JPWO2017209274A1 - アジュバント組成物とその利用 - Google Patents
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Abstract
Description
臨床では、アジュバントとして塩化アルミニウム、水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウムなどのアルミニウム塩(alum)が利用され、癌ワクチンには不完全フロイントアジュバント(IFA)が使用されてきたが、これらの効果は抗原特異的な免疫賦活化を誘導する上で、未だ十分といえない。また、これらの作用機序は不明であり、かつ、副作用の問題点が指摘され始めている(非特許文献1)。
(1)グランザイムAまたはグランザイムAと80%以上の相同性を有するアミノ酸配列を有するタンパク質を含む、アジュバント組成物。
(2)グランザイムAが、セリンプロテアーゼ活性が野生型よりも低下したグランザイムAである、上記(1)記載のアジュバント組成物。
(3)セリンプロテアーゼ活性が野生型よりも低下したグランザイムAが、配列番号3に示されるアミノ酸配列の184番目のアミノ酸に対応するアミノ酸がセリンからアラニンに置換されたグランザイムAである、上記(2)に記載のアジュバント組成物。
(4)T細胞性免疫またはB細胞性免疫を賦活化することに用いるための、上記(1)〜(3)のいずれかに記載のアジュバント組成物。
(5)樹状細胞を成熟化させることに用いるための、上記(1)〜(4)のいずれかに記載のアジュバント組成物。
(6)アジュバントとしての有効量のグランザイムAまたはグランザイムAと80%以上のアミノ酸相同性を有するタンパク質と、免疫原性物質とを含む、抗原特異的免疫活性化用組成物。
(7)アジュバントとしての有効量のグランザイムAまたはグランザイムAと80%以上のアミノ酸相同性を有するタンパク質を、免疫原性物質とのコンジュゲートの形態で含む、上記(6)に記載の抗原特異的免疫活性化用組成物。
(8)上記(6)または(7)に記載の抗原特異的免疫活性化用組成物であって、免疫原性物質がポリペプチドであり、アジュバントとしての有効量のグランザイムAまたはグランザイムAと80%以上のアミノ酸相同性を有するタンパク質を、前記免疫原性物質との融合タンパク質の形態で含む、抗原特異的免疫活性化用組成物。
(9)免疫原性物質が、がん抗原である、上記(6)〜(8)のいずれかに記載の抗原特異的免疫活性化用組成物。
(10)ワクチンとして用いるための、上記(6)〜(9)のいずれかに記載の抗原特異的免疫活性化用組成物。
(11)グランザイムAまたはグランザイムAと80%以上のアミノ酸相同性を有するタンパク質をコードする核酸を含むベクターを含む、免疫を賦活化することに用いるための組成物。
(12)上記(11)で定義された核酸と、ペプチド性の免疫原性物質をコードする核酸との組合せであって、前記ペプチド性の免疫原性物質に対する免疫を賦活化することに用いるための組合せ。
(13)上記(12)に記載の組合せが、1つのベクターまたは別々に含む2つ以上のベクターに含まれる、前記ペプチド性の免疫原性物質に対する免疫を賦活化することに用いるための組成物。
(14)上記(13)に記載の組成物で形質転換され、グランザイムAと前記免疫原性物質とを発現する、動物細胞。
(15)ペプチド性の免疫原性物質とグランザイムAまたはグランザイムAと80%以上のアミノ酸相同性を有するタンパク質との融合タンパク質であって、免疫原性を有する融合タンパク質。
(16)上記(15)に記載の融合タンパク質を有する動物細胞。
(17)上記(14)または(16)に記載の細胞を有効成分として含む、抗原特異的免疫活性化用組成物。
(18)グランザイムAまたはグランザイムAと80%以上のアミノ酸相同性を有するタンパク質を含む動物細胞と免疫原性物質との組合せであって、前記免疫原性物質に対する免疫を賦活化することに用いるための組合せ。
(19)上記(18)に記載の組合せを含む、抗原特異的免疫活性化用組成物。
(20)免疫原性物質取込み脾臓細胞と組み合わせて投与される、前記免疫原性物質に対する免疫を賦活化することに用いるための上記(1)〜(5)のいずれか一項に記載のアジュバント組成物。
従って、本発明によれば、本発明によれば、グランザイムAを発現する細胞またはグランザイムAを取り込んだ細胞を含む、免疫賦活化剤または免疫賦活化することに用いるための組成物が提供される。本発明によれば、グランザイムAを発現する細胞またはグランザイムAを取り込んだ細胞を含む、抗原特異的な免疫賦活化剤または抗原特異的な免疫賦活化することに用いるための組成物が提供される。
また、本発明によれば、グランザイムAを発現する細胞またはグランザイムAを取り込んだ細胞を含む、抗原特異的なT細胞の誘導剤、抗原特異的なT細胞の誘導することに用いるための組成物;グランザイムAを発現する細胞またはグランザイムAを取り込んだ細胞を含む、抗原特異的なT細胞の誘導することに用いるための組成物;グランザイムAを発現する細胞またはグランザイムAを取り込んだ細胞を含む、樹状細胞を成熟化させることに用いる組成物;グランザイムAを発現する細胞またはグランザイムAを取り込んだ細胞を含む、CD8陽性樹状細胞を成熟化させることおよび/またはCD8陰性樹状細胞を成熟化させることに用いるための組成物が提供され得、例えば、これらは生体に投与され得る。
また、この態様では、グランザイムAは、抗原としての免疫原性物質またはこれを含む組成物若しくはこれを有する細胞と組み合わせて対象に投与することができる。ある態様では、本発明の免疫賦活化剤または免疫賦活化することに用いるための組成物は、抗原としての免疫原性物質またはこれを含む組成物と組み合わせて対象に投与される組成物であり得る。投与の際、免疫原性物質は、前記細胞と一緒に、別々に投与することができる。免疫原性物質は、細胞内または細胞膜上に存在する形態で投与してもよい。
