った。減圧乾燥し、白色固体21.33mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が355であり、以下のターゲット認識分子の前駆体[C]であることが確認された。
ターゲット認識分子の前駆体[A]の代わりにターゲット認識分子の前駆体[C]を用いたこと以外は、実施例1(5)と同様の方法によって、ターゲット認識分子の前駆体[C]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法によって、実施例1(2)で作製したマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’を半導体層に固定化させた。この場合、ターゲット認識分子の前駆体[C]のピレン環がCNTに付着するため、最終生成物であるターゲット認識分子の連結基Lのうち、半導体成分に付着している基に結合している原子からターゲット捕捉体であるマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’に由来する原子に結合している原子までの原子数は6となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.08μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.43μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は10.6%であった。
(1)マウス抗ヒトHRG Fab’の作製
実施例1(2)と同様の処理を、マウス抗ヒトHRG抗体(USCN社製)に対して実施することによって、マウス抗ヒトHRG Fab’溶液を得た。得られた溶液の濃度をNanoDrop2000によって測定したところ、0.32mg/mLであった。
実施例2(2)で作製した半導体素子Bに対し、実施例1(5)と同様の方法によって、ターゲット認識分子の前駆体[A]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。次に、抗ヒトHbA1c Fab’を用いる代わりに抗ヒトHRG Fab’を用いたこと以外は、実施例1(5)と同様の方法によって、Fab’を半導体層に固定化した。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
ヒトHbA1cの代わりにヒトHRG(PEPROTECH社製)を用いた以外は、実施例1(6)と同様の方法によって、半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.12μAであり、ヒトHRG添加時のみ電流値が0.79μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHRGを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は19.2%であった。
(1)半導体センサの作製
第3電極7を形成しなかったこと以外は、実施例1(3)と同様の方法によって電極を形成した。また、半導体成分溶液Aを用いる代わりに、実施例2(1)で調製した半導体成分溶液Bを用いたこと以外は、実施例1(3)と同様の方法によって、半導体層を形成した。次に、実施例1(5)と同様の方法によって、ターゲット認識分子の前駆体[A]を半導体成分であるCNT複合体に付着させ、さらに、実施例1(5)と同様の方法によって、マウス抗ヒトHbA1c Fab’を半導体層に固定化した。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、1.46μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.27μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は18.5%であった。
(1)共役系重合体[B]の合成
ポリ[3−(5−カルボキシペンチル)チオフェン−2,5−ジイル](Rieke Metals Inc.製)10mgを、pH4.5に調整した10mM酢酸緩衝液(GE Healthcare社製)10mLに溶解した。そこへ、75mg/mL EDC(GE Healthcare社製)水溶液1mLと、11.5mg/mL NHS(GE Healthcare社製)水溶液1mLとを加え、室温下で1時間攪拌した。そこへ、N−(2−アミノエチル)マレイミド塩酸塩(東京化成工業社製)17.8mgを加え、さらに1時間攪拌した。氷冷して析出した固体を桐山ロートで濾取し、減圧乾燥することによって、共役系重合体[B]0.54mgを得た。
CNT(CNI社製、単層CNT、半導体型CNTを95重量%含有)を1.5mgと、(1)で作製した共役系重合体[B]1.5mgとを、15mLのクロロホルム中に加えた。その混合物を、氷冷しながら、超音波ホモジナイザー(東京理化器械社製、VCX−500)を用いて、出力250Wで30分間超音波撹拌し、CNT複合体分散液C(溶媒に対するCNT複合体濃度0.08g/L)を得た。
半導体成分溶液Aを用いる代わりに、(1)で調製した半導体成分溶液Cを用いたこと以外は、実施例1(3)と同様の方法によって、第1電極2、第2電極3、第3電極7、および半導体層4を形成し、半導体素子Cを得た。実施例1(3)と同じ条件下で、半導体素子Cの第3電極7の電圧(Vg)を変えたときの、第1電極2と第2電極3との間の電流(Id)−第1電極2と第2電極3との間の電圧(Vsd)特性を測定した。第3電極7のゲート電圧Vgを0〜−1Vに変化させたときのオンオフ比は5×103であった。
実施例1(2)で作製したマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’溶液を、0.10mg/mLとなるようにPBSで希釈し、そこへ、半導体素子Cの半導体層を、4℃で18時間浸した。このようにすることで、Fab’のヒンジ領域のメルカプト基と、共役系重合体[B]のマレイミド基とが反応し、Fab’が半導体層に固定化される。この場合、ターゲット認識分子のチオフェン環がCNTに付着するため、連結基Lにおいて、Ar2に由来する原子に結合している原子からターゲット捕捉体であるマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’に由来する原子に結合している原子までの原子数は12となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法でBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法で半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、3.60μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.53μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は14.7%であった。
