JPWO2016167306A1 - 抗ヒトNotch4抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、
(a)配列番号15または配列番号16のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1;
(b)配列番号17または配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2;
(c)配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3;
(d)配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1;
(e)配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2;および、
(f)配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3
を含む、
抗体またはそのNotch4結合断片。
(i)前記重鎖の可変領域が配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号45のアミノ酸配列を含む抗体、
(ii)前記重鎖の可変領域が配列番号35のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号45のアミノ酸配列を含む抗体、
(iii)前記重鎖の可変領域が配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号47のアミノ酸配列を含む抗体、
(iv)前記重鎖の可変領域が配列番号35のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号49のアミノ酸配列を含む抗体、
(v)前記重鎖の可変領域が配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号51のアミノ酸配列を含む抗体、
(vi)前記重鎖の可変領域が配列番号39のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号45のアミノ酸配列を含む抗体、および
(vii)前記重鎖の可変領域が配列番号35のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号47のアミノ酸配列を含む抗体。
(1’)抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、前記抗体またはそのNotch4結合断片は重鎖および軽鎖を含み、以下の(i)~(vii)のいずれかから選ばれる抗体またはそのNotch4結合断片:
(i)前記重鎖の可変領域が配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号45のアミノ酸配列を含む抗体、
(ii)前記重鎖の可変領域が配列番号35のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号45のアミノ酸配列を含む抗体、
(iii)前記重鎖の可変領域が配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号47のアミノ酸配列を含む抗体、
(iv)前記重鎖の可変領域が配列番号35のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号49のアミノ酸配列を含む抗体、
(v)前記重鎖の可変領域が配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号51のアミノ酸配列を含む抗体、
(vi)前記重鎖の可変領域が配列番号39のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号45のアミノ酸配列を含む抗体、および
(vii)前記重鎖の可変領域が配列番号35のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号47のアミノ酸配列を含む抗体。
(1”)抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、前記抗体またはそのNotch4結合断片は重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖の可変領域が配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号45のアミノ酸配列を含む抗体またはそのNotch4結合断片。
(1)疎水性:Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:Asn、Gln、His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;及び
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ヒトNotch4(Genbank Accession No.NP_004548.3)(配列番号1)に対するモノクローナル抗体を作製するため、分泌型アルカリフォスファターゼ(SEAP)およびヒスチジンタグを融合した、ヒトNotch4の3つのEGFリピートおよびネガティブ制御領域(negative regulatory region:NRR)(配列番号1の1046〜1445位)(以下、「ヒトNotch4 3EGF−NRR−SEAP−His」という)をBalb/cマウスに免疫した。
クローン6−3−A6の重鎖および軽鎖をコードするDNA配列を、5’−RACE(5’−rapid amplification of cDNA ends)法によって増幅させた。前記ハイブリドーマから、TRIZOL(Invitrogen/LifeTechnologies)を用いて全RNAを調製し、DNase(QIAGEN, RNase free DNase set)で処理した。cDNA合成キット(TAKARA)を用いて、前記全RNAから二本鎖cDNAを調製した。ad29S(ACATCACTCCGT (配列番号2))及びad29AS(ACGGAGTGATGTCCGTCGACGTATCTCTGCGTTGATACTTCAGCGTAGCT (配列番号3))のアニーリングによって得られた5’アダプターを前記cDNAに付加した。得られたcDNAを、5’フォワードプライマー(5’−PCR4 primer, AGCTACGCTGAAGTATCAACGCAGAG (配列番号4))及び3’リバースプライマー(マウスIgG1重鎖の増幅にはGCCAGTGGATAGACTGATGG (配列番号5)を用い、マウスIgκ軽鎖の増幅にはGATGGATACAGTTGGTGCAGC (配列番号6)を用いた)によって増幅した。前記増幅されたcDNAを、pCR2.1ベクター(Invitrogen/LifeTechnologies)に挿入した。遺伝子配列を、ABI3130XLを用いて解析した。本解析によって同定された遺伝子配列にコードされたアミノ酸配列を以下の表に示す。
