JPWO2014119605A1

JPWO2014119605A1 - ビフィズス菌を含有する安定な組成物

Info

Publication number: JPWO2014119605A1
Application number: JP2014559712A
Authority: JP
Inventors: 靖記米島; 俊夫藤村; 真一平林; 規之佐々木
Original assignee: Nitto Pharmaceutical Industries Ltd; Kowa Co Ltd
Current assignee: Nitto Pharmaceutical Industries Ltd; Kowa Co Ltd
Priority date: 2013-01-29
Filing date: 2014-01-29
Publication date: 2017-01-26
Also published as: TW201442716A; WO2014119605A1

Abstract

本発明は、ビフィズス菌にシリコーン及び制酸剤を配合することで、ビフィズス菌に耐酸性を付与し、胃内での安定性が向上し、胃内でのビフィズス菌の生存数を高めることができる組成物を提供する。

Description

本発明は、食品または医薬品分野等に用いられる、プロバイオティクスに関する。中でもビフィズス菌、シリコーン及び制酸剤を含む組成物に関するものである。

ビフィズス菌は、代表的な善玉菌であり、腸内細菌叢を構成する生態系に含まれる。善玉菌は体内の微生物環境を整えることにより、生体が病気になるのを予防するプロバイオティクスに用いられる。昨今の現代社会では、環境、食物等により、体内の微生物環境を良好に保持することは難しく、善玉菌を体内に取り入れることにより、微生物環境を整えるという考え方が医薬品、食品業界等で広く採用されている。善玉菌は一般的に生きたまま腸内に到達することで、プロバイオティクスの効果を発揮すると考えられているが、善玉菌の多くは、酸に弱い性質を有するため、服用しても大半の善玉菌は胃内で死滅し、生きたまま腸内に届けることは難しいと従来より考えられてきた。

当該問題点を解決するために多くの方法が提案されている。例えば、特許文献１、２又は３には、生菌を含む錠剤に腸溶性フィルム基剤を用いて腸溶性皮膜を施すことにより、生菌に耐酸性を持たせるという方法が記載されている。上記方法はいずれも、熱又は水を介する工程が必要不可欠であるが、生菌の多くは、熱や水分に弱いことから、当該処理中に多くの生菌が死滅するという欠点が存在する。

特許文献４には、生菌と融点40℃以上の粉状脂質とを接触又は衝突させることで、生菌を被覆するという方法が記載されている。また、特許文献５には、生菌を制酸剤と配合することにより、低pH条件下で生菌を長時間安定に保つという方法が記載されている。
本発明者らは、上記特許文献４及び５に記載の方法によって試製を繰り返してみたが、生菌に十分な耐酸性能力を付与することができなかった。
つまり、上記のような公知の生菌への耐酸性法は不十分であり、改善の余地がある。

特開平3-7233号公報特開平11-139978号公報特開平4-364123号公報特公平6-49654号公報特開2006-143701号公報

本発明の課題は、上記のような従来技術とは異なり、簡便で且つ、生菌を配合した後に水や熱を介する工程を含まない方法により、ビフィズス菌を胃酸から保護し、生きたまま腸に到達させることのできる安定な組成物を提供することである。

