JPWO2014069401A1 - 肺疾患特異的治療剤 - Google Patents
肺疾患特異的治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2014069401A1 JPWO2014069401A1 JP2014544496A JP2014544496A JPWO2014069401A1 JP WO2014069401 A1 JPWO2014069401 A1 JP WO2014069401A1 JP 2014544496 A JP2014544496 A JP 2014544496A JP 2014544496 A JP2014544496 A JP 2014544496A JP WO2014069401 A1 JPWO2014069401 A1 JP WO2014069401A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lung
- group
- therapeutic agent
- compound
- specific therapeutic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5578—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a pentalene ring system, e.g. carbacyclin, iloprost
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
- A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
従って、多くの場合、肺特異的投与法として効果的な吸入剤の開発は困難である。
これらの疾患に関しては、吸入剤、貼付剤、経口剤、及び点滴静注剤等が開発されているが、十分に効果的な薬剤はない。
呼吸器疾患治療剤の国内市場規模は3,021億円(2009年)で、そのうちの約6割が喘息治療剤である。また、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の市場規模は332億円であるが、COPDの潜在患者数は約530万人とも言われる中、実際に治療を受けている患者はその1割にも満たないという現状である。今後の患者数増加に伴い市場規模も拡大が予想される。
間質性肺炎(肺線維症)は、難病に指定され、死亡率の高い疾患であるが、効果的な医薬化合物及び製剤が無い。2008年より、日本ではピルフェニドン(商品:ピレスパ)が発売されたが、日本でのみ承認されており、光線過敏症や肝機能障害などの副作用が発症する。特発性肺線維症(病理組織分類では通常型間質性肺炎)に対してはこの薬剤のみが上市されているが、その効果は十分ではないと言われている。
肺動脈性肺高血圧症は、難病に指定されており、厚生労働省の統計(平成21年)によると、日本における肺動脈性肺高血圧症(特発性及び遺伝性肺動脈性肺高血圧症)の患者数は年々増加の傾向にあり、平成20年度の患者数は1,140人と報告されている。また、1年に100人程度の人が肺高血圧症を発症している。一方、膠原病(関節リウマチ等)等により肺高血圧症が併発していることが報告されている。
全身性炎症反応症候群(SIRS)は、多臓器不全(MOF)へ発展しうるという点で重要な疾患であるが効果的な治療薬はない。グルココルチコイドステロイドと好中球エラスターゼ阻害剤(シレベスタット、商品名:エラスポール)が使用可能である。MOFは往々にして致命的な転帰をたどることから、SIRSの段階で集中治療を行ない、多臓器不全状態への発展を阻止することが求められている。
このため、経口剤、静注剤及び経皮投与剤が開発されているが、全身投与に伴う、全身性副作用との乖離が少ない場合が多い。
また、同様に化合物1・MSを皮下投与又は筋注投与することにより、長期間の点滴静注様の製剤として使用が可能となる。
また、「体内再生因子」には、細胞外マトリックス(例、フィブロネクチン類、ラミニン類、プロテオグリカン類等)及び細胞接着因子(例、カドヘリン類、インテグリン類等)等も包含される。
「体内再生因子」は、好ましくは、例えば、b−FGF、HGF、VEGF、EGF、SDF−1、IGF−1、LIF、HIF−1、HMGB−1、G−CSF、および細胞外マトリックスからなる群より選択される1種以上であることができる。
これらの薬理作用により、化合物1は、各種臓器傷害、例えば、心疾患(例えば、心筋梗塞、狭心症、上室性頻脈性不整脈、うっ血性心不全、拡張不全、特発性心筋症、拡張型心筋症、心房細動、心筋炎、心臓移植慢性拒絶等)、肝疾患(例えば、劇症肝炎、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、脂肪肝、肝移植等)、腎疾患(例えば、急性腎障害(AKI)、慢性腎臓病(CKD)、糸球体腎炎、腎硬化症、透析患者腎障害、虚血性腎障害、尿細管輸送異常症、クッシング症候群、尿細管間質性疾患等)、肺疾患(例えば、急性肺炎、肺線維症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、難治性喘息、全身性炎症反応症候群(SIRS)、急性肺障害(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、サルコイドーシス、間質性肺炎、過敏性肺炎等)、膵疾患(例えば、糖尿病、慢性膵炎等)、骨疾患(例えば、変形性関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、骨折、骨壊死、骨膜損傷等)、糖尿病性合併症(例えば、神経障害、皮膚潰瘍、腎症等)、歯科疾患(例えば、歯周病、抜歯創、口腔創傷、歯周組織障害等)、神経疾患(例えば、糖尿病性神経障害、脊柱管狭窄症、脊髄損傷、筋委縮性側索硬化症(ALS)等)、皮膚潰瘍、褥瘡、脱毛等、および臓器・組織移植(例えば、肝臓移植、腎臓移植、肺臓移植、膵島移植、膵臓移植等)の予防および/または治療剤として有用であることが知られており、このことは、例えば、国際公開第2004/032965号および国際公開第2008/047863号明細書に詳しく開示されている。
一方、化合物1は、抗アポトーシス作用及び抗ネクローシス作用により細胞保護効果を示した。また、これらの保護効果は抗HGF中和抗体の投与により減弱した(非特許文献2)。化合物1の各種薬理作用等については文献(非特許文献3、非特許文献4)に記載されている。
HGFは、中村等により1984年に発見された(非特許文献5)が、その後、多くの研究者により、肝臓だけでなく肺臓においても、肺傷害後の肺胞毛細血管及び肺胞上皮細胞に対して増殖因子として組織修復に重要な役割を担っていることが証明された。また、HGFは胎児期の肺胞構築及び末梢気道上皮細胞に対する作用も示されている(非特許文献6)。
これらの結果から、HGFは細気管支上皮細胞に対する急性、あるいは慢性的な炎症、酸化ストレスから引き起こされる肺細胞傷害を防御、あるいは治癒させることが示され、HGFは細気管支上皮細胞に対する急性、あるいは慢性的な炎症、酸化ストレスから引き起こされる肺細胞傷害を防御、あるいは治癒させることが示された。
よって、HGFは、急性肺傷害(非特許文献7)である、ARDS(Adult Respiratory Distress Syndrome)、SIRS(Systemic Inflammatory Response Syndrome)及び肺高血圧症(非特許文献8)、慢性閉塞性肺疾患(COPD:Chronic Obstructive Pulmonary Disease)(非特許文献9、非特許文献10)、難治性喘息(非特許文献11)等に有効であることが示唆されている。
一方、HGFは、慢性線維性疾患の病態形成に重要なTGF−β(transforming growth factor−β)の発現を抑制するにより、強力な抗線維化作用を有することが証明され(非特許文献12)、抗線維化剤として肺線維症(非特許文献13)等にも有効であることが示唆されている。
肺線維症は、国内においてペリフェリドンが承認されたのみで、その臨床効果は尚十分ではない。化合物1はブレオマイシン誘発肺線維症モデルを用いて、化合物1原薬での反復皮下投与(非特許文献17)、反復経口投与(非特許文献18)及び化合物1・MSの間歇皮下投与により、肺重量、肺線維化、肺ハイドロキシプロリン含量及び生存率の延長等で有効性を認めている。
COPDはタバコ煙溶液誘発COPDモデルにて、化合物1・MSの単回皮下投与により肺胞破壊抑制作用、呼吸機能改善効果等の有効性が確認されている(後記の薬理効果試験4に記載)。
また、喘息は、急性・慢性・難治性のOVA誘発喘息モデル(非特許文献19、非特許文献20)及びダニ誘発喘息モデル(非特許文献21、非特許文献22)にて気道過敏性、胚細胞過形成、粘膜下線維化及び気管支平滑筋細胞の増生等の抑制が確認されている。
また、これらの効果は、病態発現後の治療投与においても有効性を示し、リバース・リモデリング効果を認めた。また、これらの効果に対して、抗HGF中和抗体又はIP受容体拮抗剤(CAY10449)の投与により、その作用は減弱又は消失した。
なお、PLA0005とは乳酸重合体の重量平均分子量5,000のものを、PLA0010とは乳酸重合体の重量平均分子量10,000のものを、PLA0050とは乳酸重合体の重量平均分子量50,000のものを表す。
同様に、PGA0005とはグリコール酸重合体の重量平均分子量5,000のものを表し、PGA0050とは同重量平均分子量50,000のものを表す。また、PLGA7520とは、乳酸75モル%、グリコール酸25モル%の共重合体で、重量平均分子量20,000のものを表し、PLGA7550とは、乳酸75モル%、グリコール酸25モル%の共重合体で、重量平均分子量50,000のものを表す。
好ましくは、生体分解性高分子として、1,000〜50,000の重量平均分子量を有するポリ乳酸(PLA)、乳酸・グリコール酸共重合体(PLGA)、またはポリグリコール酸(PGA)を用いて作製したMS製剤を1〜5種混合してもよい。例えば、PLA0020を用いて化合物1のMS剤を作製した場合には、16週間程度の徐放性MS製剤が作製される。
例えば、前記特許文献3においては、b−FGFのゼラチン徐放剤の作製は、10wt%濃度の酸性ゼラチンをグルタルアルデヒドにより化学架橋した後、架橋剤を不活性化する。次に蒸留水にて数回洗浄し、架橋含水率90.3%ゼラチンハイドロゲルを得る。続いて100μgのb-FGFを含む0.05M濃度のリン酸緩衝液(pH 7.4, PBS 500μl)を滴下し、b-FGF水溶液をゼラチンハイドロゲルへ浸み込ませることによってb-FGF含浸ゼラチンハイドロゲルのMS製剤を得ることができる。本MS製剤は冠状動脈狭窄または閉塞を治療するための医薬組成物として記載されている。
得られるゼラチンハイドロゲル粒子の平均粒径は、上述の粒子作製時におけるゼラチン濃度、ゼラチン水溶液とオリーブ油との体積比、および撹拌スピードなどにより変化する。一般には粒径は1〜1000μmであり、目的に応じて適宜必要なサイズの粒子をふるい分けて使用すればよい。
本方法により、各種成長因子、サイトカイン、モノカイン、リンホカイン、その他の生理活性物質などの生体吸収性高分子ハイドロゲルを用いた徐放化製剤が作製される(非特許文献24〜26)。
使用されるリン脂質としては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、 ホスファチジルイノシトール、カルジオリピン、卵黄レシチン、水素添加卵黄レシチン、 大豆レシチンまたは水素添化大豆レシチン等のグリセロリン脂質類;スフィンゴミエリン、セラミドホスホリルエタノールアミンまたはセラミドホスホリルグリセロール等のスフィンゴリン脂質類;およびプラスマローゲン類等が挙げられる。
また、糖脂質としては、例えばジガラクトシルジグリセリドまたはガラクトシルジグリセリド硫酸エステル等のグリセロ脂質類;およびガラクトシルセラミド、ガラクトシルセラミド硫酸エステル、ラクトシルセラミド、ガングリオシドG7、ガングリオシドG6、又はガングリオシドG4等のスフィンゴ糖脂質類等が挙げられる。
徐放性製剤は、体内再生因子(例えば、HGF、b−FGF、SDF-1、HMGB-1、LIF、HIF-1等)をコードする遺伝子を含むものであってもよい。
また、特許文献8及び非特許文献27においては、水難溶性物質であるラパマイシンやシンバスタチンの徐放製剤の製造方法であって、疎水性基が付加されているゼラチン誘導体をもちいて徐放性製剤を作製することが可能であることが示されている。疎水性基が付加されているゼラチン誘導体とは、ゼラチン分子に疎水性基を共有結合させて誘導体化したゼラチンを表す。疎水性基としては、例えば、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ−ε−カプロラクトンなどのポリエステル類、コレステロールやホスファチジルエタノールアミンなどの脂質、アルキル基、ベンゼン環を含む芳香族基、複素芳香族基など、およびこれらの混合物が挙げられる。
当該特許文献9には、数平均粒子径が20μm(20000nm)〜50μm(50000nm)のマイクロスフェア(MS)製剤についての記載はない。
特許文献11においては、同様に、b−FGF,HGF等のゼラチンハイドロゲル徐放剤を用いて、経肺投与により肺気腫に有効であることが記載されている。当該製剤においてより好ましい粒子サイズは、約0.1μm〜20μmである旨が記載されており、粒子径(20〜40μm)の好適な具体例の記載は無い。また、当該製剤は経肺投与に使用されるものである。
また、非特許文献28においては、bFGF徐放ゼラチンマイクロスフェアを肺動脈投与することにより、肺気腫に有効であることが述べられているが、粒子径に限定した記載ななく、また、動脈投与は熟練した医療従事者を必要とする。
医薬化合物を含有する徐放性マイクロスフェアを含有し、かつ
静脈内投与されることを特徴とする
肺特異的治療剤。
項2.