(1)半導体成分溶液Dの調製
CNT(CNI社製、単層CNT、半導体型CNTを95重量%含有)1.5mgをNMP15mL中に加え、氷冷しながら、超音波ホモジナイザーを用いて出力250Wで1時間超音波撹拌し、半導体成分溶液Dとした。
インクジェット装置を用いて半導体成分溶液Aを滴下する代わりに、ピペットマンを用いて半導体成分溶液Dを2μL、チャネル部分に滴下したこと以外は、実施例1(3)と同様の方法で電極と半導体層を形成し、半導体素子Dを得た。実施例1(3)と同じ条件下で、半導体素子Dの第3電極7の電圧(Vg)を変えたときの、第1電極2と第2電極3との間の電流(Id)−第1電極2と第2電極3との間の電圧(Vsd)特性を測定した。Vgを0〜−1Vに変化させたときのオンオフ比は1×103であった。
半導体素子Dに対し、実施例1(5)と同様の方法で、ターゲット認識分子の前駆体[A]を半導体成分であるCNTに付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法で、抗ヒトHbA1c Fab’を半導体層に固定化した。さらに、実施例1(5)と同様の方法でBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法で半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、3.61μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.55μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は15.3%であった。
(1)ターゲット認識分子の前駆体[D]の合成
1−アミノメチルピレン塩酸塩(フナコシ社製)50mgと、N−(4−マレイミドブチリルオキシ)スクシンイミド(同仁化学研究所社製)57.57mgとを、DMF93.4mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム55.46mgを加え、6時間攪拌した。その後、1M塩酸408mLを滴下し、生じた白色沈殿を桐山ロートで濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および純水で、それぞれ洗浄を行った。減圧乾燥し、白色固体53.31mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が397であり、以下のターゲット認識分子の前駆体[D]であることが確認された。
ターゲット認識分子の前駆体[A]の代わりにターゲット認識分子の前駆体[D]を用いたこと以外は、実施例2(4)と同様の方法で、ターゲット認識分子の前駆体[D]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法で、実施例1(2)で作製したマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’を半導体層に固定化させた。この場合、ターゲット認識分子の前駆体[D]のピレン環がCNTに付着するため、最終生成物であるターゲット認識分子の連結基Lのうち、半導体成分に付着している基に結合している原子から、ターゲット捕捉体であるマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’に由来する原子に結合している原子までの原子数は9となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法でBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法で半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.13μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.85μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は20.6%であった。
(1)半導体センサの作製
ターゲット認識分子の前駆体[B]の代わりにターゲット認識分子の前駆体[A]を用いたこと以外は、実施例2(4)と同様の方法で、ターゲット認識分子の前駆体[A]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法で、実施例1(2)で作製したマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’を半導体層に固定化させた。この場合、ターゲット認識分子の前駆体[A]のピレン環がCNTに付着するため、最終生成物であるターゲット認識分子の連結基Lのうち、半導体成分に付着している基に結合している原子から、ターゲット捕捉体であるマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’に由来する原子と結合している原子までの原子数は13となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法でBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.15μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.87μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は21.0%であった。
(1)半導体センサの作製
実施例6で作製した半導体素子Cに対し、実施例1(5)と同様の方法によって、ターゲット認識分子の前駆体[A]を半導体成分であるCNTに付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法によって、マウス抗ヒトHbA1c Fab’を半導体層に固定化した。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.17μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.88μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は21.2%であった。
(1)ターゲット認識分子の前駆体[E]の合成
1−アミノメチルピレン塩酸塩(フナコシ社製)50mgと、N−(11−マレイミドウンデカノイルオキシ)スクシンイミド(同仁化学研究所社製)78.56mgとを、DMF93.4mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム48.33mgを加え、6時間攪拌した。その後、1M塩酸250mLを滴下し、生じた白色沈殿を桐山ロートで濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および純水で、それぞれ洗浄を行った。減圧乾燥し、白色固体76.14mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が495であり、以下のターゲット認識分子の前駆体[E]であることが確認された。