本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究を行なった結果、善玉菌であるビフィズス菌に、シリコーン及び制酸剤を配合した組成物において、低pHの条件下での菌の生存率が飛躍的に向上していることを見い出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は下記のとおりである：
［１］ビフィズス菌、シリコーン及び制酸剤を含むことを特徴とする組成物。
［２］ビフィズス菌が、ビフィドバクテリウムビフィダム（Bifidobacterium bifidum）、ビフィドバクテリウムロンガム（Bifidobacterium longum）、ビフィドバクテリウムブレーベ（Bifidobacterium breve）、ビフィドバクテリウムロンガムサブスピーシーズインファンティス（Bifidobacterium longum subsp. infantis）、ビフィドバクテリウムアドレスセンティス（Bifidobacterium adolescentis）及びビフィドバクテリウムシュードカテニュレイタム（Bifidobacterium pseudocatenulatum）からなる群から少なくとも１種が選択される［１］に記載の組成物。
［３］シリコーンが、ジメチルポリシロキサン、メチルポリシロキサン、シリコーン油、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、シリコーン消泡剤、及びシリコーン樹脂エマルジョンからなる群から少なくとも１種が選択される［１］又は［２］に記載の組成物。
［４］制酸剤が、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、及びロートエキスからなる群から少なくとも１種が選択される［１］〜［３］のいずれかに記載の組成物。
［５］ビフィズス菌が、組成物全量に対して0.1〜70質量％、好ましくは0.2〜50質量％、特に好ましくは0.3〜30質量％含まれる、［１］〜［４］のいずれかに記載の組成物。
［６］ビフィズス菌の摂取量が、１日あたり10⁴cfu以上10¹²cfu以下、好ましくは10⁶cfu以上10⁹cfu以下の菌数である、［１］〜［４］のいずれかに記載の組成物。
［７］シリコーンが、組成物全量に対して0.1〜50質量％、より好ましくは0.3〜40質量％、特に好ましくは0.5〜30質量％含まれる、［１］〜［６］のいずれかに記載の組成物。
［８］制酸剤が、組成物全量に対して5〜70質量％、より好ましくは7.5〜50質量％、特に好ましくは質量10〜30質量％含まれる、［１］〜［７］のいずれかに記載の組成物。
［９］組成物全量に対して、ビフィズス菌を1〜2質量％、シリコーンを3〜6質量％、制酸剤を10〜30質量％含む［１］〜［４］のいずれかに記載の組成物。
［１０］組成物全量に対して、制酸剤を制酸力として１日摂取量中に、25mL以上配合する、［１］〜［９］のいずれかに記載の組成物。
［１１］医薬品、医薬部外品、食品又は飼料として使用される、［１］〜［１０］のいずれかに記載の組成物。
［１２］医薬品又は医薬部外品として使用される［１］〜［１０］のいずれかに記載の組成物。
［１３］医薬品が、腸内環境改善剤である［１２］に記載の組成物。
［１４］［１］〜［１０］のいずれかに記載の組成物を動物に投与し、生体調節機能を高める方法。

本発明により、酸に弱いとされているビフィズス菌を、水や熱を介する工程を含まない簡便な方法により、胃酸から長時間保護し、ビフィズス菌を生きたまま腸に到達させることが可能となる。そして、本発明の組成物を体内に摂取することで、ビフィズス菌の生体調節機能、例えば、腸内環境改善作用（整腸作用、排便促進作用等）、抗コレステロール作用、免疫賦活作用、感染防御作用又は抗腫瘍作用等がより十分に発揮され、病気になるのを予防する、あるいは病状を改善する等の効果を得ることができる。

pH 4.0の緩衝液中におけるビフィズス菌生菌数の経時的変化を示す。縦軸は、残存生菌数、横軸は時間を示す。

以下に本発明の詳細を説明する。本発明は、ビフィズス菌、シリコーン及び制酸剤を含む組成物を提供する。

本発明で使用するビフィズス菌は、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属が挙げられ、例えば、ビフィドバクテリウムビフィダム（Bifidobacterium bifidum）、ビフィドバクテリウムロンガム（Bifidobacterium longum）、ビフィドバクテリウムブレーベ（Bifidobacterium breve）、ビフィドバクテリウムロンガムサブスピーシーズインファンティス（Bifidobacterium longum subsp. infantis）、ビフィドバクテリウムアドレスセンティス（Bifidobacterium adolescentis）及びビフィドバクテリウムシュードカテニュレイタム（Bifidobacterium pseudocatenulatum）等の種が含まれ、好ましくは、ビフィドバクテリウムロンガムNT（Bifidobacterium longum NT）、ビフィドバクテリウムビフィダムNT（Bifidobacterium bifidum NT）、ビフィドバクテリウムブレーベNT（Bifidobacterium breve NT）、ビフィドバクテリウムロンガムサブスピーシーズインファンティスNT（Bifidobacterium longum subsp. Infantis NT）、ビフィドバクテリウムシュードカテニュレイタムNT（Bifidobacterium pseudocatenulatum NT）である。さらに、これらの人為的又は自然突然変異による変異株も含まれる。当該細菌は１種単独で、又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。また前記菌は、通常のビフィズス菌培養用培地、例えば、TOSプロピオン酸寒天培地、GAMブイヨン培地等を用いて培養することができるが、これらに限定されず、当業者は好適な培地を使用することができる。培養は、当該細菌を培養する一般的な自体公知の方法（好気培養又は嫌気培養）で行うことができる。