前記医薬化合物が、肺疾患治療薬である、項1に記載の肺特異的治療剤。
項3.
前記肺疾患治療薬が、ステロイド薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、M3受容体拮抗薬、PGI2アゴニスト、エラスターゼ阻害剤、β2アドレナリン受容体作動薬、体内再生因子、及び体内再生因子の誘導剤からなる群より選択される1種以上である、項2に記載の肺特異的治療剤。
項4.
前記肺疾患治療薬が、ベクロメタゾン、フルチカゾン、モンテルカスト、チオトロピューム、イミダフェナシン、ベラプロスト、カルバサイクリン、シレベスタット、ツルブテロール、サルメテロール及びそれらの塩からなる群より選択される1種以上である、項2に記載の肺特異的治療剤。
項5.
前記肺疾患治療薬が、b−FGF、HGF、EGF、SDF−1、IGF−1、LIF、HMGB1、G−CSF、および細胞外マトリックスからなる群より選択される1種以上の体内再生因子である、項3に記載の肺特異的治療剤。
項6.
前記肺疾患治療薬が、PGI2アゴニスト、EP2アゴニスト、EP4アゴニスト、AT1受容体拮抗剤(ARB)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPARγ)作動薬及びホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤からなる群より選択される1種以上の体内再生因子の誘導剤である、項3に記載の肺特異的治療剤。
項7.
前記再生因子の誘導剤がPGI2アゴニストであり、当該PGI2アゴニストが、一般式(I)
R1は、水素原子又はC1〜4アルキル基を表わし、
R2は、(i)水素原子、(ii)C1〜8アルキル基、(iii)フェニル基又はC4〜7シクロアルキル基、(iv)窒素原子1個を含む4〜7員単環、(v)ベンゼン環又はC4〜7シクロアルキル基で置換されているC1〜4アルキル基、又は(vi)窒素原子1個を含む4〜7員単環で置換されているC1〜4アルキル基を表わし、
R3は、(i)C1〜8アルキル基、(ii)フェニル基又はC4〜7シクロアルキル基、(iii)窒素原子1個を含む4〜7員単環、(iv)ベンゼン環又はC4〜7シクロアルキル基で置換されているC1〜4アルキル基、又は(v)窒素原子1個を含む4〜7員単環で置換されているC1〜4アルキル基を表わし、
eは3〜5の整数を表わし、fは1〜3の整数を表わし、pは1〜4の整数を表わし、qは1又は2を表わし、rは1〜3の整数を表わす。ただし、
で示される化合物又はその塩である、項6に記載の肺特異的治療剤。
項8.
前記PGI2アゴニストが、(E)−[5−[2−[1−フェニル−1−(3−ピリジル)メチリデンアミノオキシ]エチル]−7,8−ジヒドロナフタレン−1−イルオキシ]酢酸である、項7に記載の肺特異的治療剤。
項9.
前記PGI2アゴニストが、
(±)−(1R,2R,3aS,8bS)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−[(E)−(3S,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン−6−イニル]−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−5−ブタン酸(ベラプロスト)、
2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン―2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}酢酸(MRE-269)、
PGI2誘導体であるカルバサイクリン誘導体及び
それらの塩からなる群より選択される1種以上である、項7に記載の肺特異的治療剤。
項10.
前記徐放性マイクロスフェアが、ゼラチンハイドロゲル、リポソーム、脂質、ポリ乳酸、乳酸/グリコール酸共重合体、ポリグリコール酸、ポリジオキサン及びこれらの混合物からなる群より選択される生体分解性高分子を含有する、項1に記載の肺特異的治療剤。
項11.
前記マイクロスフェアの数平均粒子径が20〜40μmであり、最大粒子径が100μm以下である、項1に記載の肺特異的治療剤。
項12.
マイクロスフェアとしての1回投与量が6mg/kg以下である、項1に記載の肺特異的治療剤。
項13.
ベクロメタゾン、フルチカゾン、モンテルカスト、チオトロピューム、イミダフェナシン、ベラプロスト、カルバサイクリン、シレベスタット、ツルブテロール、サルメテロール及びその塩からなる群より選択される肺疾患治療薬;並びに
ゼラチンハイドロゲル、リポソーム、脂質、ポリ乳酸、乳酸/グリコール酸共重合体、ポリグリコール酸、ポリジオキサン、及びこれらの混合物からなる群より選択される1種以上の生体分解性高分子
を含有するマイクロスフェア徐放性製剤である、
項2に記載の肺特異的治療剤。
項14.
前記生体分解性高分子の重量平均分子量が、1,000〜50,000である、項2に記載の肺特異的治療剤。
項15.
(E)−[5−[2−[1−フェニル−1−(3−ピリジル)メチリデンアミノオキシ]エチル]−7,8−ジヒドロナフタレン−1−イルオキシ]酢酸、
(±)−(1R,2R,3aS,8bS)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−[(E)−(3S,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン−6−イニル]−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−5−ブタン酸(ベラプロスト)、
2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン―2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}酢酸(MRE-269)、及び
それらの塩からなる群より選択される1種以上の前記肺疾患治療薬;並びに
ポリ乳酸、乳酸/グリコール酸共重合体、及びこれらの混合物からなる群より選択される生体分解性高分子
を含有する徐放性マイクロスフェアを含有する、
項2に記載の肺特異的治療剤。
項16.
ベクロメタゾン、フルチカゾン、モンテルカスト、チオトロピューム、イミダフェナシン、ベラプロスト、カルバサイクリン、シレベスタット、ツルブテロール、サルメテロール;
(E)−[5−[2−[1−フェニル−1−(3−ピリジル)メチリデンアミノオキシ]エチル]−7,8−ジヒドロナフタレン−1−イルオキシ]酢酸;
(±)−(1R,2R,3aS,8bS)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−[(E)−(3S,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン−6−イニル]−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−5−ブタン酸(ベラプロスト);
2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン―2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}酢酸(MRE-269);
PGI2誘導体であるカルバサイクリン誘導体及び
それらの塩からなる群より選択される1種以上の肺疾患治療薬
を含有し、
数平均粒子径が20〜40μmであり、最大粒子径が100μm以下である徐放性マイクロスフェアを含有し、かつ
徐放性マイクロスフェアとしての1回投与量が6mg/kg以下である、
項1に記載の肺特異的治療剤。
項17.
前記肺疾患が、急性肺炎、肺線維症、間質性肺炎、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫、喘息、難治性喘息、全身性炎症反応症候群(SIRS)、急性肺障害(ALI)、呼吸窮迫症候群(ARDS)、サルコイドーシス、慢性特発性肺血栓塞栓症、びまん性汎細気管支炎、嚢胞性線維症、過敏性肺炎、肺癌、肥満低換気症候群、肺胞低換気症候群、及び肺臓移植慢性拒絶からなる群より選択される1種以上である、項2〜16のいずれか1項に記載の肺特異的治療剤。
項18.
前記肺疾患が、肺線維症、間質性肺炎、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、及び全身性炎症反応症候群(SIRS)からなる群より選択される1種以上である、項2〜16のいずれか1項に記載の肺特異的治療剤。
項19.
