JPWO2014142127A1 - フェニルキサンテン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)下記一般式(I)
R1は、C1-C3アルキル基を示し、
R2は、同一若しくは異なったC1-C3アルキル基を示し、R3は、ピリジル基(該ピリジル基は、置換基群αから選ばれる同一若しくは異なった1乃至4個の基に置換されていてもよい)、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル基(該5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル基は、置換基群αから選ばれる同一若しくは異なった1乃至4個の基に置換されていてもよい)又はピリミジニル基(該ピリミジニル基は、置換基群αから選ばれる同一若しくは異なった1乃至3個の基に置換されていてもよい)を示し、
R4及びR5は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-C3アルキル基を示し、
R6及びR7は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-C3アルキル基を示し、
nは、0乃至3から選択される整数を示す。
(置換基群α)
C1-C3アルキル基、C2-C3アルキニル基、C1-C3アルコキシ基(該C1-C3アルコキシ基は、C6-C10アリール基又はC1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよい)、ヒドロキシC1-C3アルキル基、カルバモイル基(該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基又はヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環基(該3-10員複素環基は、カルバモイル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環カルボニル基、アミノ基(該アミノ基は、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3アルキルカルボニル基又はカルボキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい)、ウレイド基(該ウレイド基は、ヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい)、アミノスルホニル基(該アミノスルホニル基は、C1-C3アルキルカルボニル基で1個置換されていてもよい)、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、シアノ基。]で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
(2)R1がメチル基である、上記(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(3)R2がメチル基である、上記(1)又は(2)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(4)R4、R5、R6及びR7がメチル基である、上記(1)乃至(3)のいずれか1つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(5)下記一般式(IA)
R1は、C1-C3アルキル基を示し、R2は、同一若しくは異なったC1-C3アルキル基を示し、R4及びR5は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-C3アルキル基を示し、R6及びR7は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-C3アルキル基を示し、R8は置換基群αから選択される同一若しくは異なった基を示し、mは0乃至4から選択される整数を示し、nは、0乃至3から選択される整数を示す。
(置換基群α)
C1-C3アルキル基、C2-C3アルキニル基、C1-C3アルコキシ基(該C1-C3アルコキシ基は、C6-C10アリール基又はC1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよい)、ヒドロキシC1-C3アルキル基、カルバモイル基(該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基又はヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環基(該3-10員複素環基は、カルバモイル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環カルボニル基、
アミノ基(該アミノ基は、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3アルキルカルボニル基又はカルボキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい)、
ウレイド基(該ウレイド基は、ヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい)、アミノスルホニル基(該アミノスルホニル基は、C1-C3アルキルカルボニル基で1個置換されていてもよい)、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、シアノ基]で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
(6)R1、R2、R4、R5、R6及びR7がメチル基である、上記(5)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(7)下記一般式(II)
で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
(8)R9が、メチル基である、上記(7)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(9)R10が、水素原子又はメチル基である、上記(7)又は(8)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
(9−2)R10が、メチル基である、上記(7)又は(8)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(10)R11が、水素原子又はメチル基である、上記(7)乃至(9)のいずれか1つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(10−1)R11が、水素原子である、上記(7)乃至(9)のいずれか1つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(10−2)R11が、メチル基である、上記(7)乃至(9)のいずれか1つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(11)R12が、カルバモイル基(該カルバモイル基は、C1-C3アルキルスルホニル基で1個置換されていてもよい)又はカルボキシル基である、上記(7)乃至(10)のいずれか1つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(11−1)R12が、メチルスルホニル基で1個置換されているカルバモイル基である、上記(7)乃至(10)のいずれか1つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
(11−2)R12が、カルボキシル基である、上記(7)乃至(10)のいずれか1つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
上記(7)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩としては、例えば、以下の化合物、
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸、
3-エチル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸、
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド、
及び上記(12)〜(22)に記載の化合物並びにその薬理上許容される塩が挙げられ、
(12)下記式
(13)下記式
(14)下記式
(15)下記式
(16)下記式
(17)下記式
(18)上記(12)乃至(17)のいずれか1つに記載の化合物の薬理上許容される塩、
(19)上記(12)乃至(17)のいずれか1つに記載の化合物のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、
(20)上記(12)乃至(17)のいずれか1つに記載の化合物のヘミカルシウム塩であって、例えば、以下の(20−1)〜(20−6)の化合物が挙げられ、
(20−1)6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸 ヘミカルシウム塩、
(20−2)3-エチル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸 ヘミカルシウム塩、
(20−3)6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸 ヘミカルシウム塩、
(20−4)6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド ヘミカルシウム塩、
(20−5)6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチルピリジン-2-カルボン酸 ヘミカルシウム塩、
(20−6)6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド ヘミカルシウム塩、
(21)上記(12)乃至(17)のいずれか1つに記載の化合物のナトリウム塩であって、例えば、以下の(21−1)〜(21−6)の化合物が挙げられ、
(21−1)6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸 ナトリウム塩、
(21−2)3-エチル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸 ナトリウム塩、
(21−3)6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸 ナトリウム塩、
(21−4)6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド ナトリウム塩、
(21−5)6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチルピリジン-2-カルボン酸 ナトリウム塩、
(21−6)6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド ナトリウム塩、
(22)上記(12)乃至(17)のいずれか1つに記載の化合物の2-メチルプロパン-2-アミン塩であって、例えば、以下の(22−1)〜(22−6)の化合物が挙げられ、
(22−1)6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸 2-メチルプロパン-2-アミン塩、
(22−2)3-エチル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸 2-メチルプロパン-2-アミン塩、
(22−3)6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸 2-メチルプロパン-2-アミン塩、
(22−4)6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド 2-メチルプロパン-2-アミン塩、
(22−5)6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチルピリジン-2-カルボン酸 2-メチルプロパン-2-アミン塩、
(22−6)6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド 2-メチルプロパン-2-アミン塩、
(23)上記(1)乃至(22)のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する血糖降下剤、
(24)上記(1)乃至(22)のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(24−1)糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、動脈硬化症、血栓性疾患、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、インスリノーマ又は高インスリン血症の治療若しくは予防のための、上記(24)に記載の医薬、
(25)糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害又はインスリン抵抗性の治療若しくは予防のための、上記(24)に記載の医薬、
(26)糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害又はインスリン抵抗性の治療のための、上記(24)に記載の医薬、
(26−1)糖尿病又は食後過血糖の治療のための、上記(24)に記載の医薬、
(27)2型糖尿病の治療のための、上記(24)に記載の医薬、
(28)医薬組成物を製造するための、上記(1)乃至(22)のいずれか一つに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
(29)上記(1)乃至(22)のいずれか一つに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与することを含む、2型糖尿病の治療方法、
(30)上記(1)乃至(22)のいずれか一つに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与することを含む、2型糖尿病の治療又は予防方法である。
本発明において、「C1-C3アルキル基」とは、炭素原子を1個乃至3個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル若しくはイソプロピル基を挙げることができる。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及び置換基群αにおいては、好適にはメチル又はエチル基である。
本発明の一般式(I)を有する化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる
A法:
以下、各工程につき、説明する。
(A法)
(第A-1工程)
本工程は、公知化合物(1)を触媒存在下でホウ素化合物化し、中間体化合物(2)を製造する工程である。
本工程は、中間体化合物(2)とR3のハロゲン化物をクロスカップリングすることにより、中間体化合物(3)を製造する工程である。
本工程は、中間体化合物(3)にキサンテン骨格を構築することにより、フェニルキサンテン誘導体化合物(I)を製造する工程である。必要に応じて、加水分解等で保護基の除去を行うこともできる。
上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
本発明の前記一般式(I)を有するフェニルキサンテン誘導体、その薬理上許容される塩は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。
mg:ミリグラム,g:グラム,ml:ミリリットル,MHz:メガヘルツ。
<実施例>
(実施例1)
6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
ドデシルベンゼンスルホン酸 (0.96g, 2.94mmol)の水 (196ml)懸濁液に、(3-ホルミル-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (5.30g, 29.5mmol)、および5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン (8.26g, 58.9mmol)を室温で加え、加熱還流下で5時間攪拌した。空冷後、反応液中の固体をろ取した。得られた固体をエタノールに懸濁し、加熱還流下で攪拌した。空冷後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体をろ取、乾燥することにより、標記化合物(7.99g, 収率:64%)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, DMSO-D6)δppm: 7.69 (1H, m), 7.56-7.54 (1H, m), 6.82-6.80 (1H, m), 4.57 (1H, s), 3.68 (3H, s), 2.57-2.54 (2H, m), 2.38-2.35 (2H, m), 2.25-2.21 (2H, m), 1.99-1.96 (2H, m), 1.02 (6H, s), 0.83 (6H, s).
