JPWO2011024872A1 - 縮合複素環誘導体およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
発生期における形態形成の研究はショウジョウバエ(Drosophila)を用いた変異体のスクリーニングにより行われてきた。Hedgehog 遺伝子(hh)はその変異によりショウジョウバエのEmbryoにおいて形態異常を呈する遺伝子の一つとして見出された。Hedgehog遺伝子産物(Hh)は分泌タンパク質であり、約45 kDaの前駆体として産生された後、自己分解を生じて活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインと25 kDaのC-末端側ドメインに分けられる。活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインは、そのN-末端が脂肪酸により、またC-末端がコレステロールによりそれぞれ修飾されている。Hedgehogシグナル伝達系は、以下に述べるタンパク質群で形成されている。Hhの受容体は、12回膜貫通型膜タンパク質であるPatched(Ptch)である。Ptchは7回膜貫通型タンパク質であるSmoothened(Smo)に作用し、Hh非存在下ではSmoの機能を抑制している。Hhが受容体のPtchに結合することによりSmoに対する抑制が解除され、Smoが活性化する。Smoが活性化することによって生じるシグナルは転写因子Ciを活性化し、形態形成に関与する遺伝子群の発現調節が行われる(Curr. Opin. Genet. Dev., 12巻, 503-511頁, 2002年)。
ショウジョウバエHedgehogシグナル伝達系に相当するパスウェイは哺乳動物においても確認されている。例えば、ヒトにおいては、ショウジョウバエのHhに相当する遺伝子産物としてsonic hedgehog(Shh)、indian hedgehog(Ihh)、desert hedgehog(Dhh)の3種類が知られており、ショウジョウバエHhと同様の翻訳後修飾を受ける(Cell, 103巻, 371-374頁, 2000年)。ヒトShhにおいては45 kDaの前駆体蛋白質から自己分解により19 kDaの活性本体が切り出され、そのN-末端に脂肪酸がC-末端にコレステロールが付加される(J. Biol. Chem., 273巻, 14037-14045頁, 1998年)。これらの修飾はShhの活性の維持に必要な修飾と考えられており、例えばN-末端脂肪酸修飾のない大腸菌組み換え型ヒトShhにパルミチン酸を付加すると活性が40倍に、ミリスチン酸を付加すると活性が160倍に増強された(Biochemistry, 40巻, 4359-4371頁, 2001年)。一方、ショウジョウバエSmoに相当するヒト遺伝子としてはヒトSmoが、ショウジョウバエPtchに相当するヒト遺伝子としてはPtch1、Ptch2の2種類が知られている。さらに、ショウジョウバエCiに相当する転写因子は、ヒトではGliと考えられており、Gli1、Gli2およびGli3の3種類が知られている(Nature Rev. Cancer, 2巻, 361-372頁, 2002年)。Shh/Ihh/DhhはそれぞれPtch1に結合しPtch1とSmoの結合を阻害することでSmoを活性化する。Shh/Ihh/DhhはPtch1のほかPtch2、Hip1、Gas1、Cdo/Bocに結合し、Smoの活性化を制御する。Smoからのシグナル伝達はGli1ならびにGli2の核移行を引き起こし、Gli1の転写を活性化する(Curr. Opin. Cell Biol., 19巻, 159-165頁, 2007年)。
哺乳動物においてもHedgehogシグナルは発生期における形態形成に働いている。例えば、ヒトでは先天的な発生異常である全前脳胞症(Holoprosencephaly)の患者にShhの変異が見出された (Nat. Genet., 14巻, 357-360頁, 1996年)。また、ヒツジにおいて単眼症(Cyclopus)を引き起こす化合物として知られているバケイソウ(white hellebore)由来天然化合物Cyclopamine (Am. J. Vet. Res., 24巻, 1164-1175頁, 1963年) は、その作用機序としてSmoを阻害する化合物であることが確認された(Development, 125巻, 3553-3562頁, 1998年)。さらにShhのノックアウトマウスが作製され、その表現系として単眼症、四肢形成異常(Nature, 383巻, 407-413頁, 1996年)、ならびに神経板形成異常(Cell, 111巻, 63-75頁, 2002年)が認められた。
本来発生シグナルであるHedgehogシグナルは腫瘍組織において亢進しており、癌細胞の増殖、生存シグナルとして機能している。腫瘍組織においてHedgehogシグナルはAutocrine modeで癌細胞の増殖、生存に機能している場合と、癌細胞と癌間質細胞との間でParacrine modeに機能している場合が考えられている(Nat. Rev. Drug Discov., 5巻, 1026-1033頁, 2006年)。Autocrine modeではGli-1の転写活性化を介して、Cyclin Dの発現増加、p21の発現減少による細胞周期制御の異常、EGFRパスウェイの活性化による増殖シグナルの亢進等で癌細胞の増殖、維持に働く。一方Paracrine modeでは癌細胞で発現されたShhが癌間質細胞のSmoに作用することにより、癌間質細胞から、例えば、インスリン様増殖因子-1、繊維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子をはじめとする増殖因子が癌細胞へ伝達し、癌細胞の増殖、生存に機能している。さらにはGli-1によりVEGF、PDGFパスウェイ等の亢進により腫瘍血管新生を亢進するとも考えられている(Clin Cancer Res., 12巻, 5924-5928頁, 2006年)。Hedgehogシグナルの亢進のメカニズムについては、Ptch1の変異によりHedgehogシグナルが亢進されている癌と、リガンドの一つであるShhの過剰発現により亢進されている癌がそれぞれ報告されている(Nature Rev. Cancer, 3巻, 903-911頁, 2003年)。変異によりHedgehogシグナルが亢進される癌として基底細胞癌および髄芽細胞腫が知られており、これらの癌で認められるPtch1の変異は、それによりリガンド非依存的にHedgehogシグナルが活性化される(Am. J. Med. Gen., 123A巻, 5-28頁, 2003年)。一方、Shhの過剰発現によりHedgehogシグナルが亢進される癌として膵癌(Nature, 425巻, 846-851頁, 2003年)等が報告されている。一方、Shhを膵臓で強制発現したトランスジェニックマウスでは膵臓に、癌の進行初期段階であるPanIN類似病変が認められたことから、Hedgehogシグナルは癌の増殖、維持のみならず発癌過程にも関与していることが示唆されている(Nature, 425巻, 851-856頁, 2003年)。さらに癌幹細胞の増殖、生存にHedgehogシグナルが機能し、腫瘍の転移あるいは術後の再発等に重要な働きをしていると考えられている(Trends Cell Biol., 17巻, 438-447頁, 2007年)。
Hedgehogシグナル阻害薬としては以下のものが知られている。Smoの天然物阻害化合物であるCyclopamineは、神経膠腫(Development, 128巻, 5201-5212頁, 2001年)等に対して腫瘍増殖抑制効果を有すると報告されている。また、Smoを阻害する合成低分子化合物として、CUR-61414(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100巻, 4616-4621頁, 2003年)、SANT-1, 2, 3, 4(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 99巻, 14071-14076頁, 2002年)が報告されている。Hedgohogシグナル阻害抗体については抗Shh抗体を、大腸癌細胞株HT-29を移植した担癌ヌードマウスに投与すると癌の退縮が認められたことが報告されている(WO2004/020599)。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1] 式
XCは、NRC1、硫黄原子または酸素原子を;
RC1は、水素原子またはC1−6アルキル基を;
RC2は、置換基を有していてもよいカルバモイル基を;
RC3は、置換基を有していてもよいヒドロキシ基を;
RC5は、置換基を有していてもよい環状基を;
RC6は、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を;
RC7は、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基を示す。]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(CI)」と略記する場合がある);
[2] XCが、NRC1(RC1が、水素原子またはC1−6アルキル基である)であり;
RC2が、
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、
(3) 置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、
(4) 置換基を有していてもよいC6−10アリール基、および
(5) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基であり;
RC3が、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
RC5が、
(1) 置換基を有していてもよいC6−10アリール基、または
(2) 置換基を有していてもよい複素環基であり;
RC6が、C1−6アルキル基であり;かつ
RC7が、水素原子である、上記[1]に記載の化合物またはその塩;
[3] XCがNRC1(RC1がメチルである)である、上記[2]に記載の化合物またはその塩;
[4] 6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩;
[5] 6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩;
[6] 3-エトキシ-6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩;
[7] 上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩のプロドラッグ;
[8] 上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
[9] Smo阻害剤である、上記[8]記載の医薬;
[10] 癌の予防または治療剤である、上記[8]記載の医薬;
[11] 哺乳動物に対し、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防または治療方法;
[12] 癌の予防または治療剤を製造するための、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。
本明細書中、「C1−6アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」とは、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」とは、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「C1−6アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ等を示す。
本明細書中、「C3−8シクロアルカン」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等を示す。
本明細書中、「C3−6シクロアルカン」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等を示す。
本明細書中、「C3−8シクロアルケニル基」とは、例えば、シクロプロペニル(例、2−シクロプロペン−1−イル)、シクロブテニル(例、2−シクロブテン−1−イル)、シクロペンテニル(例、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル)、シクロヘキセニル(例、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル)等を示す。
本明細書中、「C6−10アリール基」とは、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等を示す。
本明細書中、「C6−10アレーン」とは、例えば、ベンゼン、ナフタレン等を示す。
本明細書中、「C7−13アラルキル基」とは、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等を示す。
本明細書中、「C6−10アリール−カルボニル基」とは、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
該単環式芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし7員(好ましくは、5または6員)の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,2,4−トリアジン−3−イル、1,2,4−トリアジン−6−イル)等が挙げられる。
該縮合芳香族複素環基としては、例えば、8ないし12員の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記5ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環とC6−10アレーンとが縮合して形成する縮合環から誘導される基;上記5ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環同士が縮合して形成する縮合環から誘導される基が挙げられ、具体的には、例えば、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、6−キノリル)、イソキノリル(例、3−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル、6−キノキサリル)、ベンゾフラニル(例、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、3−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル)、ベンゾイソチアゾリル(例、3−ベンゾイソチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−5−イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル)、イソインドリル(例、イソインドール−1−イル、イソインドール−2−イル、イソインドール−3−イル、イソインドール−5−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)、チエノピリジニル(例、チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、ピラゾロピリジニル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、ピラゾロチエニル(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン−2−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)等が挙げられる。
該単環式非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(該硫黄原子は酸化されていてもよい)および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、4ないし7員(好ましくは、5または6員)の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル(例、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル)、ピペリジル(例、ピペリジノ、2−ピペリジル、3−ピペリジル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、3−ピペラジニル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−2−イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン−2−イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−3−イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン−2−イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン−2−イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−3−イル)、ジオキソリル(例、1,3−ジオキソール−4−イル)、ジオキソラニル(例、1,3−ジオキソラン−4−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、ピラニル(例、2−ピラニル、4−ピラニル)、ジヒドロピラニル(例、2,3−ジヒドロピラン−2−イル、2,3−ジヒドロピラン−3−イル)、テトラヒドロピラニル(例、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4−チオピラニル)、ジヒドロチオピラニル(例、ジヒドロチオピラン−3−イル、ジヒドロチオピラン−4−イル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル)、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1−オキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン−1−イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン−1−イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、アゼパニル(例、1−アゼパニル、2−アゼパニル、3−アゼパニル、4−アゼパニル)、ジヒドロピリジル(例、ジヒドロピリジン−1−イル、ジヒドロピリジン−2−イル、ジヒドロピリジン−3−イル、ジヒドロピリジン−4−イル)、テトラヒドロピリジル(例、テトラヒドロピリジン−1−イル、テトラヒドロピリジン−2−イル、テトラヒドロピリジン−3−イル、テトラヒドロピリジン−4−イル)等が挙げられる。
該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、8ないし12員の縮合非芳香族複素環基、具体的には、上記4ないし7員の単環式非芳香族複素環基に対応する環とC6−10アレーンとが縮合して形成する縮合環から誘導される基;上記4ないし7員の単環式非芳香族複素環基に対応する環同士が縮合して形成する縮合環から誘導される基;上記4ないし7員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と上記5ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環とが縮合して形成する縮合環から誘導される基;これらの基の部分飽和により得られる基が挙げられ、具体的には、例えば、ジヒドロインドリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル)、クロメニル(例、4H−クロメン−2−イル、2H−クロメン−3−イル)、ジヒドロクロメニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4−ジヒドロフタラジン−4−イル)、アザビシクロヘキシル(例、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)等が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」とは、単環式芳香族複素環および縮合芳香族複素環を示す。
該単環式芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし7員(好ましくは、5または6員)の単環式芳香族複素環、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。
該縮合芳香族複素環としては、例えば、8ないし12員の縮合芳香族複素環、具体的には、上記5ないし7員の単環式芳香族複素環とC6−10アレーンとが縮合して形成する縮合環;上記5ないし7員の単環式芳香族複素環同士が縮合して形成する縮合環が挙げられ、具体的には、例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、ピロロピラジン(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン)、イミダゾピリジン(例、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン)、チエノピリジン(例、チエノ[2,3−b]ピリジン)、イミダゾピラジン(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン)、ピラゾロピリジン(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン)、ピラゾロチオフェン(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン)、ピラゾロトリアジン(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン)等が挙げられる。
