JPWO2013161664A1 - 呈色解析装置 - Google Patents

Abstract

検体溶液中の被験物質に反応し呈色する呈色領域が形成された乾式分析素子の呈色領域における呈色状態を解析する呈色解析装置において、測定光の照射強度斑や受光光学系の受光位置感度斑の影響を無くし、正確な解析を行うことを可能にする。乾式分析素子１２の呈色領域および基準測定板１１０、１１１に対して、測光ヘッド９６により測定光を照射するとともに測定対象からの反射光を画像として２次元的に検出し、呈色領域の画像の画素毎に、黒色基準測定板１１０および白色基準測定板１１１の画像の対応する画素情報を用いて校正処理を行う。

Description

本発明は、検体溶液中の被験物質に反応し呈色する呈色領域が形成された乾式分析素子の呈色領域における呈色状態を解析する呈色解析装置に関するものである。

近年、測定光を測定対象物に照射し、測定対象物により散乱された反射光を検出することにより、種々の検査が行われており、一例として、検体の小滴を乾式分析素子に点着供給して検体中に含まれている特定の化学成分または有形成分を定量分析する比色測定法が行われている。

この比色測定法は、検体を乾式分析素子に点着した後、これをインキュベータ内で所定時間恒温保持して呈色反応（色素生成反応）させ、次いで検体中の所定の生化学物質と乾式分析素子に含まれる試薬との組み合わせにより予め選定された波長を含む測定光をこの乾式分析素子に照射し、乾式分析素子において散乱・反射した光（以下、単に反射光と記載）の光学濃度を測定し、この光学濃度から、予め求めておいた光学濃度と所定の生化学物質の物質濃度との対応を表す検量線を用いて該生化学物質の濃度を求めるものである。

また、このような比色測定法を行う生化学分析装置（呈色解析装置）では、反射光の光学濃度の測定を正確に行うために、特許文献１に示すように、反射光学濃度が既知である基準白板および基準黒板を用いて測光手段の校正を行うことが知られている。

特開昭６３−１０６５６６号公報 特開昭６２−２４７２２９号公報 特開２００５−３００５２８号公報

しかしながら、このような比色測定法を行う生化学分析装置（呈色解析装置）において、特許文献２に示すように呈色領域における反射光を０次元的に検出する場合、呈色領域における測定光の照射強度に斑があったり、受光光学系に受光位置感度斑があると、特許文献１に記載の校正方法を用いても、正確に呈色状態を測定することができないという問題がある。

また、特許文献３に示すように呈色領域における反射光を２次元的に検出したとしても、特許文献１に記載の校正方法では、検出領域に対して一律に校正を行うことになるため、やはり測定光の照射強度斑や受光光学系の受光位置感度斑の影響まで無くすことはできない。

本発明はかかる点に鑑み、検体溶液中の被験物質に反応し呈色する呈色領域が形成された乾式分析素子の呈色領域における呈色状態を解析する呈色解析装置において、測定光の照射強度斑や受光光学系の受光位置感度斑の影響を無くし、正確な解析を行うことが可能な呈色解析装置を提供することを目的とするものである。

本発明の呈色解析装置は、検体溶液中の被験物質に反応し呈色する呈色領域が形成された乾式分析素子の呈色領域における呈色状態を解析する呈色解析装置であって、乾式分析素子または予め決められた光学濃度（ＯＤ：Optical Density）を有する基準測定板に測定光を照射する測定光照射手段と、乾式分析素子または基準測定板に照射された測定光の反射光を、２次元状に配列された受光素子で受光し、乾式分析素子または基準測定板を表す画像を構成する画素の値を示す画素信号を出力する撮像手段と、測定光を照射させた乾式分析素子の呈色領域を撮像手段により撮像させて呈色画素信号を取得する制御と、呈色画素信号を取得した際の測定光照射手段に対する乾式分析素子の位置と同一の位置に配置された第１の基準測定板に対して測定光を照射させ撮像手段により撮像させて第１の画素信号を取得する制御と、を行う制御手段と、呈色画素信号および第１の画素信号に基づき、画像上で同一の位置にある画素の値を各々用いて、呈色画素信号が表す呈色領域の画像の画素毎に校正処理を行う校正手段と、校正手段によって校正された呈色画素信号に基づいて被験物質を定量する演算手段とを備えたことを特徴とする。

ここで、校正手段は、式（１）に基づいて呈色領域の画像の画素毎に校正処理を行うものとしてもよい。

ここで、ＯＤｓ：呈色領域の検出画像の各画素と対応する位置における光学濃度、ＯＤｗ：基準測定板の検出画像の各画素と対応する位置における光学濃度、ＡＤｓ：呈色領域の検出画像の各画素の信号値、ＡＤｗ：基準測定板の検出画像の各画素の信号値とする。

また、制御手段は、第１の基準測定板と光学濃度が異なり、かつ呈色画素信号を取得した際の測定光照射手段に対する乾式分析素子の位置と同一の位置に配置された第２の基準測定板に対して測定光を照射させ撮像手段により撮像させて第２の画素信号を取得するものとし、校正手段は、呈色画素信号、第１の画素信号および第２の画素信号に基づき、画像上で同一の位置にある画素の値を各々用いて、呈色画素信号が表す呈色領域の画像の画素毎に校正処理を行うものとしてもよい。