オーバーラップエクステンションPCR(overlapping extension PCR)により、重鎖として、6−3−A6の重鎖可変領域の遺伝子配列およびV234AおよびG237A変異を有するヒトIgG2の定常領域の遺伝子配列を結合させ、軽鎖として、6−3−A6の軽鎖可変領域の遺伝子配列およびヒトIgκの定常領域の遺伝子配列を結合させ、キメラ抗体をコードするDNA配列を調製した。ここでいう、「V234A」とは、234位のバリンがアラニンに置換された変異を、「G237A」とは、237位のグリシンがアラニンに置換された変異を表す。結果として得られた配列を、発現ベクター(重鎖についてpEE6.4、軽鎖についてpEE12.4,Lonza)に挿入した。キメラ抗体のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列を以下の表に示した。
ヒト化抗ヒトNotch4抗体重鎖(HK1)の可変領域のアミノ酸配列および核酸配列
ヒト化抗ヒトNotch4抗体重鎖(HK2)の可変領域のアミノ酸配列および核酸配列
ヒト化抗ヒトNotch4抗体重鎖(HK3)の可変領域のアミノ酸配列および核酸配列
ヒト化抗ヒトNotch4抗体重鎖(HA1)の可変領域のアミノ酸配列および核酸配列
ヒト化抗ヒトNotch4抗体重鎖(HA2)の可変領域のアミノ酸配列および核酸配列
ヒト化抗ヒトNotch4抗体軽鎖(L1)の可変領域のアミノ酸配列および核酸配列
ヒト化抗ヒトNotch4抗体軽鎖(L2)の可変領域のアミノ酸配列および核酸配列
ヒト化抗ヒトNotch4抗体軽鎖(L3)の可変領域のアミノ酸配列および核酸配列
ヒト化抗ヒトNotch4抗体軽鎖(L4)の可変領域のアミノ酸配列および核酸配列
ヒト化抗ヒトNotch4抗体軽鎖(L5)の可変領域のアミノ酸配列および核酸配列
ヒト化抗ヒトNotch4抗体軽鎖(L6)の可変領域のアミノ酸配列および核酸配列
V234AおよびG237A変異を有し、C末端リシンを有するヒトIgG2の定常領域のアミノ酸配列および核酸配列
V234AおよびG237A変異を有し、C末端リシンを有しないヒトIgG2の定常領域のアミノ酸配列および核酸配列
ヒトIgκの定常領域のアミノ酸配列および核酸配列
ヒト化抗ヒトNotch4抗体重鎖の最適化された核酸配列(HK2可変領域、および、V234AおよびG237A変異を有し、C末端リシンを有しないヒトIgG2定常領域)
ヒト化抗ヒトNotch4抗体重鎖の最適化された核酸配列(HK3可変領域、および、V234AおよびG237A変異を有し、C末端リシンを有しないヒトIgG2定常領域)
ヒト化抗ヒトNotch4抗体重鎖の最適化された核酸配列(HA2可変領域、および、V234AおよびG237A変異を有し、C末端リシンを有しないヒトIgG2定常領域)
ヒト化抗ヒトNotch4抗体軽鎖の最適化された核酸配列(L3可変領域、および、ヒトIgκ定常領域)
ヒト化抗ヒトNotch4抗体軽鎖の最適化された核酸配列(L4可変領域、および、ヒトIgκ定常領域)
ヒト化抗ヒトNotch4抗体軽鎖の最適化された核酸配列(L5可変領域、および、ヒトIgκ定常領域)
ヒト化抗ヒトNotch4抗体軽鎖の最適化された核酸配列(L6可変領域、および、ヒトIgκ定常領域)
以下の実施例において用いた特定の抗体を、便宜的に“抗体A(Antibody A)”、“抗体B(Antibody B)”、“抗体C(Antibody C)”、“抗体D(Antibody D)”、“抗体E(Antibody E)”、“抗体F(Antibody F)”及び“抗体G(Antibody G)”と呼ぶ。
抗体Aは、重鎖可変領域が実施例1に記載のHK2の重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域が実施例1に記載のL3の軽鎖可変領域を含む。
抗体Bは、重鎖可変領域が実施例1に記載のHK3の重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域が実施例1に記載のL3の軽鎖可変領域を含む。
抗体Cは、重鎖可変領域が実施例1に記載のHK2の重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域が実施例1に記載のL4の軽鎖可変領域を含む。
抗体Dは、重鎖可変領域が実施例1に記載のHK3の重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域が実施例1に記載のL5の軽鎖可変領域を含む。
抗体Eは、重鎖可変領域が実施例1に記載のHK2の重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域が実施例1に記載のL6の軽鎖可変領域を含む。
抗体Fは、重鎖可変領域が実施例1に記載のHA2の重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域が実施例1に記載のL3の軽鎖可変領域を含む。
抗体Gは、重鎖可変領域が実施例1に記載のHK3の重鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域が実施例1に記載のL4の軽鎖可変領域を含む。
なお、抗体A〜Gにおいては、一般的なヒト抗体の重鎖のC末端に位置するリシン(Lys)が欠失している。
ヒト化抗Notch4阻害抗体の、ヒトNotch4−NRR融合タンパク質に対する、算出された動態パラメータ
LI0050ストックマウスから腫瘍断片を採取し、直径2−4mmの断片をBALB/cヌードマウスの右側腹部の皮下に移植し、腫瘍を成長させた。ノギスを用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積TV(Tumor volume)を算出した。
抗体BとヒトNotch4−NRR融合タンパク質との相互作用の算出された動態パラメータ
Claims (20)
- 抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、