(実施例1-2) 6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
実施例1−1により製造される[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ボロン酸 (2.41g, 5.68mmol)、6-ブロモピリジン-2-カルボン酸 (1.17g, 5.68mmol)、炭酸ナトリウム (2.41g, 22.7mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.33g, 0.28mmol)の1,2-ジメトキシエタン (48.2ml) および水 (21ml) 懸濁液を室温で調製した後、90℃にて4時間攪拌した。空冷後、反応液に10%クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をTHF(48ml)に溶解し、水酸化リチウム一水和物 (524mg, 12.5mmol)の水溶液を加え、室温で攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1規定塩酸水溶液 (12.5ml)を加え、ジクロロメタンで4回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=3:97-4:96, v/v)で精製し、得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物(2.19g, 収率:77%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.10-7.94 (4H, m), 7.82 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 6.90 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.94 (1H, s), 3.84 (3H, s), 2.53-2.37 (4H, m), 2.26-2.12 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 500[M-H]-.
(実施例2)
4-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
実施例1-1により製造される[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ボロン酸 (511mg, 1.20mmol)、メチル 4-クロロピリジン-2-カルボキシレート (207mg, 1.20mmol)、トリ(o-トリル)ホスフィン (73.3mg, 0.24mmol)、フッ化セシウム (548mg, 3.61mmol)、および酢酸パラジウム(II) (13.5mg, 0.06mol)の1,2-ジメトキシエタン (10.2ml)懸濁液を室温で調製した後、90℃にて7時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=34:66-25:75, v/v)で精製することにより、標記化合物(123mg, 収率:20%)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 8.71 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71-7.70 (1H, m), 7.50-7.49 (1H, m), 6.88 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.93 (1H, s), 4.04 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.51-2.38 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s).
(実施例2−2) 4-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
実施例2−1により製造されるメチル 4-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート(121mg, 0.23mmol) のTHF (4.8ml) 溶液に、水酸化リチウム一水和物 (21.7mg, 0.52mmol) の水 (2.4ml) 溶液を室温で加え、同温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1規定塩酸水溶液 (0.52ml)を加え、ジクロロメタンで4回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物(84.5mg, 収率:72%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, DMSO-D6)δppm: 8.73-8.72 (1H, m), 8.21 (1H, m), 7.85-7.84 (1H, m), 7.66-7.64 (2H, m), 7.06-7.04 (1H, m), 4.67 (1H, s), 3.76 (3H, s), 2.62-2.57 (2H, m), 2.43-2.39 (2H, m), 2.29-2.24 (2H, m), 2.04-1.99 (2H, m), 1.04 (6H, s), 0.86 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 502[M+H]+.
(実施例3)
9-{2-メトキシ-5-[6-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピリジン-2-イル]フェニル}-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.85-7.80 (3H, m), 7.59-7.56 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.92 (1H, s), 3.85-3.82 (11H, m), 2.51-2.37 (4H, m), 2.25-2.11 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 571[M+H]+.
(実施例4)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
窒素雰囲気下、公知化合物である3-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルベンズアルデヒド(26.5g, 116mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (31.8g, 121mmol)、および酢酸カリウム (35.1g, 347mmol)の1,4-ジオキサン (265ml)懸濁液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4.14g, 5.78mmol)を室温で加え、加熱還流下で6時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9-1:8, v/v)で精製し、得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物(22.0g, 収率:69%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 10.64 (1H, s), 7.90 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.90 (3H, s), 2.77 (3H, s), 1.34 (12H, s).
(実施例4−2) メチル 6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリジン-2-カルボキシレート
実施例4−1により製造される6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(1.01g, 3.66mmol)、メチル 6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート (0.79g, 3.66mmol)、炭酸ナトリウム (1.16g, 11.0mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.21g, 0.18mmol) の1,2-ジメトキシエタン(20.2ml) および水 (8.8ml) 懸濁液を室温で調製した後、90℃にて7時間攪拌した。空冷後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで21回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をDMF (20.2ml)に溶解し、炭酸カリウム (1.21g, 8.78mmol)、およびヨウ化メチル (0.27ml, 4.39mmol) を加え、40℃にて4時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=40:60, v/v)で精製することにより、標記化合物(0.625g, 収率:60%)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 10.69 (1H, s), 8.11 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.92-7.88 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.01 (3H, s), 3.95 (3H, s), 2.50 (3H, s).
(実施例4−3) メチル 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート
実施例4−2により製造されるメチル 6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリジン-2-カルボキシレート (620mg, 2.17mmol)、および5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン (701mg, 5.00mmol) のエタノール (12.4ml) 懸濁液に、ピロリジン (0.018ml, 0.22mmol)を室温で加え、80℃にて2時間攪拌した。空冷後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をクロロホルム (12.4ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物 (112mg, 0.65mmol)を加え、70℃にて4時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1, v/v)で精製することにより、標記化合物(1.05g, 収率:91%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.07-8.04 (1H, m), 7.84-7.80 (1H, m), 7.62-7.59 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.07 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.71 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.49-2.11 (8H, m), 1.10 (6H, s), 0.95 (6H, s).
(実施例4−4) 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
実施例4−3により製造されるメチル 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート (1.05g, 1.98mmol) のTHF (21ml) 溶液に、水酸化リチウム一水和物 (0.18g, 4.36mmol) の水 (10.5ml) 溶液を室温で滴下し、同温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1規定塩酸水溶液 (4.36ml)を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物(0.75g, 収率:73%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.16-8.14 (1H, m), 7.96-7.93 (1H, m), 7.71-7.68 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.07 (1H, s), 3.74 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.26-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s).
MS (ESI) m/z: 516[M+H]+.
(実施例5)
6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.09-7.92 (4H, m), 7.87-7.84 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.94 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.43 (3H, s), 2.52-2.41 (4H, m), 2.26-2.12 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 579[M+H]+.
(実施例6)
6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボニトリル
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.02-7.92 (3H, m), 7.82-7.78 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.93 (1H, s), 3.84 (3H, s), 2.51-2.38 (4H, m), 2.25-2.11 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 483[M+H]+.
(実施例7)
9-{2-メトキシ-5-[6-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]フェニル}-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.25-8.23 (1H, m), 7.91-7.87 (1H, m), 7.73-7.70 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.87 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.54-2.38 (4H, m), 2.28-2.14 (4H, m), 1.12 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 526[M+H]+.
(実施例8)
9-{2-メトキシ-5-[6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]フェニル}-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
実施例6により製造される6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボニトリル(410mg, 0.85mmol)、およびヒドロキシルアミン塩酸塩 (73.8mg, 1.06mmol) のメタノール (8.2ml) 懸濁液に、炭酸ナトリウム (122mg, 1.15mmol) を室温で加え、同温にて25時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去することにより、標記化合物(429mg, 収率:98%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.78-7.69 (3H, m), 6.87 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.77 (2H, s), 4.97 (1H, s), 3.84 (3H, s), 2.51-2.37 (4H, m), 2.25-2.12 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s).
