JPWO2017216930A1 - スフェロイド内部の細胞状態の解析方法 - Google Patents
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Abstract
Description
スフェロイドに光を照射する工程、
光照射位置からの距離が異なる複数のスフェロイド断面画像を取得する工程、
前記画像の輝度を信号強度減衰を考慮して補正する工程
を含むことを特徴とする細胞解析方法を提供する。
光源と、培養面上の細胞に前記光源からの光を照射する集光光学系と、前記細胞からの光を検出する検出光学系と、
前記検出光学系から取得した情報に基づく画像を解析する解析部と
を備え、
前記解析部は、
前記培養面からの垂直方向の距離が異なる複数の断面画像を取得する画像取得部と、
前記複数の断面画像の輝度を計測する輝度計測部と、
前記輝度を信号強度減衰を考慮して補正し、スフェロイド内部の細胞状態を解析する状態解析部と
を有することを特徴とする細胞解析装置を提供する。
(1)前記解析部は、
光源と、培養面上の細胞に前記光源からの光を照射する集光光学系と、前記細胞からの光を検出する検出光学系と、
前記検出光学系から取得した情報に基づく画像を解析する画像解析部と
を備え、
前記画像解析部は、
前記培養面からの垂直方向の距離が異なる複数の断面画像を取得する画像取得部と、
前記複数の断面画像の輝度を計測する輝度計測部と、
前記輝度に基づいて、スフェロイド内部の細胞状態を解析する状態解析部と
を有し、
(2)前記制御部は、細胞溶液の供給、培地の供給、培地の廃棄、細胞の培養、光の照射、光の検出、画像の取得、輝度の計測、および細胞状態の解析のうちの少なくとも1つを制御する、
細胞培養装置を提供する。
(S201):細胞が播種される。このとき、単離された幹細胞202が培地中に浮遊している状態である。
(S202):幹細胞202が凝集し、その一部が培養面201に接着する。平面培養の場合には底面が平らで細胞接着性の高い培養器材を用いるが、スフェロイド培養では図のように丸底の培養器材を用いたり、培養面に微細な凹凸を施したり、培養面の表面処理で細胞接着性を低下させたりすることにより、細胞を凝集させる。
(S203):凝集した細胞が増殖しスフェロイドとなる。適切なスフェロイドに培養された時点で培養容器から取り出して患部へ移植する。
(S204):スフェロイドは培養過程において中心部の細胞に培地の栄養や酸素が行き届きにくいため、主に中心部から壊死などの細胞死が起きることが知られている。ここで細胞死とはネクローシス(壊死)やアポトーシス(自然死)を指す。ネクローシスでは細胞は膨張して細胞質が変化し細胞膜が破裂する。アポトーシスでは細胞は縮小して免疫細胞に貧食される。ただし、このときスフェロイド外形の変化は起こらない。また、内部で細胞死を起こしているスフェロイドは生細胞の数が少なく、また死細胞から好ましくない物質が放出される可能性もある。
(S205):最終的には細胞同士がばらばらになりスフェロイドは崩壊する。
上記で説明した機能は、ハードウエアで構成してもよいし、ソフトウエアで構成してもよい。
202:培養面
301:自動細胞培養装置
302:恒温室
303:撮像部
304:解析部
305:記憶部
306:コンピュータ
307:出力装置
308:制御部
309:細胞ボトル
310:培地ボトル
311:廃液ボトル
312:培地流路
313:廃液流路
314:培養容器
401:光源
402:ビームスプリッター
403:対物レンズ
404:参照光ミラー
405:検出系
406:スフェロイド
407:信号光
408:参照光
409:干渉光
601:光源
602:対物レンズ
603:光
604:測定地点のZ位置
605:スフェロイド内部を光が進んだ距離
701:正常な生細胞の領域
702:細胞死の領域
Claims (15)
- スフェロイドの内部の細胞状態を解析する細胞解析方法であって、
スフェロイドに光を照射する工程、
光照射位置からの距離が異なる複数のスフェロイド断面画像を取得する工程、