該単環式非芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(該硫黄原子は酸化されていてもよい)および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、4ないし7員(好ましくは、5または6員)の単環式非芳香族複素環、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、1−オキシドテトラヒドロチオピラン、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール、アゼパン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン等が挙げられる。
該縮合非芳香族複素環としては、例えば、8ないし12員の縮合非芳香族複素環、具体的には、上記4ないし7員の単環式非芳香族複素環とC6−10アレーンとが縮合して形成する縮合環;上記4ないし7員の単環式非芳香族複素環同士が縮合して形成する縮合環;上記4ないし7員の単環式非芳香族複素環と上記5ないし7員の単環式芳香族複素環とが縮合して形成する縮合環;これらの環の部分飽和により得られる環が挙げられ、具体的には、例えば、ジヒドロインドール(例、2,3−ジヒドロ−1H−インドール)、ジヒドロイソインドール(例、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール)、ジヒドロベンゾフラン(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン)、テトラヒドロベンゾフラン(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン)、ジヒドロベンゾジオキシン(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン)、ジヒドロベンゾジオキセピン(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン)、クロメン、ジヒドロクロメン(例、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン)、ジヒドロキノリン(例、1,2−ジヒドロキノリン)、テトラヒドロキノリン(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン)、ジヒドロイソキノリン(例、1,2−ジヒドロイソキノリン)、テトラヒドロイソキノリン(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン)、ジヒドロフタラジン(例、1,4−ジヒドロフタラジン)、アザビシクロヘキサン(例、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン)等が挙げられる。
(1) ハロゲン原子;
(2) シアノ基;
(3) ニトロ基;
(4) ヒドロキシ基;
(5) カルボキシ基;
(6)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、および
(e) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基;
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基;
(8)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基;
(9)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、
(e) 1ないし3個のヒドロキシを有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、および
(f) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基;
(10)(a) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) C6−10アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C6−10アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C6−10アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(e) C6−10アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基を1または2個有していてもよいカルバモイル基、
(g)(i) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、および
(iv) ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基、および
(h)(i) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、
(iv) ハロゲン原子、および
(v) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいアミノ基;
(11) イミノ基;
(12) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(13)(a) ハロゲン原子、
(b) C1−6アルコキシ基、
(c) C6−10アリール基、
(d)(i) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、および
(iv) ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基、および
(e)(i) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、
(iv) ハロゲン原子、および
(v) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(14)(a) ハロゲン原子、および
(b) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(15) C6−10アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル);
(16)(a) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、および
(b) C6−10アリール基
から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基;
(17) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基を1または2個有していてもよいチオカルバモイル基;
(18) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基を1または2個有していてもよいスルファモイル基;
(19)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) 1ないし3個のC6−10アリール基を有していてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e) C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいアミノ基、
(f) C3−8シクロアルキル基、
(g)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、および
(iv) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基、および
(h)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、
(iv) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、および
(v) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;
(20) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(21)(a) ハロゲン原子、および
(b) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ);
(22) C6−10アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);
(23) C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(24) C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ);
(25)(a) ハロゲン原子、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−10アリール−カルボニル基;
(26) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環−カルボニル基(例、チエニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(27) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環−カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(28) C3−8シクロアルキル−カルボニル基;
(29) C7−13アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル);
(30) メルカプト基;
(31)(a) ハロゲン原子、および
(b) C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(32) C7−13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);
(33) C6−10アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(34) C1−3アルキレンオキシ基(例、メチレンオキシ、エチレンオキシ);および
(35) C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)。
(1) 前記置換基A群から選択される置換基;
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) カルボキシ基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(f) C1−6アルキル基を1または2個有していてもよいアミノ基、および
(g) C6−10アリール−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) カルボキシ基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f) C1−6アルキル基を1または2個有していてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基;および
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、および
(d) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−13アラルキル基。
(1) 前記置換基A群から選択される置換基;
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) カルボキシ基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(f) C1−6アルキル基を1または2個有していてもよいアミノ基、および
(g) C6−10アリール−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) カルボキシ基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f) C1−6アルキル基を1または2個有していてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基;
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基、および
(d) C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−13アラルキル基;および
(5) オキソ基。
(1)置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(2)置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基;
(3)置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基;
(4)置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;
(5)置換基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(6)置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基;
(7)置換基を有していてもよいC6−10アリール基;
(8)置換基を有していてもよいC6−10アリール−カルボニル基;
(9)置換基を有していてもよい複素環基;
(10)置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基;
等から選ばれる1または2個の置換基をそれぞれ有していてもよい「アミノ基」を示す。
また、「置換基を有していてもよいアミノ基」がそれぞれ2個の置換基を有するアミノ基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。このような含窒素複素環の具体例としては、5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環は、さらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記置換基C群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
(1)置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(2)置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基;
(3)置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基;
(4)置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;
(5)置換基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(6)置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基;
(7)置換基を有していてもよいC6−10アリール基;
(8)置換基を有していてもよいC6−10アリール−カルボニル基;
(9)置換基を有していてもよい複素環基;
(10)置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基;
等から選ばれる1または2個の置換基をそれぞれ有していてもよい「カルバモイル基」を示す。
また、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」がそれぞれ2個の置換基を有するカルバモイル基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。このような含窒素複素環の具体例としては、5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環は、さらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記置換基C群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
(1)置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(2)置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基;
(3)置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基;
(4)置換基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(5)置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基;
(6)置換基を有していてもよいC6−10アリール基;
(7)置換基を有していてもよいC6−10アリール−カルボニル基;
(8)置換基を有していてもよい複素環基;
(9)置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基;
等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
(1)置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(2)置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基;
(3)置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基;
(4)置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;
(5)置換基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(6)置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基;
(7)置換基を有していてもよいC6−10アリール基;
(8)置換基を有していてもよいC6−10アリール−カルボニル基;
(9)置換基を有していてもよい複素環基;
(10)置換基を有していてもよい複素環−カルボニル基;
等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。
XCは、好ましくはNRC1または硫黄原子であり、より好ましくはNRC1である。ここで、RC1は、好ましくはC1−6アルキル基(例、メチル)であり、より好ましくはメチルである。
RC2は、好ましくは、
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、
(3) 置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、
(4) 置換基を有していてもよいC6−10アリール基、および
(5) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる1または2個の置換基をそれぞれ有していてもよいカルバモイル基である。
(1)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基、および
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基(例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル);
(2) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロヘキシル);および
(3)(a) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、エチルスルホニル)、および
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)を1個有するアミノ基
から選ばれる置換基を1個有するC1−6アルキル基(例、エチル、プロピル)
から選ばれる置換基を1個有するカルバモイル基である。
(1)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(c) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基(例、モルホリニル、ピペリジル、アゼパニル);
(2)(a) ヒドロキシ基、
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(c) カルバモイル基、
(d) シアノ基、
(e) C2−6アルキニル基(例、エチニル)、および
(f) 5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基(例、チエニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル);
(3)(a) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、エチルスルホニル)、
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)を1個有するアミノ基、
(c) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)を1または2個有するアミノ基、
(d) 1ないし3個のC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル)、
(e) 1ないし3個のオキソ基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル)、
(f) 5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基(例、フリル)、
(g) ヒドロキシ基、および
(h) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる置換基を1個有するC1−6アルキル基(例、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル);
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル);
(5) 5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基(例、ピリジル);および
(6) C2−6アルキニル基(例、2−プロピニル)
から選ばれる置換基を1または2個有するカルバモイル基である。
