JPWO2014077243A1 - モールド成形体及び経皮吸収シートの製造方法 - Google Patents
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Abstract
針状凸部が配列された経皮吸収シートを形成するモールド成形体であって、表面に針状凸部を反転させた針状凹部が形成された第一部材と、第一部材の裏面に設けられる防水透湿性素材からなる第二部材と、第二部材の裏面に設けられる剛体からなる第三部材と、を積層してなるモールド成形体。針状凹部内へ充填された薬剤が含まれる溶液が漏れることを防ぐことができるモールド成形体、及びそのモールド成形体を用いた経皮吸収シートの製造方法を提供する。
Description
本発明は、針状凸部が配列された経皮吸収シートを形成するモールド成形体及び経皮吸収シートの製造方法に関する。
従来、生体表面、即ち皮膚や粘膜などより、薬品などを投与する方法としては、主に液状物質または粉状物質を付着させる方法が殆どであった。しかしながら、これらの物質の付着領域は、皮膚の表面に限られていたため、発汗や異物の接触などによって、付着している薬品などが除去される場合があり、適量を投与することは困難であった。また、薬品を皮膚の奥深くに浸透させるためには、このような薬品の拡散による浸透を利用した方法では、浸透深さを確実に制御することは困難であるため、充分な薬効を得ることは困難であった。
そのため、針状凸部が配列された経皮吸収シートを用い、その針状凸部を皮膚内に挿入することにより、薬品を注入する方法が行われている。このような、経皮吸収シートを形成する方法として、針状凹部を有するモールド（型）を用いたキャスト成形法が知られている。針状凹部を有するモールドに樹脂ポリマーと薬剤からなる溶液を流し込み、乾燥後、固定基材に貼り付け剥離転写することで、経皮吸収シートを得ることができる。
針（ニードル）形状としては、根元径５０〜５００μｍ、高さ５０〜２０００μｍのアレイ状に配列したものであり、皮膚に痛みなく穿刺するには、細くてアスペクト比が高く、また先端ができるだけ尖った針が好ましい。また、この材料に、生体適合性かつ生分解性のある材料を用い、さらに材料中に、薬剤を予め添加しておき、その経皮吸収シートを皮膚に貼り付けることにより、薬剤を皮膚内に放出させることができる。
しかし、キャスト成形法では、モールドの針状凹部は大変微小な寸法であるので、空気や表面張力によって溶液は容易に針状凹部に充填されないという問題があった。そこで、特許文献１では、モールドの針状凹部の底に、モールドの反対面まで貫通する貫通孔を設けるようにすることで、モールドの針状凹部に空気が溜まっていたとしても空気が容易に抜けるようにして、スタンパーの凹部にニードル原料を充填することができるようにしたことが記載されている。
また、特許文献２では、モールドの針状凹部内へ充填されたニードル原料に対して、乾燥応力や剪断力などの力が付加される工程が実施されるタイミングにおいて、母材裏面の貫通孔から吸引することで、ニードル原料が針状凹部内に固定される。そのため、乾燥応力や剪断力などの力に抗して、ニードル原料が針状凹部内から離脱することを防止できることが記載されている。
しかしながら、特許文献１及び２に記載されている経皮吸収シートの製造方法では、モールドの針状凹部内へ充填された薬剤が含まれる溶液が充填中に貫通孔から漏れることがあるという問題があった。
本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであり、針状凹部内へ充填された薬剤が含まれる溶液が漏れることを防ぐことができるモールド成形体及び経皮吸収シートの製造方法を提供することを目的とする。
本発明の一態様は前記目的を達成するために、針状凸部が配列された経皮吸収シートを形成するモールド成形体であって、表面に針状凸部を反転させた針状凹部が形成された第一部材と、第一部材の裏面に設けられる防水透湿性素材からなる第二部材と、第二部材の裏面に設けられる剛体からなる第三部材と、を積層してなるモールド成形体を提供する。
表面に針状凸部を反転させた針状凹部が形成された第一部材と、第一部材の裏面に設けられる防水透湿性素材からなる第二部材と、第二部材の裏面に設けられる剛体からなる第三部材と、を積層してなる成形体により、針状凹部内へ充填された薬剤が含まれる溶液が漏れるのを防ぐことができる。