(実施例8−2) 9-{2-メトキシ-5-[6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]フェニル}-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
実施例8−1により製造されるN’-ヒドロキシ-6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシミダミド (424mg, 0.82mmol) のTHF (8.5ml) 溶液に、1, 1’-カルボニルジイミダゾール (173mg, 1.07mmol) を室温で加え、同温にて2時間攪拌した。その後、1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (0.160ml, 1.07mmol) を加え、4.5時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:10, v/v)で精製し、得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物(309mg, 収率:69%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.88-7.81 (3H, m), 7.74-7.71 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.88 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.52-2.37 (4H, m), 2.26-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 542[M+H]+.
(実施例9)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.93-7.90 (1H, m), 7.69 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.06 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.40 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.50-2.36 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 593[M+H]+.
(実施例10)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
公知化合物である6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸(4.73g, 27.6mmol) のtert-ブチルアルコール (150 ml)、およびピリジン (21ml) 溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド (10.5g, 55.1mmol) を室温で加え、同温にて24時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム (11.6g, 138mmol) の水 (300ml) 溶液を加え攪拌し、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。生じた固体を水で洗浄しながら、ろ取した後、乾燥することにより、標記化合物(5.85g, 収率:93%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.53-7.51 (1H, m), 7.31-7.29 (1H, m), 2.46 (3H, s), 1.63 (9H, s).
(実施例10−2) tert-ブチル 6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
実施例4−1により製造される6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(1.00g, 3.62mmol)、実施例10−1により製造されるtert-ブチル 6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(0.82g, 3.62mmol)、炭酸ナトリウム (1.15g, 10.9mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.21g, 0.18mmol)の1,2-ジメトキシエタン (20ml) および水 (8.7ml)懸濁液を室温で調製した後、90℃にて4.5時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3, v/v)で精製することにより、標記化合物(1.31g, 収率:106%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 10.68 (1H, s), 7.61-7.59 (2H, m), 7.32-7.30 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.93 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.52 (3H, s), 1.63 (9H, s).
(実施例10−3) 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
実施例10−2により製造されるtert-ブチル 6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート (1.31g)、および5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン (1.17g, 8.33mmol) のエタノール (26.2ml) 懸濁液に、ピロリジン (0.03ml, 0.36mmol)を室温で加え、80℃にて3時間攪拌した。空冷後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をクロロホルム (26.2ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.19g, 1.09mmol)を室温で加え、70℃にて2.5時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン (51ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (25.5ml)を室温で加え、同温にて4.5時間攪拌した。その後、反応液の溶媒を減圧下留去した、得られた残渣に少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、10%クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をTHF (51ml) に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液 (7.96ml) を加え、室温にて攪拌した。その後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に、1規定塩酸水溶液 (7.96ml) を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物(0.966g, 収率:50%)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 7.71-7.69 (1H, m), 7.59-7.58 (1H, m), 7.18-7.17 (1H, m), 6.72-6.71 (1H, m), 5.07 (1H, s), 3.74 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.50-2.36 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 530[M+H]+.
(実施例11)
3-ヒドロキシ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
実施例4−1により製造される6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(1.91g, 6.92mmol)、メチル 3-(ベンジルオキシ)-6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(PCT Int. Appl., 2010080478, 15 Jul 2010) (2.23g, 6.92mmol)、炭酸ナトリウム (2.20g, 20.8mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.40g, 0.35mmol)の1,2-ジメトキシエタン (38ml) および水 (17ml)懸濁液を室温で調製した後、90℃にて3時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:3, v/v)で精製することにより、標記化合物(3.02g, 収率:112%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 10.67 (1H, s), 7.70-7.34 (8H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.25 (2H, s), 3.97 (3H, s), 3.93 (3H, s), 2.49 (3H, s).
(実施例11−2) メチル 3-(ベンジルオキシ)-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート
実施例11−1により製造されるメチル 3-(ベンジルオキシ)-6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリジン-2-カルボキシレート (3.02g)、および5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン (2.23g, 15.92mmol) のエタノール (60ml) 懸濁液に、ピロリジン (0.057ml, 0.69mmol)を室温で加え、80℃にて2時間攪拌した。空冷後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をクロロホルム (60ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.357g, 2.08mmol)を室温で加え、70℃にて1.5時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:3-1:1, v/v)で精製することにより、標記化合物(3.56g, 収率:81%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.51-7.32 (7H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.24 (2H, s), 5.06 (1H, s), 3.96 (3H, s), 3.70 (3H, s), 2.84 (3H, s), 2.48-2.33 (4H, m), 2.22-2.10 (4H, m), 1.09 (6H, s), 0.94 (6H, s).
(実施例11−3) メチル 3-ヒドロキシ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート
実施例11−2により製造されるメチル 3-(ベンジルオキシ)-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート(3.15g, 4.95mmol) のTHF (63ml) 溶液に、10%パラジウム炭素触媒 (wet)(3.15g) を室温で加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。反応液中の固体をろ別し、得られたろ液の溶媒を減圧下、留去することにより、標記化合物(2.58g, 収率:95%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 10.71 (1H, s), 7.55 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.17 (1H, m), 6.66 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 4.02 (3H, s), 3.70 (3H, s), 2.84 (3H, s), 2.49-2.33 (4H, m), 2.23-2.10 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.94 (6H, s).
(実施例11−4) 3-ヒドロキシ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
実施例11−3により製造されるメチル 3-ヒドロキシ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート (250mg, 0.46mmol) のTHF (5ml)および水 (2.5ml) 溶液に、水酸化リチウム一水和物 (84.6mg, 2.02mmol)を室温で加え、同温にて21時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1規定塩酸水溶液 (2.02ml)を加え、ジクロロメタンで7回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=3:97-6:94, v/v)で精製した。得られた画分をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物(95.6mg, 収率:39%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, DMSO-D6)δppm: 7.23 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.83 (1H, s), 3.67 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.59-2.36 (4H, m), 2.27-2.01 (4H, m), 1.04 (6H, s), 0.87 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 532[M+H]+.
(実施例12)
3-エチニル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
実施例11−3により製造されるメチル 3-ヒドロキシ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート(1.00g, 1.83mmol)、およびピリジン (0.889ml, 11.0mmol)のジクロロメタン (20ml) 溶液に、氷冷下にて無水トリフルオロ酢酸 (0.361ml, 2.20mmol) を加え、同温で2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=33:67, v/v)で精製することにより、標記化合物(1.02g, 収率:82%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.71-7.65 (2H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 4.02 (3H, s), 3.72 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.50-2.34 (4H, m), 2.24-2.11 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.95 (6H, s).
(実施例12−2) メチル 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2-カルボキシレート
実施例12−1により製造されるメチル 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ピリジン-2-カルボキシレート (800mg, 1.47mmol)、エチニル(トリメチル)シラン (0.406ml, 2.93mmol)、ヨウ化銅(I) (27.9mg, 0.15mmol)、トリエチルアミン (0.817ml, 5.86mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (103mg, 0.15mmol) のDMF (16ml) 溶液を室温で調製した後、60℃にて2時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=33:67, v/v)で精製することにより、標記化合物(567mg, 収率:62%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52-7.50 (1H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.97 (3H, s), 3.71 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.49-2.33 (4H, m), 2.22-2.10 (4H, m), 1.09 (6H, s), 0.94 (6H, s), 0.29 (9H, s).