ここで、校正手段は、式（２）に基づいて呈色領域の画像の画素毎に校正処理を行うものとしてもよい。

ここで、ＯＤｓ：呈色領域の検出画像の各画素と対応する位置における光学濃度、ＯＤｂ：光学濃度が高い方の基準測定板の検出画像の各画素と対応する位置における光学濃度、ＯＤｗ：光学濃度が低い方の基準測定板の検出画像の各画素と対応する位置における光学濃度、ＡＤｓ：呈色領域の検出画像の各画素の信号値、ＡＤｂ：光学濃度が高い方の基準測定板の検出画像の各画素の信号値、ＡＤｗ：光学濃度が低い方の基準測定板の検出画像の各画素の信号値とする。

なお、呈色領域で検出されることが想定される光学濃度は、呈色領域の種類によって変化するが概ね０．１〜２．０程度である。そのため、２つの基準測定板のうち光学濃度が高い方の光学濃度は２．０以上、光学濃度が低い方の光学濃度は０．１以下に設定すれば、全ての場合において呈色解析装置の読取手段に対してより正確な校正を行わせることが可能となるが、極度に高い光学濃度の基準測定板や低い光学濃度の基準測定板を設けることはコスト上昇につながるおそれがある。従って、２つの基準測定板のうち光学濃度が高い方の光学濃度は１．５以上、光学濃度が低い方の光学濃度は０．５以下に設定すれば、大体の場合において呈色解析装置の読取手段に対してより正確な校正を行わせることが可能となるので好ましい。

また、測定光照射手段は、予め定められた照射領域に対して測定光を照射するものとし、さらに乾式分析素子および／または基準測定板を照射領域に移動させる移動手段を備えてもよい。

また、測定光照射手段の光源はＬＥＤとしてもよい。

本発明による呈色解析装置によれば、呈色領域における反射光を画像として２次元的に検出するとともに、少なくとも１枚の基準測定板の画像を取得して、この基準測定板の画像に基づいて呈色領域の画像の画素毎に校正処理を行うようにしたので、測定光の照射強度斑や受光光学系の受光位置感度斑の影響を無くし、正確な解析を行うことが可能となる。

この場合、式（１）に基づいて呈色領域の画像の画素毎に校正処理を行うことで、より正確な校正処理を行うことが可能となる。

また、２枚の基準測定板の画像を取得して、２枚の基準測定板の画像に基づいて呈色領域の画像の画素毎に校正処理を行うようにすることで、より正確な校正処理を行うことが可能となる。

この場合、式（２）に基づいて呈色領域の画像の画素毎に校正処理を行うことで、より正確な校正処理を行うことが可能となる。

また、２つの基準測定用領域のうち光学濃度が高い方の光学濃度を１．５以上かつ２．０以下、光学濃度が低い方の光学濃度を０．１以上かつ０．５以下とすることにより、大体の場合において生化学分析装置の測光手段に対して正確な校正を行わせることが可能となる。

また、測定光照射手段を、予め定められた照射領域に対して測定光を照射するものとし、さらに乾式分析素子および／または基準測定板を照射領域に移動させる移動手段を備えれば、簡単な構成で本発明の呈色解析装置を実現させることができる。

また、本発明による呈色解析装置では測定光の照射強度斑や受光光学系の受光位置感度斑の影響を無くすことが可能であるため、測定光照射手段の光源として斑の生じやすいＬＥＤを用いることも可能となり、さらに受光位置感度斑のある共焦点光学系を用いることも可能となり、これにより光源や受光系の構成を簡素化して低コスト化を図ることができる。

本発明の一実施形態である生化学分析装置（呈色解析装置）の概略構成を示す部分断面正面図 上記生化学分析装置の素子搬送位置での点着機構を除く要部機構の平面図 図１の乾式分析素子の搬送経路部分の断面正面図 上記生化学分析装置の測光ヘッドの断面正面図 上記生化学分析装置における黒色基準測定板の検出画像例（ａ）、呈色領域の検出画像例（ｂ）、白色基準測定板の検出画像例（ｃ） 上記生化学分析装置における校正後の呈色領域の画像例

以下、本発明の一実施形態である生化学分析装置（呈色解析装置）について図面を用いて説明する。図１は本発明の一実施形態である生化学分析装置（呈色解析装置）の概略構成を示す部分断面正面図、図２は上記生化学分析装置の素子搬送位置での点着機構を除く要部機構の平面図、図３は図１の乾式分析素子の搬送経路部分の断面正面図、図４は上記生化学分析装置の測光ヘッドの断面正面図、図５は上記生化学分析装置における黒色基準測定板の検出画像例（ａ）、呈色領域の検出画像例（ｂ）、白色基準測定板の検出画像例（ｃ）、図６は上記生化学分析装置における校正後の呈色領域の画像例である。

図１〜図４により生化学分析装置１の全体構成を説明する。この生化学分析装置１の測定機構は、サンプルトレイ２、点着部３、第１のインキュベータ４、第２のインキュベータ５、点着機構６、素子搬送機構７、移送機構８、チップ廃却部９、素子廃却機構１０および各種機構を制御する制御部などを備えてなる。

図２に示すようにサンプルトレイ２は円形で、検体を収容した検体容器１１、未使用の乾式分析素子１２（比色タイプの乾式分析素子および電解質タイプの乾式分析素子）を収容した素子カートリッジ１３、消耗品（ノズルチップ１４、希釈液容器１５、混合カップ１６および参照液容器１７）を搭載する。なお、検体容器１１は検体アダプタ１８を介して搭載され、ノズルチップ１４はチップラック１９に多数収納されて搭載される。

点着部３は、サンプルトレイ２の中心線の延長上に配置され、搬送された乾式分析素子１２に血漿、全血、血清、尿などの検体の点着が行われるもので、点着機構６によって比色測定タイプの乾式分析素子１２には検体を、電解質タイプの乾式分析素子１２には検体と参照液を点着する。この点着部３に続いてノズルチップ１４が廃却されるチップ廃却部９が配置されている。

第１のインキュベータ４は円形で、チップ廃却部９の延長位置に配置され、比色タイプの乾式分析素子１２を収容して所定時間恒温保持し、比色測定を行う。第２のインキュベータ５（図２参照）は、点着部３の側方における隣接位置に配設され、電解質タイプの乾式分析素子１２を収容して所定時間恒温保持し、電位差測定を行う。

素子搬送機構７（図３参照）は、詳細は示していないが、前記サンプルトレイ２の内部に配設され、このサンプルトレイ２の中心と第１のインキュベータ４の中心とを結び、点着部３およびチップ廃却部９を通る直線状の素子搬送経路Ｒ（図２）に沿って、乾式分析素子１２をサンプルトレイ２から点着部３へ、さらに第１のインキュベータ４へ搬送する素子搬送部材７１（搬送バー）を備える。素子搬送部材７１はガイドロッド３８により摺動自在に支持され、不図示の駆動機構によって往復移動操作され、先端部は縦板３４のガイド穴３４ａに挿入され、このガイド穴３４ａを摺動する。

移送機構８は点着部３を兼ねて設置され、点着部３から第２のインキュベータ５へ、素子搬送経路Ｒと直交する方向に、電解質タイプの乾式分析素子１２を移送する。

点着機構６は上部に配設され、昇降移動する点着ノズル４５が前述の素子搬送経路Ｒと同一直線上を移動し、検体および参照液の点着、希釈液による検体の希釈混合を行う。点着ノズル４５は、先端にノズルチップ１４を装着し、該ノズルチップ１４内に検体、参照液等を吸引し吐出するもので、その吸引吐出を行う不図示のシリンジ手段が付設され、使用後のノズルチップ１４はチップ廃却部９で外されて落下廃却される。

素子廃却機構１０（図２参照）は第１のインキュベータ４に付設され、測定後の比色タイプの乾式分析素子１２を第１のインキュベータ４の中心部に押し出して落下廃棄する。なお、前記素子搬送機構７によって廃却することもできる。また、第２のインキュベータ５で測定した後の電解質タイプの乾式分析素子１２は、前記移送機構８によって廃却穴６９に廃棄される。

また、サンプルトレイ２の近傍には、血液から血漿を分離する不図示の血液濾過ユニットが設置されている。

上記各部の機構を、以下に具体的に説明する。まず、サンプルトレイ２は、正転方向および逆転方向に回転駆動される円盤状の回転ディスク２１と、その中央部の円盤状の非回転部２２とを有する。

回転ディスク２１には、図２に示すように、各検体を収容した採血管等の検体容器１１を検体アダプタ１８を介して保持するＡ〜Ｅの５つの検体搭載部２３と、これに隣接して各検体の測定項目に対応して通常複数の種類が必要とされる未使用の乾式分析素子１２を積み重ねた状態で収容した素子カートリッジ１３を保持する５つの素子搭載部２４と、多数のノズルチップ１４を保持孔に並んで収容したチップラック１９を保持する２つのチップ搭載部２５と、希釈液を収容した３つの希釈液容器１５を保持する希釈液搭載部２６と、希釈液と検体とを混合するための混合カップ１６（多数のカップ状凹部が配置された成形品）を保持するカップ搭載部２７とが円弧状に配置されている。

また、非回転部２２には、素子搬送経路Ｒの延長上で点着ノズル４５の移動範囲に、参照液を収容した参照液容器１７を保持する筒状の参照液搭載部２８が設けられ、この参照液搭載部２８には、参照液容器１７の開口部を開閉する蒸発防止蓋３５（図１）が設置されている。

蒸発防止蓋３５は、下端が非回転部２２に揺動可能に枢支された揺動部材３７に保持され、閉方向に付勢されている。揺動部材３７の上端係止部３７ａが点着機構６の移動フレーム４２の下端角部４２ａと当接可能であり、参照液の吸引時に近接移動した移動フレーム４２により揺動部材３７が開方向に揺動され、蒸発防止蓋３５が参照液容器１７を開口して点着ノズル４５による参照液吸引が可能となる。その他の状態では蒸発防止蓋３５が参照液容器１７の開口部を閉塞して参照液の蒸発を防止し、その濃度変化による測定精度の低下を阻止する。

前記回転ディスク２１は、外周部が支持ローラ３１で支持され、中心部が不図示の支持軸に回転自在に保持されている。また、回転ディスク２１の外周には、不図示のタイミングベルトが巻き掛けられ、駆動モータによって正転方向または逆転方向に回転駆動される。非回転部２２は上記支持軸に回転不能に取り付けられている。

前記素子カートリッジ１３は、図３に示すように、上方から未使用の乾式分析素子１２が混在状態で通常複数枚重ねられて挿入される。前記素子搭載部２４に装填されると、下端部が素子搭載部２４の底壁２４ａに保持され、素子搬送面と同一高さに最下端部の乾式分析素子１２が位置し、最下端部の前面側には１枚の乾式分析素子１２のみが通過し得る開口１３ａが、後面側には素子搬送部材７１が挿通可能な開口１３ｂが形成されている。

また、乾式分析素子１２の下面に付与された素子情報を素子カートリッジ１３の下方から読み取れるように、素子カートリッジ１３の底面には窓部１３ｃが、素子搭載部２４の底壁２４ａにも窓部２４ｂがそれぞれ形成されている。

そして、サンプルトレイ２の下方に、乾式分析素子１２の不図示のドット配列パターンによる素子情報を読み取る読取機３３が設置されている。この読取機３３は、図３に示す素子搬送位置から、サンプルトレイ２の作動により、回転ディスク２１が回動し、図３に示すように、検体容器１１（検体搭載部２３）が点着ノズル４５の移動経路（素子搬送経路Ｒ）上の吸引位置に移動したときに、その検体の測定に使用する乾式分析素子１２を収容した素子カートリッジ１３（素子搭載部２４）が移動した位置の下方に設置されている。つまり、図示の場合、読取機３３は、検体搭載部２３と素子搭載部２４との位相ピッチだけ素子搬送経路Ｒからずれた位相角度で、素子搭載部２４の回転位置に設置されている。なお、図３では回転ディスク２１を一部切除して読取機３３を示し、図３では読取機３３を便宜的に素子搬送経路Ｒにある素子搭載部２４の下方に示している。

上記読取機３３は、ドット記録方式に対応してＣＣＤカメラで構成される。この読取機３３による乾式分析素子１２の素子情報の読み取りは、対応する検体容器１１からの検体吸引および乾式分析素子１２の搬送に先行して行う。この読取機３３により乾式分析素子１２に関連する、試薬種別情報、試薬ロット情報、光学濃度を測定するのに必要な情報、光学濃度から濃度を算出するために必要な情報等を求めることができ、さらに、記録パターン等から、表裏および前後方向が認識できる。これにより、セット不良が検出でき、ワーニングを発することが可能である。

また、前記検体アダプタ１８は筒状に形成され、上部から検体容器１１が挿入される。この検体アダプタ１８は、不図示の識別部を有し、検体の種類（処理情報）、検体容器１１の種類（サイズ）等の情報が設定され、測定の初期時点でサンプルトレイ２の外周部に配設された識別センサ３０（図２）によってその識別が読み取られ、検体の希釈の有無、血漿濾過の有無などが判別されると共に、検体容器１１のサイズに伴う液面変動量が算出され、それに応じた処理制御が行われる。血漿濾過が必要な検体容器１１に対しては、アダプタ１８に検体容器１１を挿入した上に、濾過フィルターを備えたホルダーがスペーサ（いずれも不図示）を介して装着される。

点着部３および移送機構８は、サンプルトレイ２と第１のインキュベータ４との間に素子搬送経路Ｒと直交する方向に長い支持台６１を備え、その上に移動可能に摺動枠６２が設置されている。この摺動枠６２には、点着用開口６３ａ（図３）が形成された第１素子押え６３および第２素子押え６４が隣接して一体に移動可能に装着されている。第１素子押え６３（第２素子押え６４も同様）は、支持台６１に面する底面に、前記素子搬送経路Ｒに沿って乾式分析素子１２が通過する凹部６３ｂを有する。また、摺動枠６２は、一端部がガイドバー６５に案内され、他端部側の長溝６２ａにピン６６が係合され、さらに、ラックギヤ６２ｂに駆動モータ６８の駆動ギヤ６７が噛合して移動される。支持台６１には、第２のインキュベータ５および廃却穴６９が設置されている。

図２のように、第１素子押え６３が点着部３に位置している際には、点着後の比色タイプの乾式分析素子１２は素子搬送機構によって押し出されて第１のインキュベータ４に移送される。一方、電解質タイプの乾式分析素子１２への点着が行われると、摺動枠６２が移動されて点着後の乾式分析素子１２は第１素子押え６３に保持されたまま支持台６１上を滑るように第２のインキュベータ５に移送され、電位差測定が行われる。その際には、第２素子押え６４が点着部３（点着位置）に移動し、その後に搬送される比色タイプの乾式分析素子１２に対する検体の点着および第１のインキュベータ４への搬送が可能である。第２のインキュベータ５での測定が完了すると、摺動枠６２がさらに移動されて測定後の乾式分析素子１２を廃却穴６９に移送して落下廃却する。

なお、比色タイプの乾式分析素子１２を搬送する際には第２素子押え６４を点着部３に移動させておき、電解質タイプの乾式分析素子１２が搬送されるときのみ、第１素子押え６３を点着部３に移動させるようにしてもよい。

また、上記撮像部材３３は、ドット配列パターンの読み取りのほか、他の情報の読み取りを行うようになっている。そのために、不図示の追加光源が設置されている。この追加光源としては、赤外用光源、劣化検出用光源、など特定波長を有する光源が検出態様に応じて設置される。この情報読取機による点着情報、その他の読み取りについては後述する。

点着機構６（図１）は、固定フレーム４０の水平ガイドレール４１に、横方向に移動可能に保持された移動フレーム４２を備え、この移動フレーム４２に昇降移動可能に２本の点着ノズル４５が設置されている。移動フレーム４２には中央に縦ガイドレール４３が固着され、この縦ガイドレール４３の両側に２つのノズル固定台４４が摺動自在に保持されている。ノズル固定台４４の下部には、それぞれ点着ノズル４５の上端部が固着され、上部に上方に延びる軸状部材が駆動伝達部材４７に挿通されている。ノズル固定台４４と駆動伝達部材４７との間に介装された圧縮バネにより、ノズルチップ１４の嵌合力を得るようになっている。ノズル固定台４４は駆動伝達部材４７と一体に上下移動可能であると共に、点着ノズル４５の先端部にノズルチップ１４を嵌合する際に、圧縮バネの圧縮でノズル固定台４４に対して駆動伝達部材４７が下降移動可能である。上記駆動伝達部材４７は、上下のプーリ４９に張設されたベルト５０に固定され、不図示のモータによるベルト５０の走行に応じて上下移動する。なお、ベルト５０の外側部位には、バランスウェイト５１が取り付けられ、非駆動時の点着ノズル４５の下降移動が防止される。

また、移動フレーム４２は不図示のベルト駆動機構によって横方向に駆動され、２つのノズル固定台４４は独自に上下移動するように、その横移動および上下移動が制御され、２つの点着ノズル４５は、一体に横移動すると共に、独自に上下移動するようになっている。例えば、一方の点着ノズル４５は検体用であり、他方の点着ノズル４５は希釈液用および参照液用である。

両点着ノズル４５は棒状に形成され、内部に軸方向に延びるエア通路が設けられ、下端にはピペット状のノズルチップ１４がシール状態で嵌合される。この点着ノズル４５にはそれぞれ不図示のシリンジポンプ等に接続されたエアチューブが連結され、吸引・吐出圧が供給される。また、この吸引圧力の変化に基づき検体等の液面検出が行えるようになっている。

チップ廃却部９は、搬送経路Ｒを上下方向に交差して設けられ、上部材８１および下部材８２を備える。このチップ廃却部９における支持台６１には、楕円形に開口された落下口８３が形成されている。上部材８１は支持台６１の上面に固着され、落下口８３の直上部位には係合切欠き８４が設けられ、下部材８２は支持台６１の下面に落下口８３の下方を囲むように筒状に形成され、落下するノズルチップ１４をガイドするようになっている。

そして、ノズルチップ１４が装着されている点着ノズル４５を、上部材８１内に下降させてから横方向に移動させ、その係合切欠き８４にノズルチップ１４の上端を係合してから、点着ノズル４５を上昇移動させてノズルチップ１４を抜き取り、外れたノズルチップ１４は落下口８３を通して落下廃却される。

比色測定を行う第１のインキュベータ４は、外周部に円環状の回転部材（移動手段）８７を備え、この回転部材８７は内周下部に固着された傾斜回転筒８８が下部のベアリング８９に支持されて回転自在である。回転部材８７の上部に上位部材９０が一体に回転可能に配設されている。上位部材９０の底面は平坦であり、回転部材８７の上面には円周上に所定間隔で複数（図２の場合１３個）の凹部が形成されて両部材８７，９０間にスリット状空間による素子室９１が形成され、この素子室９１の底面の高さは搬送面の高さと同一に設けられている。また、傾斜回転筒８８の内孔は測定後の乾式分析素子１２の廃却孔９２に形成され、素子室９１の乾式分析素子１２がそのまま中心側に移動されて落下廃却される。なお、図２において、素子室９１は、その回転部材８７上における配置のみを示している。

また、回転部材８７の上部には、黒色基準測定板１１０および白色基準測定板１１１が一体に回転可能に配設されている。黒色基準測定板の光学濃度は１．５以上、白色基準測定板の光学濃度は０．５以下の予め既知の値に設定されている。なお、黒色基準測定板１１０および白色基準測定板１１１の下方には不図示の開口窓が形成され、この開口窓を通して図２に示す位置に配設された測光ヘッド９６による反射光学濃度の測定が行われる。

上位部材９０には図示しない加熱手段が配設され、その温度調整によって素子室９１内の乾式分析素子１２を所定温度に恒温保持する。また上位部材９０には、図３に示すように、素子室９１に対応して乾式分析素子１２のマウントを上から押えて検体の蒸発防止を行う押え部材９３が配設されている。上位部材９０の上面には保温カバー９４が配設される一方、この第１のインキュベータ４は全体が遮光カバー９５によって覆われる。さらに、回転部材８７の各素子室９１の底面中央には測光用の開口窓９１ａが形成され、この開口窓９１ａを通して図２に示す位置に配設された測光ヘッド９６による乾式分析素子１２の反射光学濃度の測定が行われる。第１のインキュベータ４の回転駆動は、不図示のベルト機構により行われ、往復回転駆動される。

比色タイプの乾式分析素子１２は、図４に示すように、樹脂等により形成された基板１４０の一部に呈色領域１４１が形成されたものであり、この呈色領域１４１は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）やポリスチレン等の有機ポリマーシート等のプラスチックシートからなる光透過性の支持層１４１ｃ上に、反応層１４１ｂが塗布または接着等により積層され、さらにこの上に展開層１４１ａがラミネート法等により積層されたものである。

測光ヘッド９６は、図４に示すように、黒色基準測定板１１０、白色基準測定板１１１、もしくは呈色領域１４１に測定光を照射するための光源であるＬＥＤ（測定光照射手段）１２０と、受光した光を光電変換する撮像素子（撮像手段）１２１と、この撮像素子１２１に光を結像させる集束レンズ１２２および１２４と、ＬＥＤ１２０から発せられる測定に不要な赤外光を遮断するＩＲカットフィルタ―１２３と、集束レンズ１２２，１２４、およびＩＲカットフィルタ―１２３を保持するレンズホルダ１２６とから構成されている。そしてアパーチャー１２５を集束レンズ１２４で集光した位置に配置することで、いわゆる“共焦点光学系”を形成し、測定対象の所定の領域以外から光をカットすることができる。上記ＬＥＤ１２０およびレンズホルダ１２６は鏡筒１２７により保持されている。

なお、ＬＥＤについては、図４に示すような保護用の樹脂がレンズとして機能する砲弾型ＬＥＤに限定されるものではなく、レンズのない表面実装型ＬＥＤ等、どのような形態のものでも構わないが、一般的に砲弾型ＬＥＤの方が照射強度斑は大きいが単位面積当たりの照射光量が大きいため、本発明の恩恵を受けやすい。

また、検出対象により様々な呈色反応スペクトルの乾式分析素子があるため、より汎用性のある装置には、４００ｎｍ、４１５ｎｍ、５０５ｎｍ、５４０ｎｍ、５７７ｎｍ、６００ｎｍ、６２５ｎｍ，６５０ｎｍ等の波長の異なる複数のＬＥＤを具備するのが一般的である。この場合には、読取機３３から得た情報に基づき決められた所定の波長のＬＥＤを点灯する。また、波長によっては出力の高いＬＥＤが入手できない場合も考えられるが、その場合には同じ波長のＬＥＤを複数用いて出力を向上させてもよい。

演算手段１３０は、呈色領域１４１の画像の画素毎に、２つの基準測定板の画像の対応する画素情報を用いて校正処理を行う校正手段としての機能を有する他、校正された呈色画素信号に基づいて被験物質を定量する機能を有する。演算手段１３０における処理の結果は、モニターやプリンター等の出力手段１３１に出力される。

廃却機構１０は、外周側から中心方向に素子室９１内に進退移動する廃却バー１０１を備えている。この廃却バー１０１は後端部が水平方向に走行するベルト１０２に固定され、駆動モータ１０３の駆動によるベルト１０２の走行に応じ、素子室９１から測定後の乾式分析素子１２を押し出して廃却する。なお、廃却孔９２の下方には測定後の乾式分析素子１２を回収する回収箱が配設される。

また、イオン活量を測定する第２のインキュベータ５は、前述の摺動枠６２の第１素子押え６３が上位部材となり、その底部の凹部によって測定本体９７の上面との間に１つの素子室が形成される。この第２のインキュベータ５には、図示しない加熱手段が配設され、その温度調整によって乾式分析素子１２のイオン活量を測定する部分を所定温度に恒温加熱する。さらに、測定本体９７の側辺部にはイオン活量測定のための３対の電位測定用プローブ９８が出没して乾式分析素子１２のイオン選択電極に接触可能に設けられている。

なお、不図示の血漿濾過ユニットは、サンプルトレイ２に保持された検体容器１１（採血管）の内部に挿入され上端開口部に取り付けられたガラス繊維からなるフィルターを有する不図示のホルダーを介して血液から血漿を分離吸引し、ホルダー上端のカップ部に濾過された血漿を保持するようになっている。

上記のような生化学分析装置１の動作、測定条件の設定等は、不図示の筐体に設置された不図示の操作パネルからの入力によって行われる。この操作パネルは、不図示の制御部（制御手段）に接続され、そこに登録されている制御プログラムに基づく測定演算処理が設定され、自動測定動作、手動測定動作、緊急測定動作、キャリブレーション（校正）動作、印刷動作などが選択実行される。

次いで、前述の生化学分析装置１の全体動作について説明する。まず、分析を行う前に、サンプルトレイ２の各搭載部２３〜２８に、各検体を収容した検体容器１１、乾式分析素子１２を装填した素子カートリッジ１３、ノズルチップ１４を収容したチップラック１９、混合カップ１６、希釈液容器１５および参照液容器１７を搭載して、測定準備を行う。

その後、分析処理をスタートする。まず、血漿濾過が必要な検体の場合には、血液濾過ユニットにより、検体容器１１内の全血を濾過して血漿成分を得る。次に、回転ディスク２１を回転させて測定する検体の素子カートリッジ１３を点着部３に対応する素子取り出し位置に停止させ、乾式分析素子１２を素子搬送機構によって素子カートリッジ１３から取り出して点着部３に搬送する。なお、点着部３に搬送される前に、乾式分析素子１２に付与された分析情報が読み取られ、その後の動作が制御される。

そして、測定項目が比色測定の場合は、素子押え６４が点着部に位置している状態で、乾式分析素子１２の搬送を行い、続いてサンプルトレイ２を回転させて点着ノズル４５の下方にチップラック１９のノズルチップ１４を移動させ、点着ノズル４５に装着する。続いて検体容器１１を移動させ、点着ノズル４５を下降してノズルチップ１４に検体を吸引し、点着ノズル４５を点着部３に移動して、乾式分析素子１２に検体を点着する。

そして、検体が点着された比色タイプの乾式分析素子１２が第１のインキュベータ４に挿入される。次に、素子室９１を回転して、所定時間恒温保持した後、挿入された乾式分析素子１２を順次測光ヘッド９６の位置に移動させ、乾式分析素子１２の反射光学濃度の測定が行われる。

測定時に乾式分析素子１２の呈色領域１４１において散乱・反射した反射光は、反応層１４１ｂ中で生成された色素量に応じた光情報（具体的には光量）を担持しており、この光情報を担持した反射光が撮像素子１２１により検出され、図５（ｂ）に示すような、呈色領域１４１の検出画像が取得される。

また、既知の異なる光学濃度である黒色基準測定板１１０および白色基準測定板１１１に対しても測光ヘッド９６により反射光学濃度の測定が行われ、演算手段２３において、図５（ａ）および（ｃ）に示すような、黒色基準測定板１１０および白色基準測定板１１１の検出画像が取得される。なお、先の記載したように乾式分析素子１２の種類に応じてＬＥＤの照明波長を変更する場合には、黒色基準測定板１１０および白色基準測定板１１１の測定も波長毎にそれぞれ行う必要がある。

なお、黒色基準測定板１１０および白色基準測定板１１１の検出画像を取得するタイミングについては、装置を出荷する前に測定したり、測光ヘッド９６を交換する際に測定したり、乾式分析素子１２に対して測定を行う毎に取得したり、装置の起動時に取得したり、所定時間毎に取得したりする等、どのようなタイミングで取得してもよいが、いずれにしても、現在の状態を反映するという意味で、基準測定板の画像は最新のものを後述の演算に用いるのが望ましい。

演算手段１３０は、式（２）に基づいて、呈色領域１４１の画像を表す画素毎に、黒色基準測定板１１０および白色基準測定板１１１の検出画像の対応する画素情報を用いて校正処理を行う。ここで、対応する画素とは、呈色領域１４１の画像を表す画素、黒色基準測定板１１０の画像を表す画素または白色基準測定板１１１の画像を表す画素において、測定光の当たり方および撮像位置の関係が同一となる画素のことである。本実施の形態では、素子室９１を回転させることにより、ＬＥＤ１２０および撮像素子１２１を有する測光ヘッド９６に対して、同一の位置で呈色領域１４１、黒色基準測定板１１０および白色基準測定板１１１を撮像している。この場合、それぞれの画像を表す画素における対応する画素は、画像上で同一の位置にある画素、すなわち、撮像素子１２１上で同一の位置にある画素となる。このような校正処理の結果、図６に示すような、測定光の照射強度斑や受光光学系の受光位置感度斑の影響が無い、校正後の呈色領域１４１の画像を取得することができる。なお、測定光の当たり方および撮像位置の関係が同一であれば、必ずしも測光ヘッド９６を固定して撮像する必要はない。例えば、呈色領域１４１、黒色基準測定板１１０または白色基準測定板１１１の位置を固定して、測光ヘッド９６の位置を移動させて撮像を行っても良い。

ここで、ＯＤｓ：呈色領域の検出画像の各画素と対応する位置における光学濃度、ＯＤｂ：黒色基準測定板の検出画像の各画素と対応する位置における光学濃度、ＯＤｗ：白色基準測定板の検出画像の各画素と対応する位置における光学濃度、ＡＤｓ：呈色領域の検出画像の各画素の信号値、ＡＤｂ：黒色基準測定板の検出画像の各画素の信号値、ＡＤｗ：白色基準測定板の検出画像の各画素の信号値とする。

そして、この校正後の呈色領域１４１の画像に基づいて、反応層１４１ｂ中で生成された色素の光学濃度を判定し、次に、光学濃度−物質濃度（または活性）の変換関数である検量線や読取機３３で得たロット補正情報を用い、試料液中の所定の生化学物質の物質濃度を特定するための演算処理を実施する。

測定終了後、測定済みの乾式分析素子１２は中心側に押し出して廃却する。測定結果を出力し、使用済みのノズルチップ１４をチップ廃却部９で点着ノズル４５から外して下方に落下廃却し、処理を終了する。

上記のような態様とすることにより、比色測定において測定光の照射強度斑や受光光学系の受光位置感度斑の影響を無くし、正確な解析を行うことが可能となる。

以上、本発明の好ましい実施の形態について説明したが、本発明は上記実施の形態に限定されるものではない。

例えば、基準測定板については白色基準測定板のみを設けて校正を行うようにしてもよく、その場合には式（１）に基づいて校正処理を行えばよい。

ここで、ＯＤｓ：呈色領域の検出画像の各画素と対応する位置における光学濃度、ＯＤｗ：基準測定板の検出画像の各画素と対応する位置における光学濃度、ＡＤｓ：呈色領域の検出画像の各画素の信号値、ＡＤｗ：基準測定板の検出画像の各画素の信号値とする。