ターゲット認識分子の前駆体[B]の代わりにターゲット認識分子の前駆体[E]を用いたこと以外は、実施例2(4)と同様の方法によって、ターゲット認識分子の前駆体[E]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法によって、実施例1(2)で作製したマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’を半導体層に固定化させた。この場合、ターゲット認識分子の前駆体[E]のピレン環がCNTに付着するため、最終生成物であるターゲット認識分子の連結基Lのうち、半導体成分に付着している基に結合している原子からターゲット捕捉体であるマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’に由来する原子に結合している原子までの原子数は16となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.15μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.85μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は20.4%であった。
(1)ターゲット認識分子の前駆体[F]の合成
2−(4−ブロモフェニル)エチルアミン(東京化成工業社製)1.01gと、無水マレイン酸(東京化成工業社製)497.6mgとを、ジエチルエーテル500mLに溶解させ、24時間攪拌した。析出した固体を桐山ロートで濾取し、減圧乾燥したところ、867.8mgであった。得られた固体と、酢酸ナトリウム(和光純薬工業社製)283.4mgとを、無水酢酸(和光純薬工業社製)350mLへ入れ、80℃で1時間攪拌した。反応液を氷冷し、固体を析出させた後、桐山ロートで濾取し、純水で洗浄し、減圧乾燥を行った。ヘプタンを用いて再結晶を行ったところ、固体392.7mgが得られた。得られた固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が280と282が約1:1であり、N−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]マレイミドであることが確認された。
ターゲット認識分子の前駆体[A]の代わりにターゲット認識分子の前駆体[F]を用いたこと以外は、実施例1(5)と同様の方法によって、ターゲット認識分子の前駆体[F]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法によって、実施例1(2)において作製したマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’を半導体層4に固定化させた。この場合、ターゲット認識分子の前駆体[F]のベンゼン環とピレン環との共役系は繋がっているため、このピレニルフェニル基を、CNTに付着しているAr1とみなすことができる。そのため、最終生成物であるターゲット認識分子の連結基Lのうち、Ar1に由来する原子に結合している原子から、ターゲット捕捉体であるマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’に由来する原子に結合している原子までの原子数N1は5となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.09μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.42μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は10.2%であった。
(1)半導体センサの作製
表面に酸化膜が形成されたシリコンウエハ(シリコンテクノロジー社製)表面を、UV−オゾン発生装置(セン特殊光源社製)によって30分間処理した。その後、3−アミノプロピルトリエトキシシラン(和光純薬工業社製)をエタノールで10倍に希釈したものに、シリコンウエハを1時間浸漬した。そのシリコンウエハをエタノールで洗浄した後、120℃で30分加熱した。
実施例1(5)と同様の方法によって、ターゲット認識分子の前駆体[A]を半導体成分であるグラフェンに付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法によって、Fab’を半導体層に固定化した。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、6.29μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.71μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は11.3%であった。
(1)ターゲット認識分子の前駆体[G]の合成
1−アミノメチルピレン塩酸塩(フナコシ社製)26.78mgとSulfo−AC5−SPDP(商品名、同仁化学研究所社製)59.58mgとを、PBS(pH7.4)100mLに溶解し、4時間攪拌した。その後、反応容器を氷冷した後、白色沈殿を桐山ロートで濾取し、純水で洗浄を行った。減圧乾燥し、白色固体43.30mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が556であり、以下のターゲット認識分子の前駆体[G]であることが確認された。
ターゲット認識分子の前駆体[A]の代わりにターゲット認識分子の前駆体[G]を用いたこと以外は、実施例1(5)と同様の方法によって、ターゲット認識分子の前駆体[G]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法によって、実施例1(2)で作製したマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’を半導体層に固定化させた。このようにすることで、Fab’のヒンジ領域のメルカプト基と、ターゲット認識分子の前駆体[G]のピリジルジスルフィド基とが反応し、ピリジン−2(1H)−チオンが脱離すると同時に、Fab’が半導体層に固定化される。この場合、ターゲット認識分子の前駆体[G]のピレン環がCNTに付着するため、最終生成物であるターゲット認識分子の連結基L2のうち、半導体成分に付着している基に結合している原子からターゲット捕捉体であるマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’に由来する原子に結合している原子までの原子数は14となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.13μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.83μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は20.2%であった。
