JPWO2014021171A1 - センサー部材の製造方法およびセンサーチップの製造方法ならびにセンサー部材の使用方法 - Google Patents
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Abstract
[課題] センサーチップを量産する場合にも、容易に製造が可能で、製造コストを大幅に低減することができるとともに、個体差による検出精度のばらつきを抑制することができるセンサー部材の製造方法およびセンサーチップの製造方法ならびにセンサー部材の使用方法を提供する。[解決手段] 誘電体部材上に形成された金属膜に励起光を照射することで検体の検出を行う光学式検体検出装置に用いられるセンサー部材の製造方法であって、透光性を有する可撓性基材上に金属膜を形成する工程と、可撓性基材上に形成された金属膜上に、検体を固定化するために用いられる固相膜を形成する工程と、金属膜及び固相膜が形成された可撓性基材を、所定の大きさに切断する工程とを含む。
Description
本発明は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ；Surface Plasmon Resonance）測定装置、及び、表面プラズモン共鳴現象を応用した表面プラズモン励起増強蛍光分光法（ＳＰＦＳ；Surface Plasmon-field enhanced Fluorescence Spectroscopy）の原理に基づいた表面プラズモン励起増強蛍光測定装置などの光学式検体検出装置に用いられるセンサーチップ、及び、このセンサーチップに用いられるセンサー部材の製造方法ならびにこのセンサー部材の使用方法に関する。
従来、極微少な物質の検出を行う場合において、物質の物理的現象を応用することでこのような物質の検出を可能とした様々な検体検出装置が用いられている。
このような検体検出装置の一つとして、ナノメートルレベルなどの微細領域中で電子と光が共鳴することにより、高い光出力を得る現象（表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ；Surface Plasmon Resonance）現象）を応用し、例えば、生体内の極微少なアナライトの検出を行うようにした表面プラズモン共鳴装置（以下、「ＳＰＲ装置」と言う）が挙げられる。
このような検体検出装置の一つとして、ナノメートルレベルなどの微細領域中で電子と光が共鳴することにより、高い光出力を得る現象（表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ；Surface Plasmon Resonance）現象）を応用し、例えば、生体内の極微少なアナライトの検出を行うようにした表面プラズモン共鳴装置（以下、「ＳＰＲ装置」と言う）が挙げられる。
また、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）現象を応用した、表面プラズモン励起増強蛍光分光法（ＳＰＦＳ；Surface Plasmon-field enhanced Fluorescence Spectroscopy）の原理に基づき、ＳＰＲ装置よりもさらに高精度にアナライト検出を行えるようにした表面プラズモン励起増強蛍光分光測定装置（以下、「ＳＰＦＳ装置」と言う）も、このような検体検出装置の一つである。
この表面プラズモン励起増強蛍光分光法（ＳＰＦＳ）は、光源より照射したレーザー光などの励起光が、金属薄膜表面で全反射減衰（ＡＴＲ；Attenuated Total Reflectance）する条件において、金属薄膜表面に表面プラズモン光（疎密波）を発生させることによって、光源より照射した励起光が有するフォトン量を数十倍〜数百倍に増やして、表面プラズモン光の電場増強効果を得るようになっている。
図１３は、従来のＳＰＦＳ装置の一例を示す概略構成図である。
このＳＰＦＳ装置１００は、鉛直断面形状が略台形であるプリズム形状の誘電体部材１０２と、この誘電体部材１０２の水平な上面１０２ａに形成された金属薄膜１０４とからなるセンサーチップ１０６を備えており、このセンサーチップ１０６は、ＳＰＦＳ装置１００のセンサーチップ装填部１０８に装填されている。
このＳＰＦＳ装置１００は、鉛直断面形状が略台形であるプリズム形状の誘電体部材１０２と、この誘電体部材１０２の水平な上面１０２ａに形成された金属薄膜１０４とからなるセンサーチップ１０６を備えており、このセンサーチップ１０６は、ＳＰＦＳ装置１００のセンサーチップ装填部１０８に装填されている。
また、誘電体部材１０２の下方の一方の側面１０２ｂの側には、図１３に示すように、光源１１０が配置されており、この光源１１０からの入射光１１２が、誘電体部材１０２の外側下方から、誘電体部材１０２の側面１０２ｂに入射して、誘電体部材１０２を介して、誘電体部材１０２の上面１０２ａに形成された金属薄膜１０４に向かって照射されるようになっている。
なお、センサーチップ１０６の金属薄膜１０４上には、被検出検体であるアナライトを含む検体液を送液するための流路１１４が形成されており、この流路１１４の一部には、特定のアナライトと特異的に結合するリガンドが固定化されたセンサー領域１１６が設けられている。
被検出検体であるアナライトは、例えば、蛍光物質などによって標識されており、光源１１０から照射された入射光１１２によって発生した表面プラズモン光（疎密波）によって、蛍光物質が励起され、蛍光１１８が発光するようになっている。
また、センサーチップ１０６の上方には、この蛍光１１８を受光するための光検出手段１２０が備えられている。