本発明で用いるビフィズス菌は、上記ビフィズス菌用培地で培養した培養液を、そのまま又は濃縮して用いても良い。あるいは、前記培養液より、遠心分離若しくはフィルターろ過等の手法によって菌体を分離し、当該菌体をそのまま、または滅菌精製水等に懸濁、若しくは乾燥して用いることができる。

本発明はまた、分離、集菌した前記菌体に必要に応じて適当な賦形剤を混合し、ビフィズス菌末として用いることもできる。本発明の組成物中のビフィズス菌の含有量は、1日に摂取される菌数では、10⁴コロニー形成ユニット（以下、cfuという）以上10¹²cfu以下であり、好ましくは10⁶cfu以上10⁹cfu以下である。質量では、ビフィズス菌の乾燥重量として組成物全量に対して0.1〜70質量%が好ましく、より好ましくは0.2〜50質量%であり、特に好ましくは0.3〜30質量%である。

菌末の調製は、自体公知の方法を用いて行うことができる。一例として、後述の実施例に記載するように、ビフィズス菌を培地中で培養して得られた培養液を集菌し、凍結乾燥させ、サンプルミル等で解砕し、乾燥バレイショデンプン等と混合して得ることができる。混合は、乾燥バレイショデンプン以外にも賦形剤を目的に応じて適宜混合することができる。

上記賦形剤としては、例えば糖類（乳糖、白糖、果糖等）、デンプン類（バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、小麦デンプン等）、セルロース類（結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、糖アルコール類（マンニトール、ソルビトール、エリスリトール等）、無機塩類（軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム等）等が挙げられる。これらは、１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて用いることができるが、これらに限定されるものではない。

本発明における耐酸性とは、酸性条件下で生菌が存在することをいい、より好ましくは食後の胃内、pH3〜5程度の液性下においても、生菌が生存することをいう。

本発明において、制酸剤とは、胃液中の塩酸を中和する作用を有するものをいう。好適な例としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ロートエキス等が挙げられる。より好ましくは、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。これらは、１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

本発明の組成物中の制酸剤の含有量は、組成物全量に対して5〜70質量%が好ましく、より好ましくは7.5〜50質量%であり、特に好ましくは質量10〜30質量%である。本発明において、組成物の制酸力が25 mL以上になるよう制酸剤を配合することが好ましく、より好ましくは75 mL以上である。また、組成物の制酸力は、2200mLを上限として配合することが好ましい。制酸力は第１６改正日本薬局方「一般試験法制酸力試験」に従い測定することができる。具体的には、原体は、その1 gに対応する 0.1 mol/L 塩酸の消費量(mL)で示し、製剤は、用法及び用量の１日服用量（１日服用量に幅がある場合には最少の１日服用量をいう）に対応する0.1 mol/L 塩酸の消費量(mL)で示される。

本発明において、シリコーンとは、油、ゴム、樹脂などの性状を有し、シロキサン結合による主骨格を持つ人工高分子化合物をいう。好適な例として、ジメチルポリシロキサン、メチルポリシロキサン、シリコーン油、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、シリコーン消泡剤、シリコーン樹脂エマルジョン等のジメチルポリシロキサンの混合物等が挙げられ、より好ましくは、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物である。例えば、シメチコン1000（ダウコーニング・アジア取り扱い）、信越シリコーンKF96、シリコーン油、KM72、KS66（信越化学工業製）、ダウコーニング360メディカルフルイド、シロキサリース（ダウコーニング製）、東芝シリコーン（東芝シリコーン製）等が市販されている。これらは、１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

本発明の組成物中のシリコーンの含有量は、組成物全量に対して0.1〜50質量%が好ましく、より好ましくは0.3〜40質量%であり、特に好ましくは0.5〜30質量%である。