(1)ターゲット認識分子の前駆体[H]の合成
1−アミノメチルピレン塩酸塩(フナコシ社製)26.78mgと、ジチオビス(スクシンイミジルオクタノエート)(同仁化学研究所社製)54.47mgとを、DMF100mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム39.50mgを加え、6時間攪拌した。その後、1M塩酸500mLを滴下し、生じた白色沈殿を桐山ロートで濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および純水で、それぞれ洗浄を行った。減圧乾燥し、白色固体51.55mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が661であり、以下の中間体[A]であることが確認された。
ターゲット認識分子の前駆体[A]の代わりにターゲット認識分子の前駆体[H]を用いたこと以外は、実施例1(5)と同様の方法によって、ターゲット認識分子の前駆体[H]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法によって、実施例1(2)で作製したマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’を半導体層に固定化させた。この場合、ターゲット認識分子の前駆体[H]のピレン環がCNTに付着するため、最終生成物であるターゲット認識分子の連結基L2のうち、半導体成分に付着している基に結合している原子からターゲット捕捉体であるマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’に由来する原子に結合している原子までの原子数は26となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.10μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.45μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は10.9%であった。
(1)ターゲット認識分子の前駆体[I]の合成
実施例15(1)の方法によって得られた中間体[A]66.03mgと、N−(6−アミノヘキシル)マレイミド塩酸塩(Carbosynth Ltd.社製)25.61mgをDMF100mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム39.51mgを加え、6時間攪拌した。その後、1M塩酸500mLを滴下し、生じた白色沈殿を桐山ロートで濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および純水で、それぞれ洗浄を行った。減圧乾燥し、白色固体56.38mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が742であり、以下のターゲット認識分子の前駆体[I]であることが確認された。
ターゲット認識分子の前駆体[A]の代わりにターゲット認識分子の前駆体[I]を用いたこと以外は、実施例1(5)と同様の方法によって、ターゲット認識分子の前駆体[I]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法によって、実施例1(2)で作製したマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’を半導体層に固定化させた。この場合、ターゲット認識分子の前駆体[I]のピレン環がCNTに付着するため、最終生成物であるターゲット認識分子の連結基L2のうち、半導体成分に付着している基に結合している原子からターゲット捕捉体であるマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’に由来する原子に結合している原子までの原子数は30となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.09μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.43μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は10.4%であった。
(1)ターゲット認識分子の前駆体[J]の合成
水とtert−ブチルアルコール(東京化成工業社製)とを、体積比1:2の割合で混合した混合溶媒500mLを調製し、そこへ1−エチニルピレン(東京化成工業社製)113.20mg、11−アジド−3,6,9−トリオキサウンデカン−1−アミン(東京化成工業社製)109.13mg、硫酸銅(II)五水和物(和光純薬工業製)1.27mg、L−アスコルビン酸ナトリウム(東京化成工業社製)9.92mgを加え、室温で18時間攪拌した。その後、反応容器を1時間氷冷し、白色沈殿を十分に生じさせた後、桐山ロートで濾取した。減圧乾燥し、白色固体190.98mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が445であった。銅触媒を用いた本反応においては、可能性のある2種の位置異性体のうち、一方の異性体が選択的に生成する。よって、得られた固体は以下の中間体[B]であることが確認された。
ターゲット認識分子の前駆体[A]の代わりにターゲット認識分子の前駆体[J]を用いたこと以外は、実施例1(5)と同様の方法によって、ターゲット認識分子の前駆体[J]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法によって、実施例1(2)で作製したマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’を半導体層に固定化させた。この場合、ターゲット認識分子の前駆体[J]のピレン環がCNTに付着するため、最終生成物であるターゲット認識分子の連結基L2のうち、半導体成分に付着している基に結合している原子からターゲット捕捉体であるマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’に由来する原子に結合している原子までの原子数は17となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.11μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.65μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は15.8%であった。