このように構成されたＳＰＦＳ装置１００では、光源１１０からＡＴＲとなる入射角αで入射光１１２を金属薄膜１０４に照射し、金属薄膜１０４表面に発生した表面プラズモン光（疎密波）によって、アナライトを標識する蛍光物質を励起する。
このように構成されたＳＰＦＳ装置１００では、光源１１０からＡＴＲとなる入射角αで入射光１１２を金属薄膜１０４に照射し、金属薄膜１０４表面に発生した表面プラズモン光（疎密波）によって、アナライトを標識する蛍光物質を励起する。
そして、励起された蛍光物質から発光される蛍光１１８を、光検出手段１２０によって受光することによって、蛍光１１８の光量を測定し、この蛍光１１８の光量に基づいて、検体液中のアナライトの割合を求めるように構成されている。
また、従来のＳＰＲ装置においても、特許文献１などに記載されているように、センサーチップ１０６に光源１１０から照射した入射光１１２を入射して、金属薄膜１０４に反射した反射光を受光手段によって受光することによって、反射光の強度を測定し、この反射光の強度に基づいて、検体液中のアナライトの割合を求めることができる。
このようなＳＰＲ装置やＳＰＦＳ装置で用いられるセンサーチップ１０６としては、ガラス製プリズム（誘電体部材１０２）の上面に金属薄膜を蒸着したものが用いられていた。しかしながら、ガラス製プリズムは高価であるため、このようなガラス製プリズムを用いたセンサーチップを、アナライトの測定のたびに交換することは測定コストが高くなり実用的ではない。
このため、ガラス製プリズムの代わりに樹脂製プリズムを用いたセンサーチップも使われている（特許文献１）。
しかしながら、ガラス製プリズムや樹脂製プリズムなどの誘電体部材上に金属薄膜を直接形成したセンサーチップや、特許文献１のように、容器状部の内底面に金属薄膜を形成したセンサーチップでは、センサーチップを量産する場合にも製造コストを大幅に低減することは困難である。
また、上記のようなセンサーチップでは、個体差による検出精度のばらつきが大きくなり、検出精度の信頼性にも懸念が生じていた。
本発明では、このような現状に鑑み、センサーチップを量産する場合にも、容易に製造が可能で、製造コストを大幅に低減することができるとともに、個体差による検出精度のばらつきを抑制することができるセンサー部材の製造方法およびセンサーチップの製造方法ならびにセンサー部材の使用方法を提供する。
本発明は、前述したような従来技術における課題を解決するために発明されたものであって、上述した目的のうち少なくとも一つを実現するために、本発明の一側面を反映したセンサー部材の製造方法は、誘電体部材上に形成された金属膜に励起光を照射することで検体の検出を行う光学式検体検出装置に用いられるセンサー部材の製造方法であって、
透光性を有する可撓性基材上に金属膜を形成する工程と、
前記可撓性基材上に形成された前記金属膜上に、前記検体を固定化するために用いられる固相膜を形成する工程と、
前記金属膜及び前記固相膜が形成された前記可撓性基材を、所定の大きさに切断する工程とを含む。
透光性を有する可撓性基材上に金属膜を形成する工程と、
前記可撓性基材上に形成された前記金属膜上に、前記検体を固定化するために用いられる固相膜を形成する工程と、
前記金属膜及び前記固相膜が形成された前記可撓性基材を、所定の大きさに切断する工程とを含む。
また、本発明の別の一側面を反映したセンサーチップの製造方法は、誘電体部材上に形成された金属膜に励起光を照射することで検体の検出を行う光学式検体検出装置に用いられるセンサーチップの製造方法であって、
前記誘電体部材上に、上述するいずれかのセンサー部材の製造方法によって製造されたセンサー部材を固定する工程と、
前記センサー部材が固定された誘電体部材上に、前記検体を含む検体液を注入し、前記固相膜と前記検体との反応を行わせる反応空間を形成するための反応空間形成部材を固定する工程とを含む。
前記誘電体部材上に、上述するいずれかのセンサー部材の製造方法によって製造されたセンサー部材を固定する工程と、
前記センサー部材が固定された誘電体部材上に、前記検体を含む検体液を注入し、前記固相膜と前記検体との反応を行わせる反応空間を形成するための反応空間形成部材を固定する工程とを含む。
また、本発明のさらに別の一側面を反映したセンサー部材の使用方法は、誘電体部材と、該誘電体部材の下方の一方の側面側に配置された光源と、を有する光学式検体検出装置で用いられるセンサー部材の使用方法であって、
前記誘電体部材上に、上述するいずれかのセンサー部材の製造方法によって製造されたセンサー部材を取り付ける工程と、
前記センサー部材の金属膜に、前記光源から励起光を照射する工程と、
を有することを特徴とする。
前記誘電体部材上に、上述するいずれかのセンサー部材の製造方法によって製造されたセンサー部材を取り付ける工程と、
前記センサー部材の金属膜に、前記光源から励起光を照射する工程と、
を有することを特徴とする。
本発明によれば、事前に可撓性基材上に金属薄膜と固相膜を形成して、フィルム状のセンサー部材を作製し、このフィルム状のセンサー部材を誘電体部材に固定してセンサーチップを作製すればよいので、センサーチップを量産する場合にも製造コストを大幅に低減することができる。
また、シート状の可撓性基板を切断して複数のセンサー部材を作製しているため、センサー部材の個体差を抑制することができ、センサーチップの検出精度の信頼性を向上させることができる。
以下、本発明の実施の形態（実施例）を図面に基づいて、より詳細に説明する。
１．センサー部材の製造方法
図１は、以下に示す本発明のセンサー部材の製造方法によって製造されたセンサー部材の構成を示す概略構成図、図２は、図１のセンサー部材の製造方法の流れを説明するための概略構成図である。
図１に示すように、本発明のセンサー部材１０は、透光性・可撓性を有するセンサー基材１２と、センサー基材１２上に設けられた金属膜１４と、金属膜１４上に設けられた固相膜１６とから構成される。