(実施例12−3) 3-エチニル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
実施例12−2により製造されるメチル 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2-カルボキシレート (564mg, 0.90mmol) のTHF (11ml) および水 (5.5ml) 溶液に、水酸化リチウム一水和物 (303mg, 7.21mmol) を室温で加え、同温にて17時間攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液 (7.21ml) を加えた後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物(435mg, 収率:89%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.75 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.52-2.35 (4H, m), 2.26-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 540[M+H]+.
(実施例13)
3-エチル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.17 (1H, m), 6.71 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.07 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.31-3.25 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.35-1.32 (3H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 544[M+H]+.
(実施例14)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド カリウム
実施例9により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド(342mg, 0.58mmol) のTHF (7ml) 溶液に、カリウムtert-ブトキシド (1mol/L THF溶液, 0.58ml, 0.58mmol) を室温で滴下し、同温にて20分間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、乾燥することにより、標記化合物(254mg, 収率:70%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72-7.68 (1H, m), 7.36-7.35 (1H, m), 7.05-7.03 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.88 (1H, s), 3.72 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.47-2.33 (4H, m), 2.22-2.11 (4H, m), 1.06 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 593[M+H]+;
Anal. Calcd for C32H35KN2O7S: C, 60.93 ; H, 5.59 ; N, 4.44 ; S, 5.08 ; K, 6.20. Found: C, 57.78 ; H, 5.71 ; N, 4.12 ; S, 5.25 ; K, 6.47.
(実施例15)
1-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}-D-プロリン
2-ブロモ-6-フルオロピリジン(802mg, 4.55mmol)の1,4-ジオキサン溶液(9mL)にトリエチルアミン(1.91mL, 13.7mmol)およびD-プロリンメチル塩酸塩(1.13g, 6.84mmol)を室温で加え、同温にて30分間攪拌した後、80℃にて3時間攪拌した。さらに、トリエチルアミン(951uL, 6.84mmol)を室温で加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1-1:1, v/v)にて精製し、標記化合物(213mg, 収率:16%)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 7.32-7.25 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 7.32 Hz), 6.32 (1H, d, J = 8.30 Hz), 4.59-4.51 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.68-3.61 (1H, m), 3.53-3.45 (1H, m), 2.37-2.28 (1H, m), 2.22-2.05 (3H, m).
(実施例15−2) メチル 1-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}-D-プロリネート
実施例15−1で得られたメチル 1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-D-プロリネート(213mg, 747umol)と実施例1−1で得られた[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ボロン酸(317mg, 747umol)のジメトキシエタン/水(3:1, v/v)溶液(4mL)に炭酸ナトリウム(238mg, 2.24mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (86.3mg, 74.7umol)を室温で加え、80℃にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:2-1:3, v/v)にて精製し、標記化合物(190mg, 収率:44%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.93 (1H, s), 7.87(1H, d, J= 8.21 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.82 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.43 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.61 Hz), 6.30 (1H, d, J = 8.23 Hz), 4.98 (1H, s), 4.73 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.73-3.66 (1H, m), 3.56-3.48 (1H, m), 2.52-2.05 (8H, m), 1.11 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS(ESI) m/z:585 [M+H]+.
(実施例15−3) 1-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}-D-プロリン
実施例15−2で得られたメチル 1-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}-D-プロリネート(157mg, 269umol)のTHF/水(2:1, v/v)の混合溶液(3mL)に水酸化リチウム(16.9mg, 403umol)を室温で加え、同温にて30分間攪拌した。更に60℃にて1時間攪拌した。反応液に水およびジエチルエーテルを加え、水で2回抽出し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に1規定 塩酸を加えてpH 4以下にした後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルにて晶析し、標記化合物(107mg, 収率:70%)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 7.85 (1H, d, J = 2.34 Hz), 7.69-7.61 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.43 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.61 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.21 Hz), 5.01 (1H, s), 4.57 (1H, d, J = 7.82 Hz), 3.90 (3H, s), 3.49 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.45-3.38 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 12.1, 5.48 Hz), 2.55-2.41 (4H, m), 2.24-2.10 (6H, m), 2.01-1.90 (1H, m), 1.11 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.99 (3H, s);
MS(ESI) m/z:571 [M+H]+.
(実施例16)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59-7.57 (1H, m), 7.18 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 607[M+H]+.
(実施例17)
3-エチル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.26-3.20 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.35-1.31 (3H, m), 1.11 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 621[M+H]+.
(実施例18)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド 2-メチルプロパン-2-アミン
実施例9により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド (209mg, 0.35mmol) のエタノール (2ml) 懸濁液に、2-メチルプロパン-2-アミン(0.075ml, 0.71mmol) を室温で加え、同温にて30分間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、生じた固体をろ取、乾燥することにより、標記化合物(218mg, 収率:93%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.29-8.27 (1H, m), 7.90-7.86 (1H, m), 7.47-7.44 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.99 (1H, s), 3.73 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.55-2.37 (4H, m), 2.31-2.10 (4H, m), 1.13 (6H, s), 0.96 (6H, s), 0.92 (9H, s);
MS (ESI) m/z: 593[M+H]+;
Anal. Calcd for C36H47N3O7S: C, 64.93 ; H, 7.11 ; N, 6.31 ; S, 4.81. Found: C, 64.64 ; H, 6.98 ; N, 6.25 ; S, 4.77.
(実施例19)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド ナトリウム
実施例16により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド (3.00g, 4.94mmol) の水 (30ml) 懸濁液に、1規定 水酸化ナトリウム水溶液 (4.94ml) を室温で加え、同温にて24時間攪拌した。反応液中の残渣をろ別し、得られたろ液を凍結乾燥することにより、標記化合物(3.04g, 収率:98%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.90 (1H, s), 3.67 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.46-2.30 (4H, m), 2.27 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.05 (6H, s), 0.92 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 607[M+H]+;
Anal. Calcd for C33H37N2NaO7S: C, 63.04 ; H, 5.93 ; N, 4.46 ; S, 5.10 ; Na, 3.66. Found: C, 60.51 ; H, 6.19 ; N, 4.32 ; S, 5.31 ; Na, 3.83.
(実施例20)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド ヘミカルシウム
実施例14により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド カリウム (407mg, 0.65mmol) の水 (8ml) 溶液に、塩化カルシウム (95%, 41.5mg, 0.35mmol)の水(0.5ml) 溶液を室温で加え、40℃にて5時間攪拌した。生じた固体をろ取、乾燥することにより、標記化合物(322mg, 収率:82%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, DMSO-D6)δppm: 7.87-7.78 (2H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 7.05 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.86 (1H, s), 3.69 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.60-2.37 (4H, m), 2.27-2.03 (4H, m), 1.04 (6H, s), 0.88 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 593[M+H]+;
Anal. Calcd for C64H70CaN4O14S2: C, 62.82 ; H, 5.77 ; N, 4.58 ; S, 5.24 ; Ca, 3.28. Found: C, 57.67 ; H, 6.31 ; N, 4.19 ; S, 4.80 ; Ca, 3.26.
(実施例21)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド ヘミカルシウム
実施例19により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド ナトリウム (395mg, 0.63mmol) の水 (8ml) 溶液に、塩化カルシウム (95%, 36.7mg, 0.31mmol)の水(0.5ml) 溶液を室温で加え、40℃にて5時間攪拌した。生じた固体をろ取、乾燥することにより、標記化合物(326mg, 収率:83%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, DMSO-D6)δppm: 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.85 (1H, s), 3.67 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.59-2.36 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.26-2.02 (4H, m), 1.04 (6H, s), 0.87 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 607[M+H]+;
Anal. Calcd for C66H74CaN4O14S2: C, 63.33 ; H, 5.96 ; N, 4.48 ; S, 5.12 ; Ca, 3.20. Found: C, 60.62 ; H, 6.29 ; N, 4.32 ; S, 5.00 ; Ca, 3.45.
