JPWO2016043251A1 - エイコサペンタエン酸アルキルエステルを含有する組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] ガスクロマトグラフィーにより測定した場合に、エイコサペンタエン酸アルキルエステルを96〜99面積%含有し、アラキドン酸アルキルエステルの含有量が0.7面積%以下であり、エイコサペンタエン酸アルキルエステルのモノトランス体の含有量が2.5面積%以下、2.3面積%以下、2.0面積%以下、1.8面積%以下、又は1.5面積%以下であるエイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物。
[2] エイコサペンタエン酸アルキルエステルのモノトランス体及びジトランス体の含有量の合計が2.5面積%以下、2.3面積%以下、2.0面積%以下、1.8面積%以下、又は1.5面積%以下である[1]の組成物。
[3] エイコサペンタエン酸アルキルエステルのモノトランス体、ジトランス体及びトリトランス体の含有量の合計が2.5面積%以下、2.3面積%以下、2.0面積%以下、1.8面積%以下、又は1.5面積%以下である[1]の組成物。
[4] エイコサペンタエン酸アルキルエステルのモノトランス体、ジトランス体、トリトランス体及びテトラトランス体の含有量の合計が2.5面積%以下、2.3面積%以下、2.0面積%以下、1.8面積%以下、又は1.5面積%以下である[1]の組成物。
[5] エイコサペンタエン酸アルキルエステルの5位、14位、及び17位の二重結合のうちのいずれか一つがトランス型である、モノトランス体の含有量がそれぞれ0.5面積%以下、0.4面積%以下、0.3面積%以下、0.2面積%以下、又は0.1面積%以下である[1]〜[4]いずれか1の組成物。
[6] エイコサペンタエン酸アルキルエステルの11位の二重結合がトランス型である、モノトランス体の含有量が1.0面積%以下、0.9面積%以下、0.8面積%以下、0.6面積%以下、0.4面積%以下、0.2面積%以下、又は0.1面積%以下である[1]〜[5]いずれか1の組成物。
[7] ガスクロマトグラフィーを用いて下記分析条件により測定した場合に、エイコサペンタエン酸エチルを96〜99面積%含有し、アラキドン酸エチルの含有量が0.7面積%以下であり、エイコサペンタエン酸エチルの平均保持時間を1としたときの相対保持時間が約0.955、1.027、1.062又は1.077のピークとして現れる物質の含有量の合計量が2.5面積%以下、2.3面積%以下、2.0面積%以下、1.8面積%以下、又は1.5面積%以下である組成物。
[ガスクロマトグラフィー分析条件:GC-FID測定条件]
GC: 6890N (Agilent Technologies)
カラム: DB-WAX (Agilent Technologies)
30 m x 0.25 mm ID, 0.25 μm film thickness
キャリアガス: ヘリウム, 0.5 mL/min
注入口: 300 oC, 1 μL, Split (1:100)
カラム温度:200℃恒温
検出器: FID, 300 oC
メークアップガス:窒素 40mL/min.
[8] アラキドン酸アルキルエステルの含有量が0.1面積%以下又は0.05面積%以下である[1]〜[7]いずれか1の組成物。
[9] エイコサテトラエン酸アルキルエステルの含有量が、0.7面積%以下、0.5面積%以下、0.4面積%以下、0.3面積%以下、0.2面積%以下、又は0.1面積%以下である[1]〜[8]いずれか1の組成物。
[10] オクタデカテトラエン酸アルキルエステルの含有量が、0.4面積%以下、0.3面積%以下、0.2面積%以下、又は0.1面積%以下である[1]〜[9]いずれか1の組成物。
[11] ノナデカペンタエン酸アルキルエステルの含有量が、0.2面積%以下、0.15面積%以下、0.1面積%以下、0.05面積%以下、0.049面積%以下、又は0.02面積%以下である[1]〜[10]いずれか1の組成物。
[12] エイコサペンタエン酸アルキルエステルが、エイコサペンタエン酸エチル又はエイコサペンタエン酸メチルである[1]〜[11]いずれか1の組成物。
[13] n−ノナデカン酸(C19:0)アルキルエステルの含有量が0.1面積%以下、0.07面積%以下、0.05面積%以下、又は0.02面積%以下である、[1]〜[12]いずれか1の組成物。
