JPWO2012043747A1 - グリオーマの治療方法、グリオーマの検査方法、所望の物質をグリオーマに送達させる方法、及びそれらの方法に用いられる薬剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)対象における、Eva1遺伝子及びCeacam1遺伝子のうちの少なくともいずれか1つの遺伝子の機能を抑制する、グリオーマの治療方法。
(2)Eva1遺伝子及びCeacam1遺伝子のうちの少なくともいずれか1つの遺伝子の機能を抑制する分子を有効成分とする、グリオーマの治療薬。
(3)Eva1遺伝子及びCeacam1遺伝子のうちの少なくともいずれか1つの遺伝子の機能を抑制する分子が、下記(a)から(f)のいずれかに記載の分子である、(2)に記載の治療薬。
(a)抗Eva1タンパク質抗体
(b)Eva1タンパク質に対してドミナントネガティブの形質を有するペプチド
(c)Eva1遺伝子の転写産物に結合するRNA
(d)抗Ceacam1タンパク質抗体
(e)Ceacam1タンパク質に対してドミナントネガティブの形質を有するペプチド
(f)Ceacam1遺伝子の転写産物に結合するRNA
(4)対象における、Eva1遺伝子及びCeacam1遺伝子のうちの少なくともいずれか1つの遺伝子の発現を検出する、グリオーマの検査方法。
(5)Eva1遺伝子及びCeacam1遺伝子のうちの少なくともいずれか1つの遺伝子の発現産物に結合する分子を有効成分とする、グリオーマの検査薬。
(6)抗Eva1タンパク質抗体及び抗Ceacam1タンパク質抗体のうちの少なくともいずれか1つの抗体を有効成分とする、(5)に記載の検査薬。
(7)所望の物質が結合された抗Eva1タンパク質抗体及び所望の物質が結合された抗Ceacam1タンパク質抗体のうちの少なくともいずれか1つの抗体を対象に投与する、所望の物質を対象におけるグリオーマに送達させる方法。
(8)抗Eva1タンパク質抗体及び抗Ceacam1タンパク質抗体のうちの少なくともいずれか1つの抗体を有効成分とする、所望の物質を対象におけるグリオーマに送達させるための薬剤。
本発明は、対象における、Eva1遺伝子及びCeacam1遺伝子のうちの少なくともいずれか1つの遺伝子の機能を抑制する、グリオーマの治療方法を提供する。
本発明は、Eva1遺伝子及びCeacam1遺伝子のうちの少なくともいずれか1つの遺伝子の機能を抑制する分子を有効成分とするグリオーマの治療薬を提供する。
本発明は、対象における、Eva1遺伝子及びCeacam1遺伝子のうちの少なくともいずれか1つの遺伝子の発現を検出する、グリオーマの検査方法を提供する。
本発明は対象におけるEva1遺伝子及びCeacam1遺伝子のうちの少なくともいずれか1つの遺伝子の発現産物に結合する分子を有効成分とする、グリオーマの検査薬を提供する。
本発明は、所望の物質が結合された抗Eva1タンパク質抗体及び所望の物質が結合された抗Ceacam1タンパク質抗体のうちの少なくともいずれか1つの抗体を対象に投与する、所望の物質を対象におけるグリオーマに送達させる方法、並びに、抗Eva1タンパク質抗体及び抗Ceacam1タンパク質抗体のうちの少なくともいずれか1つの抗体を有効成分とする、所望の物質を対象におけるグリオーマに送達させるための薬剤を提供する。
マウスは、理化学研究所 発生・再生科学総合研究センター(CDB)の動物資源開発室及び日本チャールズリバー株式会社から入手した。また、マウスに関する全ての実験プロトコールは理研CDB動物実験委員会の承認を受けたものである。試薬及び成長因子は、特に記載される場合を除き、シグマアルドリッチジャパン及びぺプロテック社から各々購入した。
マウス神経幹細胞(NSC)、マウスNSCL61、及び、ヒトグリオーマ幹細胞(hGIC)は、下記文献に記載している通りに調製を行い、NSC培地(試薬、bFGF (10ng/ml)、EGF(10ng/ml)を添加したDMEM/F12(Gibco,BRL社製))中で培養した(Kondo Tら、Genes Dev、2004年、18巻、2963〜2972ページ、及び、Hide Tら、Cancer Res.、2009年、69巻、7953〜7959ページ 参照)。