医薬化合物を肺へ選択的に移行させる方法であって、
当該医薬化合物を含有する徐放性マイクロスフェアを静脈内投与することを特徴とする方法。
医薬化合物を含有する徐放性マイクロスフェアを含有し、かつ
静脈内投与されることを特徴とする。
本発明の肺特異的治療剤は、徐放性マイクロスフェアを含有する。
本発明において「医薬化合物」としては、様々な用途又は作用の医薬化合物を用いることができ、その例としては、例えば、肺疾患治療薬である、抗血栓剤、循環改善剤、平滑筋拡張剤、鎮痛剤若しくは抗炎症剤、局麻剤、代謝改善剤、エラスターゼ阻害剤、プロスタグランジン類、体内再生因子、及びその誘導剤等が挙げられる。本発明において用いられる「医薬化合物」には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明において用いられる「医薬化合物」は、好ましくは肺疾患治療薬である。
肺疾患としては、例えば、急性肺炎、肺線維症、間質性肺炎(急性間質性肺炎、びまん性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎等)、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫、喘息、難治性喘息、全身性炎症反応症候群(SIRS)、急性肺障害(ALI)、呼吸窮迫症候群(ARDS)、サルコイドーシス(肺、眼、心臓、及び皮膚サルコイドーシス等)、慢性特発性肺血栓塞栓症、びまん性汎細気管支炎、嚢胞性線維症、過敏性肺炎、肥満低換気症候群、肺胞低換気症候群、肺癌、肺臓移植慢性拒絶等が挙げられる。本発明は、肺線維症、間質性肺炎、肺高血圧症、喘息、COPD、及びSIRS等から選択される1以上の疾患に好適に適用される。
当該「肺疾患治療薬」は、好ましくは、例えば、ステロイド剤、β2作動薬、LT拮抗薬、M3拮抗薬、プロスタグランジン類、エラスターゼ阻害剤、体内再生因子及びその産生誘導剤からなる群より選択される1種以上であることができる。
当該「肺疾患治療薬」は、好ましくは、例えば、ベクロメタゾン、フルチカゾン、モンテルカスト、チオトロピューム、イミダフェナシン、ベラプロスト、カルバサイクリン、シレベスタット及びツルブテロール、サルメテロール及びそれらの塩からなる群より選択される1種以上であることができる。
「プロスタグランジン類」としては、例えば、PGE1、PGE2、PGI2又はそれらの誘導体、リポPGE1、6−オキシ−PGE1、6−オキシ−PGE1誘導体、オルノプロスト、リマプロスト、エンプロスチル、ミソプロストール等が挙げられる。
また、「体内再生因子」には、細胞外マトリックス(例、フィブロネクチン類、ラミニン類、プロテオグリカン類等)及び細胞接着因子(例、カドヘリン類、インテグリン類等)等も包含される。
「体内再生因子」は、好ましくは、例えば、b−FGF、HGF、EGF、SDF−1、HMGB1、IGF−1、LIF、G−CSF、および細胞外マトリックスからなる群より選択される1種以上であることができる。
また、本発明の肺疾患治療剤の医薬品化合物として、および、予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の併用剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
本明細書中、EP2アゴニストとしては、現在までに知られているEP2アゴニストや今後見出されるEP2アゴニストをすべて包含する。好ましいEP2アゴニストとしては、欧州特許公開第0860430号、米国特許第6110969号、WO99/33794号、欧州特許公開第974580号、WO95/19964号、WO98/28264号、WO99/19300号、欧州特許公開第0911321号、WO98/58911号、米国特許第5698598号、米国特許第6376533号、米国特許第4132738号、または米国特許第3965143号明細書に記載の化合物が挙げられ、特に好ましいEP2アゴニストは、(5Z,9β,11α,13E)−17,17−プロパノ−11,16−ジヒドロキシ−9−クロロ−20−ノルプロスタ−5,13−ジエン酸およびその塩である。
本明細書中、EP4アゴニストとしては、現在までに知られているEP4アゴニストや今後見出されるEP4アゴニストをすべて包含する。好ましいEP4アゴニストとしては、WO00/03980号、WO99/02164号、WO00/16760号、WO00/18744号、WO00/21542号、WO00/38663号、WO00/38690号、WO00/38667号、WO00/40248号、WO00/54808号、WO00/54809号、WO01/10426号、欧州特許出願公開第1110949号、欧州特許出願公開第1121939号、欧州特許出願公開第1132086号、WO200172268号、特開2002-104939号、WO02/42268号、特開2002-179595号、WO02/47669号、WO02/64564号、WO03/035064号、WO03/053923号、または米国特許第6552067号明細書に記載の化合物が挙げられ、特に好ましいEP4アゴニストは、(11α,13E,15α)−9−オキソ−11,15−ジヒドロキシ−16−(3−メトキシメチルフェニル)−17,18,19,20−テトラノル−5−チアプロスト−13−エン酸およびそのエステルである。
(iii)フェニル基又はC4〜7シクロアルキル基、
(iv)窒素原子1個を含む4〜7員単環、
(v)ベンゼン環又はC4〜7シクロアルキル基で置換されているC1〜4アルキル基、又は
(vi)窒素原子1個を含む4〜7員単環で置換されているC1〜4アルキル基であり、
より好ましくは、
(iii)フェニル基又はC4〜7シクロアルキル基、又は
(iv)窒素原子1個を含む4〜7員単環
である。
(ii)フェニル基又はC4〜7シクロアルキル基、
(iii)窒素原子1個を含む4〜7員単環、
(iv)ベンゼン環又はC4〜7シクロアルキル基で置換されているC1〜4アルキル基、又は
(v)窒素原子1個を含む4〜7員単環で置換されているC1〜4アルキル基であり、
より好ましくは、
(ii)フェニル基又はC4〜7シクロアルキル基、又は
(iii)窒素原子1個を含む4〜7員単環である。
化合物1:(E)−[5−[2−[1−フェニル−1−(3−ピリジル)メチリデンアミノオキシ]エチル]−7,8−ジヒドロナフタレン−1−イルオキシ]酢酸
ベラプロストナトリウム(化合物3):((±)−(1R,2R,3aS,8bS)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−[(E)−(3S,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン−6−イニル]−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−5−ブタン酸ナトリウム塩)、
OP−2507(化合物4):(5−{(3aR,4R,6aS)−5−ヒドロキシ−4−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−3−(シス−4−プロピルシクロヘキシル)プロプ−1−エニル]−3,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−イル}ペンタン酸メチルエステル)、
MRE−269(化合物5):2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン―2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}酢酸、
化合物5の誘導体である、化合物6(NS−304):2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)―N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}−N−(メチルスルフォニル)アセトアミド、
PGE1誘導体である、オルノプロスト(化合物7):(17S,20−ジメチル−6−オキソ−プロスタグランジンE1メチルエステル)、および
PGE1誘導体である、リマプロスト:((E)−7−{(1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−[(3S,5S)−E−3ヒドロキシ−5−メチル−1−ノネニル]−5−オキソシクロペンチル}−2−ヘプトン酸)、並びに
PGI2誘導体である、カルバサイクリン誘導体等が挙げられる。
当該特定疾患のなかでも、例えば、ベーチェット病、脊髄性筋萎縮症、多発性硬化症、球脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、全身性エリテマトーデス、肥大型心筋症、スモン、拘束型心筋症、再生不良性貧血、ミトコンドリア病、リンパ脈管筋腫症(LAM)、重症多形滲出性紅斑(急性期)、強皮症/皮膚筋炎、多発性筋炎、黄色靭帯骨化症、特発性血小板減少性紫斑病、間脳下垂体機能障害、結節性動脈周囲炎、PRL分泌異常症、結節性多発動脈炎、ゴナドトロピン分泌異常症、顕微鏡的多発血管炎、ADH分泌異常症、潰瘍性大腸炎、大動脈炎症候群、クッシング病、ビュルガー病(バージャー病)、先端巨大症、天疱瘡、下垂体機能低下症、脊髄小脳変性症、クローン病。劇症肝炎、悪性関節リウマチ、パーキンソン病およびその関連疾患、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、アミロイドーシス、後縦靱帯骨化症、ハンチントン病、モヤモヤ病(ウィリス動脈輪閉塞症)、特発性拡張型(うっ血型)心筋症、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、表皮水疱症(接合部型及び栄養障害型)、膿疱性乾癬、 広範脊柱管狭窄症、原発性胆汁性肝硬変、重症急性膵炎、特発性大腿骨頭壊死症、混合性結合組織病、原発性免疫不全症候群、特発性間質性肺炎、網膜色素変性症、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、肺動脈性肺高血圧症、神経線維腫症I型/神経線維腫症II型、亜急性硬化性全脳炎、バット・キアリ(Budd-Chiari)症候群、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、ライソゾーム病、ファブリー病、および副腎白質ジストロフィー等に効果が期待できる。
本発明で用いるPGI2アゴニストのうち、例えば、一般式(I)で示される化合物の製造方法は、米国特許第5480998号明細書に開示されている。
ベラプロストナトリウム:((±)−(1R,2R,3aS,8bS)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−[(E)−(3S,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン−6−イニル]−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−5−ブタン酸ナトリウム塩)(ベラプロストナトリウム;化合物3)の製造方法は、国際公開第1996/026721号明細書に開示されている。
本発明に用いられる徐放性マイクロスフェアは、シェルを形成する高分子として、好ましくは生体分解性高分子を含有する。これにより、本発明に用いられる徐放性マイクロスフェアは、医薬化合物を徐放する性質を備えることができる。
生体分解性高分子からの徐放の速度の制御機構には、分解制御型、拡散制御型及び膜透過制御型等がある。
生体分解性高分子は、天然高分子、又は合成高分子であることができる。
脂肪酸エステル重合体又はその共重合体としては、例えば、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリジオキサン(PDS)、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリブチレンテレフタレート・アジペート、ゼラチン、ゼラチンハイドロゲル、コラーゲン、アテロコラーゲン、フィブリン、ヒアルロン酸又は乳酸/グリコール酸共重合体(PLGA)、ポリα−シアノアクリル酸エステル、ポリβ−ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンオキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリγ−ベンジル−L−グルタミン酸、ポリビニルアルコール、ポリエステルカーボネート、ポリ酸無水物、ポリシアノアクリレート、ポリホスファゼン、リポソーム、及びポリL−アラニンが挙げられる。
乳酸−グリコール酸共重合物としては、乳酸及びグリコール酸の組成比が約100/0〜約50/50(W/W)であるものが好ましい。
生体分解性高分子は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
生体分解性高分子は、好ましくは、ゼラチンハイドロゲル、リポソーム、脂質、ポリ乳酸(PLA)、乳酸/グリコール酸共重合体、ポリグリコール酸(PGA)、ポリグルコール酸又は乳酸/グリコール酸共重合体(PLGA)、及びポリジオキサンから選択される1種以上であり、より好ましくは、ゼラチンハイドロゲル、ポリ乳酸、及びポリグルコール酸又は乳酸/グリコール酸共重合体(PLGA)から選択される1種以上であり、更に好ましくは、ゼラチンハイドロゲル、及びポリ乳酸及び乳酸/グリコール酸共重合体から選択される1種以上である。
前記徐放性マイクロスフェア製剤は、好適な徐放性の観点から、好ましくは、ゼラチンハイドロゲル、リポソーム、脂質、ポリ乳酸、乳酸/グリコール酸共重合体、ポリグリコール酸、ポリジオキサン又はこれらの混合物から選択される生体分解性高分子を含有する。
より具体的には、乳酸/グリコール酸共重合体の場合、その平均分子量は約1,000〜約800,000が好ましく、約1,000〜約100,000がより好ましい。
また、ポリ乳酸の場合、その重量平均分子量は約1,000〜約100,000が好ましく、より好ましくは約1,000〜約50,000である。
乳酸−グリコール酸共重合物の場合、その重量平均分子量は、約1,000〜約100,000が好ましく、約1,000〜50,000がより好ましい。
