JPWO2016056229A1 - 腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法 - Google Patents

Abstract

腸溶性を有し、かつ製剤性に優れたシームレスソフトカプセルの製造方法を提供することを課題とする。（ａ）ゼラチンと、エステル化度が０〜４０％かつアミド化度が０〜２５％である低メトキシペクチンとを含有し、５０℃における粘度が６０〜１２７ｍＰａ・ｓの腸溶性カプセル皮膜液を調製する工程；（ｂ）工程（ａ）で調製した腸溶性カプセル皮膜液を用いて、滴下法によりカプセル内容物を被包する工程；の工程（ａ）及び（ｂ）により腸溶性シームレスソフトカプセルを製造する。ゼラチンのゼリー強度が１８０〜３３０Ｂｌｏｏｍであること、低メトキシペクチンの３５℃における２質量％濃度水溶液の粘度が８〜１５ｍＰａ・ｓであること、腸溶性カプセル皮膜液が、ゼラチン１００質量部に対して低メトキシペクチン１０〜２０質量部を含有することが好ましい。

Description

本発明は、腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法に関し、より詳しくは、（ａ）ゼラチンと、エステル化度が０〜４０％かつアミド化度が０〜２５％である低メトキシペクチンとを含有し、５０℃における粘度が６０〜１２７ｍＰａ・ｓの腸溶性カプセル皮膜液を調製する工程；（ｂ）工程（ａ）で調製した腸溶性カプセル皮膜液を用いて、滴下法によりカプセル内容物を被包する工程；の工程（ａ）及び（ｂ）を備えた腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法に関する。

従来から、様々な有効成分を含有させたカプセルが種々報告されている。これらのカプセルにおける皮膜の材料としては、ゼラチンや寒天などが広く用いられている。しかしながら、ゼラチンや寒天などを材料とした皮膜は酸性環境の胃で崩壊するため、酸に対して弱い物質を有効成分とすることができなかった。

そこで、近年、腸溶性カプセルが開発されてきた。腸溶性カプセルは、皮膜が酸に対して耐性を有することによって胃では皮膜が崩壊せず、腸で皮膜が崩壊して内容物が腸で放出されるカプセルである。この腸溶性カプセルは、酸に対して弱い物質を有効成分として含有させる場合だけでなく、徐々に放出させることによって効果を長時間持続させたい物質や、にんにく・魚油などの胃で消化されると呼気の臭やもどり臭の原因となる物質を含有させる場合にも用いられている。

腸溶性カプセルの製造方法に関しては、これまでに、（ａ）膜形成性の水溶性重合体及び酸不溶性重合体を含有する溶液を調製し、適当な可塑剤と混合してゲル材料を生成させ；（ｂ）このゲル材料を、熱制御されたドラムまたは面を使用して膜またはリボンへとキャスティングし；（ｃ）回転ダイ技術を使用してソフトカプセルを形成する方法（特許文献１参照）や、ゼラチン、可塑剤として多価アルコール、アルカリ金属塩、水、並びに濃度が６〜４０質量％となるようにカラギーナン、寒天、ローカストビーンガムなどの多糖類を均一に混練することにより得られるソフトカプセル原料混合物を製造する工程、該ソフトカプセル原料混合物を用いてニンニク、魚油、プロポリス、腸内細菌、及びタンパク質系薬剤から選ばれる少なくとも一種を内包する工程からなることを特徴とする腸溶性・徐放性ソフトカプセルの製造方法（特許文献２参照）が提案されている。

さらに、ゼラチン、水、可塑剤、及び、エステル化度が２０〜４０％でゼラチン１００重量部に対して１０重量部〜３０重量部の低メトキシルペクチンを含有するカプセル皮膜液を調製する調製工程と、ロータリーダイ式成形装置により、前記カプセル皮膜液から形成されたカプセル皮膜に内容物が充填されたソフトカプセルを成形する成形工程とを具備し、低メトキシルペクチンをゲル化する多価金属イオンを含む塩は前記カプセル皮膜液に添加されないと共に、成形された前記ソフトカプセルを前記多価金属イオンを含むゲル化液に浸漬する工程は具備しないことを特徴とする腸溶性ソフトカプセルの製造方法（特許文献３参照）が提案されている。