第二部材は第一部材及び第三部材に比べて液体透過性が低く、第三部材は第一部材及び第三部材に比べて剛性が高いことが好ましい。これにより、針状凹部内へ充填された薬剤が含まれる溶液が漏れるのを、より好適に防ぐことができる。
第一部材の針状凹部の先端は、１μｍ以上５０μｍ以下の大きさの貫通孔が形成されていることが好ましい。第一部材の針状凹部の先端に１μｍ以上５０μｍ以下の大きさの貫通孔が形成されていることで、第一部材の針状凹部に空気が溜まっていたとしても空気が容易に抜けるようになる。貫通孔の大きさが１μｍ以上であれば、薬剤が含まれる溶液を針状凹部に注入し易くなり、生産性が向上する。また、貫通孔の大きさが５０μｍ以下であれば、製造される経皮吸収シートの針の先端は５０μｍ以下のサイズになるので、皮膚に痛みなく穿刺することができる。なお、貫通孔の大きさは、より好ましくは１０μｍ以上５０μｍ以下であり、さらに好ましくは１５μｍ以上４５μｍ以下である。
第二部材の防水透湿性素材は、孔径が０．１μｍ以上２．０μｍ以下の多孔質素材であることが好ましい。第二部材の孔径が０．１μｍ以上であれば、空気の透過性は良く、溶液の充填がし易く、生産性が良い。また、第二部材の孔径が２．０μｍ以下であれば、第一部材がシリコーンゴムなどの柔らかい材質の場合でも、経皮吸収シート製造時の吸引により、第一部材が変形して溶液の漏れが発生することがない。
第二部材と第三部材の通気度は、３秒／１００ｃｍ３以上１００秒／１００ｃｍ３以下であることが好ましい。
第二部材と第三部材の通気度が３秒／１００ｃｍ３以上であれば、第一部材の針状凹部への溶液の充填がし易く、生産性が良い。そして、第二部材と第三部材の通気度が１００秒／１００ｃｍ３以下であれば、経皮吸収シート製造時の吸引によっても第二部材は破れ難く、また溶液が漏れる恐れもない。また、３秒／１００ｃｍ３以下であれば、第一部材との密着性も良く、安定的な製造ができる。
第一部材と第二部材とは、接着又は吸引により固定されていることが好ましい。空気は透過するが液体は透過しない防水透湿性素材からなる第二部材を第一部材に接着もしくは圧着して構成されたモールド成形体により、第一部材と第二部材との接触面は、隙間を生じないので、第一部材と第二部材との接触面において、針状凹部内へ充填された薬剤が含まれる溶液が漏れるのを防ぐことができる。
本発明の別の一態様は、前記目的を達成するために、上記に記載のモールド成形体の針状凹部に薬剤と多糖類とを混合した溶液を充填させる工程と、モールド成形体に充填した溶液を乾燥・固化して固化物とする工程と、モールド成形体から固化物を剥離する工程と、を備える経皮吸収シートの製造方法を提供する。
本発明の別の一態様に係る経皮吸収シートの製造方法において、溶液を充填させる工程では、前記モールド成形体の前記第三部材の裏面から減圧吸引することが好ましい。剛体からなる第三部材から減圧吸引することで、針状凹部に空気が溜まっていたとしても空気を安定して抜くことができる。
本発明の別の一態様に係る経皮吸収シートの製造方法により製造された経皮吸収シートは、製造過程において針状凹部内へ充填された薬剤が含まれる溶液が漏れることが無いので、欠陥のない経皮吸収シートを提供することができる。
本発明によれば、針状凹部内へ充填された薬剤が含まれる溶液が漏れることを防ぐことができるモールド成形体及び経皮吸収シートの製造方法を提供することができる。
以下、本発明の実施の形態におけるモールド成形体、経皮吸収シート及びその製造方法について説明する。
図１Ａ及び１Ｂに、本発明の製造方法により製造される経皮吸収シートの角錐状の斜視図および断面図を示す。
図１Ａ及び１Ｂに示すように、経皮吸収シートに形成される微小針（微細な凸部）２２の形状は、微小針２２を皮膚表面に数１００μｍの深さで刺すために、（１）先端が充分に尖っていて、皮膚内に入る針の径も充分に細い（長さ／径のアスペクト比が高い）こと、（２）充分な強度がある（針が折れ曲がったりしない）こと、が必要である。
そのため、（１）の要件を満たすためには、細くて尖った形状が必要であるが、これは（２）に相反し、細すぎると先端や根元で折れ曲がってしまい、太すぎると刺さらないため、図１Ａに示すように、微小針２２の稜線２２Ａは、微小針内側に湾曲した形状とすることが好ましい。このような形状とすることにより、先端を充分に尖らせる一方で、根元を広げることにより、折れにくくすることができる。また、角錐状の微小針の稜線２２Ａ、２２Ａが該稜線同士の間の角錐面２２Ｃよりも張り出していることが好ましい。