また、Weibelの計算によれば,ヒト正常肺には300〜500μm径の小動脈が10万〜20万個あり、その各々が50〜300μm径の微小動脈を100個、10〜50μm径の細動脈を2000個、10μm径以下の毛細血管を20万個含むと言われている(核医学 16:927-931,1979)。
よって、肺塞栓を高率に起こさないためには、本発明のMS剤の最大粒子径が300μm未満であること(言い換えると、本発明のMS剤が、粒子径300μm以上の粒子を含有しないこと)が好ましい。本発明のMS剤の最大粒子径は、より好ましくは100μm以下、更に好ましくは50μm以下である。
本発明の好適な態様において、徐放性マイクロスフェアの数平均粒子径は、10〜50μmの範囲内、より好ましくは20〜40μmの範囲内であり、且つ、その最大粒子径は、100μm以下である。
徐放性マイクロスフェアがこのような粒子径を有することにより、本発明の肺特異的治療剤は、肺において選択的にトラップされ、肺特異的であることができる。
本発明に用いられる徐放性マイクロスフェアの数平均粒子径及び最大粒子径は、篩過により所望する数平均粒子径及び最大粒子径の徐放性マイクロスフェアの選択する方法等の公知の方法によって調整できる。
例えば、徐放性マイクロスフェアの粒子径は、製造時における被験物質の濃度、および撹拌速度等により調節することができる。
例えば、前記したPGI2アゴニストを含有する徐放性マイクロスフィアーの製造方法は、国際公開第2004/032965号、特許第4497320号及び国際公開第2008/047863号に開示されている。
本発明で用いられる徐放性マイクロスフェアは、かかる製造方法又はこれに準じる方法によって製造できる。
水性分散媒としては、例えば、蒸留水に、等張化剤(例、塩化ナトリウム、ブドウ糖、、マンニトール、ソルビトール、グリセリンなど)、分散剤(例、Tween 80、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム)、保存剤(例、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、フェノール)、及び無痛化剤(例、ブドウ糖、グルコン酸カルシウム、塩酸プロカイン)等から選択される1種以上の添加剤を溶解させて得られる溶液が挙げられる。
本発明の肺特異的治療剤は、肺にて選択的にトラップされ、医薬化合物が肺組織中に徐々に放出され、治療効果を発揮する。
従って、静注投与は、有効性及び安全性を確認しながら、間歇的(例えば、1週間間隔)に複数回行ってもよい。
また、前述のような週1回〜月1回程度の患者の負担が小さい頻度の投与でも、治療効果を持続させられるので、投与コンプライアンスの向上が可能である。
すなわち、本発明の肺特異的治療剤では、4週間分の投与量の医薬品化合物を単回で静脈内投与しても、微小肺塞栓を発症せずに安全な投与できる。
この場合、有効成分としての投与量が10mg/日(4週間の総投与量は280mg)という比較的大量の投与が必要な医薬化合物の場合について試算すると、例えば、本発明の肺特異的治療剤の徐放性マイクロスフェア(ここでは、従来製剤の10倍の肺選択性を有し、有効成分を10%含有すると想定する)を含有する本発明の肺特異的治療剤の徐放性マイクロスフェアとしての投与量は280mg/ヒトである。この値もまた、前述の実施例(薬理効果1)に示した無影響量である348mg/ヒト以下である。従って、この場合においても、本発明の肺特異的治療剤では、従来の製剤での4週間分の投与量の医薬品化合物を単回で静脈内投与しても、微小肺塞栓を発症せずに安全な投与できる。
血小板凝集抑制作用や血管拡張作用を有するPGI2アゴニスト(例えば、PGI2や化合物3)の反復投与にて、生体内バランスを保持するために、生体は血小板凝集作用や血管収縮作用を有するTXA2産生が増加することにより、PGI2アゴニスト作用が減弱(耐性)する。
今回、PGI2アゴニストの反復投与に対して、TXA2合成酵素阻害剤(例えば、オザグレルまたはその塩)の併用投与は、TXA2産生を抑制するために、TXA2産生によるPGI2アゴニスト作用の減弱(耐性)を抑制し、効果が持続するために、配合剤として有用であることを見出した。
薬理効果試験5に、肺高血圧症モデルにおける化合物3、化合物7およびオザグレル塩酸塩の各々の単独効果と、併用効果、および化合物1との効果比較を示した。
即ち、本発明者らは、エポプロステロール、PGE1(アルプロスタジル)、またはカルバサイクリン誘導体の様な、PGI2アゴニストの注射剤に対しては、TXA2合成酵素阻害剤の注射剤であるオザグレルナトリウム(商品:カタクロット)やTXA2受容体拮抗剤の併用投与または配合剤が有用であることを新しく見出した。また、同様に、PGI2アゴニストの経口剤であるベラプロストナトリウム(化合物3)やPGE誘導体(オルノプロスト(化合物7)、リマプロスト、エンプロスチル、ミソプロストール等)に対しては、TXA2合成酵素阻害剤の経口剤であるオザグレル塩酸塩(ベガ)やTXA2受容体拮抗剤の併用投与または配合剤が有用であることを新しく見出した。
本発明の肺疾患特異的治療剤の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、活性体として、一回につき、1ngから1000mgの範囲で、1週に一回、4週に一回、3ヶ月に一回、又は6カ月に一回から数回程度静脈内投与される。
肺特異的治療剤は、
(E)−[5−[2−[1−フェニル−1−(3−ピリジル)メチリデンアミノオキシ]エチル]−7,8−ジヒドロナフタレン−1−イルオキシ]酢酸(化合物1)、
(±)−(1R,2R,3aS,8bS)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−[(E)−(3S,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン−6−イニル]−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−5−ブタン酸(ベラプロスト)、2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}酢酸(MRE-269)(化合物5)、及び
それらの塩からなる群より選択される1種以上の前記肺疾患治療薬;並びに
ポリ乳酸、乳酸/グリコール酸共重合体、及びこれらの混合物からなる群より選択される生体分解性高分子
を含有する徐放性マイクロスフェアを含有する。
肺特異的疾患治療剤は、
ベクロメタゾン、フルチカゾン、モンテルカスト、チオトロピューム、イミダフェナシン、ベラプロスト、カルバサイクリン、シレベスタット、ツルブテロール、サルメテロール;
(E)−[5−[2−[1−フェニル−1−(3−ピリジル)メチリデンアミノオキシ]エチル]−7,8−ジヒドロナフタレン−1−イルオキシ]酢酸(化合物1);
(±)−(1R,2R,3aS,8bS)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−[(E)−(3S,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン−6−イニル]−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−5−ブタン酸(ベラプロスト);
2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン―2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}酢酸(化合物5);
PGI2誘導体であるカルバサイクリン誘導体及び
それらの塩からなる群より選択される1種以上の肺疾患治療薬
を含有し、
数平均粒子径が20〜40μmであり、最大粒子径が100μm以下である徐放性マイクロスフェアを含有し、かつ
徐放性マイクロスフェアとしての1回投与量が6mg/kg以下である。
製剤例1;化合物1の徐放性MS
乳酸/グリコール酸共重合体(以下、PLGAと略記する)(ポリ乳酸:グリコール酸=1:1(モル%)、重量平均分子量50,000、PLGA5−50、三井化学)670mgと化合物1(170mg;Sigma社No.02264)のジクロロメタン/メタノール(9.4mL)溶液を調製した。ホモジナイザー(T.K.ホモミキサー、プライミクス)を用いて、3,500rpmで撹拌した0.1%ポリビニルアルコール(ナカライテスク株式会社)水溶液(pH3.0、1N塩酸により調整)2L中に、上記で調製した溶液を加え、室温で1分間撹拌し、O/Wエマルジョンとした。このO/Wエマルジョンを室温で4時間撹拌し、ジクロロメタンを揮発させ、油相を固化させた後、遠心分離器(日立、05PR−22)を用いて、3,000rpmで10分間遠心分離した。上清を除き、注射用蒸留水(35mL)で分散後、遠心分離器を用いて、3,000rpmで10分間遠心分離した。上清を除き、0.2%Tween80液(35mL)で分散後、遠心分離器を用いて、3,000rpmで10分間遠心分離した。上清を除き、注射用蒸留水(35mL)で分散後、再び遠心分離器を用いて、3,000rpmで10分間遠心分離した。上清を除き、沈殿物を少量の蒸留水で再分散後、凍結乾燥機(FZ−6PV,ラブコンコ)を用いて凍結乾燥することによって、化合物1のマイクロスフェア(MS)製剤を製造した。
かくして、製剤例1のMSとして、化合物1の含有率;14.9%、数平均粒子径;30.3μm、最大粒子径;100μm以下のMS(化合物1・MS)を得た。なお、化合物1の含有率及び粒子径は、後述の方法により測定した。以下の製剤例も同様である。
乳酸/グリコール酸共重合体(以下、PLGAと略記する)(乳酸:グリコール酸=1:1(モル%)、重量平均分子量50,000、PLGA5−50、三井化学)670mgのジクロロメタン/メタノール(9.4mL)溶液を調製した。それ以降の操作は製剤例1と同様に行なうことにより、PLGAのマイクロスフェア(MS)を製造した。
かくして、製剤例2のMS(陰性対照)として、医薬化合物を含有しない、数平均粒子径;33.8μm、最大粒子径;100μm以下のMS(PLGA・MS(陰性対照))を得た。
乳酸/グリコール酸共重合体(以下、PLGAと略記する)(ポリ乳酸:グリコール酸=1:1(モル%)、重量平均分子量50,000、PLGA5−50、三井化学)40mgと化合物3(10mg;Cayman社No.18230)のジクロロメタン/メタノール(4mL)溶液を調製した。TKロボミックス(特殊機化、MARK II 2.5型)を用いて、3,000rpmで撹拌した0.1%ポリビニルアルコール(ナカライテスク株式会社)水溶液(pH3.0、1N塩酸により調整)100mL中に、上記で調製した溶液を加え、室温で0.5分間撹拌し、O/Wエマルジョンとした。このO/Wエマルジョンを室温で2時間撹拌し、ジクロロメタンを揮発させ、油相を固化させた後、遠心分離器(日立、05PR−22)を用いて、3,000rpmで10分間遠心分離した。上清を除き、注射用蒸留水(35mL)で分散後、遠心分離器を用いて、3,000rpmで10分間遠心分離した。上清を除き、0.2%Tween80液(35mL)で分散後、遠心分離器を用いて、3,000rpmで10分間遠心分離した。上清を除き、注射用蒸留水(35mL)で分散後、再び遠心分離器を用いて、3,000rpmで10分間遠心分離した。上清を除き、沈殿物をドライアイス−メタノールに浸し、凍結後、減圧下で乾燥させることによって、化合物3のマイクロスフェア(MS)を製造した。
かくして、製剤例3のMSとして、化合物3の含有率;8.9%、数平均粒子径;24.9μm、最大粒子径;100μm以下のMS(化合物3・MS)を得た。
乳酸/グリコール酸共重合体(以下、PLGAと略記する)(乳酸:グリコール酸=1:1(モル%)、重量平均分子量50,000、PLGA5−50、三井化学)40mgと化合物5(10mg;Cayman社No.10010412)のジクロロメタン/メタノール(4mL)溶液を調製した。TKロボミックス(特殊機化、MARK II 2.5型)を用いて、3,000rpmで撹拌した0.1%ポリビニルアルコール(ナカライテスク株式会社)水溶液(pH3.0、1N塩酸により調整)100mL中に、上記で調製した溶液を加え、室温で0.5分間撹拌し、O/Wエマルジョンとした。このO/Wエマルジョンを室温で2時間撹拌し、ジクロロメタンを揮発させ、油相を固化させた後、遠心分離器(日立、05PR−22)を用いて、3,000rpmで10分間遠心分離した。上清を除き、注射用蒸留水(2mL)で分散後、遠心分離器を用いて、3,000rpmで10分間遠心分離した。上清を除き、0.2%Tween80液(2mL)で分散後、遠心分離器を用いて、3,000rpmで10分間遠心分離した。上清を除き、注射用蒸留水(2mL)で分散後、再び遠心分離器を用いて、3,000rpmで10分間遠心分離した。最終的に上清を除き、沈殿物をドライアイス−メタノールに浸し、凍結後、減圧下で乾燥させることによって、化合物5のマイクロスフェア(MS)を製造した。
かくして、製剤例4のMSとして、化合物5の含有率;16.3%、数平均粒子径;35.3μm、最大粒子径;100μm以下のMS(化合物5・MS)を得た。
製剤例1、3及び4で製造したマイクロスフェア(それぞれ約10mg)に適当な内部標準含有のアセトニトリル溶液を加えて、超音波処理し、溶解した。この各溶液中の化合物1の含有量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で測定し、マイクロスフェア中の化合物1、3、5の封入効率を次式により算出した。
封入効率(%)=(測定含有量/理論上の含有量)×100
その結果、製剤例1、3、4のマイクロスフェアと共に、70%以上の封入効率であり、含有率;8%〜18%、及び数平均粒子径;24〜36μmのマイクロスフェアであった。またこれらの製剤には、数平均粒子径100μm以上のマイクロスフェアは含まれていなかった。
製剤例1、3及び4で製造したマイクロスフェア(MS)を、サンプリングポイント毎に3mgを秤量し(n=3)、0.2(w/v)% Tween80含有 1/15Mリン酸緩衝液(pH7) 10mLを加え、ボルテックス(10秒)及び超音波(20秒)により、均一に分散させた後、37℃恒温層で静置させた。経時的に容器ごとサンプリングし、遠心分離(2,000rpm、5分)して上清4mLと、残りの上清を除いて得られたペレットを冷凍保存した。