また、上記以外にも、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良や変形を行なってもよいのは勿論である。

１ 生化学分析装置
２ サンプルトレイ
３ 点着部
４ 第１のインキュベータ
５ 第２のインキュベータ
６ 点着機構
７ 素子搬送機構
８ 移送機構
９ チップ廃却部
１０ 素子廃却機構
１２ 乾式分析素子
９６ 測光ヘッド
１１０ 黒色基準測定板
１１１ 白色基準測定板
１２０ ＬＥＤ
１２１ 撮像素子
１２２，１２４ 集束レンズ
１２３ ＩＲカットフィルタ―１２６ レンズホルダ
１２７ 鏡筒
１３０ 演算手段
１３１ 出力手段
１４０ 基板
１４１ 呈色領域
１４１ａ 展開層
１４１ｂ 反応層
１４１ｃ 支持層

Claims (8)

1. 検体溶液中の被験物質に反応し呈色する呈色領域が形成された乾式分析素子の前記呈色領域における呈色状態を解析する呈色解析装置であって、
   前記乾式分析素子または予め決められた光学濃度を有する基準測定板に測定光を照射する測定光照射手段と、
   前記乾式分析素子または前記基準測定板に照射された前記測定光の反射光を、２次元状に配列された受光素子で受光し、前記乾式分析素子または前記基準測定板を表す画像を構成する画素の値を示す画素信号を出力する撮像手段と、
   前記測定光を照射させた前記乾式分析素子の前記呈色領域を前記撮像手段により撮像させて呈色画素信号を取得する制御と、該呈色画素信号を取得した際の前記測定光照射手段に対する前記乾式分析素子の位置と同一の位置に配置された第１の基準測定板に対して前記測定光を照射させ前記撮像手段により撮像させて第１の画素信号を取得する制御と、を行う制御手段と、
   前記呈色画素信号および前記第１の画素信号に基づき、画像上で同一の位置にある画素の値を各々用いて、前記呈色画素信号が表す前記呈色領域の画像の画素毎に校正処理を行う校正手段と、
   該校正手段によって校正された前記呈色画素信号に基づいて前記被験物質を定量する演算手段と
   を備えたことを特徴とする呈色解析装置。
2. 前記校正手段が、式（１）に基づいて前記呈色領域の画像の画素毎に校正処理を行うものである請求項１記載の呈色解析装置。
   

   

   ここで、
   ＯＤｓ：呈色領域の検出画像の各画素と対応する位置における光学濃度
   ＯＤｗ：基準測定板の検出画像の各画素と対応する位置における光学濃度
   ＡＤｓ：呈色領域の検出画像の各画素の信号値
   ＡＤｗ：基準測定板の検出画像の各画素の信号値
   とする。
3. 前記制御手段が、前記第１の基準測定板と光学濃度が異なり、かつ前記呈色画素信号を取得した際の前記測定光照射手段に対する前記乾式分析素子の位置と同一の位置に配置された第２の基準測定板に対して前記測定光を照射させ前記撮像手段により撮像させて第２の画素信号を取得するものであり、
   前記校正手段が、前記呈色画素信号、前記第１の画素信号および前記第２の画素信号に基づき、画像上で同一の位置にある画素の値を各々用いて、前記呈色画素信号が表す前記呈色領域の画像の画素毎に校正処理を行うものである
   請求項１または２記載の呈色解析装置。
4. 前記校正手段が、式（２）に基づいて前記呈色領域の画像の画素毎に校正処理を行うものである請求項３記載の呈色解析装置。
   

   

   ここで、
   ＯＤｓ：呈色領域の検出画像の各画素と対応する位置における光学濃度
   ＯＤｂ：光学濃度が高い方の基準測定板の検出画像の各画素と対応する位置における光学濃度
   ＯＤｗ：光学濃度が低い方の基準測定板の検出画像の各画素と対応する位置における光学濃度
   ＡＤｓ：呈色領域の検出画像の各画素の信号値
   ＡＤｂ：光学濃度が高い方の基準測定板の検出画像の各画素の信号値
   ＡＤｗ：光学濃度が低い方の基準測定板の検出画像の各画素の信号値
   とする。
5. 前記２つの基準測定板のうち光学濃度が高い方の光学濃度が、１．５以上かつ２．０以下である請求項３または４記載の呈色解析装置。
6. 前記２つの基準測定板のうち光学濃度が低い方の光学濃度が、０．１以上かつ０．５以下である請求項３から５のいずれか１項記載の呈色解析装置。
7. 前記測定光照射手段は、予め定められた照射領域に対して測定光を照射するものであり、
   前記乾式分析素子および／または前記基準測定板を前記照射領域に移動させる移動手段を備えた請求項１から６のいずれか１項記載の呈色解析装置。
8. 前記測定光照射手段の光源がＬＥＤである請求項１から７のいずれか１項記載の呈色解析装置。

Images