RC3は、好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基であり、より好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)を有していてもよいC1−6アルコキシ基(例、エトキシ、イソプロポキシ)である。
RC5は、好ましくは、
(1) 置換基を有していてもよいC6−10アリール基、または
(2) 置換基を有していてもよい複素環基
である。
RC5は、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル、ナフチル);または
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)
である。
RC5は、よりさらに好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニルである。
RC6は、好ましくは、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)である。
RC7は、好ましくは水素原子である。
化合物(CI−1)
式(CI)において、
XCが、NRC1(RC1が、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である)、硫黄原子または酸素原子であり(好ましくは、XCがNRC1であり、RC1がメチルである);
RC2が、
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、
(3) 置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、
(4) 置換基を有していてもよいC6−10アリール基、および
(5) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる1または2個の置換基をそれぞれ有していてもよいカルバモイル基であり;
RC3が、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
RC5が、
(1) 置換基を有していてもよいC6−10アリール基、または
(2) 置換基を有していてもよい複素環基
であり;
RC6が、C1−6アルキル基であり;かつ
RC7が、水素原子である;
化合物またはその塩。
式(CI)において、
XCが、NRC1、硫黄原子または酸素原子であり(好ましくは、NRC1または硫黄原子であり);
RC1が、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)であり(好ましくは、C1−6アルキル基(例、メチル)であり);
RC2が、
(1)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基、および
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基(例、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル);
(2) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロヘキシル);および
(3)(a) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、エチルスルホニル)、および
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)を1個有するアミノ基
から選ばれる置換基を1個有するC1−6アルキル基(例、エチル、プロピル)
から選ばれる置換基を1個有するカルバモイル基であり;
RC3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)を有していてもよいC1−6アルコキシ基(例、エトキシ、イソプロポキシ)であり;
RC5が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル、ナフチル);または
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)
であり;
RC6が、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
RC7が、水素原子である;
化合物またはその塩。
式(CI)において、
XCが、NRC1(RC1がメチルである)であり;
RC2が、
(1)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、および
(c) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基(例、モルホリニル、ピペリジル、アゼパニル);
(2)(a) ヒドロキシ基、
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(c) カルバモイル基、
(d) シアノ基、
(e) C2−6アルキニル基(例、エチニル)、および
(f) 5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基(例、チエニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル);
(3)(a) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、エチルスルホニル)、
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)を1個有するアミノ基、
(c) 1ないし3個のヒドロキシ基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)を1または2個有するアミノ基、
(d) 1ないし3個のC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル)、
(e) 1ないし3個のオキソ基を有していてもよい4ないし12員(好ましくは4ないし7員)の非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル)、
(f) 5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基(例、フリル)、
(g) ヒドロキシ基、および
(h) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる置換基を1個有するC1−6アルキル基(例、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル);
(4) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル);
(5) 5ないし12員(好ましくは5または6員)の芳香族複素環基(例、ピリジル);および
(6) C2−6アルキニル基(例、2−プロピニル)
から選ばれる置換基を1または2個有するカルバモイル基であり;
RC3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)を有していてもよいC1−6アルコキシ基(例、エトキシ、イソプロポキシ)であり;
RC5が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基(例、フェニル、ナフチル);または
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)
であり(好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、イソプロポキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニルである);
RC6が、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
RC7が、水素原子である;
化合物またはその塩。
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;もしくは
3-エトキシ-6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド;
またはその塩。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
以下の各製造法において、アルキル化反応、アミド化反応(縮合反応)、エステル化反応、還元反応、還元的アミノ化反応、アミノ化反応、ハロゲン化反応、酸化反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、Organic Functional Group Preparations 第2版,Academic Press, Inc. 1989年刊、Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.,1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は、反応液のままあるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法(例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段)に従って反応混合物から単離してもよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、C7−11アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコールなどが用いられる。
「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどが用いられる。
「エステル類」としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸tert−ブチルなどが用いられる。
「炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタンなどが用いられる。
「アミド類」としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミドなどが用いられる。
「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼンなどが用いられる。
「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。
「ケトン類」としては、例えば、アセトン、2−ブタノンなどが用いられる。
「有機酸類」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などが用いられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、キノリンなどが用いられる。
「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
〔CA法〕
化合物(CIII)を加水分解し、得られた化合物(CII)をアミンと縮合することで化合物(CI)を製造する。
RC8は、好ましくはエチルである。
特にRC8がベンジルの場合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、接触水素化反応を用いることもできる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸などが用いられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが用いられる。
酸または塩基の使用量は、化合物(CIII)1モルに対し、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
接触水素化反応の触媒としては、例えば、ラネーニッケル;酸化白金;活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどに担持されたパラジウム、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウム;などが用いられる。
触媒の使用量は、化合物(CIII)1モルに対し、通常0.01〜1モル、好ましくは0.05〜0.5モルである。
水素源としては、例えば、水素、シクロヘキセン、ヒドラジン、ぎ酸アンモニウムなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、有機酸類、水などが挙げられ、なかでも好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜60℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
縮合剤としては、例えば、カルボジイミド(例、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCD)、水溶性カルボジイミド(WSCD))、リン酸エステル(例、シアノホスホン酸ジエチル、クロロホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホロアジド)、BOP試薬(例、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP))、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、カルボニルジイミダゾールなどが挙げられ、なかでも好ましくは、WSCD、HATUである。
RC2に対応するアミンの使用量は、化合物(CII)1モルに対し、通常1〜10モル、好ましくは1〜2モルである。
縮合剤の使用量は、化合物(CII)1モルに対し、通常1〜10モル、好ましくは1〜2モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜60℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
RC2に対応するアミンは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
〔CB法〕
QC1で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ基(例、ベンゼンスルホニルオキシ、4−トルエンスルホニルオキシ)、メチルメルカプト基、メタンスルホニル基などが挙げられ、なかでも好ましくはハロゲン原子である。
ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三臭化リンなどを用いられる。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物(CVIII)1モルに対し、通常1ないし20モル、好ましくは2ないし10モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物(CVIII)1モルに対し、通常1ないし20モル、好ましくは2ないし10モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられる。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応は、無溶媒で反応させるのが好ましい。
反応温度は、通常0ないし130℃、好ましくは20ないし130℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
スルホニル化試薬としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいメタンスルホニルハライド、1ないし3個のC1−6アルキル基を有していてもよいベンゼンスルホニルハライドなどを用いることができる。
スルホニル化試薬の使用量は、化合物(CVIII)1モルに対し、通常1ないし2モル、好ましくは1ないし1.5モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物(CVIII)1モルに対し、通常2ないし5モル、好ましくは2ないし3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−10ないし100℃、好ましくは0ないし60℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
化合物(C1)の使用量は、化合物(CVII)1モルに対し、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物(CVII)1モルに対し、通常2〜20モル、好ましくは2〜15モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜90℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
化合物(C1)は、自体公知の方法に従って合成するか、または市販のものをそのまま使用することができる。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物(CVI)1モルに対し、通常2〜5モル、好ましくは2〜3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜90℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
化合物(CV)は、化合物(CVI)を単離することなく、化合物(CVII)から直接得ることもできる。
上記のハロゲン化物、硫酸エステル、スルホン酸エステル等は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
上記のハロゲン化物、硫酸エステル、スルホン酸エステル等の使用量は、化合物(CV)1モルに対し、通常1ないし3モル、好ましくは1ないし2モルである。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシト、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)などが用いられる。
塩基の使用量は、化合物(CV)1モルに対し、通常2ないし5モル、好ましくは2ないし3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類、ケトン類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし100℃、好ましくは20ないし90℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
具体的には、化合物(CIV)と、RC5に対応するハロゲン化物、ボロン酸またはボロン酸エステルと、銅化合物(例、銅粉末、ヨウ化銅(I)、塩化銅(I)、酸化銅、酢酸銅(II)など)と、塩基(例、炭酸カリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン)とを反応させる。
あるいは、化合物(CIV)と、RC5に対応するハロゲン化物と、パラジウム化合物(例、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II))と、配位子(例、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン)と、塩基(例、炭酸セシウム、ナトリウムt−ブトキシド)とを反応させる。
RC5に対応するハロゲン化物、ボロン酸またはボロン酸エステルの使用量は、化合物(CIV)1モルに対し、通常1〜5モル、好ましくは1〜3モルである。
銅化合物の使用量は、化合物(CIV)1モルに対し、通常0.01〜1モル、好ましくは0.1〜0.5モルである。
パラジウム化合物の使用量は、化合物(CIV)1モルに対し、通常0.01〜1モル、好ましくは0.1〜0.5モルである。
配位子の使用量は、化合物(CIV)1モルに対し、通常0.01〜1モル、好ましくは0.1〜0.5モルである。
塩基の使用量は、化合物(CIV)1モルに対し、通常1〜5モル、好ましくは1〜3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは20〜90℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
化合物(CVIII)は、自体公知の方法(例えば、ジャーナル オブ オルガニックケミストリー、46巻、3040−3048頁、1981年に記載の方法)に従って合成することができる。
〔CC法〕
縮合剤としては〔CA法〕で示したものを使用できる。
縮合剤の使用量は、化合物(CX)1モルに対し、通常1〜10モル、好ましくは1〜2モルである。
RC9に対応するマロン酸モノエステルの使用量は、化合物(CX)1モルに対し、通常1〜10モル、好ましくは1〜2モルである。
RC9に対応する酸ハロゲン化物の使用量は、化合物(CX)1モルに対し、通常1〜10モル、好ましくは1〜2モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物(CX)1モルに対し、通常1〜10モル、好ましくは1〜2モルである。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜100℃、好ましくは0〜50℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
RC9に対応するマロン酸モノエステルは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
また、RC9に対応する酸ハロゲン化物も、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシト、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)などが用いられる。
塩基の使用量は、化合物(CIX)1モルに対し、通常1ないし5モル、好ましくは1ないし3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アルコール類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし100℃、好ましくは20ないし90℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
酸化剤としては、例えば、硝酸二アンモニウムセリウム(CAN)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、臭素などが用いられる。