このペレットにDMSO 10mLを加えて、ボルテックス(10秒)を用いて、MSを十分に溶解させた。この溶液 300μLに、IS液Bを200μL及び移動相(pH3)500μLを加えて十分に混和した。また、上清も同様、300μLに、IS液Bを200μL及び移動相(pH3)500μLを加えて十分に混和した。遠心分離(12,000rpm、3分)の後、上清を10μL、HPLCにインジェクションした。
<HPLC条件>
装置 :クロマトグラフ(Shimazu LC−10AT)、UV検出器(Shimazu SPD−10A)、データ解析機器(Shimazu C−R7A)
検出 :UV−265nm
カラム :SHISEIDO CAPCELLPACK C18 UG120(4.6mmi.d×150mm)
カラム温度:25℃付近の一定温度
移動相 :アセトニトリル:水:トリエチルアミン=1000:900:3
(水:トリエチルアミン=900:3の溶液をリン酸でpH3に調整)
流速 :1.0mL/min
内部標準物質(IS):n−プロピルパラベン
コールターカウンター(MultisizerIII,Beckman Coulter、Inc.,USA)にて測定した。
その結果、製剤例1のMS(化合物1・MS)は約4週間で90%以上をリリースし、製剤例3のMS(化合物3・MS)は約2週間で90%以上をリリースし、製剤例4のMS(化合物5・MS)は約2週間で85%以上をリリースした。
SD系雄性ラット(SPF)日本エスエルシー株式会社(浜松)を用いて血中動態を測定した。化合物1量として10mg相当量/kgを23Gディスポーザル注射針(テルモ)及びディスポーザル注射筒2.5mL用(テルモ)を用いて懸濁液を背部皮下に単回投与を行った。投与量は5mL/kgで投与した。各群の例数は、5匹で行った。
各採血ポイントにて、ヘパリンを通した23G注射針付ディスポシリンジを用いて0.5mLの血液を頚静脈より採取し、遠心分離(12,000rpm、10分、4℃)後、血漿を凍結保存(−30℃)した。試験終了後、LC/MS/MSにて化合物1の血中濃度を測定した。
<LC/MS/MS測定法>
MS/MS条件;
MS/MS:API 4000
Ionization mode:ESI
Ion polarity mode:positive
Monitor ion:(表1に記載)
結果;製剤例1のラット皮下投与における血中動態を図4に示した。製剤例1は4週間程度の血中動態の持続性を示した。
Slc;Wistar系雄性ラット(5週齢)にイソフルラン吸入麻酔後、モノクロタリン(MCT)水溶液の60mg/kg(3mL/kg容量)をディスポーザブル注射筒及びディスポーザブル27G注射針を用いて背部皮下に投与し、肺高血圧症モデルを作製した。なお、モデル作製日を0日目とした。MCT投与直後に製剤例2のPLGA・MS(陰性対照)を各投与量にて皮下投与を行い、42日間の生存率を評価した。
尚、2〜6群の被験物質は、1群の媒体(0.2w/v% Tween80生理食塩液)に懸濁し、10mL/kgにて静脈内投与した。
以下同様に媒体に懸濁し、静脈内投与または皮下投与を行った。
試験群構成を表2に示した。
2群:モデル作製直後及びモデル作製21日後にPLGA・MSを1.74mg/kg間歇静脈内投与した(計2回投与)。モデル作製42日後まで生存率にて評価した。
3群:モデル作製直後及びモデル作製21日後にPLGA・MSを5.8mg/kg、間歇静脈内投与した(計2回投与)。モデル作製42日後まで生存率にて評価した。
4群:モデル作製直後及びモデル作製21日後にPLGA・MSを17.4mg/kg、間歇静脈内投与した(計2回投与)。モデル作製42日後まで生存率にて評価した。
5群:モデル作製直後及びモデル作製21日後にPLGA・MSを58mg/kg、間歇静脈内投与した(計2回投与)。モデル作製42日後まで生存率にて評価した。
6群:モデル作製直後及びモデル作製21日後にPLGA・MSを0.58mg/kg、静脈内投与した(計2回投与)。モデル作製42日後まで生存率にて評価した。
生存率曲線を図5に示した。
陰性対照であるPLGA・MSの0.58mg/kg(6群)、1.74mg/kg投与群(2群)及び5.8mg/kg投与群(3群)の生存率は、媒体投与群(1群)と比較して同等の生存率を示した。
一方、PLGA・MSの17.4mg/kg投与群(4群)及びPLGA・MSの58mg/kg投与群(5群)では、媒体投与群(1群)、PLGA・MSの0.58mg/kg(6群)、1.74mg/kg(2群)及び5.8mg/kg(3群)投与群と比較して短命傾向を示した。
以上の結果より、肺高血圧症モデルにおけるPLGA・MSの静脈内投与での無毒性用量は5.8mg/kg(化合物1投与の1mg/kg相当量)投与量以下と確認された。5.8mg/kgはヒト投与量に換算すると、348mg/ヒト投与量となり、静脈内投与が困難な投与量であった。
尚、本肺高血圧症モデルは、肺組織中の微小肺動脈が閉塞することにより、肺血流に抵抗性が増大し、肺動脈圧が上昇することにより、右心不全により死亡する疾患であるため、肺塞栓に対する感受性は高いモデルである。肺線維症、喘息及びCOPD等は、気管支や肺胞組織の疾患であるため、肺血流に抵抗のある肺高血圧症や膠原病患者に比し、(微小)肺塞栓に対する感受性は低く、より安全性は高い。
薬理効果試験1と同様のモデル系にて評価を行った。試験群構成を表3に示した。
2群:モデル作製直後及びモデル作製21日後に製剤例1(化合物1・MS)を0.03mg/kg(化合物1として)間歇静脈内投与した(計2回投与)。モデル作製42日後まで生存率にて評価した。
3群:モデル作製直後及びモデル作製21日後に製剤例1(化合物1・MS)を0.1mg/kg(化合物1として)間歇静脈内投与した(計2回投与)。モデル作製42日後まで生存率にて評価した。
4群:モデル作製直後及びモデル作製21日後に製剤例1(化合物1・MS)を0.3mg/kg(化合物1として)間歇静脈内投与した(計2回投与)。モデル作製42日後まで生存率にて評価した。
5群:モデル作製直後及びモデル作製21日後に製剤例1(化合物1・MS)を1mg/kg(化合物1として)間歇静脈内投与した(計2回投与)。モデル作製42日後まで生存率にて評価した。
生存率曲線の結果を図6に示した。
製剤例1(化合物1・MS)の0.03mg/kg投与群(2群)及び0.1mg/kg投与群(3群)の生存率は40%であり、PLGA・MSの5.8mg/kg(化合物1投与の1mg/kg相当量)投与群(1群)と比較し生存率の延長傾向が認められた。
一方、製剤例1(化合物1・MS)の0.3mg/kg(4群)及び1mg/kg投与群(5群)の生存率は、製剤例2(PLGA・MS)の5.8mg/kg(化合物1投与の1mg/kg相当量)投与群(1群)と比較し生存率の延長が認められた。
即ち、製剤1における化合物1の投与量として、0.03mg/kg〜1mg/kg間歇静脈内投与にて、用量相関的に生存率の延長効果が認められた。
薬理効果試験1と同様のモデル系にて評価を行った。試験群構成を表4に示した。
3〜5群の投与量は製剤中に含まれる化合物1の投与量を示す。
1群:正常対照群;モノクロタリン投与の代わりに局方注射用水を投与した。正常モデル作製直後に0.2w/v% Tween 80生理食塩液(媒体)を単回静脈内投与した。モデル作製21〜25日後に評価した。
2群:陰性対照群;モデル作製直後に製剤例2(PLGA・MS)の5.8mg/kg(化合物1投与の1mg/kg相当量)、単回静脈内投与した。モデル作製21〜25日後に評価した。
3群:モデル作製直後に製剤例1(化合物1・MS)の1mg/kg(化合物1として)を単回静脈内投与した。モデル作製21〜25日後に評価した。
4群:モデル作製直後に製剤例1(化合物1・MS)の1mg/kg(化合物1として)を単回皮下投与した。モデル作製21〜25日後に評価した。
5群:陽性対照群;モデル作製直後に製剤例1(化合物1・MS)の10mg/kg(化合物1として)を単回皮下投与した。モデル作製21〜25日後に評価した。
MCT投与21〜25日後に、全動物生存下で、全動物の肺動脈圧(右室圧)、右室圧/左室圧比及び右心重量比(RV/left ventricular plus septal weight)を求めた。
また、3群、および4群の、肺臓における化合物1の含有量を測定した。
動物をペントバルビタールナトリウム(64.8mg/kg、i.p.)で麻酔後、気管挿管し、人工呼吸器に接続した。胸骨正中切開により開胸し、右室および左室の心尖部から、カテーテル(Miller、Micro−Tip Catheter, Transducer Size;1.4Fr)を挿入し、肺動脈圧(右室圧)及び左室圧をダイレクトに測定した。測定はカテーテルと血圧トランスデューサを接続し、血圧測定用アンプを用いて測定した。
正常群(1群)に比し、MCT投与動物への製剤例2(PLGA・MS)静注群(陰性対照;2群)は、肺動脈圧(右室圧)、右室圧/左室圧比及び右心重量比はいずれも有意に上昇し、肺高血圧症病態を示したが、製剤例1(化合物1・MS)の1mg/kg(化合物1として)を単回静脈内投与群(3群)は、いずれも有意に減少した。一方、製剤例1(化合物1・MS)の1mg/kg(化合物1として)単回皮下投与群(4群)は、いずれも効果を示さす、2群(陰性対照群)とほぼ同値を示したが、同 10mg/kg(化合物1として)単回皮下投与群(5群)は、製剤例1(化合物1・MS)の1mg/kg(化合物1として)単回静脈内投与群(3群)とほぼ同等の効果を示した。
MS剤の静脈内投与は、同皮下投与に比し、10倍以上の肺疾患特異的治療効果を示した。
肺臓重量に対して4倍量の蒸留水・エタノールを加え、ホモジネートし、その一部にアセトニトリルを加え、撹拌し、遠心上精を採取・濃縮し、溶媒に溶解後、製剤試験例2と同条件にて、LC/MS/MS測定を行い、肺臓中含量を測定した。
その結果(表5)、2群(Cont)では化合物1の濃度はいずれも認められなかったが、3群での肺組織中濃度の平均は、76.35ng/g、4群での肺組織中濃度の平均は、0.659ng/gとなり、3群/4群比は、115.9倍となった。即ち、静注投与は皮下注投与に比し、約120倍の肺組織濃度が認められ、肺選択性が確認された。
モルモットを用い、タバコ煙溶液及びLPS(リポポリサッカリド)の気管内投与による短期COPDモデルを用いて、呼吸機能、肺機能、及び肺組織の変化に対する製剤例1の効果を検討した。
文献(Biol Pharm. Bull. 2009, 32(9):1559−1564)に従い、モルモットにタバコ煙溶液を16日間及びLPSを3日間(Day 1〜19)気管内投与してCOPDモデルを作製した.製剤例1は化合物1として10mg/kgをDay1に単回皮下投与した。
即ち、生理食塩液1mL当たりタバコ(ハイライト(商品名)、日本たばこ産業社)1本の主流煙をバブルさせることにより、タバコ煙溶液を作製した。また、LPS(リポポリサッカライド;和光純薬工業)は生理食塩液を加えて溶解し、500μg/mLの濃度に調製し、各々は凍結保存した。モルモットは、日本エスエルシー株式会社製Std:Hartley系(雄性)モルモット(7週齢)を使用した。
Day 1〜Day 4、Day 6〜Day 9、Day 11〜Day 14 及びDay 16〜Day 19に、気管内投与器具を用いてタバコ煙溶液200μL/animalをモルモットの気管内に1日1回投与した。また、Day 5、Day 10及びDay 15に、LPS溶液(500μg/mL)200μL/animalをモルモットの気管内に投与した。
正常群には、Day 1〜Day 19まで、生理食塩液200μL/animalを気管内に1日1回投与した。正常群、対照群及び製剤例1は、Day1に単回皮下投与し、Day20日に評価した。 尚、正常群及び対照群は、媒体のみを単回皮下投与を行い、製剤例1投与群は、製剤例1;(化合物1として)10mg/kgを単回皮下投与した。
呼吸機能の測定は、総合呼吸機能解析システム(Pulmos−I,M・I・P・S社)を用い、double flow plethysmograph法でモルモットの呼吸機能(気道抵抗、1回換気量)を覚醒下で測定した。それぞれ100呼吸分を測定し、その平均値を各測定日における測定値とした。
尚、気道抵抗とは主に気道収縮及び気道閉塞の指標で、1回換気量とは安静換気において吸入される空気量を表し、ガス交換の指標で、気道閉塞の指標となる。
尚、機能的残気量とは安静呼吸の状態で肺内に残存する空気量を表し、過膨張の指標である。残気量とは最大呼出した状態で肺内に存在する空気量を表し、機能的残気量と同様にCOPD罹患の指標となる。
H.E.染色を施した組織標本の肺胞画像を、デジタルカメラにて撮影した。撮影した画像をオリンパス画像解析装置(DP 70,オリンパス光学工業)に取り込み、平均肺胞径(mean liner intercepts :MLI)を測定した。画像上に50本の等間隔、等長のグリッドを当てた。検定するグリット長は総延長10 mm(一定)とした。
視野の中から、胸膜部分、血管及び末梢気道を取り除いた部分について、1グリットあたりにクロスする肺胞壁の数を数えた。グリット長を肺胞壁のクロス数で除してMLIを算出する。各個体あたり10視野のMLIを測定し、その平均値を個体のMLI値とした。
Day20でのこれらの測定結果を表1に示した。
対照群のsRawは、正常群と比較してDay 20で有意に高値であり、Day 20のsRawは2.114 cmH2O・secであった。
一方、製剤1投与群のsRawは、Day 20で対照群と比較して有意差に低値な1.501 cmH2O・secであった。
正常群の1回換気量(TV)は、3.165mLを推移した。対照群のTVは、2.897mLに減少したが、正常群と比較して有意差は認められなかった。一方、製剤例1の単回皮下投与群におけるTVは、3.544mLで、対照群と比較して有意な高値を示した。
対照群のMLIは51.9μmであり、正常群と比較して有意に高値であった。一方、製剤例1の単回皮下投与群のMLIは、47.0μmであり、対照群と比較して有意に低値であり、肺胞破壊(肺気腫)を抑制していることが確認された。