[14] アラキジン酸(C20:0)アルキルエステルの含有量が0.2面積%以下、0.15面積%以下、0.1面積%以下、0.05面積%以下、又は0.02面積%以下である、[1]〜[13]いずれか1の組成物。
[15] 飽和脂肪酸のアルキルエステルの含有量が0.5面積%以下、0.3面積%以下、又は0.1面積%以下である[1]〜[14]いずれか1の組成物。
[16] イコサ- 5,9,11,14,17-ペンタエン酸(C20:5n-3(5,9,11,14,17))アルキルエステルの含有量が0.2面積%以下、0.15面積%以下、0.1面積%以下、0.07面積%以下、0.05面積%以下、又は0.02面積%以下である、[1]〜[15]いずれか1の組成物。
[17] ヘンイコサペンタエン酸アルキルエステルの含有量が、0.2面積%以下、0.15面積%以下、0.1面積%以下、0.05面積%以下、0.03面積%以下、又は0.02面積%以下である[1]〜[16]いずれか1の組成物。
[18] エイコサペンタエン酸アルキルエステルの含有量が、96〜98面積%である、[1]〜[17]いずれか1の組成物。
[19] ジホモ−γ−リノレン酸アルキルエステルの含有量が、0.05面積%以下である、[1]〜[18]いずれか1の組成物。
[20] 炭素数20以上の一価不飽和脂肪酸のアルキルエステルの含有量が、0.05面積%以下である、[1]〜[19]いずれか1の組成物。
[21] [1]〜[20]いずれか1のエイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物を有効成分として含有する、医薬組成物。
[22] 更に、医薬的に許容可能な添加成分を含む[21]の医薬組成物。
[23] 動脈硬化、脳梗塞、心筋梗塞、血栓症、生活習慣病、アレルギー、炎症性疾患、及びがんからなる群より選択される少なくとも1つの疾患の治療又は予防剤である[21]又は[22]の医薬組成物。
[24] エイコサペンタエン酸を含有する原料油をエチルエステル化したのち、蒸留及びクロマトグラフィーを行うことによって、高濃度エイコサペンタエン酸エチルを製造する方法において、蒸留を、0.2 Torr以下の真空度及び全塔190℃以下の温度での精密蒸留を行うことにより行い、アラキドン酸エチルを低減させ、かつ、熱によるトランス体の生成を抑える、高濃度エイコサペンタエン酸エチルの製造方法。
[25] エイコサペンタエン酸を含有する原料油をアルキルエステル化することにより得られたエイコサペンタエン酸アルキルエステルを含有する組成物に対して、0.2 Torr以下の真空度、及び、全塔190℃以下の温度で、精密蒸留を行うこと、精密蒸留後の組成物に対してクロマトグラフィーを用いた濃縮処理を行うこと、を含む高濃度エイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物の製造方法。
[26] アルキルエステル化が、炭素数1又は炭素数2の低級アルコールを用いて行われる[25]の方法。
[27] 精密蒸留及びクロマトグラフィーの実施により、[1]〜[20]いずれか1のエイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物が得られ得る[24]〜[26]いずれか1の方法。
[28] 精密蒸留が、2塔以上の蒸留塔を用いた連続精密蒸留である[24]〜[27]いずれか1の方法。
[29] クロマトグラフィーが、逆相クロマトグラフィーである[24]〜[28]いずれか1の方法。
[30] 原料油が、水産物原料由来の油脂である[24]〜[29]いずれか1の方法。
[31] [1]〜[20]いずれか1のエイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物の、食品の製造における使用。
[32] [1]〜[20]いずれか1のエイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物の、医薬組成物の製造における使用。
[33] 医薬組成物が、動脈硬化、脳梗塞、心筋梗塞、血栓症、生活習慣病、アレルギー、炎症性疾患、及びがんからなる群より選択される少なくとも1つの疾患の治療又は予防剤である[32]の使用。
[34] [1]〜[20]いずれか1のエイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物の、動脈硬化、脳梗塞、心筋梗塞、血栓症、生活習慣病、アレルギー、炎症性疾患、及びがんからなる群より選択される少なくとも1つの疾患の治療又は予防剤の有効成分としての使用。