１．センサー部材の製造方法
図１は、以下に示す本発明のセンサー部材の製造方法によって製造されたセンサー部材の構成を示す概略構成図、図２は、図１のセンサー部材の製造方法の流れを説明するための概略構成図である。
図１に示すように、本発明のセンサー部材１０は、透光性・可撓性を有するセンサー基材１２と、センサー基材１２上に設けられた金属膜１４と、金属膜１４上に設けられた固相膜１６とから構成される。
センサー基材１２は、透光性・可撓性を有していれば特に限定されるものではないが、センサー基材１２の屈折率ｎが少なくとも１．４以上、好ましくは１．５以上あることが望まれる。
センサー基材１２がこのような屈折率ｎを有していることによって、後述するように、電場増強度を高めることができ、精度良く測定を行うことができる。
なお、センサー基材１２が有する「透光性」とは、後述するように、ＳＰＲ装置やＳＰＦＳ装置の光源から照射される励起光が少なくとも透過すればよく、全ての波長の光が透過する必要はない。
なお、センサー基材１２が有する「透光性」とは、後述するように、ＳＰＲ装置やＳＰＦＳ装置の光源から照射される励起光が少なくとも透過すればよく、全ての波長の光が透過する必要はない。
このようなセンサー基材１２としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレートなどのポリエステル類、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）などのポリオレフィン類、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）などのポリ環状オレフィン類、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどのビニル系樹脂、ポリスチレン、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリサルホン（ＰＳＦ）、ポリエーテルサルホン（ＰＥＳ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリアミド、ポリイミド、アクリル樹脂、トリアセチルセルロース（ＴＡＣ）などを用いることができる。
特に、光学性能として光学ガラス（例えば、ＢＫ７など）などと同程度の優れた性能を有する環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）を用いた日本ゼオン社製のＺＥＯＮＯＲ（登録商標）などが好ましい。
また、金属膜１４の材質としては、特に限定されるものではないが、好ましくは、金、銀、アルミニウム、銅、および白金からなる群から選ばれる少なくとも１種の金属からなり、より好ましくは、金からなり、さらに、これらの金属の合金から構成してもよい。
また、固相膜１６は、後述するＳＰＲ装置やＳＰＦＳ装置を用いてアナライトの検出を行う際に、アナライトを捕捉するためのリガンドが固定化されるものであって、例えば、ＳＡＭ（Self-Assembled Monolayer；自己組織化単分子膜）及びＳＡＭ上に形成された固相化層によって構成することができる。
このような固相化層としては、例えば、グルコース，カルボキシメチル化グルコース，ならびにビニルエステル類，アクリル酸エステル類，メタクリル酸エステル類，オレフィン類，スチレン類，クロトン酸エステル類，イタコン酸ジエステル類，マレイン酸ジエステル類，フマル酸ジエステル類，アリル化合物類，ビニルエーテル類およびビニルケトン類それぞれに包含される単量体からなる群より選択される少なくとも１種の単量体から構成される高分子を含むことが好ましく、デキストランおよびデキストラン誘導体などの親水性高分子ならびにビニルエステル類，アクリル酸エステル類，メタクリル酸エステル類，オレフィン類，スチレン類，クロトン酸エステル類，イタコン酸ジエステル類，マレイン酸ジエステル類，フマル酸ジエステル類，アリル化合物類，ビニルエーテル類およびビニルケトン類それぞれに包含される疎水性単量体から構成される疎水性高分子を含むことがより好ましく、カルボキシメチルデキストラン（ＣＭＤ）などのデキストランが生体親和性、非特異的な吸着反応の抑制性、高い親水性の観点から特に好適である。
なお、センサー部材１０を製造する段階では、固相化層は必ずしも必要ではないため、固相膜１６として固相化層を有していなくとも構わない。
このように構成される本発明のセンサー部材１０は、以下のような工程で製造される。
このように構成される本発明のセンサー部材１０は、以下のような工程で製造される。
まず、図２に示すように、センサー基材１２となる長尺状の可撓性基材１８が巻装された可撓性基材巻装体２０を基材繰り出し装置２２に装着し、可撓性基材１８を順次繰り出す。
そして、繰り出された可撓性基材１８上に、金属膜形成手段２６によって順次金属膜１４を形成する。なお、金属膜１４の形成方法は、特に限定されるものではないが、例えば、スパッタリング法、蒸着法（抵抗加熱蒸着法、電子線蒸着法など）、電解メッキ、無電解メッキ法などが挙げられる。好ましくは、スパッタリング法、蒸着法を使用するのが、薄膜形成条件の調整が容易であるので望ましい。
また、金属膜１４の厚さとしては、特に限定されるものではないが、好ましくは、金：５〜５００ｎｍ、銀：５〜５００ｎｍ、アルミニウム：５〜５００ｎｍ、銅：５〜５００ｎｍ、白金：５〜５００ｎｍ、および、それらの合金：５〜５００ｎｍの範囲内であるのが望ましい。