特表２００６−５０５５４２号公報 特開２００９−１８５０２２号公報 特開２０１０−０４７５４８号公報

本発明の課題は、腸溶性を有し、かつ製剤性に優れたシームレスソフトカプセルの製造方法を提供することにある。

本発明者らは、腸溶性シームレスソフトカプセルの製造において、カプセル皮膜に用いるペクチンのアミド化度及びエステル化度や、皮膜液の粘度に着目した。カプセル皮膜材料にゼラチンと、エステル化度が０〜４０％かつアミド化度が０〜２５％である低メトキシペクチンとを用い、５０℃における皮膜液の粘度を６０〜１２７ｍＰａ・ｓとすることによって、腸溶性を有し、かつ製剤性に優れたシームレスソフトカプセルを製造することが可能であることを見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明は以下に開示されるとおりのものである。
（１）（ａ）ゼラチンと、エステル化度が０〜４０％かつアミド化度が０〜２５％である低メトキシペクチンとを含有し、５０℃における粘度が６０〜１２７ｍＰａ・ｓの腸溶性カプセル皮膜液を調製する工程；（ｂ）工程（ａ）で調製した腸溶性カプセル皮膜液を用いて、滴下法によりカプセル内容物を被包する工程；の工程（ａ）及び（ｂ）を備えたことを特徴とする腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法。
（２）ゼラチンのゼリー強度が１８０〜３３０Ｂｌｏｏｍであることを特徴とする上記（１）記載の腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法。
（３）低メトキシペクチンの３５℃における２質量％濃度水溶液の粘度が８〜１５ｍＰａ・ｓであることを特徴とする上記（１）又は（２）記載の腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法。
（４）腸溶性カプセル皮膜液が、ゼラチン１００質量部に対して低メトキシペクチン１０〜２０質量部を含有することを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか記載の腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法。
（５）腸溶性カプセル皮膜液の５０℃における粘度が７０〜１１０ｍＰａ・ｓであることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれか記載の腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法。
（６）低メトキシペクチンのアミド化度が５〜２５％であることを特徴とする上記（１）〜（５）のいずれか記載の腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法。
（７）低メトキシペクチンをグリセリンに分散後温水に溶解し、次いでゼラチンを添加して溶解し、濾過後に静置脱泡することを特徴とする上記（１）〜（６）のいずれか記載の腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法。
（８）腸溶性カプセル皮膜率が９〜３０質量％となるように被包することを特徴とする上記（１）〜（７）のいずれか記載の腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法。

本発明によって製造される腸溶性シームレスソフトカプセルは、腸溶性を有し、かつ製剤性に優れていることから、製造が容易で、かつ酸に対して弱い物質を内容物に含有させることが可能となるほか、にんにく・魚油などの胃で消化されると呼気の臭や戻り臭の原因となる物質を内容物に含有させても、服用後の呼気の臭や戻り臭を防ぐことが可能となる。

本発明の腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法としては、（ａ）ゼラチンと、エステル化度が０〜４０％かつアミド化度が０〜２５％である低メトキシペクチンとを含有し、５０℃における粘度が６０〜１２７ｍＰａ・ｓの腸溶性カプセル皮膜液を調製する工程；（ｂ）工程（ａ）で調製した腸溶性カプセル皮膜液を用いて、滴下法によりカプセル内容物を被包する工程；の工程（ａ）及び（ｂ）を備えた腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法であれば特に制限されず、腸溶性とは、胃では溶解せずに腸で溶解する性質をいう。

本発明におけるゼラチンとしては特に制限されないが、ゼリー強度が１８０〜３３０Ｂｌｏｏｍ、好ましくは２５０〜３２０Ｂｌｏｏｍのゼラチンを挙げることができる。また、ゼリー強度が異なる２種以上のゼラチンを混合して用いてもよい。

本発明において、低メトキシペクチン（ＬＭペクチン）とは、エステル化度（ＤＥ）が５０％未満のペクチンを意味し、かかるエステル化度としては、０〜４０％であり、皮膜液の５０℃における粘度が６０〜１２７ｍＰａ・ｓとなる限り、３〜３８％であっても、３〜１２％であっても、２２〜３５％であってもよい。なお、エステル化度とは、総ガラクツロン酸中、メチルエステル化されているものの割合を意味し、メチルエステル化されたガラクツロン酸数を総ガラクツロン酸数で割って１００を乗じた値（％）として求めることができる。

また、低メトキシペクチンの３５℃における２質量％濃度水溶液の粘度としては、８〜１５ｍＰａ・ｓ、好ましくは９〜１４ｍＰａ・ｓを挙げることができる。

本発明において、アミド化度（ＤＡ）とは、総ガラクツロン酸中、アミド化されているものの割合を意味し、アミド化されたガラクツロン酸数を総ガラクツロン酸数で割って１００を乗じた値（％）として求めることができる。上記低メトキシペクチンのアミド化度としては、０〜２５％であり、皮膜液の５０℃における粘度が６０〜１２７ｍＰａ・ｓとなる限り、０であっても、５〜２５％であっても、６〜２３％であってもよい。

本発明における腸溶性カプセル皮膜液を調製する方法としては特に制限されないが、エステル化度が０〜４０％かつアミド化度が０〜２５％である低メトキシペクチンを水で溶解し、さらにゼラチンを加えてゼラチンを溶解させる方法を挙げることができる。上記低メトキシペクチンをグリセリンなどの可塑剤に分散後温水に溶解することや、調製した腸溶性カプセル皮膜液を目開き０．５ｍｍ以下、好ましくは０．３ｍｍ以下のメッシュで濾過し、さらに皮膜液の溶融条件下で、少なくとも外観上の泡がなくなるまで静置脱泡をすることが皮膜液の均一性の確保、カプセル皮膜の脆弱化防止、カプセルの変形・接着不良防止などの品質確保の観点で好ましい。

本発明において、滴下法によりカプセル内容物を被包する方法としては、二重ノズルあるいは三重ノズルなどの同心多重ノズルから各種液流を凝固液中又は気体中に吐出させ、カプセル内容物をカプセル皮膜液で被包させる方法を挙げることができる。かかる方法は、市販の滴下式シームレスソフトカプセル製造装置を用いて行うことができ、継ぎ目のないシームレスカプセルとすることができる。

本発明において、カプセル内容物としては特に制限されず、固体でも液体でもよく、医薬品成分や、栄養補助成分や、健康食品成分などを挙げることができ、具体的には、魚油、にんにく、ビタミンＢ１、いわゆる卵油（昔ながらの健康食品素材で、卵黄を攪拌しながら鉄なべなどを用いて長時間弱火で加熱することで得られる褐色〜黒色の液体）などの胃で消化されると呼気の臭や戻り臭の原因となる物質や、乳酸菌、ビフィズス菌などの酸に対して弱い腸内細菌や、トウガラシ素材やカプサイシンなどの胃に刺激を与える成分、フマル酸第一鉄、乾燥硫酸鉄などの鉄剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、抗腫瘍剤、抗菌剤などの徐々に放出させることによって効果を長時間持続させたい薬剤などを挙げることができる。

上記カプセル内容物には、上記成分のほか、必要に応じて硬化油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、ＥＰＡ、ＤＨＡ、サメ肝油、タラ肝油などの油脂や、レシチン、ポリグリセリン脂肪酸エステル、アルコール類などの界面活性を調整できる添加剤や、緩衝液や、水や、ゼラチン、カラギーナンなどのゲル化剤や、ｐＨ調整剤や、気相法シリカなどの多孔性微粒子粉末や、甘味料などの呈味剤や、香料や、溶解助剤や、粘度調整剤や、ビタミンＥ、ＢＨＴ、ＢＨＡに代表される抗酸化剤などを含有させてもよい。

本発明の腸溶性カプセル皮膜液において、ゼラチンに対する低メトキシペクチンの含有量は特に制限されないが、好ましくはゼラチン１００質量部に対して低メトキシペクチンの含有量が１０〜２０質量部、より好ましくは１１〜１８質量部を挙げることができる。

本発明においてカプセル内容物を被包する際には、製造される腸溶性シームレスソフトカプセルにおける腸用性カプセル皮膜率が９〜３０質量％となるように被包することが好ましく、１０〜２０質量％となるように被包することがより好ましい。ここで、皮膜率とは、カプセル全体の質量のうち、皮膜が占める割合のことをいう。

本発明における腸溶性カプセル皮膜液には、必要に応じて、グリセリンなどの可塑剤、リン酸ナトリウムなどのｐＨ調整剤、クエン酸三ナトリウム、メタリン酸ナトリウムなどのキレート剤、乳酸カルシウム、塩化カリウムなどのゲル化促進剤、ポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチンなどの界面活性剤、甘味料、香料、防腐剤、着色剤などを含有してもよい。