hGIC及びグリオーマ細胞株は、ウサギ由来の抗Eva1ポリクロ―ナル抗体(10μg/ml)、及びAlexa568で標識されたヤギ由来の抗ウサギIgG抗体(Molecular Probe社製、1/400に希釈して使用)によって免疫標識した。そして免疫標識した細胞は、JSANセルソーター(ベイバイオサイエンス株式会社製)を通し、二波長の励起光(488nm固体レーザー及び638nm半導体レーザー)を用いて分析した。なお、ヨウ化プロピジウム(PI)陽性細胞(例えば、死細胞)は、この分析から除外した。
解剖したマウスの脳を、4%パラホルムアルデヒド中、4℃で一晩固定した。固定後、12〜18%スクロース含有PBSを用いて脳を凍結保護し、OCTコンパウンド中に包埋した。そして、大脳皮質から冠状切片(厚さ10μm)を調製した。なお、Eva1は、HistoVT One(ナカライテスク社製)を、その使用説明書に従って用いて賦活化した。次に、抗体を浸透させるために、切片は0.3% TritonX−100含有PBSをもって前処理し、次いでブロッキング溶液(2% スキムミルク、,0.3% TritonX−100、PBS)中で1時間処理した。そして、一次抗体とともに4℃で16時間インキュベーションした。固定した細胞の免疫染色は下記文献に記載の通りに行った(Kondo T,ら、EMBO J、2000年、19巻、1998〜2007ページ 参照)。また、以下の抗体は細胞内抗原を検出するのに用いた。
ウサギ由来の抗Eva1ポリクローナル抗体(5μg/ml)
マウス由来の抗ラットNestinモノクローナル抗体(BD Bioscience社製、1/400に希釈して使用)
ラット由来の抗GFPモノクローナル抗体(ナカライテスク社製、1/500に希釈して使用)
マウス由来の抗CD31モノクローナル抗体(Abcam社製、1/200に希釈して使用)
マウス由来の抗Ceacam1モノクローナル抗体(R&D社製、1/50に希釈して使用)
これらの抗体は、Alexa568標識ヤギ由来の抗ウサギIgG(Molecular Probe社製、1/400に希釈して使用)、Alexa488標識ヤギ由来の抗ウサギIgG若しくは抗ラットIgG(Molecular Probe社製、1/400に希釈して使用)、又はCy3標識ヤギ由来抗マウスIgG抗体(Jackson Immunoresearch社製、1/400に希釈して使用)を用いて検出した。また、核を可視化するために、Hoechst33342(1μg/ml)により、細胞を対比染色した。
ヒト由来のグリオーマ幹細胞であるhGIC(hGIC1及びhGIC2)は、「Hide Tら、Cancer Res.、2009年、69巻、7953〜7959ページ」に記載のものを用いた。また、ヒト由来のprimary GBM(primary Glioblastoma multiforme、原発性多形神経膠芽腫)組織、ヒト原発性グリオーマ組織は、熊本大学医学部脳外科教室より提供を受けた。そして、これらのヒト由来の試料は、理研CDB及び熊本大学大学院医学教育部の倫理委員会での承認を得て、それぞれの研究ガイドラインに従って使用した。なお、hGIC、hGIC1及びhGIC2は各々hGSC、hGSC1及びhGSC2とも称する。
NSCL61及びhGICは5μlの培地中に懸濁し、そして前もって10%ペントバルビタールで麻酔をかけておいた5〜8週齢の雌ヌードマウスの脳内に注入した。注入部位の定位座標は、ラムダから2mm前方、矢状縫合から2mm後方、5mmの深部とした。
RT−PCRは下記文献に記載の通りに行った(Kondo T,ら、EMBO J、2000年、19巻、1998〜2007ページ 参照)。サイクルパラメーターは、94℃で20秒、57℃で30秒、72℃で35秒の35サイクルとした。なお、gapdhの増幅に関しては、94℃で15秒、53℃で30秒、72℃で90秒の22サイクルとした。また、各遺伝子の増幅には、表1に示すオリゴヌクレオチドDNAプライマーを合成して用いた。
全長マウスeva1は、マウスNSC cDNAから、RT−PCR及びKODplusポリメラーゼ(TOYOBO社製)を用いて、使用説明書に従って増幅し、そしてpMOSBlueベクター(ロシュ社製)にクローニングした。なお、ヌクレオチド配列はBigDye Terminator Kit version3.1(AppliedBiosystems社製)及びABIシークエンサーモデル3130xl(AppliedBiosystems社製)を用いて確認した。そして、マウスeva1cDNAをpcDNA3−2xFLAG−cベクター(Invitrogen社製)に挿入し、pcDNA3−eva1−2xFLAG−cを得た。