なお、後述する電場増強効果の観点から、より好ましい金属膜１４の厚さとしては、金：２０〜７０ｎｍ、銀：２０〜７０ｎｍ、アルミニウム：１０〜５０ｎｍ、銅：２０〜７０ｎｍ、白金：２０〜７０ｎｍ、および、それらの合金：１０〜７０ｎｍの範囲内であるのが望ましい。
なお、金属膜１４の上面形状は平面状である場合に限らず、例えば格子状に形成された凹凸面状に形成されている場合にも適用できることは勿論である。
次いで、金属膜１４上に、固相膜形成手段２７によって、順次固相膜１６を形成する。なお、固相膜１６の形成方法は、特に限定されるものではなく、従来公知の方法を用いることができ、例えば、可撓性基材１８を１０−カルボキシ−１−デカンチオール（（株）同仁化学研究所製）を含むエタノール溶液に浸漬する方法などが挙げられる。このように、１０−カルボキシ−１−デカンチオールが有するチオール基が、金属と結合し固定化され、金属膜の表面上で自己組織化し、ＳＡＭを形成する。
より好ましくは、インクジェット塗布によって、センサー部材１０に必要な位置にのみ、すなわち、センサー部材１０の反応エリア１０ａのみに固相膜１６を形成することが望ましい。このように固相膜１６を形成することによって、固相膜１６を形成するための材料の使用を低減させることができ、センサー部材１０の製造コストを削減できる。
なお、固相化層を形成する場合には、ＳＡＭを形成した後に、固相化層を形成する工程を設ければよい。固相化層の形成方法としては、特に限定されるものではなく、従来公知の方法を用いることができ、例えば、可撓性基材１８を分子量５０万のカルボキシメチルデキストラン（ＣＭＤ）を１ｍｇ／ｍＬと、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）を０．５ｍＭと、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）を１ｍＭとを含むｐＨ７．４のＭＥＳ緩衝生理食塩水（ＭＥＳ）（イオン強度：１０ｍＭ）に浸漬する方法や、インクジェット塗布により行う方法などが挙げられる。
次いで、金属膜１４及び固相膜１６が形成された可撓性基材１８を、基材切断手段２８によって、センサー部材１０として必要な大きさに切断する。センサー部材１０として必要な大きさは、後述するように、センサーチップとした場合に、誘電体部材に取付け可能であり、かつ、反応エリア１０ａを確保できる大きさであれば、特に限定されるものではない。
なお、可撓性基材１８の切断方法としては、例えば、スリッターナイフなどによって可撓性基材１８の進行方向（以下、「長さ方向」という）に切断した後、カッターなどによって可撓性基材１８の進行方向とは垂直な方向（以下、「幅方向」という）に切断することによって、方形状のセンサー部材１０を製造することができる。
より好ましくは、打ち抜き加工によって、可撓性基材１８からセンサー部材１０として必要な形状に切断（打ち抜き）することで、後述するセンサーチップに最適な大きさ・形状を有するセンサー部材１０とすることができる。
なお、打ち抜き加工によって円形状のセンサー部材１０とすることが好ましい。後述するようなＳＰＦＳ装置などの光学式検体検出装置で用いられる光源から照射される励起光は、通常、照射形状が円形状の光であるため、励起光が照射される領域とセンサー部材１０とを一致させることができる。このため、センサー部材１０において、励起光が照射されず、測定に用いられない領域が生じない。
さらに、可撓性基材１８（センサー基材１２）として、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）のような複屈折性の高い材料を用いる場合であっても、光学軸に沿ってセンサー部材１０を打ち抜くことによって、センサー部材１０としての使用に影響を与えないようにすることができる。
なお、本実施例では、金属膜１４の形成工程、固相膜１６の形成工程、可撓性基材１８の切断工程を連続して行うように説明しているが、それぞれの工程にわけて行うこともできる。
この場合、図３に示すように、可撓性基材１８の幅方向の両縁部１８ａ，１８ｂに凸部１９ａ，１９ｂが設けられた可撓性基材を用いることが好ましい。
このように構成することで、図４に示すように、基材繰り出し装置２２によって繰り出された可撓性基材１８に対して、金属膜１４や固相膜１６を形成したのち、基材巻き取り装置２４によって巻き取ることができる。
このように構成することで、図４に示すように、基材繰り出し装置２２によって繰り出された可撓性基材１８に対して、金属膜１４や固相膜１６を形成したのち、基材巻き取り装置２４によって巻き取ることができる。
なお、凸部１９ａ，１９ｂの高さとしては、可撓性基材１８を巻き取った際に、金属膜１４及び固相膜１６に可撓性基材１８が直接触れないような高さであればよく、金属膜１４の厚さ及び固相膜１６の厚さに応じて適宜決定することができる。
このようにセンサー部材を製造することによって、センサーチップを量産する場合にも、容易に製造が可能で、製造コストを大幅に低減することができるとともに、個体差による検出精度のばらつきを抑制することができる。
２．センサーチップの製造方法
このように製造されたセンサー部材１０は、例えば、ＳＰＲ装置やＳＰＦＳ装置に用いられるセンサーチップに取り付けられて使用される。
図５は、以下に示す本発明のセンサーチップの製造方法によって製造されたセンサーチップの構成を示す概略構成図である。
このように製造されたセンサー部材１０は、例えば、ＳＰＲ装置やＳＰＦＳ装置に用いられるセンサーチップに取り付けられて使用される。
図５は、以下に示す本発明のセンサーチップの製造方法によって製造されたセンサーチップの構成を示す概略構成図である。