上記腸溶性カプセル皮膜液の粘度としては、５０℃における粘度が６０〜１２７ｍＰａ・ｓであり、好ましくは７０〜１００ｍＰａ・ｓを挙げることができる。腸溶性カプセル皮膜液粘度は、たとえば「ＢＩＩ型粘度計」（東機産業社製）など市販の粘度計を用いることができる。

［服用試験］
（シームレスソフトカプセルの製造）
ペクチン（ＤＥ７、ＤＡ０）１５質量部をグリセリン２０質量部に分散し、温水７５０質量部（８０℃）で溶解し、さらにゼラチン（３００Ｂｌｏｏｍ）８５質量部を添加して７０℃で溶解し、１００メッシュ（目開き０．１５ｍｍ）で濾過後に静置脱泡して本発明カプセル皮膜液（１）を調製した。皮膜液（５０℃）の粘度をＢＩＩ型粘度計（東機産業社製）で測定したところ、８５ｍＰａ・ｓであった。

また、ペクチン（ＤＥ７、ＤＡ０）１０質量部をグリセリン５質量部に分散し、温水９５０質量部（８０℃）で溶解し、さらにゼラチン（２００Ｂｌｏｏｍ）８５質量部を添加して７０℃で溶解し、１００メッシュ（目開き０．１５ｍｍ）で濾過後に静置脱泡して本発明カプセル皮膜液（２）を調製した。皮膜液（５０℃）の粘度をＢＩＩ型粘度計（東機産業社製）で測定したところ、７０ｍＰａ・ｓであった。

さらに、ゼラチン（２００Ｂｌｏｏｍ）１００質量部及びグリセリン３０質量部を温水７５０質量部（７０℃）で溶解し、１００メッシュで濾過後に静置脱泡したコントロール皮膜液を調製した。皮膜液（５０℃）の粘度をＢＩＩ型粘度計（東機産業社製）で測定したところ、９０ｍＰａ・ｓであった。

次に、二重ノズルを備えた滴下式シームレスソフトカプセル製造装置（富士カプセル社製）により、カプセル内容物（ＤＨＡ・ＥＰＡ含有魚油）８０ｍｇを前記本発明カプセル皮膜液（１）、本発明カプセル皮膜液（２）又はコントロール皮膜液によって被包し、その後３０℃２５％ＲＨで１２時間乾燥させることによりシームレスソフトカプセルを製造した。冷却油としては、１０℃の中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣＴ：ココナードＭＴ：花王社製）を用いた。

（結果）
本発明カプセル皮膜液（１）を用いて製造したシームレスソフトカプセル、本発明カプセル皮膜液（２）を用いて製造したシームレスソフトカプセル、及びコントロール皮膜液を用いて製造したシームレスソフトカプセルを服用し、３０分後に呼気の臭いを確認した。その結果、本発明カプセル皮膜液（１）又は本発明カプセル皮膜液（２）を用いて製造したシームレスソフトカプセルを服用した場合には魚由来の生臭さを感じなかったが、コントロール皮膜液を用いて製造したシームレスソフトカプセルを服用した場合には魚由来の生臭さを感じた。

［製剤性及び腸溶性試験］
（シームレスソフトカプセルの製造）
以下の表１に示すそれぞれのペクチン１５質量部をグリセリン２０質量部に分散し、温水７５０質量部（８０℃）で溶解し、さらにゼラチン（３００Ｂｌｏｏｍ）８５質量部を添加して７０℃で溶解し、８０メッシュ（目開き０．１８ｍｍ）で濾過後に静置脱泡してカプセル皮膜液を調製した。

表中、ＤＥはそれぞれのペクチンのエステル化度（％）、ＤＡはそれぞれのペクチンのアミド化度（％）、３５℃粘度又は５０℃粘度はそれぞれのペクチンの３５℃又は５０℃における２質量％濃度水溶液のＢＩＩ型粘度計（東機産業社製）で測定した粘度（ｍＰａ・ｓ）、皮膜液粘度はそれぞれのペクチンを溶解して上記方法で調製したカプセル皮膜液（５０℃）を上記粘度計で測定した粘度（ｍＰａ・ｓ）を示す。