(実施例22)
9-{3-[2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]-2-メトキシフェニル}-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.8, 7.3Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.97 (1H, s), 4.76 (2H, s), 4.32 (1H, s), 3.85 (3H, s), 2.48 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.40 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.22 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.14 (2H, d, J = 16.6 Hz), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 488 [M+H]+.
(実施例23)
3-メトキシ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.16 (1H, m), 6.70 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 4.05 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 544[M-H]-.
(実施例24)
3-メトキシ-6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 8.04-8.02 (1H, m), 7.94-7.94 (1H, m), 7.75-7.72 (1H, m), 7.54-7.52 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.92 (1H, s), 4.04 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.51-2.38 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 530[M-H]-.
(実施例25)
3-クロロ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.19-7.17 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.74 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.26-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 548[M-H]-.
(実施例26)
3-フルオロ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.75-7.72 (1H, m), 7.67-7.63 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.05 (1H, s), 3.74 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.52-2.35 (4H, m), 2.26-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 532[M-H]-.
(実施例27)
3-(ベンジルオキシ)-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 7.61-7.59 (1H, m), 7.57-7.55 (2H, m), 7.49-7.47 (1H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 7.34-7.32 (1H, m), 7.16 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.36 (2H, s), 5.05 (1H, s), 3.73 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.50-2.35 (4H, m), 2.24-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 622[M+H]+.
(実施例28)
3-エトキシ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 4.31-4.25 (2H, m), 3.73 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.59-1.55 (3H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 560[M+H]+.
(実施例29)
3-(2-メトキシエトキシ)-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.16 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 4.36-4.34 (2H, m), 3.90-3.88 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.51 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.50-2.35 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 590[M+H]+.
(実施例30)
6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.79-7.76 (1H, m), 7.73-7.71 (1H, m), 6.89 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.94 (1H, s), 3.85 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.52-2.38 (4H, m), 2.26-2.12 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 514[M-H]-.
(実施例31)
6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 7.96-7.95 (1H, m), 7.93-7.91 (1H, m), 7.82-7.79 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.93 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.50-2.41 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 593[M+H]+.
(実施例32)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチルピリジン-2-カルボン酸
公知化合物である6-クロロ-4-メチルピリジン-2-カルボン酸(0.50g, 27.6mmol) のtert-ブチルアルコール (16.5 ml)、およびピリジン (2.4ml) 溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド (1.11g, 5.83mmol) を室温で加え、同温にて22時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム (1.22g, 14.6mmol) の水 (33ml) 溶液を加え攪拌し、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去することにより、標記化合物(0.506g, 収率:76%)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 7.76 (1H, m), 7.29 (1H, m), 2.41 (3H, m), 1.62 (9H, m).
(実施例32−2) tert-ブチル 6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-メチルピリジン-2-カルボキシレート
実施例4−1により製造される6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(500mg, 1.81mmol)、実施例32−1により製造されるtert-ブチル 6-クロロ-4-メチルピリジン-2-カルボキシレート(412mg, 1.81mmol)、炭酸ナトリウム (576mg, 5.43mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (105mg, 0.09mmol)の1,2-ジメトキシエタン (10ml) および水 (4.4ml)懸濁液を室温で調製した後、90℃にて2時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ジクロロメタン=1:9, v/v)で精製することにより、標記化合物(769mg, 収率:124%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:
10.68 (1H, s), 7.79 (1H, m), 7.61 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.28 (1H, m), 6.91 (1H, d, J= 8.6 Hz), 3.94 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.46 (3H, s), 1.63 (9H, s).
(実施例32−3) 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチルピリジン-2-カルボン酸
実施例32−2により製造されるtert-ブチル 6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-メチルピリジン-2-カルボキシレート (762mg)、および5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン (584mg, 4.16mmol) のエタノール (15ml) 懸濁液に、ピロリジン (0.015ml, 0.18mmol)を室温で加え、80℃にて2.5時間攪拌した。空冷後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をクロロホルム (15ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物 (93.5mg, 0.54mmol)を室温で加え、70℃にて2.5時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン (27ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (13.5ml)を室温で加え、同温にて3.5時間攪拌した。その後、反応液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、10%クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をTHF (27ml) に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3.98ml) を加え、室温にて攪拌した。その後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に、1規定塩酸水溶液 (3.98ml) を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取、乾燥することにより、標記化合物(0.515g, 収率:54%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:7.98 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.17-7.15 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.07 (1H, s), 3.74 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.49 (3H, s), 2.26-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s)
MS (ESI) m/z: 528[M-H]-。
(実施例33)
3-メトキシ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48-7.46 (1H, m), 7.19-7.16 (1H, m), 6.72 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.05 (1H, s), 4.03 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.40 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 623[M+H]+.
(実施例34)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-5-メチルピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80-7.78 (1H, m), 6.97-6.95 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.00 (1H, s), 3.74 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.50-2.36 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.23-2.12 (4H, m), 1.11 (6H, s), 1.00-0.98 (6H, m);
MS (ESI) m/z: 528[M-H]-.
(実施例35)
6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド カリウム
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.00 (1H, s), 7.48-7.40 (2H, m), 7.26 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.68 (1H, s), 3.72 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.48-2.29 (4H, m), 2.22-2.12 (4H, m), 1.07 (6H, s), 0.92 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 593[M+H]+;
Anal. Calcd for C32H35KN2O7S: C, 60.92 ; H, 5.59 ; N, 4.44 ; S, 5.08 ; K, 6.20. Found: C, 55.68 ; H, 5.86 ; N, 4.08 ; S, 4.56 ; K, 7.60.
(実施例36)
N-(エチルスルホニル)-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.14-8.12 (1H, m), 7.93-7.89 (1H, m), 7.70-7.68 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.07 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.58 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.87 (3H, s), 2.51-2.36 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.11 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 607[M+H]+.
(実施例37)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(プロパン-2-イルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.14-8.11 (1H, m), 7.92-7.88 (1H, m), 7.70-7.68 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.07 (1H, s), 3.97-3.90 (1H, m), 3.75 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.51-2.36 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.49 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.11 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 621[M+H]+.
(実施例38)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(プロピルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.14-8.11 (1H, m), 7.92-7.88 (1H, m), 7.70-7.68 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.55-3.45 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.51-2.36 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.99-1.90 (2H, m), 1.11 (6H, s), 1.11-1.07 (3H, m), 0.98 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 621[M+H]+.
(実施例39)
N-[(2-メトキシエチル)スルホニル]-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.14-8.12 (1H, m), 7.92-7.88 (1H, m), 7.70-7.67 (1H, m), 7.22-7.19 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.89-3.86 (2H, m), 3.81-3.78 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.51-2.36 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 637[M+H]+.
(実施例40)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:
7.96 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.51-2.36 (4H, m), 2.48 (3H, s), 2.25-2.14 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 607[M+H]+.
(実施例41)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド 2-メチルプロパン-2-アミン
実施例16により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド (136mg, 0.22mmol) のエタノール (1.4ml) 懸濁液に、2-メチルプロパン-2-アミン (0.048ml, 0.45mmol) を室温で加え、同温にて15分間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、生じた固体をろ取、乾燥することにより、標記化合物(130mg, 収率:85%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12-7.10 (1H, m), 6.68 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.00 (1H, s), 3.72 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.54-2.36 (4H, m), 2.29-2.10 (4H, m), 1.12 (6H, s), 0.96 (6H, s), 0.95 (9H, s);
MS (ESI) m/z: 607[M+H]+;
Anal. Calcd for C37H49N3O7S: C, 65.36 ; H, 7.26 ; N, 6.18 ; S, 4.72. Found: C, 65.17 ; H, 7.28 ; N, 6.09 ; S, 4.62.