図５に示すように、本発明のセンサーチップ３０は、鉛直断面形状が略台形であるプリズム形状の誘電体部材３２と、この誘電体部材３２上に取り付けられたセンサー部材１０と、アナライトを含む検体液を注入し、センサー部材１０の固相膜１６が有する固相化層と検体液中のアナライトとの反応を行わせる反応空間を形成するための反応空間形成部材３４とから構成される。
誘電体部材３２としては、特に限定されるものではないが、光学的に透明な、例えば、ガラス、セラミックスなどの各種の無機物、天然ポリマー、合成ポリマーを用いることができ、化学的安定性、製造安定性、光学的透明性の観点から、二酸化ケイ素（ＳｉＯ2）または二酸化チタン（ＴｉＯ2）を含むものが好ましい。
なお、誘電体部材３２の材料として、センサー部材１０のセンサー基材１２と同じ材料を用いることによって、誘電体部材３２と金属膜１４との間に介在するセンサー基材１２の光学的な影響を小さくすることができる。
また、この実施例では、鉛直断面形状が略台形であるプリズム形状の誘電体部材３２を用いたが、鉛直断面形状を三角形（いわゆる三角プリズム）、半円形状、半楕円形状にするなど誘電体部材３２の形状は、適宜変更可能である。
また、反応空間形成部材３４としては、図５（ａ）に示すように、アナライトを含有した検体液を一時的に貯留することができるウェル部材３５ａであってもよいし、図５（ｂ）に示すように、検体液を反応エリア１０ａに対して循環させることができる流路部材３５ｂであってもよい。
ウェル部材３５ａは、図５（ａ）に示すように、センサー部材１０の反応エリア１０ａを囲繞するように反応エリア１０ａの壁を構成し、反応空間３４ａを形成している。
この反応空間３４ａに、例えば、ピペットなどを用いて検体液を注入することによって、検体液中のアナライトとセンサー部材１０の固相膜１６が有する固相化層とが反応して、固相化層にアナライトが捕捉されることになる。
この反応空間３４ａに、例えば、ピペットなどを用いて検体液を注入することによって、検体液中のアナライトとセンサー部材１０の固相膜１６が有する固相化層とが反応して、固相化層にアナライトが捕捉されることになる。
一方で、流路部材３５ｂは、図５（ｂ）に示すように、誘電体部材３２と流路部材３５ｂとによって流路３６を形成し、検体液が反応エリア１０ａに対して循環するように構成されている。
すなわち、流路３６の反応エリア１０ａ上が反応空間３４ａとなっており、この反応空間３４ａに検体液を流通させることによって、検体液中のアナライトとセンサー部材１０の固相膜１６が有する固相化層とが反応して、固相化層にアナライトが捕捉されることになる。
なお、流路３６に検体液を流通させる方法としては、特に限定されるものではないが、流路３６の両端部３６ａ，３６ｂにポンプ（図示せず）を接続して、検体液を一方向に循環させてもよいし、流路３６の端部３６ａからピペットを用いて検体液を注入するとともに、ピペットによって検体液を吸排することによって、反応エリア１０ａに対して検体液を往復移動させてもよい。
特に、反応エリア１０ａに対して検体液を往復移動させることによって、少量の検体液であっても、アナライトと固相化層との反応効率が高くなり、アナライトの検出精度を向上させることができる。
また、反応空間形成部材３４（ウェル部材３５ａ，流路部材３５ｂ）の材料としては、特に限定されるものではなく、例えば、ガラス、セラミックスなどの各種の無機物、天然ポリマー、合成ポリマーを用いることができる。
なお、流路部材３５ｂのように反応エリア１０ａを反応空間形成部材３４によって覆う場合には、後述するように、センサーチップ３０をＳＰＦＳ装置に用いる場合にセンサーチップ３０の上方から蛍光を観測可能なように、光学的に透明な材料を用いる必要がある。
このように構成される本発明のセンサーチップ３０は、以下のような工程で製造される。
まず、図６（ａ）に示すように、誘電体部材３２に屈折率整合液３８を介してセンサー部材１０を固定する。
まず、図６（ａ）に示すように、誘電体部材３２に屈折率整合液３８を介してセンサー部材１０を固定する。
屈折率整合液３８としては、特に限定されるものではなく、従来公知の屈折率整合液（マッチングオイル）を用いることができる。なお、屈折率整合液３８として、例えば、紫外線硬化型接着剤などの接着剤を用いることによって、誘電体部材３２とセンサー部材１０との屈折率整合性を得られるとともに、誘電体部材３２とセンサー部材１０とを接着固定することができる。
なお、センサー部材１０を取り外し可能なように、誘電体部材３２にセンサー部材１０を固定することが好ましい。このように構成することで、アナライトの検出に利用したセンサーチップ３０からセンサー部材１０を取り外して、新しいセンサー部材１０を取り付けるだけで、誘電体部材３２を再利用して、センサーチップ３０を製造することができる。
このため、光学的特性に優れるが、高価なガラス製プリズムを誘電体部材３２として利用する場合であっても、ガラス製プリズムを再利用することができるため、センサーチップ３０の製造コストを低減することができる。
次いで、図６（ｂ）に示すように、センサー部材１０が固定された誘電体部材３２上に反応空間形成部材３４を載置し、反応空間形成部材３４と誘電体部材３２とを、例えば、接着剤２９などを用いて固定する。
なお、センサー部材１０を取り外し可能なように構成する場合には、例えば、誘電体部材３２と反応空間形成部材３４とを、例えば、ネジなどの締結部材によって固定するようにしてもよい。なお、締結部材によって固定する場合には、誘電体部材３２と反応空間形成部材３４とを直接締結・固定してもよいが、図７に示すように、誘電体部材３２をセンサーチップ保持部材４０に載置した状態で、反応空間形成部材３４とセンサーチップ保持部材４０とによって、誘電体部材３２及びセンサー部材１０を挟持して、例えば、ネジなどの締結部材４２を用いて固定するようにしてもよい。