前記画像の輝度を信号強度減衰を考慮して補正する工程
を含むことを特徴とする細胞解析方法。 - 前記信号強度減衰が、前記スフェロイドの3次元形状、および/または前記光照射位置から測定位置までの距離によるものである、請求項1に記載の細胞解析方法。
- 前記スフェロイドが培養面近傍に細胞が凝集したスフェロイドであり、前記照射位置としての前記培養面からの距離が異なる複数のスフェロイド断面画像を取得する、請求項1に記載の細胞解析方法。
- 前記画像において複数ピクセルごとに格子状に前記画像を分割して、各ピースごとの平均輝度を求める工程をさらに含む、請求項1に記載の細胞解析方法。
- 前記スフェロイドの外形形状を測定する工程をさらに含む、請求項1に記載の細胞解析方法。
- 前記スフェロイドの外形XYZ座標に基づいて、前記スフェロイド位置を補正する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の工程を行った後、
前記スフェロイドに光を照射する工程、
前記スフェロイドの第2の断面画像を取得する工程、
前記第2の画像の輝度を、請求項1に記載の工程により得られた輝度と比較する工程
をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の細胞解析方法。 - スフェロイドの内部の細胞状態を解析する細胞解析装置であって、
光源と、培養面上の細胞に前記光源からの光を照射する集光光学系と、前記細胞からの光を検出する検出光学系と、
前記検出光学系から取得した情報に基づく画像を解析する解析部と
を備え、
前記解析部は、
前記培養面からの垂直方向の距離が異なる複数の断面画像を取得する画像取得部と、
前記複数の断面画像の輝度を計測する輝度計測部と、
前記輝度を信号強度減衰を考慮して補正し、スフェロイド内部の細胞状態を解析する状態解析部と
を有することを特徴とする細胞解析装置。 - 前記光源、前記集光光学系および前記検出光学系が、光干渉断層計(OCT)として構成される、請求項8に記載の細胞解析装置。
- スフェロイドの内部の特定の細胞状態と関連する信号強度減衰データおよび/または輝度データを記憶する記憶部をさらに備える、請求項8に記載の細胞解析装置。
- 前記解析部がさらに前記スフェロイドの外形形状を測定する測定部をさらに有する、請求項8に記載の細胞解析装置。
- スフェロイドを培養する培養部と、前記スフェロイドの内部の細胞状態を光を用いて解析する解析部と、前記スフェロイドの培養および解析を制御する制御部とを有する細胞培養装置であって、
(1)前記解析部は、
光源と、培養面上の細胞に前記光源からの光を照射する集光光学系と、前記細胞からの光を検出する検出光学系と、
前記検出光学系から取得した情報に基づく画像を解析する画像解析部と
を備え、
前記画像解析部は、
前記培養面からの垂直方向の距離が異なる複数の断面画像を取得する画像取得部と、
前記複数の断面画像の輝度を計測する輝度計測部と、
前記輝度に基づいて、スフェロイド内部の細胞状態を解析する状態解析部と
を有し、
(2)前記制御部は、細胞溶液の供給、培地の供給、培地の廃棄、細胞の培養、光の照射、光の検出、画像の取得、輝度の計測、および細胞状態の解析のうちの少なくとも1つを制御する、
細胞培養装置。 - 前記培養部が、
恒温室と、
前記恒温室内に配置されスフェロイドを培養する培養容器と、
前記培養容器に結合され細胞溶液を供給する細胞ボトルと、
前記培養容器に結合され培地を供給する培地ボトルと、
前記培養容器に結合され培養容器から廃棄される培地を格納する廃液ボトルと
を備える、請求項12に記載の細胞培養装置。 - 前記状態解析部が、前記輝度を信号強度減衰を考慮して補正し、スフェロイド内部の細胞状態を解析する、請求項12に記載の細胞培養装置。
- 前記制御部が、前記状態解析部からの出力に基づいて、前記培養部におけるスフェロイドの培養を制御する、請求項12に記載の細胞培養装置。
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