本発明の組成物は、上述のビフィズス菌、シリコーン及び制酸剤を、組成物全量に対して、各々0.1〜10質量%、1〜20質量%、及び5〜50質量%、より好ましくは0.2〜5質量%、2〜10質量%及び7.5〜40質量%、特に好ましくは1〜2質量%、3〜6質量%及び10〜30質量%の構成とすることができる。当該組成物の摂取によるビフィズス菌数としては、１日あたりの摂取量が10⁴cfu以上10¹²cfu以下、好ましくは10⁶cfu以上10⁹cfu以下である。生菌数は日本薬局方外医薬品規格のビフィズス菌の定量法により測定することができる。

本発明の組成物においては、配合比率としては、上述のビフィズス菌：シリコーンが、１：０．０１〜２０が挙げられる。好ましくは１：１〜２０、より好ましくは、１：１〜１０であり、さらに好ましくは、１：１〜５の配合比率が挙げられる。
本発明の組成物においては、配合比率としては、上述のビフィズス菌：制酸剤が、１：０．１〜２００が挙げられる。好ましくは、１：１〜２００、より好ましくは、１：１〜１００であり、さらに好ましくは、１：１〜５０の配合比率が挙げられる。

本発明の組成物は、１日あたり、5〜500 mg/kg（体重）程度、好ましくは約10〜100 mg/kg（体重）程度を１回又は２ないし３回に分けて服用することができる。
ビフィズス菌の投与量（有効量）としては、１日あたり、乾燥重量として０．０５〜３５０ mg/kg（体重）程度、好ましくは０．１〜７０mg/kg（体重）程度、より好ましくは、０．５〜５０ｍｇを１回又は２ないし３回に分けて服用することができる。

本発明の組成物には、後述の他の成分、例えば薬物や添加物を含んでいてもよいが、これらに限定されるものではない。

薬物としては、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、胃粘膜修復剤、ビタミン類等を例示することができる。

健胃剤としては、例えば、アニス実、アロエ、ウイキョウ、ウコン、ウヤク、延命草、オウゴン、オウバク、オウレン、加工大蒜、ガジュツ、カッコウ、カラムス根、乾薑、枳殻、キジツ、ケイヒ、ゲンチアナ、コウジン、コウボク、ゴシュユ、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、サンショウ、山奈、シソシ、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、ソウジュツ、ソヨウ、大茴香、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、動物胆（ユウタンを含む）、ニガキ、ニクズク、ニンジン、ハッカ（セイヨウハッカを含む）、畢撥（ヒハツ）、ビャクジュツ、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉（スイサイヨウ）、モッコウ、ヤクチ、リュウタン、リョウキョウ、ウイキョウ油、ケイヒ油、ショウキョウ油、ショウズク油、チョウジ油、トウヒ油、ハッカ油、レモン油、l-メントール、dl-メントール、塩酸ベタイン、グルタミン酸塩酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコール及び乾燥酵母等の群から少なくとも１種が選択される各種健胃剤が挙げられるが、これらに限定されない。

消化剤としては、例えば、デンプン消化酵素、タンパク質消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス（末）、デヒドロコール酸及び動物胆（ユウタンを含む）等の群から少なくとも１種が選択される各種消化剤が挙げられるが、これらに限定されない。

整腸剤としては、例えば、整腸生菌成分（乳酸菌、酪酸菌、納豆菌等）、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ及びゲンノショウコ等の群から少なくとも１種が選択される各種整腸剤が挙げられるが、これらに限定されない。

止瀉剤としては、例えば、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン、カオリン、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭、アセンヤク、ウバイ、オウバク、オウレン、クジン、ゲンノショウコ、五倍子、サンザシ、センブリ及びヨウバイヒ等の群から少なくとも１種が選択される各種止瀉剤が挙げられるが、これらに限定されない。

鎮痛鎮痙剤としては、例えば、塩酸オキシフェンカイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メキシセン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化アニソオロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチル-l-ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、エンゴサク、カンゾウ、コウボク及びシャクヤク等の群から少なくとも１種が選択される各種鎮痛鎮痙剤が挙げられるが、これらに限定されない。