また、センサー部材１０を囲繞するようにシール部材４４を載置し、誘電体部材３２と反応空間形成部材３４とによって、シール部材４４を挟持するように固定することが好ましい。
このように、シール部材４４を設けることによって、誘電体部材３２と反応空間形成部材３４との間のシール性（密閉性）を確保することができ、反応空間３４ａに検体液を注入した場合に、検体液が誘電体部材３２と反応空間形成部材３４との間から漏れ出るようなことがない。
３．センサー部材の使用方法
図８は、本発明のセンサー部材１０を用いた光学式検体検出装置５０の構成を示す概略構成図である。
図８に示すように、光学式検体検出装置５０では、誘電体部材３２上にセンサー部材１０が取り付けられたセンサーチップ３０が、センサーチップ装填部５２に装填されている。
図８は、本発明のセンサー部材１０を用いた光学式検体検出装置５０の構成を示す概略構成図である。
図８に示すように、光学式検体検出装置５０では、誘電体部材３２上にセンサー部材１０が取り付けられたセンサーチップ３０が、センサーチップ装填部５２に装填されている。
また、誘電体部材３２の下方の一方の側面３２ｂの側には、図８に示すように、光源５２が配置されており、この光源５２からの励起光５４が、誘電体部材３２の外側下方から、誘電体部材３２の側面３２ｂに入射して、誘電体部材３２を介して、誘電体部材３２の上面に取り付けられたセンサー部材１０の金属膜１４に向かって照射されるようになっている。
なお、光源５２は、例えば、ＬＤ（Laser Diode；レーザーダイオード）やＬＥＤ（Light Emitting Diode；発光ダイオード）、ＨＩＤ（High Intensity Discharge）ランプ（高輝度放電ランプ）などを用いることができる。
また、光源５２と誘電体部材３２との間には、光源５２から照射される励起光５４を、金属膜１４上で表面プラズモンを効率よく発生させるＰ偏光とするための偏光フィルタ５６が設けられている。
また、誘電体部材３２の下方の他方の側面３２ｃの側には、図８に示すように、励起光５４が金属膜１４によって反射された金属膜反射光５５を受光する受光手段５８が備えられている。
なお、光源５２には、光源５２から照射される励起光５４の、金属膜１４に対する入射角を適宜変更可能とする入射角調整手段（図示せず）が備えられている。一方で、受光手段５８にも、図示しない可動手段が備えられており、金属膜反射光５５の反射角が変わった場合にも、光源５２と同期して、確実に金属膜反射光５５を受光するように構成されている。
このような、光源５２の入射角調整手段や受光手段５８の可動手段としては、特に限定されるものではなく、例えば、ステッピングモーターや歯車列などを用いて、光源５２や受光手段５８を回動（例えば、図８において、平面内で金属膜１４への入射光の照射位置を中心に回動）させるように構成することができる。
なお、センサーチップ３０、光源５２、受光手段５８によって、ＳＰＲ測定を行うためのＳＰＲ装置が構成されている。
また、センサーチップ３０の上方には、金属膜１４上に発生した表面プラズモン光（疎密波）によって励起されたアナライトを標識する蛍光物質から発生する蛍光５９を受光する光検出手段６０が設けられている。
光検出手段６０としては、特に限定されるものではないが、例えば、超高感度の光電子増倍管や、多点計測が可能なＣＣＤ（Charge Coupled Device）イメージセンサー、ＣＭＯＳ（Complementary Metal Oxide Semiconductor）イメージセンサーなどを用いることができる。
なお、センサーチップ３０と光検出手段６０との間には、光を効率よく集光するための集光部材６２と、蛍光５９のみを選択的に透過するように形成された波長選択機能部材６４が設けられている。
集光部材６２としては、光検出手段６０に蛍光を効率よく集光することを目的とするものであれば、任意の集光系でよい。簡易な集光系としては、例えば、顕微鏡などで使用されている市販の対物レンズを転用してもよい。対物レンズの倍率としては、１０〜１００倍が好ましい。
また、波長選択機能部材６４としては、光学フィルタ、カットフィルタなどを用いることができる。
光学フィルタとしては、減光（ＮＤ）フィルタ、ダイアフラムレンズなどが挙げられる。さらに、カットフィルタとしては、外光（装置外の照明光）、励起光（励起光の透過成分）、迷光（各所での励起光の散乱成分）、プラズモンの散乱光（励起光を起源とし、センサーチップ表面上の構造体または付着物などの影響で発生する散乱光）、酸素蛍光基質の自家蛍光などの各種ノイズ光を除去するフィルタであって、例えば、干渉フィルタ、色フィルタなどが挙げられる。
光学フィルタとしては、減光（ＮＤ）フィルタ、ダイアフラムレンズなどが挙げられる。さらに、カットフィルタとしては、外光（装置外の照明光）、励起光（励起光の透過成分）、迷光（各所での励起光の散乱成分）、プラズモンの散乱光（励起光を起源とし、センサーチップ表面上の構造体または付着物などの影響で発生する散乱光）、酸素蛍光基質の自家蛍光などの各種ノイズ光を除去するフィルタであって、例えば、干渉フィルタ、色フィルタなどが挙げられる。
なお、センサーチップ３０、光源５２、光検出手段６０によって、ＳＰＦＳ測定を行うためのＳＰＦＳ装置が構成されている。
このように構成された光学式検体検出装置５０では、まず、アナライトを捕捉するためのリガンドをセンサー部材１０の固相膜１６に固相化するため、センサーチップ３０の流路３６に、リガンドを含む抗体溶液を適量送液し、所定時間循環させる。これによって、固相膜にアナライトを捕捉するためのリガンドが固相化されることになる。
次に、アナライトを含む検体液を適量送液し、所定時間循環させる。これによって、金属膜１４上の固相膜１６に固相化されたリガンドにアナライトが捕捉されることになる。
次に、アナライトを標識するための蛍光物質を含んだ蛍光物質溶液を、流路３６に適量送液し、所定時間循環させる。これによって、金属膜１４上の固相化層（固相膜１６）に捕捉されたアナライトが蛍光物質によって標識されることになる。
このようにして、蛍光物質によって標識されたアナライトが、センサー部材１０の反応エリア１０ａに固定化されることになる。この状態で、光源５２から励起光５４を、誘電体部材３２を介して、センサー部材１０の金属膜１４に照射するとともに、金属膜反射光５５を受光手段５８によって受光する。
そして、励起光５４の金属膜１４に対する入射角を所定の角度で変動させることによって、金属膜反射光５５の光強度（以下、「ＳＰＲシグナル」と呼ぶ）と励起光５４の入射角との関係を調べることにより、ＳＰＲ測定を行うことができる。
一方で、光源５２から励起光５４を、誘電体部材３２を介して、センサー部材１０の金属膜１４に照射するとともに、蛍光５９を光検出手段６０によって受光することによって、ＳＰＦＳ測定による蛍光の光量（以下、「ＳＰＦＳシグナル」と呼ぶ）を測定する。
このようにＳＰＲ測定もしくはＳＰＦＳ測定を行うことによって、例えば、事前に作成したアナライト濃度とＳＰＦＳシグナルとに関する検量線と比較することによって、検体液中のアナライトの総量（アナライト濃度）を算出することができる。
なお、このような光学式検体検出装置５０に、本発明のセンサー部材１０を用いる場合には、上述したように、誘電体部材３２にセンサー部材１０を取り付けてセンサーチップ３０とした後、光学式検体検出装置５０に装填してもよいし、光学式検体検出装置５０に装填された誘電体部材３２にセンサー部材１０を取り付けることによって、センサーチップ３０を構成するようにしても構わない。
以上、本発明の好ましい実施の態様を説明してきたが、本発明はこれに限定されることはなく、例えば、上記実施例では、光学式検体検出装置としてＳＰＲ装置及びＳＰＦＳ装置にセンサー部材を適用する例を挙げたが、これに限らず、他の光学式検体検出装置などにも適用できるなど、本発明の目的を逸脱しない範囲で種々の変更が可能である。
図９は、本発明のセンサー部材の製造方法によって製造されたセンサー部材１０を用いて計測された励起光５４の入射角とＳＰＲシグナルとの関係を示すグラフ、図１０は、本発明のセンサー部材の製造方法によって製造されたセンサー部材１０を用いて計測された励起光５４の入射角とＳＰＦＳシグナルとの関係を示すグラフである。
なお、図９及び後述する図１１では、ＳＰＲシグナルとして、励起光５４の光量と金属膜反射光の光量の比率（反射率）を用いている。また、図１０及び後述する図１２では、ＳＰＦＳシグナルとして、ＣＣＤセンサーによって測定された蛍光５９の光量を用いている。
この実施例では、センサー基材１２として、日本ゼオン社製のＺＥＯＮＯＲ（登録商標）フィルム（ＺＦ１４−１８８、屈折率：１．５３、厚さ：１８８μｍ）を用い、金属膜１４は、蒸着によって厚さ４１ｎｍ程度の薄膜として形成されている。
また、誘電体部材３２としては、ガラス製プリズム（ＢＫ７、屈折率：１．５１６８）を用いており、センサー部材１０と誘電体部材３２とは、屈折率整合液（屈折率：１．５１）を介して固定されている。
図１１は、比較例であり、従来のセンサーチップを用いて計測された励起光の入射角とＳＰＲシグナルとの関係を示すグラフ、図１２は、比較例であり、従来のセンサーチップを用いて計測された励起光の入射角とＳＰＦＳシグナルとの関係を示すグラフである。
この比較例では、ガラス製基板（ＢＫ７、厚さ：１０００μｍ、屈折率：１．５１６８）上に蒸着によって金属膜（厚さ：４２ｎｍ程度）が設けられた金属膜基板が、誘電体部材上に固定されている。
なお、誘電体部材としてはガラス製プリズム（ＢＫ７、屈折率：１．５１６８）を用いており、金属膜基板と誘電体部材とは、屈折率整合液（屈折率：１．５１）を介して固定されている。
図９〜１２に示したように、本発明のセンサー部材の製造方法によって製造されたセンサー部材を用いた測定では、ＳＰＲシグナル、ＳＰＦＳシグナルともに、従来のガラス製基板を用いた測定とほぼ同程度という結果が得られた。
このため、本発明のセンサー部材の製造方法を用いることによって、従来と同程度の精度を担保しつつも、容易に大量生産することができ、生産コストを低減することが可能となる。
本発明は、ＡＦＰ糖鎖測定やＣＥＡ糖鎖測定などの臨床試験のような、高精度の測定が要求される分野において使用される光学式検体検出装置の被測定用部材であるセンサーチップを低コストかつ安定的に提供することができる。
１０ センサー部材
１０ａ 反応エリア
１２ センサー基材
１４ 金属膜
１６ 固相膜
１８ 可撓性基材
１８ａ，１８ｂ 両縁部
１９ａ，１９ｂ 凸部
２０ 可撓性基材巻装体
２２ 基材繰り出し装置
２４ 基材巻き取り装置
２６ 金属膜形成手段
２７ 固相膜形成手段
２８ 基材切断手段
２９ 接着剤
３０ センサーチップ
３２ 誘電体部材
３２ｂ 側面
３２ｃ 側面
３４ 反応空間形成部材
３４ａ 反応空間
３５ａ ウェル部材
３５ｂ 流路部材
３６ 流路
３６ａ，３６ｂ 端部
３８ 屈折率整合液
４０ センサーチップ保持部材
４２ 締結部材
４４ シール部材
５０ 光学式検体検出装置
５２ センサーチップ装填部
５２ 光源
５４ 励起光
５５ 金属膜反射光
５６ 偏光フィルタ
５８ 受光手段
５９ 蛍光
６０ 光検出手段
６２ 集光部材
６４ 波長選択機能部材
１００ ＳＰＦＳ装置
１０２ 誘電体部材
１０２ａ 上面
１０２ｂ 側面
１０４ 金属薄膜
１０６ センサーチップ
１０８ センサーチップ装填部
１１０ 光源
１１２ 入射光
１１４ 流路
１１６ センサー領域
１１８ 蛍光
１２０ 光検出手段