微小針２２の形状は底面の一辺Ｘが０．１μｍ以上１０００μｍ以下の範囲であり、高さが０．３μｍ以上３０００μｍ以下であることが好ましい。より好ましくは、一辺Ｘが１０μｍ以上４００μｍ以下の範囲であり、高さが３０μｍ以上１２００μｍ以下である。
そして、稜線２２Ａの湾曲の最大深さＺは、稜線の始点と終点を結ぶ線分の長さをＬとしたとき、０．０４×Ｌ以上０．２×Ｌ以下であることが好ましい。また、微小針の鋭利性を示す微小針先端２２Ｂの曲率半径Ｒが２０μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは１０μｍ以下である。
なお、図１Ａ及び１Ｂは、四角錐状の微小針２２について示しているが、図２Ａ及び２Ｂに示す円錐状や他の角錐状の微小針も同様の大きさであることが好ましい。なお、円錐状の場合においては、底面の直径Ｘが０．１μｍ以上１０００μｍ以下の範囲であることが好ましく、より好ましくは５０μｍ以上３００μｍ以下の範囲である。また、円錐面の湾曲の最大深さＺは、円錐面の母線の始点と終点とを結ぶ線分の長さをＬとしたとき、０．０４×Ｌ以上０．２×Ｌ以下であることが好ましい。
上記のように、マイクロニードルアレイは微小な凸部アレイであり、皮膚表面に刺さりやすくするため、凸部２２先端を充分に尖らせ、凸部２２先端の曲率半径Ｒを５０μｍ以下とすることが好ましい。
次に、モールド成形体の製造方法について説明する。図３にモールド成形体の製造方法の工程図を示す。
最初に原版作製を行う。具体的には、原版作製工程において、経皮吸収シートの製造のためのモールド成形体を作製するための原版１１（図３の（Ａ）部に例示）を作製する。
この原版１１の作製方法は２種類あり、１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行い、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部（凸部）１２のアレイを作製する。尚、ＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状を形成することが可能である。
２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錘などの形状部１２のアレイを形成する。
次に、モールド成形体の作製を行う。
本発明の実施の形態におけるモールド成形体２０は、表面に針状凸部を反転させた針状凹部が形成された第一部材１７と、第一部材１７の裏面に設けられる防水透湿性素材からなる第二部材１８と、第二部材１８の裏面に設けられる剛体からなる第三部材１９と、を積層して構成される。
通常のモールド成形体の作製には、Ｎｉ電鋳などによる方法が用いられるが、原版１１は、先端が鋭角な円錐形又は角錐形の形状を有しているため、モールド成形体２０の第一部材１７に形状が正確に転写され剥離することができるように、安価に製造することが可能な４つの方法が考えられる。
１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード（登録商標）１８４）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ(Ultraviolet)硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作成する方法である。
また、４つの方法以外には、原版１１を使用した射出成形によりモールド成形体２０の第一部材１７を製造することも考えられるし、原版１１を用いずにエンドミルなどで金属板に直接針状凹部を形成してモールド成形体２０の第一部材１７を製造することも考えられる。
１番目の方法を例に本発明の実施の形態に係るモールド成形体２０及びその製造方法について具体的に説明する。
まず、図３の（Ｂ）部に示すように、原版１１よりモールド成形体２０を作製するために、原版１１の端部にはスペーサー１３を載せておき、熱硬化樹脂１４を流し込む。その後、図３の（Ｃ）部から（Ｇ）部に示す、（Ｉ）の工程又は（ＩＩ）の工程の何れかに移る。