胃粘膜修復剤としては、例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、L-グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、ブタ胃壁酸加水分解物、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、赤芽柏、エンゴサク及びカンゾウ等の群から少なくとも１種が選択される各種胃粘膜修復剤が挙げられるが、これらに限定されない。

ビタミン類としては、例えば、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ビタミンB1及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンB2及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンB6及びその誘導体並びにそれらの塩類及びビタミンC及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンA及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンD類、ビタミンE及びその誘導体並びにそれらの塩類等の群から少なくとも１種が選択される各種ビタミン類が挙げられるが、これらに限定されない。

添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤、滑沢剤等を例示することができる。具体的には、後述のものが挙げられるが、これらに限定されない。

賦形剤としては、上述同様、例えば糖類（乳糖、白糖、果糖等）、デンプン類（バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、小麦デンプン等）、セルロース類（結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、糖アルコール類（マンニトール、ソルビトール、エリスリトール等）、無機塩類（軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム等）が挙げられる。これらは、１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。これらは、１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン等が挙げられる。これらは、１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

着色剤としては、例えば、レーキ色素、タール色素、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。これらは、１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

矯味剤としては、例えば、果糖、還元麦芽糖水アメ、キシリトール、グリチルリチン酸、精製白糖、ハチミツ、l-メントール、ステビア抽出精製物、アスパルテーム、クエン酸水和物、ブドウ糖等が挙げられる。これらは、１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

滑沢剤としては、タルク、水素添加植物油、ロウ類、軽質無水ケイ酸等の天然物由来及びその誘導体等、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム等が挙げられる。これらは、１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

本発明で得られる組成物の剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、チュアブル剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠等が挙げられる。かかる組成物は、自体公知の方法により得ることができる。一例として後述の実施例に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の錠剤は、一般的な造粒法を用いて得ることができる。すなわち、上述のビフィズス菌、シリコーン、制酸剤、賦形剤、必要に応じて他の薬物及び添加剤を、十分混合した後、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、又は前記低級アルコールを含んでいてもよい水を用いて造粒し、乾燥、必要に応じて分粒した後、打錠機により打錠して錠剤化する。または成分を別々に必要な賦形剤と造粒、乾燥、整粒後打錠機により錠剤化する。あるいは、直打法により混合粉末を打錠し、錠剤化することもできる。さらに、当該錠剤は、必要に応じてコーティングを行う。
一例として後述の実施例に記載するが、当該方法に限定されない。

造粒に使用される装置としては、例えば、バーチカルグラニュレーター、ハイシェアミキサー、ハイスピードミキサー、プラネタリーミキサー等が挙げられるが当該装置に限定されない。

本発明の組成物は、医薬品（医療用医薬品又は一般医薬品）、医薬部外品、食品、飼料等に適用することができる。

医薬品または医薬部外品としては、腸内環境改善剤（整腸剤又は排便促進剤等）、抗コレステロール剤、免疫賦活剤、抗感染剤又は抗腫瘍剤等、プロバイオティクスとしての生理調節機能を利用した製剤とすることができるが、これらに限定されない。

食品としては、例えば、健康食品、栄養補助食品、特定保健用食品等が挙げられるが、これらに限定されない。当該形状としては、粉末状、顆粒状、ダブレット状、ゲル状、半固形状等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物を食品として使用する場合には、本発明の特定の機能に着目して摂取される健康食品の他、保健機能食品制度に規定される特定保健用食品や栄養機能食品を意味し、さらにダイエタリーサプリメントも包含される。食品に含まれるビフィズス菌の量は、特に限定されないが、１日あたりの飲食量が本発明の組成物における上記の投与量（有効量）と同様の範囲とし、シリコーンおよび制酸剤も同様の範囲となるようにするのが好ましい。本発明の組成物の保健機能食品の形態は、特に限定されない。
本願における食品は、ビフィズス菌が１食当たりの摂取単位量の形態で包装された形態や、ビフィズス菌が懸濁あるいは溶解した飲料が１食あたりの飲み切りの形態で瓶等に充填された形態などが挙げられる。１食あたりの用量は上記に示した１日の投与量（有効量）であってもよい。