組織学的検査においては、対照群の肺では右側前葉、中間葉及び後葉に肺胞への肺胞マクロファージ浸潤、炎症性細胞浸潤、肺胞壁内、血管及び気管支周囲への単核細胞浸潤、肺胞壁肥厚及び異物性肉芽腫性炎が観察された。これらの結果から、対照群は、COPDの病態を発症していることが確認された。一方、製剤例1の単回皮下投与においては、肺の後葉及び中葉の組織変化を抑制した。
本有効性試験結果から、製剤例1の化合物1として10mg/kg、単回皮下投与と同程度以上の有効性が、製剤例1の化合物1として1mg/kg、単回静脈内投与で得られることが明らかになった。
Slc;Wistar系雄性ラット(5週齢)にイソフルラン吸入麻酔後、モノクロタリン(MCT)水溶液の60 mg/kg(3 mL/kg容量)をディスポーザブル注射筒及びディスポーザブル27G注射針を用いて背部皮下に投与し、肺高血圧症モデルを作製した。
MCT投与直後から42日まで1日2回、次表の通り、各被験物質を反復経口投与した。
被験物質は、0.5 % CMC−Na水溶液に懸濁し、5mL/kgにて反復経口投与した。
生存率変化を図10に示した。
結果;本肺高血圧症モデルにおいては、化合物3(2群)、化合物7(5群)およびオザグレル(3群)の各々単独投与においては、媒体群(1群)と同様な生存率曲線を示し、生存率延長効果は認められなかった。
尚、MCT誘発肺高血圧軽傷モデルにおいて、化合物3は単独でも有効を示し、PDEV阻害剤(シルデナフィル)との相乗効果を示したとの報告(Am J Respir Crit Care Med 169:34−38,2004)があるが、今回のMCT誘発肺高血圧重症モデルと異なり、軽傷モデルで評価されている。また、作用メカニズムの異なる、PDEV阻害剤との併用効果である。
一方、化合物3とオザグレルの併用投与群(4群)および化合物7とオザグレルの併用投与群(6群)は、媒体群(1群)および各々の単独投与群(2、3、5群)に比して、生存率の延長を示し、併用投与が有効であった。
また、化合物3は、欧米において、無作為化二重盲検試験が行われ比較的短期間(12週後)の運動耐容能は改善された(J Am Coll Cardiol 39:1496−1502,2002)が、長期(1年後)の効果では有意差を認められなかった(J Am Coll Cardiol 41:2119−2125,2003)。これらの結果から、ベラプロスト(化合物3)は長期投与により、血中でのTXA2産生能が増加することにより、耐性を示すことが明らかとなった。
よって、PGI2(エポプロステロール)とオザグレルナトリウムの併用点滴静注(配合)剤、および化合物3(ベラプロスト)またはPGE1誘導体である化合物7(オルノプロスト)とオザグレル塩酸塩の併用経口投与(配合)剤の有用性が明らかとなった。
正常ヒト新生児包皮皮膚線維芽細胞(Fibrocell NHDF(NB) )供給元:クラボウを、5×106 cells/mL/48wellシャーレーにてコンフルエントになるまで培養(DMEM 10%FBS)し、DMEM(無血清)に培地交換24時間後、DMEM(0.2%FBS)培地に交換するとともに、化合物1(1μM)および媒体(DMSO)を添加し、72時間培養を行った(n=3)。
培養液中の各種サイトカインをELISA法にて、また、各種プロスタグランジンをEIA法にて測定した。
その結果を表8に示した。これから明かなように、SDF−1、HGF、VEGF、G−CSFに加えて、新たにHMGB1およびPGs(PGI2およびPGE2)の産生促進作用が確認された。
Claims (19)
- 医薬化合物を含有する徐放性マイクロスフェアを含有し、かつ
静脈内投与されることを特徴とする
肺特異的治療剤。 - 前記医薬化合物が、肺疾患治療薬である、請求項1に記載の肺特異的治療剤。
- 前記肺疾患治療薬が、ステロイド薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、M3受容体拮抗薬、PGI2アゴニスト、エラスターゼ阻害剤、β2アドレナリン受容体作動薬、体内再生因子、及び体内再生因子の誘導剤からなる群より選択される1種以上である、請求項2に記載の肺特異的治療剤。
- 前記肺疾患治療薬が、ベクロメタゾン、フルチカゾン、モンテルカスト、チオトロピューム、イミダフェナシン、ベラプロスト、カルバサイクリン、シレベスタット、ツルブテロール、サルメテロール及びそれらの塩からなる群より選択される1種以上である、請求項2に記載の肺特異的治療剤。
- 前記肺疾患治療薬が、b−FGF、HGF、EGF、SDF−1、IGF−1、LIF、HMGB1、G−CSF及び細胞外マトリックスからなる群より選択される1種以上の体内再生因子である、請求項3に記載の肺特異的治療剤。
- 前記肺疾患治療薬が、PGI2アゴニスト、EP2アゴニスト、EP4アゴニスト、AT1受容体拮抗剤(ARB)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPARγ)作動薬及びホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤からなる群より選択される1種以上の体内再生因子の誘導剤である、請求項3に記載の肺特異的治療剤。
- 前記再生因子の誘導剤がPGI2アゴニストであり、当該PGI2アゴニストが、一般式(I)
R1は、水素原子又はC1〜4アルキル基を表わし、
R2は、(i)水素原子、(ii)C1〜8アルキル基、(iii)フェニル基又はC4〜7シクロアルキル基、(iv)窒素原子1個を含む4〜7員単環、(v)ベンゼン環又はC4〜7シクロアルキル基で置換されているC1〜4アルキル基、又は(vi)窒素原子1個を含む4〜7員単環で置換されているC1〜4アルキル基を表わし、
R3は、(i)C1〜8アルキル基、(ii)フェニル基又はC4〜7シクロアルキル基、(iii)窒素原子1個を含む4〜7員単環、(iv)ベンゼン環又はC4〜7シクロアルキル基で置換されているC1〜4アルキル基、又は(v)窒素原子1個を含む4〜7員単環で置換されているC1〜4アルキル基を表わし、
eは3〜5の整数を表わし、fは1〜3の整数を表わし、pは1〜4の整数を表わし、qは1又は2を表わし、rは1〜3の整数を表わす。ただし、
で示される化合物又はその塩である、請求項6に記載の肺特異的治療剤。 - 前記PGI2アゴニストが、(E)−[5−[2−[1−フェニル−1−(3−ピリジル)メチリデンアミノオキシ]エチル]−7,8−ジヒドロナフタレン−1−イルオキシ]酢酸である、請求項7に記載の肺特異的治療剤。
- 前記PGI2アゴニストが、
(±)−(1R,2R,3aS,8bS)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−[(E)−(3S,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン−6−イニル]−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−5−ブタン酸(ベラプロスト)、
2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン―2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}酢酸(MRE-269)、
PGI2誘導体であるカルバサイクリン誘導体及び
それらの塩からなる群より選択される1種以上である、請求項7に記載の肺特異的治療剤。 - 前記徐放性マイクロスフェアが、ゼラチンハイドロゲル、リポソーム、脂質、ポリ乳酸、乳酸/グリコール酸共重合体、ポリグリコール酸、ポリジオキサン及びこれらの混合物からなる群より選択される生体分解性高分子を含有する、請求項1に記載の肺特異的治療剤。
- 前記マイクロスフェアの数平均粒子径が20〜40μmであり、最大粒子径が100μm以下である、請求項1に記載の肺特異的治療剤。
- マイクロスフェアとしての1回投与量が6mg/kg以下である、請求項1に記載の肺特異的治療剤。
- ベクロメタゾン、フルチカゾン、モンテルカスト、チオトロピューム、イミダフェナシン、ベラプロスト、カルバサイクリン、シレベスタット、ツルブテロール、サルメテロール及びその塩からなる群より選択される肺疾患治療薬;並びに
ゼラチンハイドロゲル、リポソーム、脂質、ポリ乳酸、乳酸/グリコール酸共重合体、ポリグリコール酸、ポリジオキサン、及びこれらの混合物からなる群より選択される1種以上の生体分解性高分子
を含有するマイクロスフェア徐放性製剤である、
請求項2に記載の肺特異的治療剤。 - 前記生体分解性高分子の重量平均分子量が、1,000〜50,000である、請求項2に記載の肺特異的治療剤。
- (E)−[5−[2−[1−フェニル−1−(3−ピリジル)メチリデンアミノオキシ]エチル]−7,8−ジヒドロナフタレン−1−イルオキシ]酢酸、
(±)−(1R,2R,3aS,8bS)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−[(E)−(3S,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン−6−イニル]−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−5−ブタン酸(ベラプロスト)、
2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン―2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}酢酸(MRE-269)、及び
それらの塩からなる群より選択される1種以上の前記肺疾患治療薬;並びに
ポリ乳酸、乳酸/グリコール酸共重合体、及びこれらの混合物からなる群より選択される生体分解性高分子
を含有する徐放性マイクロスフェアを含有する、
請求項2に記載の肺特異的治療剤。 - ベクロメタゾン、フルチカゾン、モンテルカスト、チオトロピューム、イミダフェナシン、ベラプロスト、カルバサイクリン、シレベスタット及びツルブテロール、サルメテロール;
(E)−[5−[2−[1−フェニル−1−(3−ピリジル)メチリデンアミノオキシ]エチル]−7,8−ジヒドロナフタレン−1−イルオキシ]酢酸;
(±)−(1R,2R,3aS,8bS)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−[(E)−(3S,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン−6−イニル]−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−5−ブタン酸(ベラプロスト);
2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン―2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}酢酸(MRE-269);
PGI2誘導体であるカルバサイクリン誘導体及び
それらの塩からなる群より選択される1種以上の肺疾患治療薬
を含有し、
数平均粒子径が20〜40μmであり、最大粒子径が100μm以下である徐放性マイクロスフェアを含有し、かつ
徐放性マイクロスフェアとしての1回投与量が6mg/kg以下である、
請求項1に記載の肺特異的治療剤。 - 前記肺疾患が、急性肺炎、肺線維症、間質性肺炎、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫、喘息、難治性喘息、全身性炎症反応症候群(SIRS)、急性肺障害(ALI)、呼吸窮迫症候群(ARDS)、サルコイドーシス、慢性特発性肺血栓塞栓症、びまん性汎細気管支炎、嚢胞性線維症、過敏性肺炎、肺癌、肥満低換気症候群、肺胞低換気症候群、及び肺臓移植慢性拒絶からなる群より選択される1種以上である、請求項2〜16のいずれか1項に記載の肺特異的治療剤。
- 前記肺疾患が、肺線維症、間質性肺炎、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、及び全身性炎症反応症候群(SIRS)からなる群より選択される1種以上である、請求項2〜16のいずれか1項に記載の肺特異的治療剤。
- 医薬化合物を肺へ選択的に移行させる方法であって、
当該医薬化合物を含有する徐放性マイクロスフェアを静脈内投与することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012238017 | 2012-10-29 | ||
JP2012238017 | 2012-10-29 | ||
PCT/JP2013/079134 WO2014069401A1 (ja) | 2012-10-29 | 2013-10-28 | 肺疾患特異的治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2014069401A1 true JPWO2014069401A1 (ja) | 2016-09-08 |
JP6400479B2 JP6400479B2 (ja) | 2018-10-03 |
Family
ID=50627306
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014544496A Active JP6400479B2 (ja) | 2012-10-29 | 2013-10-28 | 肺疾患特異的治療剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150272874A1 (ja) |
EP (1) | EP2913047B1 (ja) |
JP (1) | JP6400479B2 (ja) |
ES (1) | ES2733998T3 (ja) |
WO (1) | WO2014069401A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3344325A4 (en) * | 2015-08-31 | 2019-05-15 | Mercator Medsystems, Inc. | LOCAL ADMINISTRATION OF MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF ASTHMA |