[35] [21]〜[23]いずれか1の医薬組成物を、動脈硬化、脳梗塞、心筋梗塞、血栓症、生活習慣病、アレルギー、炎症性疾患、及びがんからなる群より選択される少なくとも1つの疾患に罹患している又は罹患する危険性のある対象者に投与することを含む、疾患の予防、治療又は寛解方法。
(1)ガスクロマトグラフィーにより測定した場合に、エイコサペンタエン酸エチルを96〜99面積%含有し、アラキドン酸エチルの含有量が0.7面積%以下であり、エイコサペンタエン酸エチルのモノトランス体の含有量が2.5面積%以下である組成物。
(2)エイコサペンタエン酸エチルのモノトランス体及びジトランス体の含有量の合計が2.5面積%以下である(1)の組成物。
(3)エイコサペンタエン酸エチルのモノトランス体、ジトランス体及びトリトランス体の含有量の合計が2.5面積%以下である(1)の組成物。
(4)エイコサペンタエン酸エチルのモノトランス体、ジトランス体、トリトランス体及びテトラトランス体の含有量の合計が2.5面積%以下である(1)の組成物。
(5)エイコサペンタエン酸エチルの5位、14位、17位の二重結合のうちのいずれか一つがトランス型である、モノトランス体の含有量がそれぞれ0.5面積%以下である(1)ないし(4)いずれかの組成物。
(6)エイコサペンタエン酸エチルの11位の二重結合がトランス型である、モノトランス体の含有量が1.0面積%以下である(1)ないし(5)いずれかの組成物。
(7)ガスクロマトグラフィーを用いて下記分析条件により測定した場合に、エイコサペンタエン酸エチルを96〜99面積%含有し、アラキドン酸エチルの含有量が0.7面積%以下であり、エイコサペンタエン酸エチルの平均保持時間を1としたときの相対保持時間が約0.955、1.027、1.062又は1.077のピークとして現れる物質の含有量の合計量が2.5面積%以下である組成物。
[ガスクロマトグラフィー分析条件:GC-FID測定条件]
GC: 6890N (Agilent Technologies)
カラム: DB-WAX (Agilent Technologies)
30 m x 0.25 mm ID, 0.25 μm film thickness
キャリアガス: ヘリウム, 0.5 mL/min
注入口: 300℃, 1 μL, Split (1:100)
カラム温度:200℃恒温
検出器: FID, 300℃
メークアップガス:窒素40mL/min.
(8)n−ノナデカン酸(C19:0)エチルエステルの含有量が0.1面積%以下である、(1)ないし(7)いずれかの組成物。
(9)アラキジン酸(C20:0)エチルエステルの含有量が0.2面積%以下である、(1)ないし(8)いずれかの組成物。
(10)飽和脂肪酸のエチルエステルの含有量が0.5面積%以下である(1)ないし(9)いずれかの組成物。
(11)イコサ- 5,9,11,14,17-ペンタエン酸(C20:5n-3(5,9,11,14,17))エチルエステルの含有量が0.2面積%以下である、(1)ないし(10)いずれかの組成物。
(12)エイコサペンタエン酸エチルの含有量が、96〜98面積%である、(1)ないし(11)いずれかの組成物。
(13)(1)ないし(12)いずれかの組成物を有効成分として含有する、医薬組成物。
(14)エイコサペンタエン酸含有する原料油をエチルエステル化したのち、蒸留工程及びクロマトグラフィー工程によって、エイコサペンタエン酸エチルを精製する方法おいて、蒸留工程を、真空度0.2Torr以下、全塔190℃以下の温度で精密蒸留を行うことにより行い、アラキドン酸エチルを低減させ、かつ、熱によるトランス体の生成を抑えることを特徴とする高濃度エイコサペンタエン酸エチルの製造方法。
(15)精密蒸留が、2塔以上の蒸留塔を用いた連続精密蒸留である(14)の方法。
(16)クロマトグラフィー工程が、逆相クロマトグラフィー工程である(14)又は(15)の方法。
(17)エイコサペンタエン酸エチルを96面積%以上、96〜99面積%、または96〜98面積%、及びアラキドン酸エチルを0.7面積%以下、0.5面積%以下、0.4面積%以下、0.3面積%以下、0.2面積%以下、または0.1面積%以下含有する組成物。
(18)ガスクロマトグラフィーにより上記分析条件により測定した場合のエイコサペンタエン酸エチルの平均保持時間を1としたときの相対保持時間が約0.955、1.027、又は1.062のピークとして現れる物質のそれぞれの含有量が0.5面積%以下、0.4面積%以下、0.3面積%以下、0.2面積%以下、または0.1面積%以下である(17)の組成物。