具体的には、１食当たりの単位包装形態において、通常、該単位のビフィズス菌の１回の摂取量（有効量、乾燥重量）として３ｍｇ〜２１，０００ｍｇ、シリコーンの含有量として３０ｍｇ〜２００ｍｇおよび同制酸剤２００ｍｇ〜１６，０００ｍｇを含有する形態が挙げられる。また同様にビフィズス菌３ｍｇ〜１０，０００ｍｇ、シリコーン３６ｍｇ〜１８５ｍｇおよび制酸剤２００ｍｇ〜１０，０００ｍｇを含有する形態が好ましく、ビフィズス菌３ｍｇ〜４，２００ｍｇ、シリコーン５０ｍｇ〜１５０ｍｇおよび制酸剤２００ｍｇ〜４，２００ｍｇを含有する形態がより好ましい。また例えば１日２回摂取の場合、上記の量を半量とする形態が挙げられる。

飼料としては、ペットフードのような動物代用飼料等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の組成物は、動物（例、ヒト、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ、ウマ、ラット、マウス等の哺乳動物）に投与することができる。当該組成物の動物への投与により、ビフィズス菌の生体調節機能、例えば、腸内環境改善作用（整腸作用又は排便促進作用等）、抗コレステロール作用、免疫賦活作用、感染防御作用又は抗腫瘍作用等が発揮され、病気になるのを予防する、あるいは病状を改善する等を行うことができる。
また本発明の組成物の有効量を投与することを特徴とする、被験者の腸にビフィズス菌を送達する方法又は被験者の腸におけるビフィズス菌を増加させるもしくは減少抑制する方法も本発明に包含される。

以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物（シロキサリース［商品名］ダウコーニング製）45 g、軽質無水ケイ酸（アドソリダー101［商品名］フロイント産業製）30 g、及び結晶セルロース10 gをハイスピードミキサー（株式会社アーステクニカ製 LFS-GS-2J）を用いて混合し、混合末とした。また、沈降炭酸カルシウム（備北粉化工業製）325 g、エリスリトール250 g、乳糖425 g及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）25 gにエタノール100 gを加えて、ハイスピードミキサー（株式会社アーステクニカ製 LFS-GS-2J）を用いて造粒した後、フローコーター（フロイント産業製 FL-MINI）を用いて乾燥し、パワーミル（昭和化学機械製 P-3S）にて整粒し、整粒末とした。また、ビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）を一般的な手法で培養し（ビフィズス菌用培地中37℃で約20時間培養）、その培養液を遠心分離（15,000rpm、約4時間）で集菌し、約45時間の凍結乾燥後、サンプルミルにて解砕し、乾燥バレイショデンプンと混合してビフィズス菌末とした。混合末85 g、整粒末1,025 g及び菌末15 gに、乳糖24 g、カルメロースナトリウム15g及びステアリン酸マグネシウム6 gを加えて混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製 HT-AP15SS-II型）で圧縮し、1錠260 mgの錠剤を4,500錠製した。

比較例１
シリコーンの添加が無い場合
実施例1で調製した整粒末1,025 gとビフィズス菌末15 gに結晶セルロース10 g、軽質無水ケイ酸30 g、乳糖69 g、カルメロースナトリウム15 g及びステアリン酸マグネシウム6 gを加えて混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製 HT-AP15SS-II型）で圧縮し、1錠260 mgの錠剤を4,500錠製した。

比較例２
制酸剤の添加が無い場合
実施例1で調製した混合末85 g、ビフィズス菌末15 gにエリスリトール250 g、乳糖774 g、ヒドロキシプロピルセルロース25 g、カルメロースナトリウム15 g及びステアリン酸マグネシウム6 gを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製 HT-AP15SS-II型）で圧縮し、1錠260 mgの錠剤を4,500錠製した。

比較例３
シリコーン及び制酸剤の添加が無い場合
ビフィズス菌末15 gにエリスリトール250 g、乳糖819 g、ヒドロキシプロピルセルロース25 g、結晶セルロース10 g、軽質無水ケイ酸30 g、カルメロースナトリウム15 g及びステアリン酸マグネシウム6 gを加えて混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製 HT-AP15-SSII型）で圧縮し、1錠260 mgの錠剤を4,500錠製した。