(実施例42)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド 2-メチルプロパン-2-アミン
実施例40により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド (118mg, 0.19mmol) のエタノール (1.2ml) 懸濁液に、2-メチルプロパン-2-アミン (0.041ml, 0.39mmol) を室温で加え、同温にて1時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、生じた固体をろ取、乾燥することにより、標記化合物(111mg, 収率:84%)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:
8.11-8.10 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.98 (1H, s), 3.72 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.55-2.36 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.30-2.09 (4H, m), 1.13 (6H, s), 0.96 (6H, s), 0.92 (9H, s);
MS (ESI) m/z: 607[M+H]+;
Anal. Calcd for C37H49N3O7S: C, 65.36 ; H, 7.26 ; N, 6.18 ; S, 4.72. Found: C, 63.61 ; H, 7.35 ; N, 5.97 ; S, 4.60.
(実施例43)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.47 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.73 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.25-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 544[M+H]+.
(実施例44)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3,4-ジメチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.46 (1H, s), 7.15 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.72-6.70 (1H, m), 5.06 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.25-2.14 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 621[M+H]+.
(実施例45)
3-エチル-6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.79-7.75 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.95 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.27-3.22 (2H, m), 2.52-2.38 (4H, m), 2.26-2.12 (4H, m), 1.32-1.28 (3H, m), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 530[M+H]+.
(実施例46)
3-エチル-6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.96-7.93 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.94 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.22-3.16 (2H, m), 2.51-2.41 (4H, m), 2.25-2.12 (4H, m), 1.31-1.28 (3H, m), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 607[M+H]+.
(実施例47)
3-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.38 (1H, s), 7.16-7.14 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.07 (1H, s), 3.73 (3H, s), 3.39-3.36 (2H, m), 2.89-2.86 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.92-1.81 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 570[M+H]+.
(実施例48)
3-アミノ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:
7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.12 (2H, m), 6.68 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.84 (2H, s), 5.05 (1H, s), 3.72 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.50-2.35 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 531[M+H]+.
(実施例49)
3-アミノ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.07 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.93 (2H, s), 5.04 (1H, s), 3.72 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.83 (3H, s), 2.50-2.35 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 608[M+H]+.
(実施例50)
5-クロロ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.76-7.76 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.03 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.49-2.36 (4H, m), 2.24-2.15 (4H, m), 1.11 (6H, s), 1.00 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 641[M+H]+.
(実施例51)
3-アミノ-6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.69-7.66 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.87-6.85 (1H, m), 5.80 (2H, s), 4.92 (1H, s), 3.82 (3H, s), 2.51-2.37 (4H, m), 2.25-2.12 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 517[M+H]+.
(実施例52)
3-アミノ-6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.85-7.80 (2H, m), 7.72-7.69 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.91 (2H, s), 4.92 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.40 (3H, s), 2.51-2.40 (4H, m), 2.25-2.12 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 594[M+H]+.
(実施例53)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-(メチルアミノ)ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.73-7.69 (1H, m), 7.52 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.17-7.13 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.72 (3H, s), 2.99-2.98 (3H, m), 2.87 (3H, s), 2.50-2.35 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 545[M+H]+.
(実施例54)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-(メチルアミノ)-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.88-7.84 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.11 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.05 (1H, s), 3.73 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.98-2.97 (3H, m), 2.85 (3H, s), 2.50-2.35 (4H, m), 2.24-2.13 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 622[M+H]+.
(実施例55)
6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, DMSO-D6)δppm: 8.09-7.91 (4H, m), 7.79-7.78 (1H, m), 7.40 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.71 (1H, s), 3.80 (3H, s), 2.62-2.39 (4H, m), 2.28-1.99 (4H, m), 1.04 (6H, s), 0.86 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 501[M+H]+.
(実施例56)
9-{2-メトキシ-5-[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]フェニル}-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 9.31 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94-7.89 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.99 (1H, s), 3.87 (3H, s), 2.52 (2H, d, J= 18 Hz), 2.42 (2H, d, J = 18 Hz), 2.26 (2H, d, J = 17 Hz), 2.17 (2H, d, J = 17 Hz), 1.13 (6H, s), 0.99 (6H, s);
MS(ESI) m/z:525 [M+H]+.
(実施例57)
6-[4-メトキシ-2-メチル-5-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.8, 7.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, s), 6.69 (1H, s), 4.85 (1H, s), 3.82 (3H, s), 2.48 (2H, d, J = 17 Hz), 2.37 (2H, d, J = 17 Hz), 2.23 (2H, d, J = 16 Hz), 2.14 (2H, d, J = 16 Hz), 1.10 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS(ESI) m/z:514 [M-H]-.
(実施例58)
9-[5-(6-アミノピリジン-2-イル)-2-メトキシフェニル]-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.95 (1H, s), 4.43 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.47 (2H, d, J= 18 Hz), 2.35 (2H, d, J = 18 Hz), 2.21 (2H, d, J = 16 Hz), 2.13 (2H, d, J = 16 Hz), 1.09 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS(ESI) m/z:473 [M+H]+.
(実施例59)
N-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}メタンスルホンアミド
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 8.01 (1H, s), 7.90-7.71 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.96 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.62 (3H, s), 2.48 (2H, d, J= 17 Hz), 2.38 (2H, d, J = 17 Hz), 2.22 (2H, d, J = 16 Hz), 2.14 (2H, d, J = 16 Hz), 1.10 (3H, s), 0.96 (3H, s);
MS(ESI) m/z:551 [M+H]+.
(実施例60)
1-(2-ヒドロキシエチル)-3-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}ウレア
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 8.34(1H, s), 8.15 (1H, s), 7.55-7.50 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.86 (1H, s), 4.30-4.18 (1H, m), 3.88-3.80 (2H, m),
3.75 (4H, m), 2.48 (2H, d, J = 18 Hz), 2.38 (2H, d, J= 18 Hz), 2.27-2.10 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.95 (6H, s);
MS(ESI) m/z:560 [M+H]+.
(実施例61)
N-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10-7.95 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.92 (1H, s), 3.79 (3H, s), 2.48 (2H, d, J = 18 Hz), 2.38 (2H, d, J = 18 Hz), 2.23 (3H, s), 2.22 (2H, d, J = 16 Hz), 2.14 (2H, d, J = 16 Hz), 1.10 (6H, s), 0.95 (6H, s);
MS(ESI) m/z:515 [M+H]+.
(実施例62)
1-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:
9.33 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93-7.86 (3H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz), 7.15 (1H, bs), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.88 (1H, bs), 4.96 (1H, s), 3.84 (3H, s), 2.50 (2H, d, J = 18 Hz), 2.40 (2H, d, J= 18 Hz), 2.24 (2H, d, J = 16 Hz), 2.14 (2H, d, J = 16 Hz), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS(ESI) m/z:568 [M+H]+.
(実施例63)
9-[3-(6-アミノピリジン-2-イル)-6-メトキシ-2-メチルフェニル]-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 7.48 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.78 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.33 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.58 (1H, bs), 3.72 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.49 (2H, d, J = 17 Hz), 2.39 (2H, d, J = 17 Hz), 2.24 (2H, d, J = 17 Hz), 2.16 (2H, d, J = 17 Hz), 1.12 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS(ESI) m/z:487 [M+H]+.
(実施例64)
N-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}グリシン
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.88-7.80 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.62 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.82 (1H, s), 4.12 (2H, s), 3.79 (3H, s), 2.49 (2H, d, J= 18 Hz), 2.40 (2H, d, J = 18 Hz), 2.24 (2H, d, J = 16 Hz), 2.17 (2H, d, J = 16 Hz), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS(ESI) m/z:529 [M-H]-.