図３の（Ｃ）部から（Ｅ）部に示す（Ｉ）の工程では、熱硬化樹脂１４に接する面が平面な部材１５を重りとし、熱硬化樹脂１４を加熱処理する。熱硬化樹脂１４が加熱処理により硬化したら原版１１から剥離する。これにより、針状凹部１６が形成された第一部材１７が製造される。この第一部材１７の裏面（針状凹部１６が形成されていない側の面）に防水透湿性素材からなる第二部材１８を積層し、更に第二部材１８の上に剛体からなる第三部材１９を積層することで、本発明の実施の形態に係るモールド成形体２０が製造される。
図３の（Ｆ）部から（Ｇ）部に示す（ＩＩ）の工程では、熱硬化樹脂１４に直接、防水透湿性素材からなる第二部材１８と剛体からなる第三部材１９とを積層し加熱処理する。熱硬化樹脂１４が加熱処理により硬化したら原版１１から剥離する。これにより、本発明の実施の形態に係るモールド成形体２０が製造される。
また、本発明の実施の形態におけるモールド成形体２０は、第二部材１８は第一部材１７及び第三部材１９に比べて液体透過性が低く、第三部材１９は第一部材１７及び第二部材１８に比べて剛性が高いことが好ましい。これにより、針状凹部１６内へ充填される薬剤が含まれる溶液がモールド成形体２０において漏れるのを、より好適に防ぐことができる。
ここで、第一部材１７と第二部材１８とは、接着又は吸引により固定されていることが好ましい。
空気は透過するが液体は透過しない防水透湿性素材からなる第二部材１８を第一部材１７に接着もしくは圧着して構成されたモールド成形体２０により、第一部材１７と第二部材１８との接触面は、隙間を生じないので、第一部材１７と第二部材１８との接触面において、針状凹部内へ充填された薬剤が含まれる溶液が漏れるのを防ぐことができる。
第一部材１７に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができるが、弾性のある素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることが更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ２・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ２・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、第一部材１７の針状凹部１６に存在する空気を型側から追い出すことができるので、欠陥の少ない経皮吸収シートを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、シルガード（登録商標）１８４、信越化学工業株式会社のＫＥ−１３１０ＳＴ（品番））、ＵＶ硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート））を溶融、または溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性がよいため、好適に用いることができる。また、金属製の素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（例えば、ボーラー・ウッデホルム社（Bohler-Uddeholm KK）のスタバックス材(STAVAX)（登録商標））などやその合金を挙げることができる。
さらに、第二部材１８と第三部材１９のＪＩＳ Ｐ８１１７（２００９年版）に記載されたガーレー試験機法に準じて測定される通気度（透気抵抗度）は、３秒／１００ｃｍ３以上１００秒／１００ｃｍ３以下であることが好ましい。
第二部材１８の通気度が３秒／１００ｃｍ３以上であれば、第一部材１７の針状凹部１６への溶液の充填がし易く、生産性が良い。また、第二部材１８と第三部材１９の通気度が１００秒／１００ｃｍ３以下であれば、経皮吸収シート製造時の吸引によっても第二部材は破れ難く、また溶液が漏れる恐れもない。また、通気度が１００秒／１００ｃｍ３以下であれば、第一部材との密着性も良く、安定的な製造ができる。なお、第二部材１８と第三部材１９の通気度は、０．１秒／１００ｃｍ３以上８０秒／１００ｃｍ３以下であることがより好ましく、０．５秒／１００ｃｍ３以上５０秒／１００ｃｍ３以下であることがさらに好ましい。
また、第二部材１８の防水透湿性素材は、孔径が０．１μｍ以上２．０μｍ以下の多孔質素材であることが好ましい。