(1)半導体センサの作製
実施例2(2)で作製した半導体素子Bの半導体層を、実施例1(2)で作製したマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’溶液を0.10mg/mLとなるようにPBSで希釈した溶液に、4℃で18時間浸した。こうすることで、半導体成分であるCNT複合体に、マウス抗ヒトHbA1c Fab’が、連結基を介さずに物理的に吸着する。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.03μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.16μA増加した。シグナル強度は4.0%であった。
(1)半導体センサの作製
ターゲット認識分子の前駆体[B]の代わりにPBSE(Sigma Aldrich社製)を用いたこと以外は、実施例2(4)と同様の方法によって、半導体素子Bの半導体成分であるCNT複合体にPBSEを付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法によって、実施例1(2)で作製したマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’を固定化させた。この場合、連結基Lにおいて、Arに由来する原子に結合している原子から、Xに由来する原子に結合している原子までの原子数は4となる。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.06μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.17μA増加した。シグナル強度は4.3%であった。
(1)半導体センサの作製
抗HbA1c Fab’を用いる替わりに、Fab’化処理をしていない、マウス抗ヒトHbA1c全抗体を用いた以外は、比較例2と同様の方法によって、抗体を半導体層に固定化した。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.04μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.11μA増加した。シグナル強度は2.7%であった。
(1)半導体センサの作製
ターゲット認識分子の前駆体[A]の替わりにPBSEを用いたこと以外は、実施例13と同様の方法によって半導体センサを作製した。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、5.32μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.22μA増加した。シグナル強度は4.1%であった。
(1)ターゲット認識分子の前駆体[K]の合成
ジチオビス(スクシンイミジルウンデカノエート)(同仁化学研究所社製)62.88mgと2−アミノエタンチオール(東京化成工業社製)7.72mgとを、DMF100mLに溶解し、4時間攪拌した。その後、純水500mLを滴下し、生じた白色沈殿を桐山ロートで濾取し、純水で洗浄した。減圧乾燥し、白色固体53.77mgを得た。次に、得られた白色固体44.32mgとN−(1−ピレニル)マレイミド(東京化成工業社製)22.30mgとを、DMF75mLに溶解し、8時間攪拌した。反応溶液の溶媒を留去し濃縮した後、トルエンを展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、反応生成物と、未反応物および不純物を分離した。反応生成物を含む分画の溶媒を留去し、真空乾燥することにより、白色固体47.82mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が888であり、以下のターゲット認識分子の前駆体[K]であることが確認された。
ターゲット認識分子の前駆体[A]の代わりにターゲット認識分子の前駆体[K]を用いたこと以外は、実施例1(5)と同様の方法によって、ターゲット認識分子の前駆体[K]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法によって、実施例1(2)で作製したマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’を半導体層に固定化させた。この場合、マウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’はそのヒンジ領域ではなく、マウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’が有する複数のアミノ基とランダムに反応する。ターゲット認識分子の前駆体[K]のピレン環がCNTに付着するため、最終生成物であるターゲット認識分子の連結基のうち、半導体成分に付着している基に結合している原子からターゲット捕捉体であるマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’に由来する原子に結合している原子までの原子数は31となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.05μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.17μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は4.2%であった。
(1)1−ピレンプロピルアミンの合成
反応容器内の雰囲気を窒素に置換した後、ジクロロメタン70mL、DMF100μLからなる混合溶媒に、1−ピレン酪酸(東京化成工業社製)2.20gを溶解させた。次に、攪拌しながら塩化オキサリル(東京化成工業社製)750μLを滴下し、そのまま室温で40分間攪拌した。その後、反応溶液の溶媒を留去し、真空乾燥した。得られた固体をアセトン10mLに溶解させ、0℃で攪拌している0.3g/mLアジ化ナトリウム水溶液2mLへ滴下した。滴下終了後、反応溶液の温度を徐々に室温まで上昇させ、そのまま室温中で1時間攪拌した。その後、反応溶液を純水30mLへ注ぎ込み、生じた沈殿を桐山ロートで濾取し、純水で洗浄し、真空乾燥した。得られた固体をベンゼン10mLへ懸濁し、攪拌しながら80℃へ昇温し、そのまま90分間攪拌した。気体が止まったことを確認した後、反応溶液を室温まで冷却し、溶媒留去、真空乾燥を行った。次に、得られたオイル状のものをテトラヒドロフラン10mLへ溶解した後、60℃へ加熱し、攪拌しながら、気体が発生しなくなるまで濃塩酸(和光純薬工業社製)を滴下した。さらに30分攪拌した後、溶液が塩基性になるまで10%水酸化ナトリウム水溶液(和光純薬工業社製)を加えた。分液ロートを用いて、クロロホルムで抽出し、得られたクロロホルム溶液を無水硫酸マグネシウム(和光純薬工業社製)で乾燥後、溶媒留去、真空乾燥をした。得られた固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が260であり、1−ピレンプロピルアミンであることが確認された。