酸化剤の使用量は、化合物(CVIIIa−2)1モルに対し、通常1ないし5モル、好ましくは1ないし3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくは炭化水素類、ニトリル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし120℃、好ましくは20ないし100℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
化合物(CVIIa)から化合物(CVa)への反応は、〔CB法〕の化合物(CVII)から化合物(CV)への反応に準じて行うことができる。
化合物(CVa)から化合物(CIII)への反応は、〔CB法〕の化合物(CV)から化合物(CIV)への反応に準じて行うことができる。
〔CD法〕
化合物(CVII−2)から化合物(CV−2)への反応は、〔CB法〕の化合物(CVII)から化合物(CV)への反応に準じて行うことができる。
化合物(CV−2)から化合物(CIV−2)への反応は、〔CB法〕の化合物(CV)から化合物(CIV)への反応に準じて行うことができる。
化合物(C2)の使用量は、化合物(CIV−2)1モルに対し、通常1ないし30モル、好ましくは1ないし20モルである。
酸としては、例えば、パラトルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物(CIV−2)1モルに対し、通常1ないし40モル、好ましくは1ないし30モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくは炭化水素類、ニトリル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0ないし200℃、好ましくは20ないし160℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
化合物(C2)は、市販のものをそのまま使用するか、または自体公知の方法(例えば、Organic Functional Group Preparations 第2版,Academic Press, Inc. 1989年刊、Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.,1989年刊等に記載の方法)に従って合成することができる。
〔CE法〕
QC2で示される「脱離基」としては、QC1で示される「脱離基」と同様のものが挙げられ、なかでも好ましくはハロゲン原子である。
ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三臭化リンなどを用いることができる。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物(CVIII)1モルに対し、通常2ないし40モル、好ましくは3ないし20モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物(CVIII)1モルに対し、通常1ないし40モル、好ましくは2ないし20モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられる。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応は、無溶媒で反応させるのが好ましい。
反応温度は、通常0ないし130℃、好ましくは20ないし130℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
スルホニル化試薬としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいメタンスルホニルハライド、1ないし3個のC1−6アルキル基を有していてもよいベンゼンスルホニルハライドなどを用いることができる。
スルホニル化試薬の使用量は、化合物(CVIII)1モルに対し、通常2ないし40モル、好ましくは3ないし20モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
塩基の使用量は、化合物(CVIII)1モルに対し、通常2ないし5モル、好ましくは2ないし3モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、なかでも好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−10ないし100℃、好ましくは0ないし60℃である。
反応時間は、通常0.5ないし100時間、好ましくは1ないし48時間である。
化合物(CVIb)から化合物(CVb)への反応は、〔CB法〕の化合物(CVI)から化合物(CV)への反応に準じて行うことができる。
化合物(CVb)から化合物(CIVb)への反応は、〔CB法〕の化合物(CV)から化合物(CIV)への反応に準じて行うことができる。
加水分解反応は、酸または塩基の存在下で行うことができるが、なかでも酸を用いるのが好ましい。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸などが用いられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが用いられる。
酸または塩基の使用量は、化合物(CIVb)1モルに対し、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
また、例えば、酢酸中に酢酸ナトリウムを用いるような、有機酸塩と有機酸を組み合わせて加水分解を行うこともできる。
有機酸塩の使用量は、化合物(CIVb)1モルに対し、通常1〜20モル、好ましくは1〜10モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、有機酸類、水などが挙げられ、なかでも好ましくは有機酸類、アルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常0〜130℃、好ましくは20〜100℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
化合物(CI)は、共結晶であってもよい。
化合物(CI)は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。
同位元素(例、2H、3H、14C、35S、125I)等で標識された化合物も、化合物(CI)に包含される。
さらに、化合物(CI)は、重水素変換体であってもよい。
Hedgehogシグナル伝達系の阻害は、例えば、下記の試験例1に準じて、Gli結合部位の下流に連結したレポーター遺伝子の発現量の減少を蛍光強度で定量することで測定できる。あるいは、定量的PCR法等で細胞抽出液のGli-1 mRNAの発現を定量することで測定できる。Hedgehogシグナルを阻害する化合物がSmoを標的としていることは、例えば、蛍光標識したCyclopamineと試験化合物を、Smoを発現する細胞に結合させた後、細胞の蛍光量を測定し、その値が試験化合物を添加しない場合と比較して減少していることで確認できる。
なかでも、脳腫瘍、皮膚癌、肺癌、膵癌、胆管癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肉腫および乳癌に対して有効である。
特に本発明化合物は、神経膠腫、髄芽細胞腫、基底細胞腫、小細胞肺癌、膵癌、胆管癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、横紋筋肉腫および乳癌に有効である。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤(例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル)と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80等が挙げられる。
(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症等)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)治療期間を長く設定することができる、
(4)治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし90重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO 60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン)、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴール)、可溶剤(例、グリセリン、エタノール)、緩衝剤(例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウム)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミン)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコール)等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は、例えば、100ないし121℃の条件で5ないし30分間高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
このような酸性の解離基を有し、pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー(Carbomer)934P、940、941、974P、980、1342等、ポリカーボフィル(polycarbophil)、カルシウムポリカーボフィル(calcium polycarbophil)(前記はいずれもBFグッドリッチ社製)、ハイビスワコー103、104、105、304(いずれも和光純薬(株)製)等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
被膜剤で被覆される薬物を含む核(以下、単に核と称することがある)の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約150ないし約2,000μm、さらに好ましくは約500ないし約1,400μmである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約0.5ないし約95%(w/w)、好ましくは約5.0ないし約80%(w/w)、さらに好ましくは約30ないし約70%(w/w)である。
前記Iで得られた核を、前記水不溶性物質及びpH依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核(防護剤の被覆量を含まない)に対して約1ないし約90%(w/w)、好ましくは約5ないし約50%(w/w)、さらに好ましくは約5ないし約35%(w/w)である。
速放性製剤は、液状(溶液、懸濁液、乳化物等)であっても固形状(粒子状、丸剤、錠剤等)であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠(フィルム)であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体(例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)等を含有していてもよい。
機器:島津製作所LC-10Avpシステム
カラム:CAPSEL PAK C18UG120 S-3μm, 2.0 X 50mm
溶媒:A液;0.1% トリフルオロ酢酸含有水、
B液;0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液=90/10)、4.00分(A液/B液=5/95)、5.50分(A液/B液=5/95)、5.51分(A液/B液=90/10)、8.00分(A液/B液=90/10)
注入量:2μL、流速:0.5 mL/min、検出法:UV 220nm
参考例および実施例において、分取HPLCの精製は以下の条件により行った。
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
検出法:UV 220 nm
溶媒:A液;0.1% トリフルオロ酢酸含有水、
B液;0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル:代表例 0.00分(A液/B液=98/2)、1.00分(A液/B液=98/2)、5.20分(A液/B液=0/100)、6.40分(A液/B液=0/100)、6.50分(A液/B液=98/2)、6.60分(A液/B液=98/2)、流速:25 mL/min、あるいは、
0.00分(A液/B液=90/10)、1.00分(A液/B液=90/10)、4.00分(A液/B液=10/95)、8.50分(A液/B液=10/95)、8.60分(A液/B液=90/10)、8.70分(A液/B液=90/10)、流速:20 mL/min
参考例および実施例において、マススペクトル(MS)は以下の条件により測定した。
測定機器:マイクロマス社 プラットフォームII、またはウオーターズ社 ZMD
イオン化法:大気圧化学イオン化法(Atmospheric Pressure Chemical Ionization:APCI)または電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization:ESI)
参考例および実施例において、HPLC-マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
測定機器:マイクロマス社 ZMD、アジレントテクノロジー社 HP1100 および 1200 LC/MSD
カラム:CAPCELL PAK C18UG120, S-3μm, 1.5 X 35 mm
溶媒:A液;0.05% トリフルオロ酢酸含有水、
B液;0.04% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液=90/10)、2.00分(A液/B液=5/95)、2.75分(A液/B液=5/95)、2.76分(A液/B液=90/10)、3.45分(A液/B液=90/10)
注入量:2μL、流速:0.5 mL/min、検出法:UV 220 nm
イオン化法:電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization:ESI)
1H-NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてブルカー製AVANCE DPX-300(300MHz)、ブルカー製AV-300M(300MHz)およびVARIAN Mercury-300(300MHz)で測定し、全δ値をppmで示した。
マイクロウェーブ反応装置は、バイオタージ製Emrys Optimizerを用いた。
混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り、各溶媒の容積混合比である。%は、特に断らない限り、重量パーセントを意味する。本明細書中における室温(常温)とは、約10℃から約35℃の温度を表すが、特に厳密に限定されるものではない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を表す。
s :シングレット(singlet)
d :ダブレット(doublet)
t :トリプレット(triplet)
q :カルテット(quartet)
spt:セプテット(septet)
m :マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
J :カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:ジメチルスルホキシド-d6
CD3OD :重メタノール
1H-NMR:プロトン核磁気共鳴
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
WSCD:水溶性カルボジイミド(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)塩酸塩
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
mCPBA:メタクロロ過安息香酸
CDI:N,N’-カルボニルジイミダゾール
DMT-MM:4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
DPPA:ジフェニルリン酸アジド
MeCN:アセトニトリル
TFA:トリフルオロ酢酸
Me:メチル
Et:エチル
HATU: O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
(2Z)-3-(フェニルアミノ)ペンタ-2-エン酸メチルの製造
3-オキソ吉草酸メチル(5.21 g, 40.0 mmol)、アニリン(3.66 mL, 40.0 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(533 mg, 2.80 mmol)、シクロヘキサン(25 mL)の混合物を、加熱還流下、2時間攪拌した。減圧下で濃縮後、不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=98:2→94:6)で精製し、題記化合物(5.93 g, 72%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.95 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.35 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.59 (3 H, s), 4.73 (1 H, s), 7.09-7.29 (3 H, m), 7.31-7.47 (2 H, m), 10.29 (1 H, s).
3-(フェニルアミノ)ペンタン酸メチルの製造
参考例1の化合物(5.00 g, 24.4 mmol)、10%パラジウム炭素(2.50 g)、THF(100 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で7時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=99:1→93:7)で精製し、題記化合物(4.15 g, 82%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.88 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.44-1.59 (2 H, m), 2.39-2.48 (2 H, m), 3.56 (3 H, s), 3.59-3.71 (1 H, m), 5.39 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 6.42-6.63 (3 H, m), 6.98-7.12 (2 H, m).
6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-フェニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例2の化合物(4.05 g, 19.5 mmol)、(クロロホルミル)酢酸エチル(3.71 mL, 29.3 mmol)、トリエチルアミン(5.40 mL, 39.0 mmol)、THF(41 mL)の混合物を、室温で4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣にエタノール(188 mL)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(13.3 mL, 39.0 mmol)を加え、50℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に1規定塩酸(100 mL) を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=98:2→70:30)で精製し、題記化合物(3.15 g, 56%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.77 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.53-1.68 (2 H, m), 3.16-3.30 (2 H, m), 3.78-3.90 (1 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.15-7.54 (5 H, m), 12.64 (1 H, br s).
6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例3の化合物(3.15 g, 10.9 mmol)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(2.97 g, 13.1 mmol)、トルエン(63 mL)の混合物を、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル:エタノール=100:0→95:5)で精製し、題記化合物(2.66 g, 85%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.96 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.13 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.01 (1 H, s), 7.15-7.34 (2 H, m), 7.36-7.71 (3 H, m), 12.43 (1 H, br s).
4-クロロ-6-エチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例4の化合物(2.66 g, 9.26 mmol)、オキシ塩化リン(2.59 mL, 27.8 mmol)、MeCN(53 mL)の混合物を、加熱還流下、2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣に氷水を加え、析出固体をろ過し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄することで題記化合物(2.11 g, 75%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.98 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.46 (1 H, s), 7.28-7.40 (2 H, m), 7.45-7.66 (3 H, m).