JP6825574B2 (ja) | 2015-12-02 | 2021-02-03 | 日本新薬株式会社 | 2−{4−[n−(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)−n−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}−n−(メチルスルホニル)アセトアミドを含有する医薬組成物 |
US20170304400A1 (en) * | 2016-04-25 | 2017-10-26 | ViCapsys.Inc | Methods for preventing fibrosis using cxcr4 and/or cxcr7 binding agents |
KR20190040320A (ko) * | 2016-08-29 | 2019-04-17 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 항-그렘린-1 (grem1) 항체 및 폐동맥 고혈압을 치료하기 위한 그의 사용 방법 |
JP7186385B2 (ja) * | 2016-10-27 | 2022-12-09 | 国立大学法人大阪大学 | 疾患部位特異的リポソーム製剤 |
WO2018124236A1 (ja) | 2016-12-27 | 2018-07-05 | 国立大学法人大阪大学 | 難治性心疾患治療用医薬組成物 |
JOP20190204A1 (ar) * | 2017-03-08 | 2019-09-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | تركيبة صيدلانية تشتمل على سيليكسيباغ |
US20190099383A1 (en) * | 2017-09-30 | 2019-04-04 | Samos Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal Delivery of Selexipag Metabolite |
WO2019102606A1 (ja) | 2017-11-27 | 2019-05-31 | 国立大学法人大阪大学 | 疾患部位特異的リポソーム製剤 |
WO2019157337A1 (en) * | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Pulmokine, Inc. | Formulations of kinase inhibitors and prostanoids |
JP7433331B2 (ja) | 2019-02-14 | 2024-02-19 | アルジャーノン・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 特発性肺線維症を治療するための組成物及び方法 |
CA3154802A1 (en) | 2019-10-23 | 2021-04-29 | Marc Patrik SCHRADER | Pharmaceutical composition comprising selexipag |
EP4096643A1 (en) | 2020-01-31 | 2022-12-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Controlled release selexipag composition |
CN113456618A (zh) * | 2020-03-31 | 2021-10-01 | 天津金耀集团有限公司 | 一种复方双嘧达莫的吸入制剂及其制备方法 |
WO2022231904A1 (en) * | 2021-04-27 | 2022-11-03 | Avita Medical, Inc. | Regenerative bioactive suspension derived from freshly disaggregated tissue and methods of use in clinical therapies |
CN114191418B (zh) * | 2021-12-21 | 2023-06-09 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 噻托溴铵双层微球及其制备方法和噻托溴铵缓释吸入剂 |
WO2023131608A1 (en) | 2022-01-04 | 2023-07-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Controlled release compositions |
CN114983945B (zh) * | 2022-05-12 | 2024-03-26 | 温州医科大学附属第一医院 | 负载甘草酸铵的微球及其医疗用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008047863A1 (fr) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Préparation à libération prolongée pour thérapie de régénération cellulaire |
WO2010135207A1 (en) * | 2009-05-16 | 2010-11-25 | Agave Pharma, Incorporated | Compositions comprising cationic amphiphiles and colipids for delivering therapeutics molecules |
WO2012124688A1 (ja) * | 2011-03-14 | 2012-09-20 | 国立大学法人北海道大学 | 肺送達のためのベクター、導入剤及び使用 |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3965143A (en) | 1974-03-26 | 1976-06-22 | G. D. Searle & Co. | 16-Oxygenated prostanoic acid derivatives |
US4132738A (en) | 1978-02-23 | 1979-01-02 | Miles Laboratories, Inc. | Preparation of 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandins |
US4497320A (en) | 1983-02-14 | 1985-02-05 | Rudolph Beaver, Inc. | Surgical blade unit |
JP2691679B2 (ja) | 1992-07-21 | 1997-12-17 | 小野薬品工業株式会社 | オキシム誘導体およびそれを含有する医薬品 |
JPH0741432A (ja) | 1993-05-21 | 1995-02-10 | Teijin Ltd | 新規な徐放性医薬品組成物 |
US5462968A (en) | 1994-01-19 | 1995-10-31 | Allergan, Inc. | EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure |
JP4062743B2 (ja) | 1995-02-27 | 2008-03-19 | 東レ株式会社 | 「肺性心治療剤」 |
US5698598A (en) | 1995-08-04 | 1997-12-16 | Allergan | EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure |
UA59384C2 (uk) | 1996-12-20 | 2003-09-15 | Пфайзер, Інк. | Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі |
NO317155B1 (no) | 1997-02-04 | 2004-08-30 | Ono Pharmaceutical Co | <omega>-cykloalkyl-prostagladin-E<N>2</N>-derivater |
AU7349298A (en) | 1997-06-23 | 1999-01-04 | Pfizer Inc. | Prostaglandin agonists |
SE9702681D0 (sv) | 1997-07-10 | 1997-07-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Method and composition for treatment of impotence |
US6124314A (en) | 1997-10-10 | 2000-09-26 | Pfizer Inc. | Osteoporosis compounds |
UA67754C2 (uk) | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Пфайзер, Інк. | Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти) |
US6262293B1 (en) | 1997-12-25 | 2001-07-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | ω-Cycloalkly-prostaglandin e2 derivatives |
TWI249520B (en) | 1998-07-15 | 2006-02-21 | Ono Pharmaceutical Co | 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient |
US6235780B1 (en) | 1998-07-21 | 2001-05-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | ω-cycloalkyl-prostaglandin E1 derivatives |
AUPP608898A0 (en) | 1998-09-23 | 1998-10-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use of prostaglandin E2 antagonists |
US6437146B1 (en) | 1998-09-25 | 2002-08-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxazole compounds as prostaglandin e2 agonists or antagonists |
CA2346031A1 (en) | 1998-10-15 | 2000-04-20 | Merck & Co., Inc. | Methods for stimulating bone formation |
WO2000038667A2 (en) | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin e agonists for treatment of glaucoma |
AU2183900A (en) | 1998-12-24 | 2000-07-31 | Alcon Laboratories, Inc. | Ep4 receptor agonists for treatment of dry eye |
WO2000038690A2 (en) | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin e agonists for treatment of dry eye |
SE9900025D0 (sv) | 1999-01-08 | 1999-01-08 | Synphora Ab | Method and composition for treatment of female sexual dysfunction |
CN1304318A (zh) | 1999-03-16 | 2001-07-18 | 东丽株式会社 | 前列腺素ep4受体作用药和治疗方法 |
CN1304319A (zh) | 1999-03-16 | 2001-07-18 | 东丽株式会社 | 子宫颈管成熟剂及子宫颈管成熟方法 |
ES2225199T3 (es) | 1999-08-10 | 2005-03-16 | Glaxo Group Limited | Uso de ligandos del receptor ep4 en el tratamiento del dolor neuropatico. |
EE200200355A (et) | 1999-12-22 | 2003-10-15 | Pfizer Products Inc. | EP4 retseptori selektiivsed agonistid osteoporoosi raviks |
IL141120A0 (en) | 2000-01-31 | 2002-02-10 | Pfizer Prod Inc | Use of prostaglandin (pge2) receptor 4 (epa) selective agonists for the treatment of acute and chronic renal failure |
US20010056060A1 (en) | 2000-02-07 | 2001-12-27 | Cameron Kimberly O. | Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists |
AU4466901A (en) | 2000-03-31 | 2001-10-08 | Toray Industries, Inc. | Hair growth or hair formation controlling agents |