(19)ガスクロマトグラフィーにより上記分析条件により測定した場合のエイコサペンタエン酸エチルの平均保持時間を1としたときの相対保持時間が約1.077のピークとして現れる物質の含有量が1.0面積%以下、0.8面積%以下、0.6面積%以下、0.4面積%以下、0.3面積%以下、0.2面積%以下、または0.1面積%以下である(17)又は(18)の組成物。
(20)α−リノレン酸(C18:3n-3)エチルエステルの含有量が0.2面積%以下である(17)ないし(19)いずれかの組成物。
(21)エイコサペンタエン酸エチルを96〜99面積%含有し、アラキドン酸エチルの含有量が0.2面積%以下、エイコサペンタエン酸エチルのモノトランス体、ジトランス体、トリトランス体及びテトラトランス体の含有量の合計が2.5面積%以下である組成物。
(22)さらに飽和脂肪酸のエチルエステルの含有量が0.5面積%以下である(21)の組成物。
(23)さらにイコサ- 5,9,11,14,17-ペンタエン酸(C20:5n-3(5,9,11,14,17))エチルエステルの含有量が0.2面積%以下である(21)又は(22)の組成物。
組成
本発明の一実施形態における組成物は、下記の含有量のエイコサペンタエン酸エチル(EPA-E)のようなエイコサペンタエン酸アルキルエステル(以下、EPAアルキルエステルと称する。)を含有し、下記の含有量の1種又は2種以上の後述するその他の成分、即ち、不純物を含有し得る。
GC: 6890N (Agilent Technologies)
カラム:DB-WAX (Agilent Technologies)
30 m x 0.25 mm ID, 0.25 μm film thickness
キャリアガス:ヘリウム, 0.5 mL/min
注入口:300 oC, 1 μL, Split (1:100)
カラム温度:200℃恒温
検出器:FID, 300 oC
メークアップガス:窒素 40mL/min.
(1) ガスクロマトグラフィーにより測定した場合に、EPAアルキルエステル例えばEPA-Eを96〜99面積%含有し、アラキドン酸アルキル例えばアラキドン酸エチルの含有量が0.1面積%以下、又は0.05面積%以下であり、エイコサペンタエン酸アルキルエステル例えばEPA-Eのモノトランス体の含有量が2.5面積%以下、2.3面積%以下、2.0面積%以下、1.8面積%以下、又は1.5面積%以下であるエイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物。
(2) ガスクロマトグラフィーにより測定した場合に、EPAアルキルエステル例えばEPA-Eを96〜99面積%含有し、アラキドン酸アルキル例えばアラキドン酸エチルの含有量が0.7面積%以下であり、エイコサペンタエン酸アルキルエステル例えばEPA-Eのモノトランス体の含有量が、1.417面積%以上、且つ2.5面積%以下、2.3面積%以下、2.0面積%以下、1.8面積%以下、又は1.5面積%以下であるエイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物。
(3) ガスクロマトグラフィーを用いて下記分析条件により測定した場合に、EPA-Eを96〜99面積%含有し、アラキドン酸エチルの含有量が0.1面積%以下、又は0.05面積%以下であり、EPA-Eの平均保持時間を1としたときの相対保持時間が約0.955、1.027、1.062又は1.077のピークとして現れる物質の含有量の合計量が2.5面積%以下、2.3面積%以下、2.0面積%以下、1.8面積%以下、又は1.5面積%以下であるエイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物。
[ガスクロマトグラフィー分析条件:GC-FID測定条件]
GC: 6890N (Agilent Technologies)
カラム: DB-WAX (Agilent Technologies)
30 m x 0.25 mm ID, 0.25 μm film thickness
キャリアガス: ヘリウム, 0.5 mL/min
注入口: 300 oC, 1 μL, Split (1:100)
カラム温度:200℃恒温
検出器: FID, 300 oC
メークアップガス:窒素 40mL/min.