6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例5の化合物(2.11 g, 6.90 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩(2.12 g, 13.8 mmol)、トリエチルアミン(10.6 mL)、エタノール(63 mL)の混合物を、加熱還流下、40時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水(50 mL)を加え、5規定塩酸で酸性にした。析出物を濾取、水で洗浄し、題記化合物(1.72 g, 73%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.46 (1 H, s), 7.16-7.30 (2 H, m), 7.40-7.58 (3 H, m), 8.89 (1 H, s).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例6の化合物(1.28 g, 3.76 mmol)、炭酸セシウム(1.47 g, 4.51 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.597 mL, 4.14 mmol)、DMF (12.8 mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。混合物に水(50 mL)を加え、析出物を濾取し、水、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、題記化合物(1.55 g, 97%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.62 (1 H, s), 7.23-7.33 (2 H, m), 7.43-7.60 (3 H, m).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例7の化合物(1.40 g, 3.31 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(2.80 mL)、エタノール(42 mL)の混合物を60℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水(30 mL)を加え、5規定塩酸で酸性にした。析出物を濾取、水で洗浄し、題記化合物(1.08 g, 82%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.81 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.60 (1 H, s), 7.16-7.38 (2 H, m), 7.39-7.66 (3 H, m), 12.72 (1 H, br s).
(2Z)-3-[(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]ペンタ-2-エン酸メチルの製造
参考例1と同様の方法により、3-オキソ吉草酸メチル(5.21 g, 40.0 mmol)、2,6-ジフルオロアニリン(4.03 mL, 40.0 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(533 mg, 2.80 mmol)、シクロヘキサン(25 mL)から、題記化合物(8.31 g, 86%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.95 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.04 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.60 (3 H, s), 4.81 (1 H, s), 7.17-7.29 (2 H, m), 7.34-7.51 (1 H, m), 9.56 (1 H, s).
3-[(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]ペンタン酸メチルの製造
参考例9の化合物(7.90 g, 32.7 mmol)、5%白金-活性炭素(2.37 g)、酢酸(26 mL)、エタノール(53 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で7時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=99:1→93:7)で精製し、題記化合物(4.29 g, 54%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.88 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.41-1.61 (2 H, m), 2.52-2.55 (2 H, m), 3.50 (3 H, s), 3.86 (1 H, s), 4.62-4.77 (1 H, m), 6.59-6.77 (1 H, m), 6.84-7.01 (2 H, m).
1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例10の化合物(3.70 g, 15.2 mmol)、(クロロホルミル)酢酸エチル(2.89 mL, 22.8 mmol)、THF(37 mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣にエタノール(109 mL)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(6.72 mL, 19.8 mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に1規定塩酸(100 mL) を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=95:5→70:30)で精製し、題記化合物(4.75 g, 96%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.78 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.22 (3 H, t, J = 6.99 Hz), 1.45-1.60 (2 H, m), 2.66 (1 H, dd, J = 17.4, 5.1 Hz), 3.08 (1 H, dd, J = 17.4, 6.0 Hz), 3.61-3.81 (1 H, m), 4.14-4.29 (2 H, m), 7.10-7.32 (2 H, m), 7.37-7.56 (1 H, m), 12.86 (1 H, br s).
1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例4と同様の方法により、参考例11の化合物(4.75 g, 14.6 mmol)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(3.65 g, 16.1 mmol)、トルエン(95 mL)から、題記化合物(3.47 g, 74%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.00 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.23 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.13 (1 H, s), 7.32-7.44 (2 H, m), 7.58-7.72 (1 H, m), 12.55 (1 H, br s).
4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例5と同様の方法により、参考例12の化合物(3.47 g, 12.1 mmol)、オキシ塩化リン(3.38 mL, 36.2 mmol)、MeCN(69 mL)から、題記化合物(4.05 g, 98%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.30 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.29 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.63 (1 H, s), 7.37-7.52 (2 H, m), 7.63-7.83 (1 H, m).
5-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例6と同様の方法により、参考例13の化合物(3.00 g, 8.78 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩(2.70 g, 17.6 mmol)、トリエチルアミン(15 mL)、エタノール(60 mL)から、題記化合物(2.90 g, 88%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.83 (3 H, s), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.62 (1 H, s), 7.31-7.44 (2 H, m), 7.56-7.73 (1 H, m), 9.04 (1 H, br s).
5-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例7と同様の方法により、参考例14の化合物(1.64 g, 4.36 mmol)、炭酸セシウム(1.70 g, 5.23 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.691 mL, 4.79 mmol)、DMF (16.4 mL)から、題記化合物(1.56 g, 78%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.06 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.27 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.81 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.75 (1 H, s), 7.32-7.44 (2 H, m), 7.60-7.73 (1 H, m).
5-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例8と同様の方法により、参考例15の化合物(1.36 g, 2.97 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(1.36 mL)およびエタノール(27 mL)から、題記化合物(1.07 g, 84%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.05 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.27 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.79 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.73 (1 H, s), 7.30-7.48 (2 H, m), 7.56-7.76 (1 H, m), 12.85 (1 H, br s).
3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例6の化合物(150 mg, 0.441 mmol)のアセトン(3.0 mL)溶液に炭酸カリウム(122 mg, 0.882 mmol)、硫酸ジエチル(86.4 μL, 0.662 mmol)を加え、加熱還流下、3時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(20 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル:エタノール=90:10→60:40)で精製し、題記化合物(141 mg, 87%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.55 (1 H, s), 7.20-7.29 (2 H, m), 7.40-7.57 (3 H, m).
3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例8と同様の方法により、参考例17の化合物(141 mg, 0.383 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.282 mL)およびエタノール(2.8 mL)から、題記化合物(115 mg, 88%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.01 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.21 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.5 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.16 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.53 (1 H, s), 7.18-7.31 (2 H, m), 7.40-7.60 (3 H, m), 12.43 (1 H, br s).
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例6の化合物(150 mg, 0.441 mmol)のアセトン(3.0 mL)溶液に炭酸カリウム(122 mg, 0.882 mmol)、硫酸ジイソプロピル(110 μL, 0.662 mmol)を加え、加熱還流下、7時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(20 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル:エタノール=90:10→60:40)で精製し、題記化合物(105 mg, 62%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.75 (1 H, spt, J = 6.0 Hz), 6.54 (1 H, s), 7.18-7.34 (2 H, m), 7.40-7.61 (3 H, m).
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例8と同様の方法により、参考例19の化合物(105 mg, 0.275 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.210 mL)およびエタノール(2.1 mL)から、題記化合物(98.0 mg, 100%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.72 (1 H, spt, J = 6.0 Hz), 6.53 (1 H, s), 7.20-7.29 (2 H, m), 7.41-7.58 (3 H, m), 12.31 (1 H, br s).
(2Z)-3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]ペンタ-2-エン酸メチルの製造
参考例1と同様の方法により、3-オキソ吉草酸メチル(10.0 g, 76.8 mmol)、4-フルオロアニリン(7.36 mL, 76.8 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(730 mg, 3.84 mmol)、シクロヘキサン(40 mL)、トルエン(10 mL)から、題記化合物(11.4 g, 67%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.92 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.27 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.58 (3 H, s), 4.70 (1 H, s), 7.14-7.31 (4 H, m), 10.12 (1 H, s).
3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]ペンタン酸メチルの製造
参考例10と同様の方法により、参考例21の化合物(11.2 g, 50.2 mmol)、5%白金-活性炭素(2.24 g)、酢酸(56 mL)、エタノール(56 mL)から、題記化合物(7.71 g, 68%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.87 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-1.59 (2 H, m), 2.43 (2 H, dd, J = 6.5, 2.7 Hz), 3.52-3.65 (4 H, m), 5.53 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 6.50-6.61 (2 H, m), 6.84-6.95 (2 H, m).
6-エチル-1-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例22の化合物(7.70 g, 34.2 mmol)、(クロロホルミル)酢酸エチル(6.50 mL, 51.3 mmol)、THF(77 mL)の混合物を、室温で12時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣にエタノール(232 mL)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(17.5 mL, 51.3 mmol)を加え、70℃で24時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に1規定塩酸(100 mL) を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=98:2→70:30)で精製した。得られた黄色油状物のトルエン溶液(210 mL)に2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(8.54 g, 37.6 mmol)を加え、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去した後、アミノシリカゲルに通し(溶出液、酢酸エチル:エタノール=1:1)、溶出液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=95:5→50:50)で精製し、題記化合物(5.04 g, 48%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.97 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.22 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.14 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.01 (1 H, s), 7.25-7.42 (4 H, m), 12.43 (1 H, s).
4-クロロ-6-エチル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例5と同様の方法により、参考例23の化合物(5.04 g, 16.5 mmol)、オキシ塩化リン(4.62 mL, 49.5 mmol)、MeCN(100 mL)から、題記化合物(4.36 g, 82%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.99 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.46 (1 H, s), 7.34-7.48 (4 H, m).
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例24の化合物(3.70 g, 11.4 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩(3.51 g, 22.9 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(9.93 mL, 57.0 mmol)、エタノール(37 mL)の混合物を、加熱還流下、3時間攪拌した。冷却後、反応混合物にナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(15 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水(50 mL)を加え、2規定塩酸で酸性にした。析出物を濾取、水およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、題記化合物(3.92 g, 96%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.49 (1 H, s), 7.28-7.40 (4 H, m), 8.87 (1 H, br s).
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例7と同様の方法により、参考例25の化合物(180 mg, 0.502 mmol)、炭酸セシウム(196 mg, 0.602 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(79.7 μL, 0.553 mmol)、DMF (1.8 mL)から、題記化合物(146 mg, 66%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.82 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.62 (1 H, s), 7.27-7.45 (4 H, m).
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例8と同様の方法により、参考例26の化合物(145 mg, 0.329 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.290 mL)およびエタノール(2.9 mL)から、題記化合物(120 mg, 88%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.80 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.59 (1 H, s), 7.29-7.41 (4 H, m), 12.74 (1 H, br s).
3-エトキシ-6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例17と同様の方法により、参考例25の化合物(200 mg, 0.558 mmol)、炭酸カリウム(154 mg, 1.12 mmol)、硫酸ジエチル(94.8 μL, 0.726 mmol)、アセトン(4.0 mL)から、題記化合物(149 mg, 67%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.55 (1 H, s), 7.25-7.44 (4 H, m).
3-エトキシ-6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例8と同様の方法により、参考例28の化合物(149 mg, 0.386 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.298 mL)およびエタノール(3.0 mL)から、題記化合物(119 mg, 86%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 6.54 (1 H, s), 7.26-7.40 (4 H, m), 12.44 (1 H, br s).
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例19と同様の方法により、参考例25の化合物(200 mg, 0.558 mmol)、炭酸カリウム(154 mg, 1.12 mmol)、硫酸ジイソプロピル(120 μL, 0.726 mmol)、アセトン(4.0 mL)から、題記化合物(120 mg, 54%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.74 (1 H, spt, J = 6.0 Hz), 6.55 (1 H, s), 7.28-7.41 (4 H, m).
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例8と同様の方法により、参考例30の化合物(120 mg, 0.300 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.240 mL)およびエタノール(2.4 mL)から、題記化合物(90.9 mg, 81%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.63-4.79 (1 H, m), 6.53 (1 H, s), 7.26-7.40 (4 H, m), 12.32 (1 H, br s).
(2Z)-3-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ペンタ-2-エン酸メチルの製造
参考例1と同様の方法により、3-オキソ吉草酸メチル(10.0 g, 76.8 mmol)、4-トリフルオロメチルアニリン(9.54 mL, 76.8 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(730 mg, 3.84 mmol)、シクロヘキサン(50 mL)から、題記化合物(11.5 g, 55%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.98 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.43-2.50 (2 H, m), 3.61 (3 H, s), 4.86 (1 H, s), 7.36 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 10.42 (1 H, s).
3-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ペンタン酸メチルの製造
参考例10と同様の方法により、参考例32の化合物(6.54 g, 23.9 mmol)、5%白金-活性炭素(654 mg)、酢酸(33 mL)、エタノール(33 mL)から、題記化合物(5.88 g, 89%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.87 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.66 (2 H, m), 2.46-2.50 (2 H, m), 3.56 (3 H, s), 3.65-3.82 (1 H, m), 6.23 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 6.67 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (2 H, d, J = 8.7 Hz).
6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例11と同様の方法により、参考例33の化合物(5.88 g, 21.4 mmol)、(クロロホルミル)酢酸エチル(3.51 mL, 27.8 mmol)、THF(59 mL)およびナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(13.4 mL, 39.4 mmol)、エタノール(77 mL)から、題記化合物(3.28 g, 47%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.79 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.70 (2 H, m), 2.58 (1 H, dd, J = 17.4, 2.5 Hz), 3.22-3.31 (1 H, m),3.91-4.03 (1 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.56 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 12.74 (1 H, br s).
6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例4と同様の方法により、参考例34の化合物(3.28 g, 8.74 mmol)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(2.20 g, 9.61 mmol)、トルエン(66 mL)から、題記化合物(1.95 g, 63%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.97 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.22 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.13 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.04 (1 H, s), 7.55 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 12.48 (1 H, s).
4-クロロ-6-エチル-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例5と同様の方法により、参考例35の化合物(1.95 g, 5.49 mmol)、オキシ塩化リン(1.53 mL, 16.5 mmol)、MeCN(39 mL)から、題記化合物(1.79 g, 87%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.99 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.27 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.50 (1 H, s), 7.66 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (2 H, d, J = 8.3 Hz).
6-エチル-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例25と同様の方法により、参考例36の化合物(1.79 g, 4.79 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩(1.47 g, 9.58 mmol)、トリエチルアミン(8.95 mL)、エタノール(36 mL)およびナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(8.95 mL)から、題記化合物(1.78 g, 91%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.83 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.54 (1 H, s), 7.54 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 8.93 (1 H, br s).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例7と同様の方法により、参考例37の化合物(250 mg, 0.612 mmol)、炭酸セシウム(239 mg, 0.734 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(97.1 μL, 0.673 mmol)、DMF (2.5 mL)から、題記化合物(270 mg, 90%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.04 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.27 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.81 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.67 (1 H, s), 7.58 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (2 H, d, J = 8.4 Hz).
6-エチル-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例8と同様の方法により、参考例38の化合物(270 mg, 0.551 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.540 mL)およびエタノール(5.4 mL)から、題記化合物(115 mg, 45%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.79 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.65 (1 H, s), 7.57 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 12.77 (1 H, br s).
3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例17と同様の方法により、参考例37の化合物(250 mg, 0.612 mmol)、炭酸カリウム(169 mg, 1.12 mmol)、硫酸ジエチル(104 μL, 0.796 mmol)、アセトン(5.0 mL)から、題記化合物(139 mg, 52%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.14 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.27 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.60 (1 H, s), 7.55 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.4 Hz).
3-エトキシ-6-エチル-1-メチル-4-オキソ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例8と同様の方法により、参考例40の化合物(139 mg, 0.319 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.278 mL)およびエタノール(2.8 mL)から、題記化合物(101 mg, 78%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 6.58 (1 H, s), 7.54 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 12.46 (1 H, br s).
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例19と同様の方法により、参考例37の化合物(250 mg, 0.612 mmol)、炭酸カリウム(169 mg, 1.12 mmol)、硫酸ジイソプロピル(132 μL, 0.796 mmol)、アセトン(5.0 mL)から、題記化合物(130 mg, 47%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.65-4.81 (1 H, m), 6.59 (1 H, s), 7.55 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.4 Hz).
6-エチル-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例8と同様の方法により、参考例42の化合物(130 mg, 0.289 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.260 mL)およびエタノール(2.6 mL)から、題記化合物(122 mg, 100%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.60-4.77 (1 H, m), 6.57 (1 H, s), 7.54 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 12.35 (1 H, br s).
(2Z)-3-[(4-メトキシフェニル)アミノ]ペンタ-2-エン酸メチルの製造
参考例1と同様の方法により、3-オキソ吉草酸メチル(8.67 g, 66.6 mmol)、4-メトキシアニリン(8.20 g, 66.6 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(633 mg, 3.33 mmol)、シクロヘキサン(30 mL)、トルエン(30 mL)から、題記化合物(10.5 g, 67%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.91 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 2.22 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.57 (3 H, s), 3.76 (3 H, s), 4.64 (1 H, s), 6.90-6.97 (2 H, m), 7.09-7.19 (2 H, m), 10.05 (1 H, s).
3-[(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)(4-メトキシフェニル)アミノ]ペンタン酸メチルの製造
参考例44の化合物(10.5 g, 44.6 mmol)、5%白金-活性炭素(1.05 g)、酢酸(50 mL)、エタノール(50 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮した後、残渣にTHF(97 mL)、(クロロホルミル)酢酸エチル(6.17 mL, 48.8 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=99:1→50:50)で精製し、題記化合物(4.22 g, 27%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.93 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.31-1.45 (2 H, m), 2.32-2.39 (2 H, m), 3.01 (2 H, s), 3.59 (3 H, s), 3.78 (3 H, s), 3.97 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.77-4.95 (1 H, m), 6.96-7.06 (2 H, m), 7.07-7.22 (2 H, m).
6-エチル-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例45の化合物(4.22 g, 12.0 mmol)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(8.17 mL, 24.0 mmol)、エタノール(42 mL)の混合物を、60℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に1規定塩酸(100 mL) を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=99:1→50:50)で精製し、題記化合物(2.47 g, 64%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.76 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.47-1.66 (2 H, m), 2.52-2.62 (1 H, dm), 3.13-3.29 (1 H, m), 3.70-3.80 (4 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.84-7.02 (2 H, m), 7.11-7.32 (2 H, m), 12.61 (1 H, br s).
6-エチル-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例4と同様の方法により、参考例46の化合物(2.47 g, 7.73 mmol)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(1.93 g, 8.51 mmol)、トルエン(49 mL)から、題記化合物(2.35 g, 96%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.90 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.18 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.03 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.79 (3 H, s), 4.07 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.61 (1 H, s), 6.94-7.02 (2 H, m), 7.02-7.10 (2 H, m), 12.24 (1 H, br s).
4-クロロ-6-エチル-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例5と同様の方法により、参考例47の化合物(2.35 g, 7.41 mmol)、オキシ塩化リン(2.06 mL, 22.2 mmol)、MeCN(47 mL)から、題記化合物(2.01 g, 80%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.98 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.43 (1 H, s), 6.98-7.15 (2 H, m), 7.18-7.32 (2 H, m).
6-エチル-3-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例25と同様の方法により、参考例48の化合物(2.01 g, 5.99 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩(1.84 g, 12.0 mmol)、トリエチルアミン(10 mL)、エタノール(40 mL)およびナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(10 mL)から、題記化合物(2.02 g, 91%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.81 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.47 (1 H, s), 6.97-7.10 (2 H, m), 7.10-7.25 (2 H, m), 8.88 (1 H, br s).
6-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例7と同様の方法により、参考例49の化合物(300 mg, 0.810 mmol)、炭酸セシウム(317 mg, 0.972 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(128 μL, 0.891 mmol)、DMF (3.0 mL)から、題記化合物(295 mg, 81%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (2 H, q, J = 9.2 Hz), 6.59 (1 H, s), 6.98-7.10 (2 H, m), 7.12-7.24 (2 H, m).
6-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例8と同様の方法により、参考例50の化合物(290 mg, 0.641 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.580 mL)およびエタノール(5.8 mL)から、題記化合物(171 mg, 63%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.22 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 4.81 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.57 (1 H, s), 7.00-7.11 (2 H, m), 7.13-7.23 (2 H, m), 12.70 (1 H, br s).
3-エトキシ-6-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例17と同様の方法により、参考例49の化合物(300 mg, 0.810 mmol)、炭酸カリウム(224 mg, 1.62 mmol)、硫酸ジエチル(138 μL, 1.05 mmol)、アセトン(6.0 mL)から、題記化合物(163 mg, 50%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.52 (1 H, s), 6.98-7.09 (2 H, m), 7.10-7.22 (2 H, m).
3-エトキシ-6-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例8と同様の方法により、参考例52の化合物(163 mg, 0.409 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.326 mL)およびエタノール(3.3 mL)から、題記化合物(139 mg, 92%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.50 (1 H, s), 6.99-7.09 (2 H, m), 7.10-7.20 (2 H, m), 12.41 (1 H, br s).
6-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例19と同様の方法により、参考例49の化合物(300 mg, 0.810 mmol)、炭酸カリウム(224 mg, 1.62 mmol)、硫酸ジイソプロピル(174 μL, 1.05 mmol)、アセトン(6.0 mL)から、題記化合物(141 mg, 42%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.66-4.84 (1 H, m), 6.51 (1 H, s), 6.99-7.09 (2 H, m), 7.11-7.20 (2 H, m).
6-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例8と同様の方法により、参考例54の化合物(141 mg, 0.342 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.282 mL)およびエタノール(2.8 mL)から、題記化合物(123 mg, 94%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.63-4.81 (1 H, m), 6.50 (1 H, s), 6.98-7.09 (2 H, m), 7.10-7.21 (2 H, m), 12.29 (1 H, br s).
(2Z)-3-[(3-フルオロフェニル)アミノ]ペンタ-2-エン酸メチルの製造
参考例1と同様の方法により、3-オキソ吉草酸メチル(6.42 g, 49.3 mmol)、3-フルオロアニリン(5.48 g, 49.3 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(281 mg, 1.48 mmol)、シクロヘキサン(23 mL)、トルエン(23 mL)から、題記化合物(5.00 g, 45%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.95 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.41 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.59 (3 H, s), 4.77 (1 H, s), 6.96-7.15 (3 H, m), 7.34-7.45 (1 H, m), 10.27 (1 H, s).
3-[(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)(3-フルオロフェニル)アミノ]ペンタン酸メチルの製造
参考例45と同様の方法により、参考例56の化合物(5.00 g, 22.4 mmol)、5%白金-活性炭素(1.00 g)、酢酸(25 mL)、エタノール(25 mL)および(クロロホルミル)酢酸エチル(5.17 mL, 40.9 mmol)、THF(46 mL)から、題記化合物(4.41 g, 58%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.93 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.11 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.36-1.52 (2 H, m), 2.41-2.48 (2 H, m), 3.08 (2 H, s), 3.60 (3 H, s), 3.97 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.70-4.89 (1 H, m), 7.06-7.21 (2 H, m), 7.28-7.38 (1 H, m), 7.48-7.60 (1 H, m).
6-エチル-1-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例57の化合物(4.41 g, 13.0 mmol)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(8.85 mL, 26.0 mmol)、エタノール(44 mL)の混合物を、60℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に1規定塩酸(100 mL) を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=95:5→50:50)で精製した。得られた黄色油状物のトルエン溶液(56 mL)に2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(2.28 g, 10.1 mmol)を加え、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル:エタノール=1:1)で精製し、題記化合物(2.11 g, 53%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.98 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.22 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.16 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 6.00 (1 H, s), 7.07-7.17 (1 H, m), 7.23-7.41 (2 H, m), 7.50-7.62 (1 H, m), 12.44 (1 H, br s).
4-クロロ-6-エチル-1-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例5と同様の方法により、参考例58の化合物(2.11 g, 6.91 mmol)、オキシ塩化リン(2.57 mL, 27.6 mmol)、MeCN(42 mL)から、題記化合物(1.71 g, 76%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.00 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.47 (1 H, s), 7.20-7.27 (1 H, m), 7.32-7.45 (2 H, m) , 7.54-7.66 (1 H, m).
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例25と同様の方法により、参考例59の化合物(1.71 g, 5.28 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩(1.62 g, 10.6 mmol)、トリエチルアミン(8.6 mL)、エタノール(34 mL)およびナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(8.6 mL)から、題記化合物(1.75 g, 93%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.75 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.45 (1 H, s), 7.08-7.17 (1 H, m), 7.20-7.39 (2 H, m), 7.48-7.62 (1 H, m), 8.65 (1 H, br s).
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例7と同様の方法により、参考例60の化合物(220 mg, 0.614 mmol)、炭酸セシウム(240 mg, 0.737 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(97.4 μL, 0.675 mmol)、DMF (2.2 mL)から、題記化合物(240 mg, 89%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.05 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.82 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.63 (1 H, s), 7.13-7.20 (1 H, m), 7.26-7.41 (2 H, m), 7.50-7.67 (1 H, m).
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例8と同様の方法により、参考例61の化合物(240 mg, 0.545 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.480 mL)およびエタノール(4.8 mL)から、題記化合物(220 mg, 98%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.05 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 2.23 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.80 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.61 (1 H, s), 7.12-7.20 (1 H, m), 7.25-7.40 (2 H, m), 7.50-7.66 (1 H, m), 12.75 (1 H, br s).
3-エトキシ-6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例17と同様の方法により、参考例60の化合物(220 mg, 0.614 mmol)、炭酸カリウム(170 mg, 1.23 mmol)、硫酸ジエチル(104 μL, 0.798 mmol)、アセトン(4.4 mL)から、題記化合物(223 mg, 94%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 6.56 (1 H, s), 7.08-7.18 (1 H, m), 7.22-7.40 (2 H, m), 7.50-7.65 (1 H, m).
3-エトキシ-6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例8と同様の方法により、参考例63の化合物(223 mg, 0.577 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.446 mL)およびエタノール(4.5 mL)から、題記化合物(160 mg, 77%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 6.54 (1 H, s), 7.07-7.17 (1 H, m), 7.21-7.39 (2 H, m), 7.49-7.66 (1 H, m), 12.45 (1 H, br s).
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例19と同様の方法により、参考例60の化合物(220 mg, 0.614 mmol)、炭酸カリウム(170 mg, 1.23 mmol)、硫酸ジイソプロピル(132 μL, 0.798 mmol)、アセトン(4.4 mL)から、題記化合物(195 mg, 79%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.18 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.65-4.84 (1 H, m), 6.55 (1 H, s), 7.07-7.20 (1 H, m), 7.22-7.40 (2 H, m), 7.49-7.66 (1 H, m).
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例8と同様の方法により、参考例65の化合物(195 mg, 0.487 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.390 mL)およびエタノール(3.9 mL)から、題記化合物(163 mg, 90%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.63-4.80 (1 H, m), 6.54 (1 H, s), 7.07-7.17 (1 H, m), 7.22-7.39 (2 H, m), 7.50-7.63 (1 H, m), 12.33 (1 H, br s).
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの製造
マロン酸ジエチル(10.0 g, 62.43 mmol)のTHF (50 mL)溶液に水素化ナトリウム (油性約60%; 2.50 g, 62.43 mmol)を氷冷下に加え、30 分撹拌した。この混合物に氷冷下でジケテン (2.62 g, 31.22 mmol)のTHF (15 mL)溶液を加え、0℃で1時間、室温で3 日間撹拌した。反応混合物を氷冷下に1 規定塩酸 (70 mL)で酸性にした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、題記化合物(1.79 g, 29%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.27 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.20 (1 H, s), 12.80-13.40 (1 H, br).
4-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例67の化合物 (1.65 g, 8.33 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.08 g,8.33 mmol)およびオキシ塩化りん (6.20 g, 40.4 mmol)の混合物を110℃で1 時間撹拌した。反応混合物を冷却後、減圧下濃縮した。残渣を氷水に加え、沈殿物をろ取、水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、題記化合物(1.20 g, 67%)を橙色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.27 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.28 (3 H, d, J = 0.9 Hz), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.64 (1 H, d, J = 0.9 Hz).
4-[(2-エトキシ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ]-6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例68の化合物 (1.0 g, 4.62 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩 (0.85 g, 5.54 mmol)およびトリエチルアミン (1.03 g, 10.16 mmol)のTHF (20 mL)溶液を室温で16 時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで2 回抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、題記化合物(1.34 g, 98%)を暗赤色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.20-1.25 (6 H, m), 2.14 (3 H, s), 2.97 (3 H, s), 4.07-4.19 (4 H, m), 4.27 (2 H, s), 6.17 (1 H, d, J = 0.9 Hz).
3-ヒドロキシ-1,6-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピラノ[4,3-b]ピロール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例69の化合物 (1.34 g, 4.51 mmol)のエタノール (10 mL)溶液にナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液 (1.50 g, 4.51 mmol)を加え、室温で30 分間撹拌した。反応混合物を1 規定塩酸 (5 mL)で酸性にし水 (15 mL)で希釈し室温で30 分間撹拌した。沈殿物をろ取、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、題記化合物(0.91 g, 80%)をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.31 (3 H, t, J =7.1 Hz), 2.24 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.70 (1 H, s), 9.24 (1 H, s).
1,6-ジメチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,4-ジヒドロピラノ[4,3-b]ピロール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例7と同様の方法により、参考例70の化合物 (850 mg, 3.38 mmol)から、題記化合物 (933 mg, 83%)をベージュ色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.28 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.27 (3 H, d, J = 0.9 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.82 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 6.82 (1 H, d, J = 0.9 Hz).
1,6-ジメチル-5-(4-メチルフェニル)-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例71の化合物 (50 mg, 0.15 mmol)およびp-トルイジン (322 mg, 3.00 mmol)の酢酸 (1 mL)懸濁液をマイクロ波照射下、180℃で1 時間加熱した。反応混合物を1 規定塩酸 (10 mL)で希釈し、沈殿物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、題記化合物(20 mg, 32%)を淡茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.95 (3 H, s), 2.38 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J=7.1 Hz), 4.82 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.69 (1 H, s), 7.13 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 8.1 Hz).
1,6-ジメチル-5-(4-メチルフェニル)-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例8と同様の方法により、参考例72の化合物 (45 mg, 0.11 mmol)から、題記化合物 (23 mg, 53%)を薄茶色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.94 (3 H, s), 2.38 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 4.80 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.66 (1 H, s), 7.12 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2 H, d, J =8.4 Hz), 12.60-12.80 (1 H, br).
(2Z)-3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]ペンタ-2-エン酸メチルの製造
3-オキソ吉草酸メチル(10.0 g, 76.8 mmol)、4-フルオロアニリン(7.36 mL, 76.8 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(730 mg, 3.84 mmol)、シクロヘキサン(40 mL)、トルエン(10 mL)の混合物を、加熱還流下、15時間攪拌した。減圧下で濃縮後、不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=99:1→92:8)で精製し、題記化合物(11.4 g, 67%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.92 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 2.27 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.58 (3 H, s), 4.70 (1 H, s), 7.14-7.31 (4 H, m), 10.12 (1 H, s).
3-[(4-フルオロフェニル)アミノ]ペンタン酸メチルの製造
参考例74の化合物(11.2 g, 50.2 mmol)、5%白金-活性炭素(2.24 g)、酢酸(56 mL)、エタノール(56 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で7時間攪拌した。不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=99:1→93:7)で精製し、題記化合物(7.71 g, 68%)を淡黄色色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.87 (3 H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-1.59 (2 H, m), 2.43 (2 H, dd, J = 6.5, 2.7 Hz), 3.52-3.65 (4 H, m), 5.53 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 6.50-6.61 (2 H, m), 6.84-6.95 (2 H, m).
6-エチル-1-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例75の化合物(7.70 g, 34.2 mmol)、(クロロホルミル)酢酸エチル(6.50 mL, 51.3 mmol)、THF(77 mL)の混合物を、室温で12時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣にエタノール(232 mL)、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(17.5 mL, 51.3 mmol)を加え、70℃で24時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に1規定塩酸(100 mL) を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=98:2→70:30)で精製した。得られた黄色油状物のトルエン溶液(210 mL)に2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(8.54 g, 37.6 mmol)を加え、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(100 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去した後、アミノシリカゲルに通し(溶出液、酢酸エチル:エタノール=1:1)、溶出液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=95:5→50:50)で精製し、題記化合物(5.04 g, 48%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.97 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.22 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.14 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.01 (1 H, s), 7.25-7.42 (4 H, m), 12.43 (1 H, s).
4-クロロ-6-エチル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
参考例76の化合物(5.04 g, 16.5 mmol)、オキシ塩化リン(4.62 mL, 49.5 mmol)、MeCN(100 mL)の混合物を、加熱還流下、1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣に氷水を加え、析出固体をろ過し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄することで題記化合物(4.36 g, 82%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:0.99 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.46 (1 H, s), 7.34-7.48 (4 H, m).