この態様において、動物細胞は、投与対象に対して自己細胞または非自己細胞とすることができ、非自己細胞としては、例えば、同種異系の動物細胞とすることができる。細胞の種類は、特に限定されないが例えば、体細胞、樹状細胞、血球細胞、リンパ球、脾臓細胞などとすることができる。
本実施例では、グランザイムA(以下、「gzmA」と略す)がオボアルブミン(以下、「OVA」という)に対する特異的免疫を引き起こすことを明らかにした。
)と、グランザイムAをコードするmRNA(Accession番号:NM_006144.3)をエレクトロポレーションで導入し、病原菌フリーのC57BL/6マウスに尾静脈より静脈内投与した。投与7日後のマウスから脾臓を摘出し、セルストレイナーを用いて漉し、ACK lysing bufferで赤血球を溶血して洗浄し、脾臓由来単核球を得た。得られた脾臓由来単核球とOVA257-264ペプチドのテトラマー(OVA−tet;MBL社製、製品番号:TS-5001-1C)およびFITC標識−抗CD8抗体(Biolegend社製、製造番号:100706)と反応させた。フローサイトメトリーでOVA特異的T細胞反応を検出した。対照としては、未処理NIH3T3細胞を用いた。結果は、図1に示される通りであった。
上記実施例では、グランザイムAが免疫賦活化を誘導することを明らかにした。本実施例では、骨髄由来樹状細胞(以下「DC」と略す)への成熟に対するグランザイムAの効果を調べた。
実施例1では、グランザイムAと抗原の両方を発現する細胞を生体に投与した。本実施例では、グランザイムAをタンパク質として生体に投与した。
上述の実施例により、グランザイムAが抗原特異的な免疫応答を誘導できる、アジュバントとして利用できることを明らかにした。本実施例では、誘導した免疫応答によるがん細胞の抑制効果を調べた。
本実施例では、グランザイムAにより誘導される免疫応答をより詳細に解析した。
Claims (20)
- グランザイムAまたはグランザイムAと80%以上の相同性を有するアミノ酸配列を有するタンパク質を含む、アジュバント組成物。
- グランザイムAが、セリンプロテアーゼ活性が野生型よりも低下したグランザイムAである、請求項1に記載のアジュバント組成物。
- セリンプロテアーゼ活性が野生型よりも低下したグランザイムAが、配列番号3に示されるアミノ酸配列の184番目のアミノ酸に対応するアミノ酸がセリンから他のアミノ酸に置換されたグランザイムAである、請求項1または2に記載のアジュバント組成物。
- T細胞性免疫またはB細胞性免疫を賦活化することに用いるための、請求項1〜3のいずれか一項に記載のアジュバント組成物。
- 樹状細胞を成熟化させることに用いるための、請求項1〜4のいずれか一項に記載のアジュバント組成物。
- アジュバントとしての有効量のグランザイムAまたはグランザイムAと80%以上のアミノ酸相同性を有するタンパク質と、免疫原性物質とを含む、抗原特異的免疫活性化用組成物。
- アジュバントとしての有効量のグランザイムAまたはグランザイムAと80%以上のアミノ酸相同性を有するタンパク質を、免疫原性物質とのコンジュゲートの形態で含む、請求項6に記載の抗原特異的免疫活性化用組成物。
- 請求項6または7に記載の抗原特異的免疫活性化用組成物であって、免疫原性物質がポリペプチドであり、アジュバントとしての有効量のグランザイムAまたはグランザイムAと80%以上のアミノ酸相同性を有するタンパク質を、前記免疫原性物質との融合タンパク質の形態で含む、抗原特異的免疫活性化用組成物。
- 免疫原性物質が、がん抗原である、請求項6〜8のいずれか一項に記載の抗原特異的免疫活性化用組成物。
- ワクチンとして用いるための、請求項7〜9のいずれか一項に記載の抗原特異的免疫活性化用組成物。
- グランザイムAまたはグランザイムAと80%以上のアミノ酸相同性を有するタンパク質をコードする核酸を含むベクターを含む、免疫を賦活化することに用いるための組成物。
- 請求項11で定義された核酸と、ペプチド性の免疫原性物質をコードする核酸との組合せであって、前記ペプチド性の免疫原性物質に対する免疫を賦活化することに用いるための組合せ。
- 請求項12に記載の組合せが、1つのベクターまたは別々に含む2つ以上のベクターに含まれる、前記ペプチド性の免疫原性物質に対する免疫を賦活化することに用いるための組成物。
- 請求項13に記載の組成物で形質転換され、グランザイムAと前記免疫原性物質とを発現する、動物細胞。
- ペプチド性の免疫原性物質とグランザイムAまたはグランザイムAと80%以上のアミノ酸相同性を有するタンパク質との融合タンパク質であって、免疫原性を有する融合タンパク質。
- 請求項15に記載の融合タンパク質を有する動物細胞。
- 請求項14または16に記載の細胞を有効成分として含む、抗原特異的免疫活性化用組成物。
- グランザイムAまたはグランザイムAと80%以上のアミノ酸相同性を有するタンパク質を含む動物細胞と免疫原性物質との組合せであって、前記免疫原性物質に対する免疫を賦活化することに用いるための組合せ。
- 請求項17に記載の組合せを含む、抗原特異的免疫活性化用組成物。
- 免疫原性物質取込み脾臓細胞と組み合わせて投与される、前記免疫原性物質に対する免疫を賦活化することに用いるための請求項1〜5のいずれか一項に記載のアジュバント組成物。
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