FR2812190B1 (fr) | 2000-07-28 | 2003-01-31 | Oreal | Utilisation d'agonistes non prostanoiques des recepteurs des prostaglandines ep-2 et/ou ep-4 comme agent cosmetique permettant d'attenuer, de diminuer ou d'arreter la chute des cheveux et des poils |
US6376533B1 (en) | 2000-10-20 | 2002-04-23 | Allergan Sales, Inc. | Omega-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists |
US20020161026A1 (en) | 2000-11-07 | 2002-10-31 | Paralkar Vishwas M. | Combination therapies for the stimulation of bone growth |
SE518008C2 (sv) * | 2000-11-16 | 2002-08-13 | Bioglan Ab | Parenteralt administrerbara mikropartiklar och förfarande för framställning av desamma |
MXPA03004623A (es) | 2000-11-27 | 2003-09-05 | Pfizer Prod Inc | Agonistas selectivos del receptor ep4 en el tratamiento de la osteoporosis. |
GB0030541D0 (en) | 2000-12-14 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Medical uses |
GB0103269D0 (en) | 2001-02-09 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Napthalene derivatives |
TWI316055B (ja) | 2001-04-26 | 2009-10-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | |
DE60226051T2 (de) | 2001-10-23 | 2009-05-20 | Laboratoires Serono S.A., Coinsins | Pyrazolidinon-verbindungen als liganden des ep2 und/oder ep4 prostaglandin-rezeptoren |
US7335680B2 (en) | 2001-12-20 | 2008-02-26 | Laboratoires Serono Sa | Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators |
JP2004091450A (ja) | 2002-09-04 | 2004-03-25 | Yasuhiko Tabata | 肺高血圧症治療用徐放性製剤 |
JP2004115413A (ja) | 2002-09-25 | 2004-04-15 | Yasuhiko Tabata | 冠状動脈狭窄または閉塞治療用徐放性製剤 |
EP2465537B1 (en) * | 2002-10-10 | 2016-06-29 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Microspheres comprising ONO-1301 |
JP4459543B2 (ja) | 2003-03-17 | 2010-04-28 | 株式会社メドジェル | 徐放性ハイドロゲル製剤 |
US20040258614A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-23 | University Of Maryland, Baltimore | Microparticles for microarterial imaging and radiotherapy |
JP2005206491A (ja) | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Medgel Corp | 肺気腫を治療するための経肺投与用製剤 |
EP1857494B1 (en) | 2005-02-14 | 2013-06-26 | Medgel Corporation | Hydrogel for medical use |
JP2008137975A (ja) | 2006-12-05 | 2008-06-19 | Medgel Corp | 水難溶性物質の徐放製剤 |
WO2008098196A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil treatment for interstitial lung disease and asthma |
EP2106806A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-07 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung e.V. | Nanoparticles for targeted delivery of active agents to the lung |
WO2012107364A1 (en) * | 2011-02-07 | 2012-08-16 | Scipharm Sàrl | Novel composition for the treatment of cystic fibrosis |
JP5708137B2 (ja) | 2011-03-30 | 2015-04-30 | 凸版印刷株式会社 | 非接触型情報媒体および非接触型情報媒体付属冊子 |
-
2013
- 2013-10-28 EP EP13851236.3A patent/EP2913047B1/en active Active
- 2013-10-28 ES ES13851236T patent/ES2733998T3/es active Active
- 2013-10-28 US US14/439,001 patent/US20150272874A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-28 JP JP2014544496A patent/JP6400479B2/ja active Active
- 2013-10-28 WO PCT/JP2013/079134 patent/WO2014069401A1/ja active Application Filing
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008047863A1 (fr) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Préparation à libération prolongée pour thérapie de régénération cellulaire |
WO2010135207A1 (en) * | 2009-05-16 | 2010-11-25 | Agave Pharma, Incorporated | Compositions comprising cationic amphiphiles and colipids for delivering therapeutics molecules |
JP2012526858A (ja) * | 2009-05-16 | 2012-11-01 | クイ クニュアン | 治療用分子を送達するためのカチオン性両親媒性物質と共脂質とを含む組成物 |
WO2012124688A1 (ja) * | 2011-03-14 | 2012-09-20 | 国立大学法人北海道大学 | 肺送達のためのベクター、導入剤及び使用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
日本臨牀, vol. 64(2), JPN6018016262, 2006, pages 301-307 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2913047A1 (en) | 2015-09-02 |
WO2014069401A1 (ja) | 2014-05-08 |
ES2733998T3 (es) | 2019-12-03 |
EP2913047B1 (en) | 2019-05-08 |
EP2913047A4 (en) | 2016-04-06 |
JP6400479B2 (ja) | 2018-10-03 |
US20150272874A1 (en) | 2015-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6400479B2 (ja) | 肺疾患特異的治療剤 | |
JP7071949B2 (ja) | 経肺投与によって心疾患を治療するための単位用量、エアロゾル、キット、および方法 | |
EP1563846B1 (en) | Endogenous repair factor production promoters | |
Ungaro et al. | Insulin-loaded PLGA/cyclodextrin large porous particles with improved aerosolization properties: in vivo deposition and hypoglycaemic activity after delivery to rat lungs | |
JP4990929B2 (ja) | 肺臓内領域における活性成分のキャリヤーとしての半フッ素化アルカンの吸入及び点滴注入による使用 | |
US9597436B2 (en) | Advanced heart failure treatment material as myocardial/cardiovascular regeneration device | |
US8586527B2 (en) | Cerivastatin to treat pulmonary disorders | |
JP2019116503A (ja) | 肥満細胞安定剤による全身性障害の治療 | |
WO2015138423A1 (en) | Prostacylin compositions and methods for using the same | |
JP2017505348A (ja) | 肺疾患治療のための肥満細胞安定剤 | |
ES2459743T3 (es) | Preparación de liberación sostenida para terapia de regeneración tisular | |
JP2016501233A (ja) | プロスタサイクリン化合物およびプロスタサイクリン化合物を使用する方法 | |
US20040184995A1 (en) | Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof | |
ES2425969T3 (es) | Agente para el tratamiento de enfermedades pulmonares | |
TW202011941A (zh) | 用於治療肺部疾病的可吸入的緩釋組成物 | |
WO2019102606A1 (ja) | 疾患部位特異的リポソーム製剤 | |
WO2023009425A1 (en) | Ibudilast for preventing eye cancer metastasis | |
CN116916889A (zh) | 用于肺高压领域的吸入式伊马替尼 | |
RU2445119C2 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ ее ингаляционного введения | |
JP2020040892A (ja) | 肺高血圧治療薬 | |
Boddu et al. | Nanocarrier systems for lung drug delivery | |
US20210228825A1 (en) | Methods for diagnosing brugada syndrome using an aerosol | |
WO2024040154A2 (en) | Inhalable compositions of cdk9 inhibitors | |
JP2018070493A (ja) | 疾患部位特異的リポソーム製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161020 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170530 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170731 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171003 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171117 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180508 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180629 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180807 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180905 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6400479 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |