JPWO2011096513A1 - 点眼剤 - Google Patents

Abstract

眼精疲労の軽減に有用なシアノコバラミンを含有し、かつソフトコンタクトレンズ装用時に使用可能な点眼剤を提供する。（Ａ）シアノコバラミン、（Ｂ）ソルビン酸又はその塩０．０２〜０．２ｗ／ｖ％、（Ｃ）ホウ酸又はその塩０．５〜２．０ｗ／ｖ％、及び（Ｄ）エデト酸又はその塩０．０１〜０．２ｗ／ｖ％を含有し、ソフトコンタクトレンズ装用時に使用可能な点眼剤。

Description

本発明は、ソフトコンタクトレンズ装用時に使用可能な点眼剤に関する。

コンタクトレンズの装用者は年々増加傾向にある。特にソフトコンタクトレンズはその使用感の良さから多くの人々に使用されており、今後も使用者が増加していくと考えられる。従って、ソフトコンタクトレンズを装用したまま使用できる点眼剤が要望されている。

しかしながら、「眼科用薬販売（輸入）承認基準」（非特許文献１）の項の効能・効果の解説には、「人工涙液及びコンタクトレンズ装着液において、ソフトコンタクトレンズについての効能又は効果を取得するためには、各種ソフトコンタクトレンズへの使用が適切であることを立証する資料、例えば点眼剤の配合成分、特に添加物（防腐剤など）の吸着、濃縮または取り込み、放出によるコンタクトレンズの物性（色、形、固さ、もろさなど）に及ぼす影響及び装着時の安全性に関する資料を添付して申請する必要がある。」と記述されており、ソフトコンタクトレンズを装用したまま使用できる点眼剤を設計することは容易ではない。
従って、現在、ソフトコンタクトレンズを装用したまま使用できる点眼剤は、人工涙液を中心とした一部の製品に限られており、使用者の要求を満たしているとは言えない。ソフトコンタクトレンズ装用者が点眼剤を使用する場合、通常レンズを取り外してから点眼しなければならず、レンズの着脱によるレンズの破損だけではなく、手指からの細菌による汚染や異物等の混入、目に傷をつけてしまう可能性がある。１日３回以上点眼する点眼剤の場合、そのリスクは高くなる。
このようなことから、薬効成分を配合し、ソフトコンタクトレンズを装着したまま点眼できる点眼剤が望まれており、様々な薬効成分を配合する試みがされている（特許文献１〜４）。

一方、点眼剤は、無菌製剤であるが、使い捨ての単回使用のものを除けば開封してから繰り返し使用されるため、通常防腐剤が使用されている。しかしながら、ソフトコンタクトレンズには、防腐剤がレンズに取り込まれやすく、蓄積されることが知られている。特に点眼剤の防腐剤として汎用される塩化ベンザルコニウムやパラオキシ安息香酸エステルはソフトコンタクトレンズに蓄積しやすいことが報告されている（非特許文献２）。

近年、コンピュータの普及などから眼精疲労の人が増加しており、この治療の第一選択薬として、シアノコバラミンを配合した点眼剤が使用されている。シアノコバラミンは、毛様体筋の機能を活性化し、眼精疲労を緩和することが知られている。しかしながら、ソフトコンタクトレンズを装着したまま点眼可能なシアノコバラミン配合点眼剤は、未だ知られていない。

特開２００１−１５８７３４号公報 特開２００２−２４９４４５号公報 特開２００５−８４５５８号公報 特開２００７−７０３５０号公報

一般用医薬品製造(輸入)承認基準 2000年度版、じほう 日本コンタクトレンズ学会誌 35：178-182、1993

本発明の課題は、眼精疲労の軽減に有用なシアノコバラミンを含有し、かつソフトコンタクトレンズ装用時に使用可能な点眼剤を提供することにある。

そこで本発明者は、シアノコバラミンを含有し、ソフトコンタクトレンズ装用時に使用可能な眼精疲労の軽減に効能を持つ点眼剤を開発すべく、点眼剤がソフトコンタクトレンズに及ぼす影響（薬物のレンズ蓄積性やレンズの変形など）、防腐剤との相互作用、使用感及び眼精疲労の軽減作用を指標とし、ソフトコンタクトレンズ装用時にも使用可能な点眼剤の製剤設計を鋭意検討してきたところ、シアノコバラミンに、防腐剤としてソルビン酸又はその塩を特定量の範囲で配合し、更にホウ酸又はその塩及びエデト酸又はその塩を特定量の範囲で配合することにより、これらの指標をすべてクリアする点眼剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、（Ａ）シアノコバラミン、（Ｂ）ソルビン酸又はその塩０．０２〜０．２ｗ／ｖ％、（Ｃ）ホウ酸又はその塩０．５〜２．０ｗ／ｖ％、及び（Ｄ）エデト酸又はその塩０．０１〜０．２ｗ／ｖ％を含有し、ソフトコンタクトレンズ装用時に使用可能な点眼剤を提供するものである。

本発明の点眼剤は、シアノコバラミンを含有することから眼精疲労の軽減効果に優れ、かつソフトコンタクトレンズ装用時に使用してもソフトコンタクトレンズに影響を及ぼさず、使用性に優れている。本発明により初めてシアノコバラミン含有のソフトコンタクトレンズ装用時に使用可能な点眼剤が提供できた。また、本発明の点眼剤にタウリン及びコンドロイチン硫酸エステルナトリウムを配合した場合には、さらに良好な使用感を有する点眼剤となる。

本発明の点眼剤は、（Ａ）シアノコバラミン、（Ｂ）ソルビン酸又はその塩０．０２〜０．２ｗ／ｖ％、（Ｃ）ホウ酸又はその塩０．５〜２．０ｗ／ｖ％、及び（Ｄ）エデト酸又はその塩０．０１〜０．２ｗ／ｖ％を含有する。

（Ａ）シアノコバラミンは、ビタミンＢ₁₂とも呼ばれる水溶性ビタミンの１種であり、眼精疲労治療作用を有することが知られている。シアノコバラミンを含有する点眼剤は知られているが、ソフトコンタクトレンズに影響を及ぼさず、安全に使用できることを確認する必要があり、ソフトコンタクトレンズ装用時に使用できるシアノコバラミンを含有する点眼剤は知られていない。本発明点眼剤中のシアノコバラミンの含有量は、眼精疲労の軽減作用、ソフトコンタクトレンズへの影響、安全性・副作用の点から、０．００４〜０．０５ｗ／ｖ％、特に０．００６〜０．０２ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明に用いられる（Ｂ）ソルビン酸又はその塩は、保存作用を有し、かつソフトコンタクトレンズとの相互作用がなく、特にシアノコバラミンとの併用において、シアノコバラミンの安定性に悪影響を及ぼさない。ソルビン酸の塩としては、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等のソルビン酸アルカリ金属塩が特に好ましい。ソルビン酸とその塩は、併用してもよい。
本発明点眼剤中のソルビン酸又はその塩の含有量は、点眼剤として要求される保存効力を有し、眼に対する刺激作用を抑制する点から、０．０２〜０．２ｗ／ｖ％であることが重要であり、さらに０．０４〜０．２ｗ／ｖ％、特に０．０５〜０．２ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明に用いられる（Ｃ）ホウ酸又はその塩としては、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等のホウ酸アルカリ金属塩、ホウ砂が挙げられる。このうち、ホウ酸及びホウ砂を併用するのが好ましい。
本発明点眼剤中のホウ酸又はその塩の含有量は、ソルビン酸又はその塩との併用による保存効力の増強作用、シアノコバラミンの安定性、安全性及び使用感の点から０．５〜２．０ｗ／ｖ％であることが重要であり、０．６〜１．８ｗ／ｖ％、特に０．８〜１．６ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明に用いられる（Ｄ）エデト酸又はその塩は、ホウ酸又はその塩との併用により、シアノコバラミンの安定性及びソルビン酸又はその塩の保存効力の増強作用を有する。エデト酸の塩としては、エデト酸ナトリウム、エデト酸カリウム等のエデト酸アルカリ金属塩が挙げられる。
本発明点眼剤中のエデト酸又はその塩の含有量は、シアノコバラミンの安定性、前記保存効力の増強作用、安全性及び使用感の点から、０．０１〜０．２ｗ／ｖ％であることが重要であり、さらに０．０３〜０．２ｗ／ｖ％、特に０．０４〜０．１５ｗ／ｖ％が好ましい。

さらに本発明点眼剤は、（Ｅ）タウリン及び／又は（Ｆ）コンドロイチン硫酸エステルナトリウムを併用することにより、シアノコバラミンの安定性確保、使用感の改善を図ることができる。タウリンの含有量は、０．０５〜１．０ｗ／ｖ％が好ましく、特に０．1〜０．５ｗ／ｖ％が好ましい。コンドロイチン硫酸エステルナトリウムの含有量は０．０５〜０．５ｗ／ｖ％、特に０．１〜０．５ｗ／ｖ％が好ましい。タウリン及びコンドロイチン硫酸エステルナトリウムを併用するのが特に好ましい。

また、本発明の点眼剤には、他の薬効成分、例えばグリチルリチン酸二カリウム、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛などの抗炎症剤、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、パンテノールなどのビタミン類、Ｌ−アスパラギン酸カリウムなどのアミノ酸類等を配合してもよい。これらの有効成分を配合する場合には、ソフトコンタクトレンズに影響を及ぼさないように、製剤設計を考慮する必要がある。
また、他に本発明の点眼剤には、例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等の無機塩、リン酸水素ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、クエン酸、Ｌ−グルタミン酸等の緩衝剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、メチルセルロース、デキストラン等の増粘剤、グリセリン、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トレハロース等の等張化剤、エタノール、プロピレングリコール等の溶解補助剤、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の安定化剤、L−メントール等の清涼化剤を配合してもよい。なお、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等の非イオン性界面活性剤は、シアノコバラミンの安定性や保存効力を維持するために配合しないか、少量に制限して配合するのが好ましい。

本発明の点眼剤は、水溶液の形態で点眼液とするのが好ましく、ｐＨ調整剤を配合してもよい。ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等が用いられる。本発明の点眼剤のｐＨは、シアノコバラミンの安定性及び使用感の点から５．５〜７．５、特に５．８〜６．８が好ましい。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。

試験例１
実施例１〜４及び比較例１〜１３の配合成分を常法に従い精製水に溶解させて各点眼剤を調製し、プラスチック製点眼容器に無菌的に充填したものを試験検体とした。以下の試験法に従って、それぞれの検体の「しみの程度」、「眼の疲れの軽減効果」及び「保存効力試験」について試験した。
（試験法）
ソフトコンタクトレンズを装用している８名の被験者に対して、１日１０時間以上レンズを装着してもらい、目が疲れたと感じたときに１回１から２滴を点眼してもらった。点眼回数は１日８回を上限とし、点眼間隔は１時間以上空けることとして、点眼後は１０分間の休息をとるようにした。点眼直後には「しみの程度」を評価し、点眼１０分後に「眼の疲れの軽減効果」を評価させた。評価基準は以下の通りとした。

（評価基準）
「しみの程度」
１：しみる
２：ややしみる
３：わずかにしみる
４：ほとんどしみない
５：全くしみない

「眼の疲れの軽減効果」
１：ほとんど目の疲れが改善しない
２：わずかに目の疲れが改善した
３：やや目の疲れが改善した
４：目の疲れが改善した
５：かなり目の疲れが改善した

眼の疲れの軽減効果は、８名の評点の平均値から以下に示すように評価し、表１に結果を示した。

「８名の評点の平均値」
×：１以上〜２未満
△：２以上〜３未満
○：３以上〜４未満
◎：４以上

また、それぞれの点眼剤について日本薬局方の参考情報保存効力試験に従って、保存効力を確認した。
（保存効力試験法）
保存効力は、第十五改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して評価した。試験菌として、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（大腸菌）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（黄色ブドウ球菌）の細菌類及びＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ（カンジダ菌）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ（クロコウジカビ）の真菌類を用いて、以下の評価基準に基づいて各点眼剤の保存効力を評価した。

（評価基準）
○：全ての細菌類において２週間培養後の菌数の割合が接種菌数の０．１％未満に低下し、かつ全ての真菌類において２週間培養後の菌数の割合が接種菌数より低下する場合。
△：細菌類において２週間培養後の菌数の割合が接種菌数の０．１％未満にならないものが１菌種以上あるが、その菌数の割合が1％未満に低下している場合、又は真菌類に対する２週間培養後の菌数が接種菌数と同レベルを超えるものがなく、同レベルより低下しないものが1菌種以上ある場合。
×：細菌類において２週間培養後の菌数の割合が接種菌数の１％未満に低下しないものが１菌種以上ある場合、又は真菌類に対する２週間培養後の菌数の割合が接種菌数のレベルを超えるものが１菌種以上ある場合。

結果を表１に示す。

表１から明らかなように、シアノコバラミンに、ソルビン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩及びエデト酸又はその塩を一定量配合することにより、しみの程度が少なく、眼精疲労の軽減効果及び十分な保存力を有する点眼剤が得られることが確認された。

試験例２
実施例５〜１１及び比較例１４〜１６の配合成分を常法に従い精製水に溶解させて各点眼剤を調製し、プラスチック製点眼容器に無菌的に充填したものを試験検体とした。以下の試験法に従って、それぞれの検体の「しみの程度」及び「異物感」について調査した。
（試験法）
ソフトコンタクトレンズを装用している８名の被験者に対して、レンズを装着してもらい、点眼してもらった。点眼直後に「しみの程度」及び、「異物感」を評価させた。評価基準は以下の通りとした。

（評価基準）
「しみの程度」
１：しみる
２：ややしみる
３：わずかにしみる
４：ほとんどしみない
５：全くしみない

「異物感」
１：異物感を感じる
２：やや異物感を感じる
３：わずかに異物感を感じる
４：ほとんど異物感を感じない
５：全く異物感を感じない

しみの程度及び異物感は、８名の評点の平均値から以下に示すように評価し、表２に結果を示した。

「８名の評点の平均値」
×：１以上〜２未満
△：２以上〜３未満
○：３以上〜４未満
◎：４以上

表２より、本発明の点眼剤は、しみの程度及び異物感が少なく使用感が良好であることが確認された。特にタウリン及びコンドロイチン硫酸エステルナトリウムを配合すると、これらの効果が顕著になることが確認された。

Claims (6)

1. （Ａ）シアノコバラミン、（Ｂ）ソルビン酸又はその塩０．０２〜０．２ｗ／ｖ％、（Ｃ）ホウ酸又はその塩０．５〜２．０ｗ／ｖ％、及び（Ｄ）エデト酸又はその塩０．０１〜０．２ｗ／ｖ％を含有し、ソフトコンタクトレンズ装用時に使用可能な点眼剤。
2. さらに（Ｅ）タウリン及び／又は（Ｆ）コンドロイチン硫酸エステルナトリウムを含有する請求項１記載の点眼剤。
3. シアノコバラミンの含有量が０．００４〜０．０５ｗ／ｖ％である請求項１又は２記載の点眼剤。
4. タウリンの含有量が０．０５〜１．０ｗ／ｖ％である請求項２又は３記載の点眼剤。
5. コンドロイチン硫酸エステルナトリウムの含有量が０．０５〜０．５ｗ／ｖ％である請求項２〜４のいずれか１項記載の点眼剤。
6. シアノコバラミンの含有量が０．００６〜０．０２ｗ／ｖ％である請求項１〜５のいずれか１項記載の点眼剤。