ターゲット認識分子[L]においては、ビオチンがターゲット捕捉体である。ビオチンは、下記のような構造の、分子量244.31の化合物である。タンパク質であるアビジンはビオチンの構造を認識して結合する。
次に、(2)で合成したターゲット認識分子[L]10mgをアセトニトリル(和光純薬工業社製)10mLに溶解し、そこへ実施例2(2)で形成した半導体素子Bの半導体層を4時間浸して、ターゲット認識分子[L]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。その後、半導体層をアセトニトリルおよび0.01M PBSで十分にすすいだ。
実施例1(6)と同様の測定条件で半導体センサとしての評価を行った。すなわち、作製した半導体センサの半導体層を0.01M PBS溶液100μLに浸し、第1電極2と第2電極3との間に流れる電流値(Id)を測定した。このとき、第1電極2と第2電極3との間の電圧(Vsd)が−0.2V、第1電極2と第3電極7との間の電圧(Vg)が−0.6Vの条件とした。測定開始時の電流Id(初期電流値)は、4.01μAであった。
(1)ターゲット認識分子[M]の合成
1−ピレンブチルアミン(SANTA CRUZ BIOTECHNOLOGY,Inc.社製)27.34mgと、Biotin−OSu(商品名、同仁化学研究所社製)34.14mgとを、DMF100mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム39.52mgを加え、6時間攪拌した。その後、1M塩酸500mLを滴下し、生じた白色沈殿を桐山ロートで濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および純水で、それぞれ洗浄を行った。減圧乾燥し、白色固体42.04mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が500であり、以下のターゲット認識分子[M]であることが確認された。
ターゲット認識分子[L]の代わりにターゲット認識分子[M]を用いたこと以外は、比較例6(3)と同様の方法によって、ターゲット認識分子[M]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。この場合、ターゲット認識分子[M]のピレン環がCNTに付着するため、ターゲット認識分子の連結基のうち、半導体成分に付着している基に結合している原子からターゲット捕捉体であるビオチンに由来する原子に結合している原子までの原子数は5となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
比較例6(4)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.03μAであり、アビジン添加時のみ電流値が0.15μA減少した。このことから、この半導体センサがアビジンを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は3.6%であった。
(1)ターゲット認識分子[N]の合成
1−ピレンブチルアミン(SANTA CRUZ BIOTECHNOLOGY,Inc.社製)27.34mgと、Biotin−SS−Sulfo−OSu(商品名、同仁化学研究所社製)60.67mgとを、DMF100mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム39.53mgを加え、6時間攪拌した。その後、1M塩酸500mLを滴下し、生じた白色沈殿を桐山ロートで濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および純水で、それぞれ洗浄を行った。減圧乾燥し、白色固体56.96mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が663であり、以下のターゲット認識分子[N]であることが確認された。
ターゲット認識分子[L]の代わりにターゲット認識分子[N]を用いたこと以外は、比較例6(3)と同様の方法によって、ターゲット認識分子[N]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。この場合、ターゲット認識分子[N]のピレン環がCNTに付着するため、ターゲット認識分子の連結基のうち、半導体成分に付着している基に結合している原子からターゲット捕捉体であるビオチンに由来する原子に結合している原子までの原子数は13となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
比較例6(4)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.02μAであり、アビジン添加時のみ電流値が0.14μA減少した。このことから、この半導体センサがアビジンを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は3.5%であった。
(1)中間体[C]の合成
N−(1−ピレニル)マレイミド(東京化成工業社製)29.73mgと、11−アミノ−1−ウンデカンチオール塩酸塩(同仁化学研究所社製)26.38mgとを、DMF100mLに溶解し、氷冷しながら12時間攪拌した。その後、反応溶液の溶媒を留去し濃縮した後、トルエンを展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、反応生成物と、未反応物および不純物を分離した。反応生成物を含む分画の溶媒を留去し、真空乾燥することにより、白色固体33.79mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製、JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が501であり、以下の中間体[C]であることが確認された。
上述した(1)で合成した中間体[C]25.01mgと、Biotin−(AC5)2−OSu(商品名、同仁化学研究所社製)28.39mgとを、DMF50mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム19.96mgを加え、6時間攪拌した。その後、1M塩酸250mLを滴下し、生じた白色沈殿を桐山ロートで濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および純水で、それぞれ洗浄を行った。減圧乾燥し、白色固体41.90mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が953であり、以下のターゲット認識分子[O]であることが確認された。