実験例１
37℃の恒温槽内で、実施例１〜比較例３で製した錠剤をpH 4.0のMcIlvaine緩衝液400mL中に添加し、添加1時間後及び2時間後にビフィズス菌の生菌数を日本薬局方外医薬品規格のビフィズス菌の定量法により測定した。結果を表１および図１に示す。また各錠剤の１日量（９錠中）の処方量を表２に示す。

いずれの検体においてもビフィズス菌数の経時的な減少が見られた。しかし、制酸剤として沈降炭酸カルシウムが配合されている実施例１と比較例１とでは、他の検体と比較して、ビフィズス菌生菌数の減少が緩やかであり、安定化効果が見られた。また、シリコーンとしてジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、及び沈降炭酸カルシウムの両方を配合した実施例１では、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物の配合されていない比較例１よりも、ビフィズス菌生菌数の減少がさらに緩やかになる傾向が見られた。

製剤例1
実施例1の方法に準じ、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物90 g、ケイ酸カルシウム90 g、結晶セルロース20 g、ビフィズス菌末30g、水酸化マグネシウム300g、結晶セルロース410 g、乳糖602 g、クロスカルメロースナトリウム10g及びステアリン酸マグネシウム8gを加えて錠剤を製することが出来る。

製剤例２
ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物90 g、ケイ酸カルシウム90 g、結晶セルロース20 g、ビフィズス菌末30g、水酸化マグネシウム300g、結晶セルロース410 g、乳糖612 g及びステアリン酸マグネシウム8gを加えて常法により顆粒剤を製することが出来る。

製剤例３
ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物90 g、ケイ酸カルシウム90 g、結晶セルロース20 g、ビフィズス菌末30g、水酸化マグネシウム300g、結晶セルロース410 g、乳糖582 g、クロスカルメロースナトリウム10 g、ステアリン酸マグネシウム8gを実施例1の方法に準じ素錠を作成し、ヒプロメロース16 g、タルク1 g、酸化チタン2 gおよびマクロゴール1 gを加えてフィルムコーティング錠を製することが出来る。

本発明は、ビフィズス菌が胃内で死滅し、十分な生体調節機能が発揮されていない、という従来からの問題に対し、水や熱を介する工程を含むことなく、特定成分を従来知られていない組み合わせで使用することのみで、ビフィズス菌の耐酸性能を向上させることを明らかにした。本発明により、簡便にビフィズス菌をより高い割合で生きたまま腸に到達させることが可能となる。本発明の組成物は、医薬品、食品、飼料等様々な分野への適用が可能であり、本発明は産業上極めて有用である。

本出願は、日本で出願された特願2013-014164を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

ビフィズス菌、シリコーン及び制酸剤を含有することを特徴とする組成物。
ビフィズス菌が、ビフィドバクテリウムビフィダム（Bifidobacterium bifidum）、ビフィドバクテリウムロンガム（Bifidobacterium longum）、ビフィドバクテリウムブレーベ（Bifidobacterium breve）、ビフィドバクテリウムロンガムサブスピーシーズインファンティス（Bifidobacterium longum subsp. infantis）、ビフィドバクテリウムアドレスセンティス（Bifidobacterium adolescentis）及びビフィドバクテリウムシュードカテニュレイタム（Bifidobacterium pseudocatenulatum）からなる群から少なくとも１種が選択される、請求項１に記載の組成物。
シリコーンが、ジメチルポリシロキサン、メチルポリシロキサン、シリコーン油、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、シリコーン消泡剤、及びシリコーン樹脂エマルジョンからなる群から少なくとも１種が選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
制酸剤が、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、及びロートエキスからなる群から少なくとも１種が選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
ビフィズス菌が、組成物全量に対して0.1〜70質量％含まれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
ビフィズス菌の摂取量が、１日あたり10⁴cfu以上10¹²cfu以下の菌数である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
シリコーンが、組成物全量に対して0.1〜50質量％含まれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
制酸剤が、組成物全量に対して5〜70質量％含まれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
医薬品、医薬部外品、食品または飼料として使用される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
医薬品または医薬部外品が腸内環境改善剤である、請求項９に記載の組成物。