(4) ガスクロマトグラフィーを用いて下記分析条件により測定した場合に、EPA-Eを96〜99面積%含有し、アラキドン酸エチルの含有量が0.7面積%以下であり、EPA-Eの平均保持時間を1としたときの相対保持時間が約0.955、1.027、1.062又は1.077のピークとして現れる物質の含有量の合計量が、1.417面積%以上、且つ2.5面積%以下、2.3面積%以下、2.0面積%以下、1.8面積%以下、又は1.5面積%以下であるエイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物。
[ガスクロマトグラフィー分析条件:GC-FID測定条件]
GC: 6890N (Agilent Technologies)
カラム: DB-WAX (Agilent Technologies)
30 m x 0.25 mm ID, 0.25 μm film thickness
キャリアガス: ヘリウム, 0.5 mL/min
注入口: 300 oC, 1 μL, Split (1:100)
カラム温度:200℃恒温
検出器: FID, 300 oC
メークアップガス:窒素 40mL/min.
(5) 上記(1)の組成物において、エイコサペンタエン酸アルキルエステル例えばEPA-Eのモノトランス体の含有量が、1.417面積%以上である組成物。
(6) 上記(3)の組成物において、EPA-Eの平均保持時間を1としたときの相対保持時間が約0.955、1.027、1.062又は1.077のピークとして現れる物質の含有量の合計量が、1.417面積%以上である組成物。
(7) 上記(2)の組成物において、アラキドン酸エチルの含有量が0.1面積%以下、又は0.05面積%以下である組成物。
(8) 上記(4)の組成物において、アラキドン酸エチルの含有量が0.1面積%以下、又は0.05面積%以下の組成物。
0.7面積%以下、0.5面積%以下、0.4面積%以下、0.3面積%以下、0.2面積%以下、又は0.1面積%以下のエイコサテトラエン酸アルキルエステル、例えばエイコサテトラエン酸エチル;
0.4面積%以下、0.3面積%以下、0.2面積%以下、又は0.1面積%以下のオクタデカテトラエン酸アルキルエステル、例えばオクタデカテトラエン酸エチル;
0.2面積%以下、0.15面積%以下、0.1面積%以下、0.05面積%以下、0.049面積%以下、又は0.02面積%以下のノナデカペンタエン酸アルキルエステル、例えばノナデカペンタエン酸エチル;
0.1面積%以下、0.07面積%以下、0.05面積%以下、又は0.02面積%以下のn−ノナデカン酸(C19:0)アルキルエステル、例えばn−ノナデカン酸エチル;
0.2面積%以下、0.15面積%以下、0.1面積%以下、0.05面積%以下、又は0.02面積%以下のアラキジン酸(C20:0)アルキルエステル、例えばアラキジン酸エチル;
0.5面積%以下、0.3面積%以下、又は0.1面積%以下の飽和脂肪酸のアルキルエステル、例えば飽和脂肪酸エチル;
0.2面積%以下、0.15面積%以下、0.1面積%以下、0.07面積%以下、0.05面積%以下、又は0.02面積%以下のイコサ- 5,9,11,14,17-ペンタエン酸(C20:5n-3(5,9,11,14,17))アルキルエステル、例えばイコサ- 5,9,11,14,17-ペンタエン酸(C20:5n-3(5,9,11,14,17))エチル;
0.2面積%以下、0.15面積%以下、0.1面積%以下、0.05面積%以下、0.03面積%以下、又は0.02面積%以下のヘンイコサペンタエン酸アルキルエステル、例えばヘンイコサペンタエン酸エチル;
0.1面積%以下、0.05面積%以下、又は0.03面積%以下のドコサヘキサエン酸アルキルエステル、例えばドコサヘキサエン酸エチル;
0.2面積%以下、0.15面積%以下、0.1面積%以下、0.05面積%以下、又は0.02面積%以下のα-リノレン酸アルキルエステル、例えばα−リノレン酸エチル。
本発明の一実施形態は、エイコサペンタエン酸を含有する原料油をアルキルエステル化することにより得られたエイコサペンタエン酸アルキルエステルを含有する組成物に対して、0.2Torr以下の真空度、及び、全塔190℃以下の温度で、精密蒸留を行うこと、精密蒸留後の組成物に対してクロマトグラフィーを用いた濃縮処理を行うこと、を含み、必要に応じて他の工程を含む高濃度エイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物の製造方法を含む。
アルキルエステル化で用いられる原料油は、粗油であってもよく、精製油であってもよい。粗油は、水産物原料から得られる油脂であっても、微生物原料から得られる油脂であってもよい。例えば、水産物原料から粗油を得る方法はいかなる方法でも構わないが、魚油の例では、通常、以下のような方法で採取される。魚全体又は水産加工から発生する魚の頭、皮、中骨、内臓等の加工残滓を粉砕して蒸煮した後、圧搾して煮汁(スティックウォーター)と圧搾ミールに分離する。煮汁とともに得られる油脂を煮汁から遠心分離により分離し、魚油粗油とする。
原料油である油脂を、低級アルコールを用いたアルコール分解により、低級アルコールエステルに分解する。低級アルコールとしては、脂肪酸のアルキルエステル化に一般的に用いられるもの、例えば、炭素数1又は炭素数2の低級アルコールが挙げられる。アルコール分解は油脂に、低級アルコール例えばエタノールと触媒又は酵素を加え反応させ、グリセリンに結合した脂肪酸からエチルエステルを生成させるものである。触媒としては、アルカリ触媒、酸触媒などを用いる。酵素としてはリパーゼが用いられる。
本発明の一実施形態における組成物の製造は、蒸留工程及び高速液体カラムクロマトグラフィー(HPLC)のようなクロマトグラフィーを用いたクロマトグラフィー工程による精製工程を含む。ここで、例えばEPA-Eとアラキドン酸エチルでは同様な分子構造を有するが、分子量がわずかに異なることから沸点の差(EPA-E;417℃/760mmHg、アラキドン酸エチル;418.1℃/760mmHg)を利用して精度を上げた蒸留で分離可能とも考えられる。この観点から分離度を上げるには段数の増加及び/又は、還流量を増やす必要があると考えられる。しかしながら、段数の増加は圧力抵抗の増加をもたらし蒸留温度を上げざるを得ない。同様に還流量の増加も蒸留温度を上げることになる。一方、EPAは熱により異性化することが知られている(European Journal of Lipid Science and Technology, 108 (2006) 589-597;JAOCS, 66 (1989) 1822-1830)。このことから、蒸留の精度を上げるためのさらなる加熱は異性化を引き起こし、異性体が増加してしまう。このように、EPA-Eの異性体を生成させず、あるいは生成量を少なく保ちながら、EPA-EのようなEPAアルキルエステルとアラキドン酸エチルのようなアラキドン酸アルキルエステルとを工業的に、すなわち歩留まりと純度を両立させて、分離することは極めて難しかった。
本発明の一実施形態における組成物の利用形態は、特に限定されないが、経口剤型であることが好ましく、典型的には、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤等の経口用製剤の形態とすることができる。本発明の組成物の用途には、例えば、飲食品(健康食品、栄養補助食品、特定保健用食品、サプリメント、乳製品、清涼飲料、ペット用飲食品、家畜飼料など)、医薬品、医薬部外品などが含まれ、特に、サプリメント、及び医薬品であることが好ましい。食品素材又は食品の他に、動物用の飼料用の添加成分として使用してもよい。従って、本発明の一形態における組成物は、これらの飲食品、医薬品、医薬部外品の素材又は有効成分として使用されることができ、これらの製造において、好ましく使用され得る。
本発明の別の実施形態は、上記組成物を有効成分として含有する医薬組成物を含む。医薬組成物中の上記組成物の含有量は、特に限定されないが、好ましくは25重量%以上、より好ましくは50重量%以上、更に好ましくは70重量%以上、より更に好ましくは85重量%以上、特に好ましくは96重量%以上、とりわけ好ましくは98重量%以上である。
<調製方法>
常法により調製した魚油エチルエステル(脂肪酸中EPA16面積%以上、酸価0.8以下、POV30以下)を、多段式蒸留装置を用いて、全塔の真空度0.2Torr以下、温度190℃以下の条件にて連続精密蒸留を行い、初留、主留、残留に分画した。得られた主留をカラムに逆相分配系のオクタデシル化シリカゲルを充填した高速液体カラムクロマトグラフィー(HPLC)にて精製し、精製EPA-Eを得た。
異なる原料を用いて精製EPA−Eを11ロット製造し、ガスクロマトグラフィー(GC)を用いて脂肪酸組成を分析した。各脂肪酸エチルエステルのピークの平均保持時間、相対保持時間、含有量の平均値、最高値、最低値(面積%)を表1に示した。表1の相対保持時間は、EPA-Eの平均保持時間を1とした場合のそれぞれのピークの平均保持時間である。
GC-FID測定条件
GC: 6890N (Agilent Technologies)
カラム: DB-WAX (Agilent Technologies)
30 m x 0.25 mm ID, 0.25 μm film thickness
キャリアガス:ヘリウム, 0.5 mL/min(EPA-Eが約30分で溶出するように調節する)
注入口:300 oC, 1 μL, Split (1:100)
カラム温度:200℃恒温
検出器:FID, 300 oC
メークアップガス:窒素 40mL/min.
精密蒸留において、全塔の真空度を0.2Torr以下、温度を190℃以下にすることによって、アラキドン酸エチル、C20:0エチルエステル、C20:4n−3エチルエステル、C20:5n−3(5,9,11,14,17)エチルエステル、C18:3n−3エチルエステル、C18:4n−3エチルエステル、C19:0エチルエステル、C19:5n−3エチルエステル、C21:5n−3エチルエステル、C22:6n−3エチルエステルなどの分離しにくい不純物を低減すると同時に、EPA−Eのトランス異性体も低減できた。また得られた組成物では、MUFAエチルエステル及びDHAエチルエステルはそれぞれ、0.05面積%以下であった。
Claims (35)
- ガスクロマトグラフィーにより測定した場合に、エイコサペンタエン酸アルキルエステルを96〜99面積%含有し、アラキドン酸アルキルエステルの含有量が0.7面積%以下であり、エイコサペンタエン酸アルキルエステルのモノトランス体の含有量が2.5面積%以下であるエイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物。
- エイコサペンタエン酸アルキルエステルのモノトランス体及びジトランス体の含有量の合計が2.5面積%以下である請求項1の組成物。
- エイコサペンタエン酸アルキルエステルのモノトランス体、ジトランス体及びトリトランス体の含有量の合計が2.5面積%以下である請求項1の組成物。
- エイコサペンタエン酸アルキルエステルのモノトランス体、ジトランス体、トリトランス体及びテトラトランス体の含有量の合計が2.5面積%以下である請求項1の組成物。
- エイコサペンタエン酸アルキルエステルの5位、14位、及び17位二重結合のうちのいずれか一つがトランス型である、モノトランス体の含有量がそれぞれ0.5面積%以下である請求項1〜請求項4いずれか1項の組成物。
- エイコサペンタエン酸アルキルエステルの11位の二重結合がトランス型である、モノトランス体の含有量が1.0面積%以下である請求項1〜請求項5いずれか1項の組成物。
- ガスクロマトグラフィーを用いて下記分析条件により測定した場合に、エイコサペンタエン酸エチルを96〜99面積%含有し、アラキドン酸エチルの含有量が0.7面積%以下であり、エイコサペンタエン酸エチルの平均保持時間を1としたときの相対保持時間が約0.955、1.027、1.062又は1.077のピークとして現れる物質の含有量の合計量が2.5面積%以下である組成物。
[ガスクロマトグラフィー分析条件:GC-FID測定条件]
GC: 6890N (Agilent Technologies)
カラム: DB-WAX (Agilent Technologies)
30 m x 0.25 mm ID, 0.25 μm film thickness
キャリアガス: ヘリウム, 0.5 mL/min
注入口: 300 oC, 1 μL, Split (1:100)
カラム温度:200℃恒温
検出器: FID, 300 oC
メークアップガス:窒素 40mL/min. - アラキドン酸アルキルエステルの含有量が0.1面積%以下である請求項1〜請求項7いずれか1項の組成物。
- エイコサテトラエン酸アルキルエステルの含有量が、0.7面積%以下である請求項1〜請求項8いずれか1項の組成物。
- オクタデカテトラエン酸アルキルエステルの含有量が、0.4面積%以下である請求項1〜請求項9いずれか1項の組成物。
- ノナデカペンタエン酸アルキルエステルの含有量が、0.2面積%以下である請求項1〜請求項10いずれか1項の組成物。
- エイコサペンタエン酸アルキルエステルが、エイコサペンタエン酸エチル又はエイコサペンタエン酸メチルである請求項1〜請求項11いずれか1項の組成物。
- n−ノナデカン酸(C19:0)アルキルエステルの含有量が0.1面積%以下である、請求項1〜請求項12いずれか1項の組成物。
- アラキジン酸(C20:0)アルキルエステルの含有量が0.2面積%以下である、請求項1〜請求項13いずれか1項の組成物。
- 飽和脂肪酸のアルキルエステルの含有量が0.5面積%以下である請求項1〜請求項14いずれか1項の組成物。