ターゲット認識分子[L]の代わりにターゲット認識分子[O]を用いたこと以外は、比較例6(3)と同様の方法によって、ターゲット認識分子[O]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。この場合、ターゲット認識分子[O]のピレン環がCNTに付着するため、ターゲット認識分子の連結基のうち、半導体成分に付着している基に結合している原子からターゲット捕捉体であるビオチンに由来する原子に結合している原子までの原子数は30となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
比較例6(4)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.02μAであり、アビジン添加時のみ電流値が0.14μA減少した。このことから、この半導体センサがアビジンを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は3.5%であった。
(1)中間体[D]の合成
N−(1−ピレニル)マレイミド(東京化成工業社製)29.73mgと、11−アミノ−1−ドデカンチオール(MOLBASE社製)23.92mgとを、DMF100mLに溶解し、氷冷しながら12時間攪拌した。その後、反応溶液の溶媒を留去し濃縮した後、トルエンを展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、反応生成物と、未反応物および不純物を分離した。反応生成物を含む分画の溶媒を留去し、真空乾燥することにより、白色固体34.76mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が515であり、以下の中間体[D]であることが確認された。
上述した比較例10(1)で合成した中間体[D]25.71mgと、Biotin−(AC5)2−OSu(商品名、同仁化学研究所社製)28.39mgとを、DMF50mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム19.95mgを加え、6時間攪拌した。その後、1M塩酸250mLを滴下し、生じた白色沈殿を桐山ロートで濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および純水で、それぞれ洗浄を行った。減圧乾燥し、白色固体42.52mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が967であり、以下のターゲット認識分子[P]であることが確認された。
ターゲット認識分子[L]の代わりにターゲット認識分子[P]を用いたこと以外は、比較例6(3)と同様の方法によって、ターゲット認識分子[P]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。この場合、ターゲット認識分子[P]のピレン環がCNTに付着するため、ターゲット認識分子の連結基のうち、半導体成分に付着している基に結合している原子からターゲット捕捉体であるビオチンに由来する原子に結合している原子までの原子数は31となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
比較例6(4)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.03μAであり、アビジン添加時のみ電流値が0.15μA減少した。このことから、この半導体センサがアビジンを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は3.6%であった。
(1)半導体成分へのN−(1−ピレニル)マレイミドの付着とFab’の固定化
ターゲット認識分子の前駆体[A]の代わりにN−(1−ピレニル)マレイミド(東京化成工業社製)を用いたこと以外は、実施例1(5)と同様の方法によって、ターゲット認識分子の前駆体であるN−(1−ピレニル)マレイミドを、半導体成分であるCNT複合体に付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法によって、実施例1(2)で作製したマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’を半導体層に固定化させた。この場合、N−(1−ピレニル)マレイミドのピレン環がCNTに付着するため、最終生成物であるターゲット認識分子の連結基L2のうち、半導体成分に付着している基に結合している原子からターゲット捕捉体であるマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’に由来する原子に結合している原子までの原子数は4となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.08μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.31μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は7.6%であった。
(1)中間体[E]の合成
1−アミノピレン(東京化成工業社製)21.73mgと、ジチオビス(スクシンイミジルウンデカノエート)(同仁化学研究所社製)62.88mgとを、PBS(pH7.4)100mLに溶解し、6時間攪拌した。その後、反応容器を氷冷した後、白色沈殿を桐山ロートで濾取し、純水で洗浄を行った。減圧乾燥し、白色固体598.87mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が731であり、以下の中間体[E]であることが確認された。
参考例2(1)の方法によって合成した中間体[E]36.52mgと、N−(2−アミノエチル)マレイミド塩酸塩(東京化成工業社製)8.83mgとを、DMF50mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム19.96mgを加え、6時間攪拌した。その後、1M塩酸250mLを滴下し、生じた白色沈殿を桐山ロートで濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および純水によって、それぞれ洗浄を行った。減圧乾燥し、白色固体32.73mgを得た。得られた白色固体のマススペクトル(日本電子社製JMS−Q1000TD)を測定したところ、M+1が756であり、以下のターゲット認識分子[Q]であることが確認された。