第二部材１８の孔径が０．１μｍ以上であれば、空気の透過性は良く、溶液の充填がし易く、生産性が良い。また、第二部材１８の孔径が２．０μｍ以下であれば、第一部材１７がシリコーンゴムなどの柔らかい材質の場合でも、経皮吸収シート製造時の吸引により、第一部材１７が変形して溶液の漏れが発生することが抑制される。
なお、第二部材１８の防水透湿性素材としては、例えばゴアテックス（登録商標）、テミッシュ（登録商標）などを好適に使用できる。
図４の（Ａ）部は、本発明の実施の形態に係るモールド成形体２０を示す図である。図４の（Ｂ）部は、（Ａ）部において、円で囲まれた部分（針状凹部１６が形成された第一部材１７）を拡大した図である。
第一部材１７の針状凹部１６の先端は、１μｍ以上５０μｍ以下の大きさの貫通孔１６ａが形成されていることが好ましい。第一部材１７の針状凹部の先端に１μｍ以上５０μｍ以下の大きさの貫通孔１６ａが形成されていることで、第一部材の針状凹部１６に空気が溜まっていたとしても空気が容易に抜けるようになる。貫通孔の大きさが１μｍ以上であれば、薬剤が含まれる溶液を針状凹部に注入し易くなり、生産性が向上する。また、貫通孔の大きさが５０μｍ以下であれば、製造される経皮吸収シートの針の先端は５０μｍ以下のサイズになるので、皮膚に痛みなく穿刺することができる。なお、貫通孔の大きさは、より好ましくは１０μｍ以上５０μｍ以下であり、さらに好ましくは１５μｍ以上４５μｍ以下である。
このようにして作製されたモールド成形体２０は、原版１１により何度でも容易に作製することが可能である。
次に、図５により、本発明に係るモールド成形体２０で経皮吸収シートを製造する方法の一例を説明する。
先ず、上記のように製造されたモールド成形体２０を設置する（図５の（Ａ）部）。
次に、モールド成形体２０に、ポリマー樹脂の溶液の塗布を行う。具体的には、図５の（Ｂ）部に示すように、作製したモールド成形体２０の微小針に対応した針状凹部１６に、ポリマー樹脂を溶解したポリマー溶液３２を充填させる。溶液を充填させる方法としては、特に限定されず行うことができるが、図５の（Ｂ）部に示すように、ノズル３０による塗布方法が好ましく用いられる。あるいは、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布方法も用いることができる。ノズル３０で塗布する場合、モールド成形体２０の第一部材１７にノズル３０を接触させながら動かして溶液３２を供給することで、針状凹部１６に溶液３２を好適に充填させることができる。
溶液を充填させる際には、モールド成形体２０の第三部材１９の裏面から減圧吸引することが好ましい。剛体からなる第三部材１９側から吸引するので、針状凹部に空気が溜まっていたとしても空気を安定して抜くことができる。
モールド成形体２０の第一部材１７と第二部材１８とは、接着又は吸引により固定されていることが好ましい。空気は透過するが液体は透過しない防水透湿性素材からなる第二部材を第一部材に接着もしくは圧着して構成されたモールド成形体により、第一部材と第二部材との接触面は、隙間を生じないので、第一部材と第二部材との接触面において、針状凹部内へ充填された薬剤が含まれる溶液が漏れるのを防ぐことができる。
ポリマー溶液に用いられる樹脂ポリマーの素材としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルラン、ヒドロキシエチルデンプン、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することが好ましい。濃度は材料によっても異なるが、溶解液中に樹脂ポリマーが１０〜５０重量％含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アルコールなどを用いることができる。
そして、ポリマー樹脂の溶液中には、用途に応じて体内に供給するための薬剤を共に溶解させる。溶液に含有させる薬剤としては、薬剤としての機能を有するものであれば限定されないが、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが特に好ましい。
ポリマー樹脂の溶液の粘度は、１００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度を上記範囲とすることにより、凹部に容易に溶液を注入することが容易となる。