- イコサ- 5,9,11,14,17-ペンタエン酸(C20:5n-3(5,9,11,14,17))アルキルエステルの含有量が0.2面積%以下である、請求項1〜請求項15いずれか1項の組成物。
- ヘンイコサペンタエン酸アルキルエステルの含有量が、0.2面積%以下である請求項1〜請求項16いずれか1項の組成物。
- エイコサペンタエン酸アルキルエステルの含有量が、96〜98面積%である、請求項1〜請求項17いずれか1項の組成物。
- ジホモ−γ−リノレン酸アルキルエステルの含有量が、0.05面積%以下である、請求項1〜請求項18いずれか1項の組成物。
- 炭素数20以上の一価不飽和脂肪酸のアルキルエステルの含有量が、0.05面積%以下である、請求項1〜請求項19いずれか1項の組成物。
- 請求項1〜請求項20いずれか1項のエイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物を有効成分として含有する、医薬組成物。
- 更に、医薬的に許容可能な添加成分を含む請求項21の医薬組成物。
- 動脈硬化、脳梗塞、心筋梗塞、血栓症、生活習慣病、アレルギー、炎症性疾患、及びがんからなる群より選択される少なくとも1つの疾患の治療又は予防剤である請求項21又は請求項22の医薬組成物。
- エイコサペンタエン酸を含有する原料油をエチルエステル化したのち、蒸留及びクロマトグラフィーを行うことによって、高濃度エイコサペンタエン酸エチルを製造する方法において、蒸留を、0.2 Torr以下の真空度及び全塔190℃以下の温度での精密蒸留を行うことにより行い、アラキドン酸エチルを低減させ、かつ、熱によるトランス体の生成を抑える、高濃度エイコサペンタエン酸エチルの製造方法。
- エイコサペンタエン酸を含有する原料油をアルキルエステル化することにより得られたエイコサペンタエン酸アルキルエステルを含有する組成物に対して、0.2 Torr以下の真空度、及び、全塔190℃以下の温度で、精密蒸留を行うこと、
精密蒸留後の組成物に対して、クロマトグラフィーを用いた濃縮処理を行うこと、
を含む高濃度エイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物の製造方法。 - アルキルエステル化が、炭素数1又は炭素数2の低級アルコールを用いて行われる請求項25の方法。
- 精密蒸留及びクロマトグラフィーの実施により、請求項1〜請求項20いずれか1項のエイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物が得られる請求項24〜請求項26いずれか1項の方法。
- 精密蒸留が、2塔以上の蒸留塔を用いた連続精密蒸留である請求項24〜請求項27いずれか1項の方法。
- クロマトグラフィーが、逆相クロマトグラフィーである請求項24〜請求項28いずれか1項の方法。
- 原料油が、水産物原料由来の油脂である請求項24〜請求項29いずれか1項の方法。
- 請求項1〜請求項20いずれか1項のエイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物の、食品の製造における使用。
- 請求項1〜請求項20いずれか1項のエイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物の、医薬組成物の製造における使用。
- 医薬組成物が、動脈硬化、脳梗塞、心筋梗塞、血栓症、生活習慣病、アレルギー、炎症性疾患、及びがんからなる群より選択される少なくとも1つの疾患の治療又は予防剤である請求項32の使用。
- 請求項1〜請求項20いずれか1項のエイコサペンタエン酸アルキルエステル含有組成物の、動脈硬化、脳梗塞、心筋梗塞、血栓症、生活習慣病、アレルギー、炎症性疾患、及びがんからなる群より選択される少なくとも1つの疾患の治療又は予防剤の有効成分としての使用。
- 請求項21〜請求項23いずれか1項の医薬組成物を、動脈硬化、脳梗塞、心筋梗塞、血栓症、生活習慣病、アレルギー、炎症性疾患、及びがんからなる群より選択される少なくとも1つの疾患に罹患している又は罹患する危険性のある対象者に投与することを含む、疾患の予防、治療又は寛解方法。
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