前記抗体またはそのNotch4結合断片は重鎖および軽鎖を含み、以下の(i)〜(vii)のいずれかから選ばれる抗体またはそのNotch4結合断片:
(i)前記重鎖の可変領域が配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号45のアミノ酸配列を含む抗体、
(ii)前記重鎖の可変領域が配列番号35のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号45のアミノ酸配列を含む抗体、
(iii)前記重鎖の可変領域が配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号47のアミノ酸配列を含む抗体、
(iv)前記重鎖の可変領域が配列番号35のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号49のアミノ酸配列を含む抗体、
(v)前記重鎖の可変領域が配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号51のアミノ酸配列を含む抗体、
(vi)前記重鎖の可変領域が配列番号39のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号45のアミノ酸配列を含む抗体、および
(vii)前記重鎖の可変領域が配列番号35のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号47のアミノ酸配列を含む抗体。 - 請求項1に記載の抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、
前記重鎖の可変領域が配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号45のアミノ酸配列を含む抗体またはそのNotch4結合断片。 - 請求項1に記載の抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、
前記重鎖の可変領域が配列番号35のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号45のアミノ酸配列を含む抗体またはそのNotch4結合断片。 - 請求項1に記載の抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、
前記重鎖の可変領域が配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号47のアミノ酸配列を含む抗体またはそのNotch4結合断片。 - 請求項1に記載の抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、
前記重鎖の可変領域が配列番号35のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号49のアミノ酸配列を含む抗体またはそのNotch4結合断片。 - 請求項1に記載の抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、
前記重鎖の可変領域が配列番号33のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号51のアミノ酸配列を含む抗体またはそのNotch4結合断片。 - 請求項1に記載の抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、
前記重鎖の可変領域が配列番号39のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号45のアミノ酸配列を含む抗体またはそのNotch4結合断片。 - 請求項1に記載の抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、
前記重鎖の可変領域が配列番号35のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖の可変領域が配列番号47のアミノ酸配列を含む抗体またはそのNotch4結合断片。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、
前記重鎖の定常領域、および、前記軽鎖の定常領域がヒト抗体由来の配列を含む、
抗体またはそのNotch4結合断片。 - 請求項9に記載の抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、
前記重鎖の定常領域がヒトIgGの定常領域を含む、
抗体またはそのNotch4結合断片。 - 請求項10に記載の抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、
前記ヒトIgGの定常領域が、ヒトIgG2の定常領域である、
抗体またはそのNotch4結合断片。 - 請求項11に記載の抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、
前記ヒトIgG2の定常領域が、V234Aおよび/またはG237Aの変異を有する、
抗体またはそのNotch4結合断片。 - 請求項9に記載の抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、
前記重鎖の定常領域のカルボキシ末端のリシン残基が人為的に除去されている、
抗体またはそのNotch4結合断片。 - 請求項9に記載の抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片であって、
前記軽鎖の定常領域がヒトIgκの定常領域を含む、
抗体またはそのNotch4結合断片。 - 請求項1〜14のいずれか1項に記載の抗Notch4抗体またはそのNotch4結合断片を含む、
医薬組成物。 - 請求項15に記載の医薬組成物であって、
製薬学的に許容される担体をさらに含む、
医薬組成物。 - 請求項15または16に記載の医薬組成物であって、
非小細胞肺がんの治療のために用いられる、
医薬組成物。 - 請求項15または16に記載の医薬組成物であって、
甲状腺がんの治療のために用いられる、
医薬組成物。 - 請求項15または16に記載の医薬組成物であって、
前立腺がんの治療のために用いられる、
医薬組成物。 - 請求項15または16に記載の医薬組成物であって、
肝細胞がんの治療のために用いられる、
医薬組成物。
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