ポリマー溶液の調整方法としては、水溶性の高分子（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解し、溶解後に薬品を添加することで製造することができる。
次に、図５の（Ｃ）部に示すポリマー溶液３２が充填されたモールド成形体２０に、図５の（Ｄ）部に示すポリマー樹脂の溶液３８が塗布された支持体３６を重ね合わせる（図５の（Ｅ）部）。図５の（Ｄ）部に示すポリマー樹脂の溶液３８は、モールド成形体２０の針状凹部１６に充填したポリマー溶液３２において、薬剤を除いたものを用いることが好ましい。
溶液３８を支持体３６に塗布する塗布装置としては特に限定されないが、一定量を塗布し易いスロットコータ、ロッドコータ、ナイフコータ、グラビアコータ等の計量系の塗布装置が好ましい。
続いて、図５の（Ｅ）部に示す状態でポリマー溶液３２、３８の乾燥を行う。具体的には、例えば、ポリマー溶液に温風を吹付けることにより乾燥を行うことができる。
乾燥方法としては、０.１〜２０ｍ／ｓの温風を吹き付ける。この温風は、例えば、３５℃、相対湿度４０％以下であることが好ましい。
また、乾燥させるために、高温の温風を流す際には、温風の温度が高すぎると、薬品によっては加熱により分解等により、効能が変化したりする。そのため、吹きつける温風の温度には注意する必要がある。このように塗布されたポリマー溶液を乾燥させることにより、ポリマー溶液が固化する。樹脂ポリマーが固化することにより、ポリマー溶液を塗布した際の状態よりも縮小する。これにより、モールド成形体２０からの剥離が容易となる。また、この工程において、樹脂ポリマーの水分量が低くなりすぎると剥離しにくくなるため、弾力性を維持している状態の水分量を残存させておくことが好ましい。具体的には、樹脂ポリマーを構成する材料にも依存するが、１０〜２０重量％の水分量となったところで、乾燥を停止するか、若しくは、２５℃、相対湿度４０％程度の風を吹付けることが好ましい。
次に剥離を行う。具体的には、図５の（Ｆ）部に示すように、端部より支持体３６をめくるように剥離を行う。このようにして、経皮吸収シート４０を製造することができる。
硬化した樹脂ポリマーの凝集体をモールド成形体２０から剥離する工程は、重要な工程である。通常、本実施の形態のように、アスペクト比の高い微小針の構造のものをモールド成形体２０から剥離する場合では、接触面積が大きいことから、強い応力がかかる。その結果、微小針が破壊され、モールド成形体２０から剥離されることなくモールド成形体２０の針状凹部１６内に残存し、作製される経皮吸収シートは致命的な欠陥を有するものとなってしまう恐れがある。この点を踏まえ、本実施の形態においては、モールド成形体２０の第一部材１７を構成する材料を、剥離が非常にしやすい材料により構成することが好ましい。また、モールド成形体２０の第一部材１７を構成する材料を弾性が高く柔らかい材料とすることにより、剥離する際における微小針にかかる応力を緩和することができる。
このように製造することで、製造過程において針状凹部内へ充填された薬剤が含まれる溶液が漏れることが無いので、欠陥のない経皮吸収シートを提供することができる。
なお、樹脂ポリマーの表面の微小針に残存している水分を蒸発させるために、剥離後に、再度乾燥した風を吹付ける場合もある。具体的には、梱包する直前において、樹脂ポリマー内の水分量を１０重量％以下、望ましくは５重量％以下とした後に梱包することが望ましい。
また、モールド成形体は複数回利用することが可能であるから、剥離後の型を用いて、図５の工程を繰り返すことにより、複数の経皮吸収シートを短時間に複数作製することができる。
なお、本発明は、上記実施の形態に限定されず、本発明の技術思想の範囲内において、実施の形態は適宜変更され得る。
１１…原版、１２…円錐または角錐の形状部、１３…スペーサー、１４…熱硬化樹脂、１６…針状凹部、１６ａ…貫通孔、１７…第一部材、１８…第二部材、１９…第三部材、２０…モールド成形体、２２…凸部（微小針）、３０…ノズル、３２…（ポリマー）溶液、３６…支持体、３８…（ポリマー）溶液、４０…経皮吸収シート