(実施例65)
6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-スルホンアミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm:
8.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.93-7.81 (4H, m), 6.86 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.22 (2H, s), 4.89 (1H, s), 3.81 (3H, s), 2.49 (2H, d, J = 18 Hz), 2.47 (2H, d, J = 18 Hz), 2.23 (2H, d, J = 17 Hz), 2.14 (2H, d, J = 17 Hz), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS(ESI) m/z:537 [M+H]+.
(実施例66)
1-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.2, 7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.83 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.97 (1H, s), 4.81-4.77 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.72-3.65 (2H, m), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.53-2.33 (7H, m), 2.25-2.10 (6H, m), 1.08 (6H, s), 0.96-0.87 (6H, m);
MS(ESI) m/z:585 [M+H]+.
(実施例67)
N-({6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}スルホニル)アセトアミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.01-7.92 (3H, m), 7.81-7.77 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.87 (1H, s), 3.79 (3H, s), 2.49 (2H, d, J = 18 Hz), 2.39 (2H, d, J = 18 Hz), 2.27-2.18 (5H, m), 2.14 (2H, d, J= 17 Hz), 1.10 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS(ESI) m/z:577 [M-H]-.
(実施例68)
1-{6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}ピロリジン-3-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.36-6.27 (1H, m), 5.00 (1H, s), 3.78-3.53 (6H, m), 3.47-3.38 (1H, m), 3.20-3.08 (1H, m), 2.80 (3H, s), 2.44 (2H, d, J = 18 Hz), 2.34 (2H, d, J= 18 Hz), 2.28-1.80 (6H,m), 1.07 (6H, s), 0.93 (6H, s);
MS(ESI) m/z:585 [M+H]+.
(実施例69)
1-{6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}プロリン
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 7.59 (1H, dd, 8.3, 7.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.05 (1H, s), 4.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.71 (3H, s), 3.53-3.43 (1H, m), 3.33-3.27 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.75-2.68 (1H, m), 2.46 (2H, d, J = 18 Hz), 2.37 (2H, d, J = 18 Hz), 2.24-2.06 (6H, m), 1.96-1.88(1H, m), 1.10 (6H, s), 0.97 (3H, s), 0.96 (3H, s);
MS(ESI) m/z:585 [M+H]+.
(実施例70)
9-[2-メトキシ-5-(ピリジン-3-イル)フェニル]-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 1.5, 4.9 Hz), 7.87 (1H, td, 2.0, 7.8 Hz), 7.63 (1H, d J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, dd, 8.8, 2.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 6.87 (1H d, J = 8.8 Hz), 4.94 (1H, s), 3.84 (3H, s), 2.48 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 2.39 (2H, ABq, 17.6 Hz), 2.23 (2H, ABq, J = 16.6 Hz), 2.15 (2H, ABq, 16.6 Hz), 1.10 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 458[M+H]+.
(実施例71)
9-[2-メトキシ-5-(ピリジン-2-イル)フェニル]-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.61 (1H, brd), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 1.8, 7.7 Hz), 7.12 (1H, ddd, 1.1, 4.8, 7.4), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.95 (1H, s), 3.82 (3H, s), 2.47 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 2.40 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 2.22 (2H, ABq, J = 16.6 Hz) 2.14 (2H, ABq, 16.6 Hz), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 458[M+H]+.
(実施例72)
9-[2-メトキシ-5-(ピリジン-4-イル)フェニル]-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3)δppm: 8.58 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.9 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.0, 8.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.92 (1H, s), 3.82 (3H, s), 2.48 (2H, ABq, J =17.6 Hz), 2.39 (2H, Abq, J = 17.6 Hz), 2.23 (4H, Abq, J = 16.6 Hz), 2.14 (2H, Abq, J =16.6 Hz), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 458[M+H]+.
(実施例73)
6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-3-カルボン酸
MS (ESI) m/z: 502[M+H]+
(実施例74)
5-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
MS (ESI) m/z: 502[M+H]+
(実施例75)
4-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリミジン-2-カルボン酸アミド
実施例4−1で得られた6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(500mg, 1.81mmol)および2, 4-ジクロロピリミジン(405mg, 2.72mmol)のジメトキシエタン (5.4mL)懸濁液に、室温にて2M-炭酸ナトリウム水溶液(2.72mL, 5.43mol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (209mg, 0.181mmol)を加え、80℃にて10時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、析出した粗製生物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄することにより標記化合物(418mg, 収率:88%)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm:
10.67 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.67 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.97 (3H, s), 2.58 (3H, s), 1.55 (3H, s).
(実施例75−2) 4-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリミジン-2-カルボン酸 メチル
実施例75−1で得られた3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-2-メチルベンズアルデヒド(412mg, 1.57mmol)のDMF (4.0mL)およびメタノール(4.0mL)溶液に、室温にてトリエチルアミン(656μL, 4.71mol)および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(256mg, 0.314mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下80℃にて8時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1: 1-0: 1, v/v)で精製し、標記化合物(150mg, 収率: 33%)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm:
10.68 (1H, s), 8.95 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.68 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.08 (3H, s), 3.97 (3H, s), 2.57 (3H, s).
(実施例75−3) 4-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリミジン-2-カルボン酸 メチル
実施例75−2で得られた4-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリミジン-2-カルボン酸 メチル(118mg, 0.412mmol)のエタノール(2.0mL)懸濁液に、室温にてジメドン(127mg, 0.907mol)およびピロリジン(34.4μL, 0.0412mmol)を加え、80℃にて1.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム(2.0mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸―水和物(23.5mg, 0.124mmol) を室温で加え、70℃にて1時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1: 1-0: 1, v/v)で精製し、標記化合物(209mg, 収率: 95%)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm:
8.86 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.07 (1H, s), 4.06 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.93 (3H, s), 2.48 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.36 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.22 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.13 (2H, d, J = 16.6 Hz), 1.10 (6H, s), 0.95 (6H, s).
(実施例75−4) 4-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリミジン-2-カルボン酸
実施例75−3で得られた4-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリミジン-2-カルボン酸 メチル(206mg, 0.388mmol)のTHF (0.5mL)およびメタノール(0.5mL)溶液に、室温にて1M-水酸化ナトリウム水溶液(466μL, 0.466mol)を加え、同温にて15分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄し、得られた水層に1M-塩酸を加えて酸性水溶液とした後、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタンおよびヘキサンで固体化し、標記化合物(158mg, 収率: 79%)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm:
8.94 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.07 (1H, s), 3.76 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.49 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.38 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.24 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.15 (2H, d, J = 16.6 Hz), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s).
(実施例75−5) 4-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリミジン-2-カルボン酸アミド
実施例75−4で得られた4-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリミジン-2-カルボン酸(133mg, 0.257mmol)のTHF(2.0mL)およびDMF(0.5mL)溶液に、室温にて1, 1’-カルボニルジイミダゾール(50.1mg, 0.309mol)を加え、同温にて30 分間攪拌した後、27%アンモニア水を加え、さらに同温にて30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を1M-塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテルで固体化し、標記化合物(114mg, 収率: 86%)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm:
8.89 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.94 (1H, s), 7.56 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.84 (1H, s), 5.08 (1H, s), 3.75 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.49 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.37 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.23 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.15 (2H, d, J = 16.4 Hz), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 516 [M+H]+.
(実施例76)
9-{3-[2-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イル]-6-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm:
8.68 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.08 (1H, s), 4.88 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.90 (1H, t, J = 4.9 Hz), 3.73 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.48 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.37 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.22 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.14 (2H, d, J = 16.6 Hz), 1.11 (6H, s), 0.95 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+.