ターゲット認識分子の前駆体[A]の代わりにターゲット認識分子の前駆体[Q]を用いたこと以外は、実施例1(5)と同様の方法によって、ターゲット認識分子の前駆体[Q]を半導体成分であるCNT複合体に付着させた。さらに、実施例1(5)と同様の方法によって、実施例1(2)で作製したマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’を半導体層に固定化させた。この場合、ターゲット認識分子の前駆体[Q]のピレン環がCNTに付着するため、最終生成物であるターゲット認識分子の連結基L2のうち、半導体成分に付着している基に結合している原子からターゲット捕捉体であるマウス抗ヒトHbA1c抗体のFab’に由来する原子に結合している原子までの原子数は31となる。さらに、実施例1(5)と同様の方法によってBSAによる表面保護を行い、半導体センサを得た。
実施例1(6)と同様の方法によって半導体センサとしての評価を行った。測定開始時の電流Idは、4.08μAであり、ヒトHbA1c添加時のみ電流値が0.30μA増加した。このことから、この半導体センサがヒトHbA1cを選択的に検出していることが確認された。シグナル強度は7.3%であった。
2 第1電極
3 第2電極
4 半導体層
5,7 第3電極
6 絶縁層
8 覆い部材
9 内部空間
10 免疫グロブリン
11 重鎖
12 軽鎖
13 結合部位
14 ヒンジ領域
15 Fab領域
16 Fc領域
17 部分構造体(Fab’)
18 部分構造体(還元型免疫グロブリン半量体)
19 CNT
20 免疫グロブリンの部分構造体
21 免疫グロブリンの部分構造体のヒンジ領域の硫黄原子
Claims (23)
- 基板と、第1電極と、第2電極と、前記第1電極と前記第2電極との間に設けられた半導体層と、を有する半導体センサであって、
前記半導体層が、半導体成分と、免疫グロブリンの部分構造体とを含み、
前記免疫グロブリンの部分構造体が、重鎖のヒンジ領域において、連結基L1を介して前記半導体成分に結合または付着している
半導体センサ。 - 前記免疫グロブリンの部分構造体のヒンジ領域が硫黄原子を含み、前記硫黄原子が前記連結基L1と結合を形成している請求項1に記載の半導体センサ。
- 前記連結基L1と前記免疫グロブリンの部分構造体のヒンジ領域とが、前記硫黄原子を介してチオエーテル結合を形成している請求項2に記載の半導体センサ。
- 前記連結基L1が、置換もしくは無置換の、芳香族炭化水素基および/または芳香族複素環基を有している請求項1〜3のいずれか1項に記載の半導体センサ。
- 前記連結基L1が、置換または無置換の芳香族炭化水素基を有し、置換基を含めない前記芳香族炭化水素基の炭素原子数が14以上22以下である請求項1〜4のいずれか1項に記載の半導体センサ。
- 基板と、第1電極と、第2電極と、前記第1電極と前記第2電極との間に設けられた半導体層と、を有する半導体センサであって、
前記半導体層は、ターゲット認識分子が結合または付着した半導体成分を有し、
前記ターゲット認識分子は、少なくともターゲット捕捉体Xおよび連結基L2を有し、
前記ターゲット捕捉体Xは、分子量が20000以上200000以下の、タンパク質または核酸であり、
前記連結基L2のうちの、前記半導体成分に結合している原子から、または前記半導体成分に付着している基に結合している原子から、前記ターゲット捕捉体Xに由来する原子と結合している原子までの原子数Nが、5以上30以下である
半導体センサ。 - 前記ターゲット認識分子が、下記一般式(1)によって表される化合物、または下記一般式(2)によって表される構造を繰り返し単位として有する高分子化合物である請求項6に記載の半導体センサ。
L2は前記連結基L2であり、Ar1に由来する原子に結合している原子から、Xに由来する原子に結合している原子までの原子数N1が、5以上30以下である。
Xは前記ターゲット捕捉体Xであり、分子量が20000以上200000以下の、タンパク質または核酸である。)
L2は前記連結基L2であり、Ar2に由来する原子に結合している原子から、Xに由来する原子に結合している原子までの原子数N2が5以上30以下である、連結基である。
Xは前記ターゲット捕捉体Xであり、分子量が20000以上200000以下の、タンパク質または核酸である。) - 前記ターゲット認識分子が、前記一般式(1)によって表される化合物であり、前記一般式(1)において、Ar1が、前記置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であり、置換基を含めない前記芳香族炭化水素基の炭素原子数が14以上22以下である請求項7に記載の半導体センサ。
- 前記原子数Nが、8以上16以下である請求項6に記載の半導体センサ。
- 前記原子数N1および/またはN2が、8以上16以下である請求項7または8に記載の半導体センサ。
- 前記ターゲット捕捉体Xが免疫グロブリン、または免疫グロブリンの部分構造体である請求項6〜10のいずれか1項に記載の半導体センサ。
- 前記ターゲット捕捉体Xが免疫グロブリンの部分構造体である請求項6〜11のいずれか1項に記載の半導体センサ。
- 前記免疫グロブリンの部分構造体が、重鎖のヒンジ領域において、連結基L2と結合を形成している請求項6〜12のいずれか1項に記載の半導体センサ。
- 前記免疫グロブリンの部分構造体が、ヘモグロビンまたは糖化ヘモグロビンの少なくとも一方と選択的に相互作用する免疫グロブリンの部分構造体である請求項1〜5,12,13のいずれか1項に記載の半導体センサ。
- 前記免疫グロブリンの部分構造体の分子量が、20000以上120000以下である請求項1〜5,12〜14のいずれか1項に記載の半導体センサ。
- 前記連結基L1および/またはL2が、エーテル結合、アミド結合、およびイミド結合からなる群より選ばれる構造の少なくとも一つを含む請求項1〜15のいずれか1項に記載の半導体センサ。
- 前記連結基L1および/またはL2が五員環構造を含む請求項1〜16のいずれか1項に記載の半導体センサ。
- 前記半導体成分が、フラーレン、カーボンナノチューブ、グラフェン、およびカーボンナノホーンからなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項1〜17のいずれか1項に記載の半導体センサ。
- 前記半導体成分の少なくとも一部に共役系重合体が付着している請求項1〜18のいずれか1項に記載の半導体センサ。
- さらに第3電極が設けられた請求項1〜19のいずれか1項に記載の半導体センサ。
- 生体由来の物質を検出対象とする請求項1〜20のいずれか1項に記載の半導体センサ。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の半導体センサとグルコースを検出するセンサとを含む複合センサ。
- 基板と、第1電極と、第2電極と、前記第1電極と前記第2電極との間に設けられた半導体層と、を有する半導体センサの製造方法であって、
前記半導体層を形成する工程が、前記第1電極と前記第2電極の間に半導体成分を塗布する工程を含む
半導体センサの製造方法。
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