次に、滴下式シームレスソフトカプセル製造装置（富士カプセル社製）により、カプセル内容物としてＭＣＴ（ココナードＭＴ：花王社製）１００ｍｇを、前記それぞれのカプセル皮膜液によって被包し、その後３０℃２５％ＲＨで１２時間乾燥させることによりシームレスソフトカプセルを製造した。ペクチン−１〜ペクチン−５を含む皮膜液を用いて製造したそれぞれのシームレスソフトカプセルを実施品１〜５とし、ペクチン６を用いて製造したシームレスソフトカプセルを比較品とした。得られたシームレスソフトカプセルの皮膜率は１８質量％であった。

得られたシームレスソフトカプセルについて、製剤性評価と腸溶性評価を行った。製剤性評価としては、成形性として１０℃ＭＣＴへの滴下時のカプセルの形の良さを調べ、優、良、可、不可の４段階に分けた。

また、腸溶性評価としては以下に示す崩壊試験により、第１液（３７℃）を用いた崩壊試験による１２０分後の観察結果、○を開口なし、×を開口ありとし、第２液を用いた崩壊試験による３０分後の観察結果、○をすべて崩壊、×を崩壊しないものありとした。

製造したシームレスソフトカプセルの崩壊試験は文献（第１６改正日本薬局方解説書 東京広川書店刊行 Ｂ５８９（２０１１））に記載の方法に準じて行った。崩壊試験器はＮＴ−４０Ｈ（富山産業社製）を用いた。関東化学社製試薬「崩壊試験第１液／溶出試験第１液」（ｐＨ１．２）を用いた試験、関東化学社製試薬「崩壊試験第２液」（ｐＨ６．８）による試験をそれぞれ１８個ずつ、補助盤なしで行った。カプセルが壊れた場合、又は、皮膜が開口、破損した場合を崩壊したものとした。

（結果）
製剤性及び腸溶性を調べた結果を表２に示す。表２に示すように、製剤性について実施品１〜５いずれも良好であった。また、腸溶性については、実施品１〜５は第１液を用いた崩壊試験により、１２０分後にも１８個のシームレスソフトカプセル全てにおいて崩壊はみられず、新たなカプセルサンプルによる崩壊試験第２液を用いた試験により、５分後には崩壊がみられ、３０分後には１８個のシームレスソフトカプセルがすべて崩壊した。

したがって、ゼラチンと、エステル化度が０〜４０％かつアミド化度が０〜２５％である低メトキシペクチンとを含有し、５０℃における粘度が６０〜１２７ｍＰａ・ｓの腸溶性カプセル皮膜液を用いてシームレスソフトカプセルを滴下法により製造することで、製剤性、及び腸溶性に優れたシームレスソフトカプセルを製造可能であることが明らかとなった。

本発明によって製造された腸溶性シームレスソフトカプセルは、腸溶性及び製剤性に優れており、医薬品、栄養補助品、及び健康食品分野で利用可能である。

Claims (8)

1. 以下の工程（ａ）及び（ｂ）を備えたことを特徴とする腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法。
   （ａ）ゼラチンと、エステル化度が０〜４０％かつアミド化度が０〜２５％である低メトキシペクチンとを含有し、５０℃における粘度が６０〜１２７ｍＰａ・ｓの腸溶性カプセル皮膜液を調製する工程；
   （ｂ）工程（ａ）で調製した腸溶性カプセル皮膜液を用いて、滴下法によりカプセル内容物を被包する工程；
2. ゼラチンのゼリー強度が１８０〜３３０Ｂｌｏｏｍであることを特徴とする請求項１記載の腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法。
3. 低メトキシペクチンの３５℃における２質量％濃度水溶液の粘度が８〜１５ｍＰａ・ｓであることを特徴とする請求項１又は２記載の腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法。
4. 腸溶性カプセル皮膜液が、ゼラチン１００質量部に対して低メトキシペクチン１０〜２０質量部を含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法。
5. 腸溶性カプセル皮膜液の５０℃における粘度が７０〜１１０ｍＰａ・ｓであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載の腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法。
6. 低メトキシペクチンのアミド化度が５〜２５％であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法。
7. 低メトキシペクチンをグリセリンに分散後温水に溶解し、次いでゼラチンを添加して溶解し、濾過後に静置脱泡することを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法。
8. 腸溶性カプセル皮膜率が９〜３０質量％となるように被包することを特徴とする請求項１〜７のいずれか記載の腸溶性シームレスソフトカプセルの製造方法。