従来、生体表面、即ち皮膚や粘膜などより、薬品（薬剤）などを投与する方法としては、主に液状物質または粉状物質を付着させる方法が殆どであった。しかしながら、これらの物質の付着領域は、皮膚の表面に限られていたため、発汗や異物の接触などによって、付着している薬品などが除去される場合があり、適量を投与することは困難であった。また、薬品を皮膚の奥深くに浸透させるためには、このような薬品の拡散による浸透を利用した方法では、浸透深さを確実に制御することは困難であるため、充分な薬効を得ることは困難であった。
第二部材と第三部材の通気度が３秒／１００ｃｍ３以上であれば、第一部材の針状凹部への溶液の充填がし易く、生産性が良い。そして、第二部材と第三部材の通気度が１００秒／１００ｃｍ３以下であれば、経皮吸収シート製造時の吸引によっても第二部材は破れ難く、また溶液が漏れる恐れもない。また、１００秒／１００ｃｍ３以下であれば、第一部材との密着性も良く、安定的な製造ができる。
図１Ａ及び１Ｂに、本発明の製造方法により製造される経皮吸収シートの角錐状の微小針の斜視図および断面図を示す。
第二部材１８と第三部材１９の通気度が３秒／１００ｃｍ３以上であれば、第一部材１７の針状凹部１６への溶液の充填がし易く、生産性が良い。また、第二部材１８と第三部材１９の通気度が１００秒／１００ｃｍ３以下であれば、経皮吸収シート製造時の吸引によっても第二部材は破れ難く、また溶液が漏れる恐れもない。また、通気度が１００秒／１００ｃｍ３以下であれば、第一部材との密着性も良く、安定的な製造ができる。なお、第二部材１８と第三部材１９の通気度は、０．１秒／１００ｃｍ３以上８０秒／１００ｃｍ３以下であることがより好ましく、０．５秒／１００ｃｍ３以上５０秒／１００ｃｍ３以下であることがさらに好ましい。
ポリマー溶液の調整方法としては、水溶性の高分子（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解し、溶解後に薬剤を添加することで製造することができる。
また、乾燥させるために、高温の温風を流す際には、温風の温度が高すぎると、薬剤によっては加熱による分解等により、効能が変化したりする。そのため、吹きつける温風の温度には注意する必要がある。このように塗布されたポリマー溶液を乾燥させることにより、ポリマー溶液が固化する。樹脂ポリマーが固化することにより、ポリマー溶液を塗布した際の状態よりも縮小する。これにより、モールド成形体２０からの剥離が容易となる。また、この工程において、樹脂ポリマーの水分量が低くなりすぎると剥離しにくくなるため、弾力性を維持している状態の水分量を残存させておくことが好ましい。具体的には、樹脂ポリマーを構成する材料にも依存するが、１０〜２０重量％の水分量となったところで、乾燥を停止するか、若しくは、２５℃、相対湿度４０％程度の風を吹付けることが好ましい。
Claims (8)
- 針状凸部が配列された経皮吸収シートを形成するモールド成形体であって、
表面に前記針状凸部を反転させた針状凹部が形成された第一部材と、
前記第一部材の裏面に設けられる防水透湿性素材からなる第二部材と、
前記第二部材の裏面に設けられる剛体からなる第三部材と、を積層してなるモールド成形体。 - 前記第二部材は前記第一部材及び前記第三部材に比べて液体透過性が低く、前記第三部材は前記第一部材及び前記第三部材に比べて剛性が高い請求項１に記載のモールド成形体。
- 前記第一部材の前記針状凹部の先端は、１μｍ以上５０μｍ以下の大きさの貫通孔が形成されている請求項１又は２に記載のモールド成形体。
- 前記第二部材の前記防水透湿性素材は、孔径が０．１μｍ以上２．０μｍ以下の多孔質素材である請求項１〜３の何れか１項に記載のモールド成形体。
- 前記第二部材と前記第三部材の通気度は、３秒／１００ｃｍ３以上１００秒／１００ｃｍ３以下である請求項１〜４の何れか１項に記載のモールド成形体。
- 前記第一部材と前記第二部材とは、接着又は吸引により固定されている請求項１〜５の何れか１項に記載のモールド成形体。
- 請求項１〜６の何れか１項に記載の前記モールド成形体の前記針状凹部に薬剤と多糖類とを混合した溶液を充填させる工程と、
前記モールド成形体に充填した溶液を乾燥・固化して固化物とする工程と、
前記モールド成形体から前記固化物を剥離する工程と、を備える経皮吸収シートの製造方法。 - 前記溶液を充填させる工程では、前記モールド成形体の前記第三部材の裏面から減圧吸引する請求項７に記載の経皮吸収シートの製造方法。
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