(実施例77)
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリミジン-2-カルボン酸アミド
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3)δppm: 8.90 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.61 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.08 (1H, s), 3.87 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.74 (3H, s), 3.68 (2H, dt, J = 5.5, 5.1 Hz), 3.12 (1H, t, J = 5.5 Hz), 2.92 (3H, s), 2.49 (2H, d, J= 17.6 Hz), 2.37 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.24 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.15 (2H, d, J = 16.4 Hz), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 560 [M+H]+.
(実施例78)
9-[2-メトキシ-5-(ピリミジン-2-イル)フェニル]-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
MS (ESI) m/z: 459[M+H]+.
<試験例> 経口糖負荷試験
(1)使用動物
市販のマウス(C57BL/6Jマウス、雄、使用時8〜12週齡、日本チャールス・リバー(株)販売)
(2)実験方法・結果
マウスに飼料(FR-2、株式会社船橋農場)を1週間以上自由摂取させ予備飼育した後、一晩絶食し、試験に用いた。マウスへの投与液は、被験化合物の濃度を1 mg/mlとした0.5%メチルセルロース(和光純薬工業(株))溶液(0.5%MC)、又は被験化合物の濃度を2 mg/mlとしたプロピレングリコール(80v/v%, ナカライテスク(株))・Tween80(20v/v%、ナカライテスク(株))混合溶液(PG:Tween)を調製した。調整した投与液を、各群4〜5匹のマウスに対し、被検化合物の用量が10 mg/kgとなるように強制経口投与した。対照群は、0.5%メチルセルロース溶液(用量:10 ml/kg)あるいはプロピレングリコール・Tween80混合液(用量:5ml/kg)を経口投与した。経口糖負荷は、被験化合物投与30分後にグルコース溶液(大塚糖液50%:(株)大塚製薬工業)を3g/kgの用量で経口投与して行った。
血糖低下率(%)=[1−(被験化合物投与群血糖値曲線下面積/対照群血糖値曲線下面積)]×100
<製剤例>
(製剤例1)カプセル剤
実施例4又は13の化合物 50mg
乳糖 128mg
トウモロコシデンプン 70mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−
250mg
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
実施例21又は10の化合物 50mg
乳糖 126mg
トウモロコシデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−
200mg
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
Claims (29)
- 下記一般式(I)
[式中、
R1は、C1-C3アルキル基を示し、
R2は、同一若しくは異なったC1-C3アルキル基を示し、
R3は、ピリジル基(該ピリジル基は、置換基群αから選ばれる同一若しくは異なった1乃至4個の基に置換されていてもよい)、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル基(該5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル基は、置換基群αから選ばれる同一若しくは異なった1乃至4個の基に置換されていてもよい)又はピリミジニル基(該ピリミジニル基は、置換基群αから選ばれる同一若しくは異なった1乃至3個の基に置換されていてもよい)を示し、
R4及びR5は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-C3アルキル基を示し、
R6及びR7は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-C3アルキル基を示し、
nは、0乃至3から選択される整数を示す。
(置換基群α)
C1-C3アルキル基、C2-C3アルキニル基、C1-C3アルコキシ基(該C1-C3アルコキシ基は、C6-C10アリール基又はC1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよい)、ヒドロキシC1-C3アルキル基、カルバモイル基(該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基又はヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環基(該3-10員複素環基は、カルバモイル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環カルボニル基、
アミノ基(該アミノ基は、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3アルキルカルボニル基又はカルボキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい)、
ウレイド基(該ウレイド基は、ヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい)、アミノスルホニル基(該アミノスルホニル基は、C1-C3アルキルカルボニル基で1個置換されていてもよい)、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、シアノ基。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1がメチル基である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R2がメチル基である、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R4、R5、R6及びR7がメチル基である、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 下記一般式(IA)
[式中、
R1は、C1-C3アルキル基を示し、
R2は、同一若しくは異なったC1-C3アルキル基を示し、
R4及びR5は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-C3アルキル基を示し、
R6及びR7は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-C3アルキル基を示し、
R8は置換基群αから選択される同一若しくは異なった基を示し、
mは0乃至4から選択される整数を示し、nは、0乃至3から選択される整数を示す。
(置換基群α)
C1-C3アルキル基、C2-C3アルキニル基、C1-C3アルコキシ基(該C1-C3アルコキシ基は、C6-C10アリール基又はC1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよい)、ヒドロキシC1-C3アルキル基、カルバモイル基(該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基又はヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環基(該3-10員複素環基は、カルバモイル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環カルボニル基、
アミノ基(該アミノ基は、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3アルキルカルボニル基又はカルボキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい)、
ウレイド基(該ウレイド基は、ヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい)、アミノスルホニル基(該アミノスルホニル基は、C1-C3アルキルカルボニル基で1個置換されていてもよい)、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、シアノ基。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
- R1、R2、R4、R5、R6及びR7がメチル基である、請求項5に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 下記一般式(II)
[式中、
R9は、水素原子又はC1-C3アルキル基を示し、
R10は、水素原子又はC1-C3アルキル基を示し、
R11は、水素原子、C1-C3アルキル基又はC2-C3アルキニル基を示し、
R12は、ヒドロキシC1-C3アルキル基、カルバモイル基(該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基又はヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環基(該3-10員複素環基は、カルバモイル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい)、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環カルボニル基、
カルボキシル基又はシアノ基を示す。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
- R9が、メチル基である、請求項7に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R10が、水素原子又はメチル基である、請求項7又は8に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R11が、水素原子又はメチル基である、請求項7乃至9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- R12が、カルバモイル基(該カルバモイル基は、C1-C3アルキルスルホニル基で1個置換されていてもよい)又はカルボキシル基である、請求項7乃至10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 下記式
で表される、6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸。
- 下記式
で表される、3-エチル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸。
- 下記式
で表される、6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸。
- 下記式
で表される、6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド。
- 下記式
で表される、6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチルピリジン-2-カルボン酸。
- 下記式
で表される、6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド。
- 請求項12乃至17のいずれか1項に記載の化合物の薬理上許容される塩。
- 請求項12乃至17のいずれか1項に記載の化合物のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩。
- 請求項12乃至17のいずれか1項に記載の化合物のヘミカルシウム塩。
- 請求項12乃至17のいずれか1項に記載の化合物のナトリウム塩。
- 請求項12乃至17のいずれか1項に記載の化合物の2-メチルプロパン-2-アミン塩。
- 請求項1乃至22のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する血糖降下剤。
- 請求項1乃至22のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害又はインスリン抵抗性の治療若しくは予防のための、請求項24に記載の医薬。
- 糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害又はインスリン抵抗性の治療のための、請求項24に記載の医薬。
- 2型糖尿病の治療のための、請求項24に記載の医薬。
- 医薬組成物を製造するための、請求項1乃至22のいずれか1項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
- 請求項1乃至22のいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与することを含む、2型糖尿病の治療方法。
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TW201710264A (zh) * | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 第一三共股份有限公司 | 5員雜環衍生物 |
CN111317731A (zh) * | 2018-12-17 | 2020-06-23 | 中山大学 | 9-(2-羧基苯基)呫吨类化合物制备fto抑制剂及其治疗作用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010011318A2 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Activatiqn of histone deacetylase 1 (hdac1) protects against dna damage and increases neuronal survival |
WO2012004390A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Pierre Fabre Dermo-Cosmetique | Xanthenedione derivatives for the treatment of pigmentation and skin ageing disorders |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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-
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Patent Citations (2)
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---|---|---|---|---|
WO2010011318A2 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Activatiqn of histone deacetylase 1 (hdac1) protects against dna damage and increases neuronal survival |
WO2012004390A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Pierre Fabre Dermo-Cosmetique | Xanthenedione derivatives for the treatment of pigmentation and skin ageing disorders |
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