5’プライマー:5’−AGAATTCGCCACCATGTATGGCAAGAGCCCCGC−3’(配列番号:7)
3’プライマー:5’−ACTCGAGGTCTGTATCTTCCACAAAAACA−3’ (配列番号:8)。
5’プライマー:5’−AGAATTCGCCACCATGGAGCTGGCCTCAGCACA−3’(配列番号:71)
3’プライマー:5’−ACTCGAGCTTCTTTTTTACTTCTGAATA−3’(配列番号:72)。
5’プライマー:5’−AGCTAGCGCCACCATGGGGCACCTCTCAGCCCC−3’(配列番号:73)
3’プライマー:5’−ACTCGAGCTGCTTTTTTACTTCTGAATA−3’(配列番号:74)。
細胞毒性アッセイは、ウサギ由来の抗Eva1ポリクロ―ナル抗体、及び、リボソーム不活化タンパク質 サポリンが結合している抗ウサギIgG抗体(製品名:Rab−ZAP、AdvancedTargetingSystems社製)を用いて、使用説明書に従って行った。すなわち、ウサギ由来のコントロールIgG(Jackson Immunoresearch社製)又は抗Eva1抗体を、Rab−ZAP(100ng)と共に、96ウェルプレートにおいて、各々室温下で30分間インキュベートした。5000個のhGIC1を各ウェルに播種し、CO2インキュベーター内において、37℃で2日間培養した。細胞の生存率は下記文献に記載の通りにMTTアッセイによって測定した(Hide Tら、Cancer Res.、2009年、69巻、7953〜7959ページ 参照)。
DNAマイクロアレイ分析は、3D−Gene Mouse Oligo chip 24k(検出遺伝子数:23,522、東レ社製)を用いて行った。分析に用いたトータルRNAは、アミノアリルメッセージAMP II aRNA増幅キット(Amino Allyl Message AMP II aRNA Amplification Kit、Applied Biosystems社製)を用いてCy5標識した。そして、得られたCy5標識aRNAプールを製造会社のプロトコール(www.3d−gene.com)に従ってマイクロアレイにハイブリダイズした。また、ハイブリダイゼーションシグナルはスキャンアレイエクスプレススキャナー(ScanArray Express Scanner、Perkin Elmer社製)を用いてスキャンし、得られたデータはGenePixProバージョン5.0(Molecular Devices社製)を用いて処理した。さらに、各スポットの生データは、95%信頼区間における全ブランクスポットのシグナル強度によって決定されたバックグラウンドシグナルの平均強度に置換することによって正規化した。そして、生データの強度において、バックグラウンドシグナル強度の2標準偏差(SD)より大きいものを有効と評価した。また、各遺伝子おいて検出されたシグナルはグローバルノーマライゼーション(global normalization)法によって正規化した(検出されたシグナル強度の中央値を25になるように調整した)。
ウェスタンブロッティングは、下記文献に記載の通りに行った(Takanaga H,ら、Stem Cells、2009年、27巻、165〜74ページ 参照)。なお、ウェスタンブロッティングの分析には、pcDNA3−eva1−2xFLAG−c等をCos7細胞にトランスフェクションすることにより導入し、そのトランスフェクションの2日後に細胞から抽出したタンパク質を供した。また、ブロットしたメンブレンを、ウサギ由来の抗Eva1抗体(1/500に希釈して使用)、マウス由来の抗FLAG抗体(SIGMA社製、1/1000に希釈して使用)、又はマウス由来の抗GAPDH抗体(Chemicon社製、1/1000に希釈して使用)を用いてプローブした。さらに、ECLシステム(Amersham社製)を検出のために用いた。
GraphPad Prismバージョン4ソフトウェアを用い、カプラン・マイヤー法によって、有意性について生存データを解析した(p値はLog−rank検定を用いて算出した)。
<ペプチド抗体の作製>
先ず、本発明にかかる抗体(抗Eva1抗体)を作製した。すなわち、先ずヒト由来のEva1タンパク質(hEva1、配列番号2の細胞外領域(1〜150アミノ酸)から、抗原として86〜102アミノ酸(PMSGRFKDRVSWDGNPE、配列番号12、図1参照)を抗原として選択した。次に選択したアミノ酸配列からなる合成ペプチドを作製し、これを用いてウサギに免疫付与した。そして、かかるウサギから血清を採取し、ペプチドアフィ二ティーカラムを用いて精製して、ウサギ由来の抗Eva1ポリクローナル抗体を調製した。
<グリオーマ幹細胞におけるEva1の発現>
グリオーマ幹細胞(NSCL61、OPCL61、hGIC1、hGIC2)及び正常細胞(NSC、OPC、NB(neuroblast、神経幹細胞))におけるEva1のmRNAレベルでの発現を調べるため、RT−PCRを行った。得られた結果を図3に示す。
<グリオーマ組織及びグリオーマ細胞株におけるEva1の発現>
次に、実施例2において明らかになったグリオーマ組織におけるEva1の発現を詳細に調べるために、外科手術で取り除かれたグリオーマ組織におけるEva1のmRNAレベルでの発現を調べるためRT−PCRを行った。なお、調べたグリオーマ組織は下記の通りである
GBM:glioblastoma multiforme、多形神経膠芽腫(WHO診断基準のグレード4)
AO:Anaplastic oligodendroglioma、退形成性乏突起膠腫(WHO診断基準のグレード3)
AOA:Anaplastic oligo−astrocytoma、退形成性乏突起星細胞腫(WHO診断基準のグレード3)
OLI:Oligodendroglioma、乏突起膠細胞腫(WHO診断基準のグレード2)
また、前記グリオーマ組織と併せて、正常脳組織(NB:Normal brain又はCB:Control human brain)、及び、実施例2において用いたhGICについても、RT−PCRを行った。得られた結果を図9に示す。
T98G:ヒトグリオーマ細胞(Steinら、J.Cell.Physiol.、1979年、99巻、43〜54ページ 参照)
Tp483:ヒトグリオーマ細胞(Lawら、Cancer Genet Cytogenet.、2005年、160巻、1〜14ページ 参照)
SF126:ヒトグリオーマ細胞(Rosenblumら、Pharmacol.、1981年、6巻、227〜235ページ 参照)
U87:ヒトグリオーマ細胞(Clarkら、PLoS Genetics、2010年、6巻、1号、e1000832 参照)
U251:ヒトグリオーマ細胞(Bignerら、Exp.Neurol.、1981年、40巻、201〜229ページ 参照)
C6:ラットグリオーマ細胞(Bendaら、Science、1968年、161巻、370〜371ページ 参照)
また、前記グリオーマ細胞株と併せて、実施例2において用いたNSC、NSCL61、及びhGIC2、並びにNSCL61の基となったp53−/−NSC(p53欠損神経幹細胞)についても、RT−PCRを行った。得られた結果を図10に示す。
<グリオーマ幹細胞及びグリオーマ細胞株におけるEva1の発現>
次に、ヒトグリオーマ幹細胞及びヒトグリオーマ細胞株におけるEva1のタンパク質レベルでの発現を調べるため、抗Eva1抗体を用いたFACSによる分析を行った。なお陰性対照として、二次抗体(Alexa568で標識されたヤギ由来の抗ウサギIgG抗体)のみを各細胞と反応させたもの、コントロール抗体(ウサギIgG)のみを各細胞と反応させたものを用意し、FACSにて分析を行った。得られた結果を図11に示す。
<抗Eva1抗体による、グリオーマ幹細胞の腫瘍細胞塊形成の阻害>
グリオーマ幹細胞の特徴として、無血清培地中で培養した際に非接着性の腫瘍細胞塊(スフィア)を形成することが知られている(Vescoviら、Nature Reviews CANCER、2006年6月、6巻、6号、425〜436ページ 参照)。そこで、抗Eva1抗体によるグリオーマ幹細胞の腫瘍細胞塊形成への影響を調べた。すなわち、hGIC1又はhGIC2を、10μg/ml 抗Eva1抗体(又はコントロール抗体として、ウサギIgG)を添加したNSC培地(無血清)中にて5日間培養した。得られた細胞塊は、軽くピペッティング処理を施して、位相差倒立顕微鏡による観察に供した。得られた結果を図12に示す。図12に示した結果から明らかなように、本発明にかかる抗体によって、グリオーマ幹細胞の腫瘍細胞塊形成は阻害された。
<抗Eva1抗体を用いた細胞毒性アッセイ>
本発明にかかる抗体がグリオーマへのデリバリー方法に用いることが可能かどうかを検証するため、Rab−ZAPを用いた細胞毒性アッセイを行った。得られた結果を図13に示す。なお、Rab−ZAPはリボソーム不活化タンパク質 サポリンが結合している抗ウサギIgG抗体である。そのため、細胞に結合しているウサギIgGと、Rab−ZAPとが結合すると、該細胞にサポリンが導入されることにより、細胞死が生じることになる。
<Eva1遺伝子に対するshRNAの、グリオーマ幹細胞の細胞増殖並びに腫瘍形成に対する抑制効果の検証>
本発明にかかるEva1遺伝子の転写産物に結合するRNA(Eva1shRNA)がEva1タンパク質の発現をノックダウンすることにより、グリオーマ幹細胞の細胞増殖を抑制することが可能かどうかを検証した。すなわち、Eva1shRNA(psiRNA−h7SKhygro−meva1sh又はpsiRNA−h7SKhygro−heva1sh)を導入したヒト由来又はマウス由来のグリオーマ幹細胞の細胞増殖を、5−bromo−2’−deoxyuridine(BrdU)を取り込んだ細胞(BrdU+cells)の割合(%)を指標に評価した。得られた結果を図14に示す。
<Eva1遺伝子の機能を抑制する分子の、グリオーマの組織浸潤に対する抑制効果の検証>
本発明にかかるEva1遺伝子の機能を抑制する分子が、グリオーマの組織浸潤を抑制することが可能かどうかを、Eva1タンパク質に対してドミナントネガティブの形質を有するペプチドを用いて検証した。すなわち、先ず、pEF−Fcプラスミドベクターに、Eva1タンパク質の細胞外領域(配列番号2に記載のアミノ酸配列中の1〜150アミノ酸)をコードする遺伝子を挿入し、Eva1タンパク質の細胞外領域とヒトIgG−Fcとの融合タンパク質(Eva1−IgG−Fc)を細胞内にて発現させることができるプラスミドを作製した(pEF−Fcプラスミドベクターについては「Sudaら、J Exp Med.、1994年、179巻、873〜879ページ」参照)。次に、このプラスミドをマウス由来のグリオーマ幹細胞(NSCL61)に導入して、Eva1−IgG−Fcを恒常的に発現するNSCL61細胞株(NSCL61+Eva1−IgG−Fc)を樹立した。そして、樹立して得られた細胞、Eva1shRNAを恒常的に発現させたNSCL61細胞(NSCL61+Eva1shRNA)、又はコントロールshRNAを恒常的に発現させたNSCL61細胞(NSCL61+controlshRNA)を頭蓋内に細胞移植し、移植してから3週間前後に脳内に形成された腫瘍を観察した。得られた結果を図19に示す。
<Eva1の発現とグリオーマ患者の生存率との相関>
Eva1の発現を指標として、グリオーマ患者の予後診断ができるかどうかを検証した。すなわち、米国国立がん研究所の脳腫瘍データベース REMBRANT(REpository for Molecular BRAin Neoplasia DaTa)を用いて、患者由来のグリオーマにおけるEva1のmRNAレベルでの発現と、その患者の生存率との相関の有無について調べた。得られた結果を図20に示す。
グリオーマ幹細胞は腫瘍形成性内皮細胞(tumorigenic endothelial cell)に分化形質転換(transdifferentiation)できるという知見(「Ricci−Vitiani,L.ら、Nature、2010年、468巻、824〜828ページ」、「Wang,R.ら、Nature、2010年、468巻、829〜833ページ」)を考慮し、ヒトグリオーマ幹細胞(hGSC1及びhGSC2)及びヒト初代培養GBM細胞における、Eva1と内皮細胞のマーカー:CD31との発現を免疫染色法により分析した。得られた結果を図21に示す。また、グリオーマ幹細胞(hGSC2又はNSCL61)由来のグリオーマにおける、Eva1とCD31との発現を免疫染色法により分析した。得られた結果を図22に示す。
次に、Eva1はどのようにしてGSC悪性腫瘍に影響を与えているかを調べるために、DNAマイクロアレイを用いて、NSCL61とeva1sh発現NSCL61(NSCL61+eva1sh)との間の遺伝子発現の差を分析した。得られた結果を図23に示す。
Eva1同様に、Ceacam1の発現を指標としてグリオーマ患者の予後診断ができるかどうかを検証した。すなわち、米国国立がん研究所の脳腫瘍データベース REMBRANTを用いて、患者由来のグリオーマにおけるCeacam1のmRNAレベルでの発現と、その患者の生存率との相関の有無について調べた。得られた結果を図27に示す。
Ceacam1の細胞内局在を免疫染色にて分析した。得られた結果を図28に示す。また、Ceacam1の組織内局在を免疫染色にて分析した。得られた結果を図29及び30に示す。
Ceacam1のスプライシングバリアントには、N末端可変Ig様領域、保存された膜貫通領域及び短い細胞質ドメインから構成されているCeacam−Sと、N末端可変Ig様領域、保存された膜貫通領域及び長い細胞質ドメインから構成されているCeacam−Lが存在していることが知られている。
実施例14に示した、Ceacam1−S、Ceacam1−L及びCeacam6のグリオーマにおける発現と、腫瘍の悪性度又は抗腫瘍活性との関連を調べるために、グリオーマ幹細胞においてceacam1shを過剰発現させた。得られた結果を図34に示す。また、グリオーマ幹細胞にCeacam1−Lを強制発現させた。得られた結果を図35〜37に示す。
<223> ヒトEva1
配列番号3
<223> マウスEva1
配列番号5〜8
<223> 人工的に合成されたプライマーの配列
配列番号9〜11
<223> shRNA標的配列
配列番号13
<223> ヒトCeacam1−4L
配列番号15
<223> ヒトCeacam1−4S
配列番号17
<223> マウスCeacam1−2L
配列番号19
<223> マウスCeacam1−2S
配列番号21
<223> ヒトCeacam6
配列番号23〜74
<223> 人工的に合成されたプライマーの配列
配列番号75〜76
<223> shRNA標的配列
Claims (8)
- 対象における、Eva1遺伝子及びCeacam1遺伝子のうちの少なくともいずれか1つの遺伝子の機能を抑制する、グリオーマの治療方法。
- Eva1遺伝子及びCeacam1遺伝子のうちの少なくともいずれか1つの遺伝子の機能を抑制する分子を有効成分とする、グリオーマの治療薬。
- Eva1遺伝子及びCeacam1遺伝子のうちの少なくともいずれか1つの遺伝子の機能を抑制する分子が、下記(a)から(f)のいずれかに記載の分子である、請求項2に記載の治療薬。
(a)抗Eva1タンパク質抗体
(b)Eva1タンパク質に対してドミナントネガティブの形質を有するペプチド
(c)Eva1遺伝子の転写産物に結合するRNA
(d)抗Ceacam1タンパク質抗体
(e)Ceacam1タンパク質に対してドミナントネガティブの形質を有するペプチド
(f)Ceacam1遺伝子の転写産物に結合するRNA - 対象における、Eva1遺伝子及びCeacam1遺伝子のうちの少なくともいずれか1つの遺伝子の発現を検出する、グリオーマの検査方法。
- Eva1遺伝子及びCeacam1遺伝子のうちの少なくともいずれか1つの遺伝子の発現産物に結合する分子を有効成分とする、グリオーマの検査薬。
- 抗Eva1タンパク質抗体及び抗Ceacam1タンパク質抗体のうちの少なくともいずれか1つの抗体を有効成分とする、請求項5に記載の検査薬。
- 所望の物質が結合された抗Eva1タンパク質抗体及び所望の物質が結合された抗Ceacam1タンパク質抗体のうちの少なくともいずれか1つの抗体を対象に投与する、所望の物質を対象におけるグリオーマに送達させる方法。
- 抗Eva1タンパク質抗体及び抗Ceacam1タンパク質抗体のうちの少なくともいずれか1つの抗体を有効成分とする、所望の物質を対象におけるグリオーマに送達させるための薬剤。
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