１０ａ 反応エリア
１２ センサー基材
１４ 金属膜
１６ 固相膜
１８ 可撓性基材
１８ａ，１８ｂ 両縁部
１９ａ，１９ｂ 凸部
２０ 可撓性基材巻装体
２２ 基材繰り出し装置
２４ 基材巻き取り装置
２６ 金属膜形成手段
２７ 固相膜形成手段
２８ 基材切断手段
２９ 接着剤
３０ センサーチップ
３２ 誘電体部材
３２ｂ 側面
３２ｃ 側面
３４ 反応空間形成部材
３４ａ 反応空間
３５ａ ウェル部材
３５ｂ 流路部材
３６ 流路
３６ａ，３６ｂ 端部
３８ 屈折率整合液
４０ センサーチップ保持部材
４２ 締結部材
４４ シール部材
５０ 光学式検体検出装置
５２ センサーチップ装填部
５２ 光源
５４ 励起光
５５ 金属膜反射光
５６ 偏光フィルタ
５８ 受光手段
５９ 蛍光
６０ 光検出手段
６２ 集光部材
６４ 波長選択機能部材
１００ ＳＰＦＳ装置
１０２ 誘電体部材
１０２ａ 上面
１０２ｂ 側面
１０４ 金属薄膜
１０６ センサーチップ
１０８ センサーチップ装填部
１１０ 光源
１１２ 入射光
１１４ 流路
１１６ センサー領域
１１８ 蛍光
１２０ 光検出手段
Claims (21)
- 誘電体部材上に形成された金属膜に励起光を照射することで検体の検出を行う光学式検体検出装置に用いられるセンサー部材の製造方法であって、
透光性を有する可撓性基材上に金属膜を形成する工程と、
前記可撓性基材上に形成された前記金属膜上に、前記検体を固定化するために用いられる固相膜を形成する工程と、
前記金属膜及び前記固相膜が形成された前記可撓性基材を、所定の大きさに切断する工程と、
を含むセンサー部材の製造方法。 - 長尺状の前記可撓性基材が巻装された可撓性基材巻装体から、前記可撓性基材を順次繰り出すことによって、前記可撓性基材上に前記金属膜を順次形成し、前記金属膜上に前記固相膜を順次形成し、前記金属膜及び前記固相膜が形成された前記可撓性基材を、順次所定の大きさに切断する請求項１に記載のセンサー部材の製造方法。
- 前記可撓性基材の幅方向の両縁部に凸部が設けられている請求項２に記載のセンサー部材の製造方法。
- 前記金属膜が、スパッタリング法または蒸着法によって形成される請求項１から３のいずれかに記載のセンサー部材の製造方法。
- 前記固相膜が、インクジェット塗布によって形成される請求項１から４のいずれかに記載のセンサー部材の製造方法。
- 前記金属膜及び前記固相膜が形成された前記可撓性基材を、打ち抜き加工により所定の大きさに切断する請求項１から５のいずれかに記載のセンサー部材の製造方法。
- 前記金属膜及び前記固相膜が形成された前記可撓性基材を、円形状に打ち抜き加工する請求項６に記載のセンサー部材の製造方法。
- 前記可撓性基材の光学軸に沿って打ち抜き加工する請求項６または７に記載のセンサー部材の製造方法。
- 前記可撓性基材が、ポリエチレンテレフタレートフィルムである請求項８に記載のセンサー部材の製造方法。
- 誘電体部材上に形成された金属膜に励起光を照射することで検体の検出を行う光学式検体検出装置に用いられるセンサーチップの製造方法であって、
前記誘電体部材上に、請求項１から９のいずれかに記載のセンサー部材の製造方法によって製造されたセンサー部材を固定する工程と、
前記センサー部材が固定された誘電体部材上に、前記検体を含む検体液を注入し、前記固相膜と前記検体との反応を行わせる反応空間を形成するための反応空間形成部材を固定する工程と、
を含むセンサーチップの製造方法。 - 前記誘電体部材と前記センサー部材との間に、屈折率整合液を介在させる請求項１０に記載のセンサーチップの製造方法。
- 前記屈折率整合液が、接着剤である請求項１１に記載のセンサーチップの製造方法。
- 前記誘電体部材と前記反応空間形成部材とを締結部材によって固定する請求項１０から１３のいずれかに記載のセンサーチップの製造方法。
- 前記誘電体部材をセンサーチップ保持部材に載置した状態で、前記センサーチップ保持部材と前記反応空間形成部材とによって、前記誘電体部材及び前記センサー部材とを挟持して、締結部材によって固定する請求項１０から１３のいずれかに記載のセンサーチップの製造方法。
- 前記センサー部材を囲繞するようにシール部材を載置し、前記反応空間形成部材と前記誘電体部材とによって、前記シール部材を挟持するように固定する請求項１０から１４のいずれかに記載のセンサーチップの製造方法。
- 前記反応空間形成部材が、前記検体液を一時的に貯留することができるウェル部材である請求項１０から１５のいずれかに記載のセンサーチップの製造方法。
- 前記反応空間形成部材が、前記検体液を前記センサー部材の反応エリアに対して循環させることができる流路部材である請求項１０から１５のいずれかに記載のセンサーチップの製造方法。
- 前記誘電体部材が、天然ポリマーもしくは合成ポリマーから形成されている請求項１０から１７のいずれかに記載のセンサーチップの製造方法。
- 誘電体部材と、該誘電体部材の下方の一方の側面側に配置された光源と、を有する光学式検体検出装置で用いられるセンサー部材の使用方法であって、
前記誘電体部材上に、請求項１から９のいずれかに記載のセンサー部材の製造方法によって製造されたセンサー部材を取り付ける工程と、
前記センサー部材の金属膜に、前記光源から励起光を照射する工程と、
を有するセンサー部材の使用方法。 - 前記光学式検体検出装置は、前記誘電体部材の上方に配置された光検出手段をさらに備える請求項１８のセンサー部材の使用方法。
- 前記光学式検体検出装置は、前記誘電体部材の下方の他方の側面側に配置された受光手段をさらに備える請求項１８のセンサー部材の使用方法。
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