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例77の化合物(3.70 g, 11.4 mmol)、ザルコシンエチルエステル塩酸塩(3.51 g, 22.9 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(9.93 mL, 57.0 mmol)、エタノール(37 mL)の混合物を、加熱還流下、3時間攪拌した。冷却後、反応混合物にナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液(15 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水(50 mL)を加え、2規定塩酸で酸性にした。析出物を濾取、水およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、題記化合物(3.92 g, 96%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.31 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.49 (1 H, s), 7.28-7.40 (4 H, m), 8.87 (1 H, br s).
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例78の化合物(180 mg, 0.502 mmol)、炭酸セシウム(196 mg, 0.602 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(79.7μL, 0.553 mmol)、DMF (1.8 mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物に水(7.0 mL)を加え、析出物を濾取し、水、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、題記化合物(146 mg, 66%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.26 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.82 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.62 (1 H, s), 7.27-7.45 (4 H, m).
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例79の化合物(145 mg, 0.329 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.290 mL)、エタノール(2.9 mL)の混合物を50℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水(5.0 mL)を加え、5規定塩酸で酸性にした。析出物を濾取、水で洗浄し、題記化合物(120 mg, 88%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 2.21 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.80 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.59 (1 H, s), 7.29-7.41 (4 H, m), 12.74 (1 H, br s).
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルの製造
参考例78の化合物(200 mg, 0.558 mmol)のアセトン(4.0 mL)溶液に炭酸カリウム(154 mg, 1.12 mmol)、硫酸ジイソプロピル(120 μL, 0.726 mmol)を加え、加熱還流下、7時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(20 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過により除去し、減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル:エタノール=90:10→60:40)で精製し、題記化合物(120 mg, 54%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.31 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.25 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.74 (1 H, spt, J = 6.0 Hz), 6.55 (1 H, s), 7.28-7.41 (4 H, m).
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸の製造
参考例81の化合物(120 mg, 0.300 mmol)、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.240 mL)、エタノール(2.4 mL)の混合物を40℃で10時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水(5.0 mL)を加え、5規定塩酸で酸性にした。析出物を濾取、水で洗浄し、題記化合物(90.9 mg, 81%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.63-4.79 (1 H, m), 6.53 (1 H, s), 7.26-7.40 (4 H, m), 12.32 (1 H, br s).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.27-1.50 (2 H, m), 1.81-1.96 (2 H, m), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.87 (1 H, m), 3.02-3.17 (1 H, m), 3.64-3.75 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.97-4.16 (3 H, m), 4.19-4.35 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.04 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.60 (1 H, s), 7.21-7.32 (2 H, m), 7.43-7.60 (4 H, m).
5-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.05 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.51 (2 H, m), 1.80-1.96 (2 H, m), 2.27 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.75-2.93 (1 H, m), 3.02-3.19 (1 H, m), 3.62-3.77 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.96-4.17 (3 H, m), 4.19-4.34 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 5.01 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.73 (1 H, s), 7.32-7.44 (2 H, m), 7.57 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.60-7.73 (1 H, m).
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.32-1.56 (2 H, m), 1.84-1.96 (2 H, m), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.81-2.95 (1 H, m), 3.05-3.19 (1 H, m), 3.59-3.74 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.97-4.14 (3 H, m), 4.18-4.28 (1 H, m), 4.33 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.51 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 6.54 (1 H, s), 7.20-7.29 (2 H, m), 7.42-7.57 (3 H, m), 7.68 (1 H, d, J = 7.7 Hz).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.26-1.56 (2 H, m), 1.84-1.97 (2 H, m), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.93 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.60-3.75 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.97-4.17 (3 H, m), 4.21-4.34 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 4.99 (1 H, spt, J = 6.2 Hz), 6.54 (1 H, s), 7.19-7.32 (2 H, m), 7.38-7.58 (3 H, m), 7.65 (1 H, d, J = 7.7 Hz).
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.50 (2 H, m), 1.82-1.95 (2 H, m), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.75-2.88 (1 H, m), 3.02-3.16 (1 H, m), 3.62-3.75 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.95-4.13 (3 H, m), 4.21-4.33 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.04 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.60 (1 H, s), 7.30-7.39 (4 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 7.6 Hz).
3-エトキシ-6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.32-1.56 (2 H, m), 1.83-1.96 (2 H, m), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.80-2.95 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.60-3.74 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.97-4.15 (3 H, m), 4.17-4.29 (1 H, m), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 6.55 (1 H, s), 7.27-7.39 (4 H, m), 7.68 (1 H, d, J = 7.6 Hz).
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.28-1.55 (2 H, m), 1.84-1.97 (2 H, m), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.91 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.61-3.74 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.96-4.16 (3 H, m), 4.21-4.33 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 4.92-5.05 (1 H, m), 6.55 (1 H, s), 7.27-7.38 (4 H, m), 7.65 (1 H, d, J = 7.9 Hz).
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-5-(4-メチルフェニル)-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.50 (2H, m), 1.80-2.00 (5H, m), 2.38 (3H, s), 2.83 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.09 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.69 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.84 (3H, s), 4.00-4.20 (3H, m), 4.26 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.49 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.05 (2H, q, J = 9.2 Hz), 6.67 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.5 Hz).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.52 (2 H, m), 1.82-1.95 (2 H, m), 2.20 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 2.75-2.91 (1 H, m), 3.02-3.17 (1 H, m), 3.63-3.75 (1 H, m), 3.89 (3 H, s), 3.96-4.15 (3 H, m), 4.21-4.34 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 5.02 (2 H, q, J = 9.2 Hz), 6.65 (1 H, s), 7.48-7.61 (3 H, m), 7.91 (2 H, d, J = 8.3 Hz).
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.57 (2 H, m), 1.84-1.95 (2 H, m), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.80-2.95 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.60-3.72 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 3.98-4.14 (3 H, m), 4.18-4.28 (1 H, m), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 6.59 (1 H, s), 7.54 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.3 Hz).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.21 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.27-1.56 (2 H, m), 1.84-1.97 (2 H, m), 2.18 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 2.76-2.94 (1 H, m), 3.02-3.19 (1 H, m), 3.61-3.75 (1 H, m), 3.94 (3 H, s), 4.00-4.19 (3 H, m), 4.20-4.34 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.87-5.04 (1 H, m), 6.59 (1 H, s), 7.54 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.2 Hz).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.21-1.50 (2 H, m), 1.80-1.96 (2 H, m), 2.23 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 2.75-2.91 (1 H, m), 3.01-3.17 (1 H, m), 3.60-3.76 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.87 (3 H, s), 3.95-4.16 (3 H, m), 4.20-4.36 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.05 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.57 (1 H, s), 6.99-7.10 (2 H, m), 7.13-7.23 (2 H, m), 7.48 (1 H, d, J = 7.6 Hz).
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.56 (2 H, m), 1.82-1.96 (2 H, m), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.80-2.96 (1 H, m), 3.03-3.21 (1 H, m), 3.59-3.74 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.91 (3 H, s), 3.97-4.17 (3 H, m), 4.17-4.29 (1 H, m), 4.34 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 6.51 (1 H, s), 6.98-7.09 (2 H, m), 7.10-7.20 (2 H, m), 7.68 (1 H, d, J = 7.9 Hz).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.25-1.56 (2 H, m), 1.84-1.97 (2 H, m), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.90 (1 H, m), 3.02-3.19 (1 H, m), 3.61-3.74 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 3.92 (3 H, s), 3.98-4.17 (3 H, m), 4.21-4.34 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.1 Hz), 4.92-5.07 (1 H, m), 6.51 (1 H, s), 6.96-7.09 (2 H, m), 7.10-7.23 (2 H, m), 7.64 (1 H, d, J = 7.6 Hz).
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21-1.51 (2 H, m), 1.81-1.95 (2 H, m), 2.23 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.75-2.91 (1 H, m), 2.99-3.17 (1 H, m), 3.63-3.76 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.96-4.16 (3 H, m), 4.20-4.35 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 5.03 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.61 (1 H, s), 7.10-7.19 (1 H, m), 7.24-7.40 (2 H, m), 7.46-7.63 (2 H, m).
3-エトキシ-6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.30-1.59 (2 H, m), 1.83-1.96 (2 H, m), 2.22 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.79-2.95 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.59-3.73 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.96-4.14 (3 H, m), 4.18-4.29 (1 H, m), 4.33 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.51 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 6.56 (1 H, s), 7.09-7.17 (1 H, m), 7.21-7.39 (2 H, m), 7.50-7.62 (1 H, m), 7.68 (1 H, d, J = 7.6 Hz).
6-エチル-5-(3-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.04 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (6 H, d, J = 6.0 Hz), 1.26-1.56 (2 H, m), 1.84-1.97 (2 H, m), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.89 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.60-3.75 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 3.97-4.15 (3 H, m), 4.20-4.35 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 4.91-5.07 (1 H, m), 6.56 (1 H, s), 7.09-7.17 (1 H, m), 7.22-7.39 (2 H, m), 7.51-7.62 (1 H, m), 7.65 (1 H, d, J = 7.7 Hz).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.27-1.50 (2 H, m), 1.81-1.96 (2 H, m), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.87 (1 H, m), 3.02-3.17 (1 H, m), 3.64-3.75 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.97-4.16 (3 H, m), 4.19-4.35 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.04 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.60 (1 H, s), 7.21-7.32 (2 H, m), 7.43-7.60 (4 H, m).
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.01 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.26-1.56 (2 H, m), 1.84-1.97 (2 H, m), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.93 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.60-3.75 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.97-4.17 (3 H, m), 4.21-4.34 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 4.99 (1 H, spt, J = 6.2 Hz), 6.54 (1 H, s), 7.19-7.32 (2 H, m), 7.38-7.58 (3 H, m), 7.65 (1 H, d, J = 7.7 Hz).
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.03 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.50 (2 H, m), 1.82-1.95 (2 H, m), 2.21 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.75-2.88 (1 H, m), 3.02-3.16 (1 H, m), 3.62-3.75 (1 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.95-4.13 (3 H, m), 4.21-4.33 (1 H, m), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.04 (2 H, q, J = 9.3 Hz), 6.60 (1 H, s), 7.30-7.39 (4 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 7.6 Hz).
3-エトキシ-6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.32-1.56 (2 H, m), 1.83-1.96 (2 H, m), 2.20 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.80-2.95 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.60-3.74 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.97-4.15 (3 H, m), 4.17-4.29 (1 H, m), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 6.55 (1 H, s), 7.27-7.39 (4 H, m), 7.68 (1 H, d, J = 7.6 Hz).
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:1.02 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 1.28-1.55 (2 H, m), 1.84-1.97 (2 H, m), 2.19 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 2.77-2.91 (1 H, m), 3.03-3.19 (1 H, m), 3.61-3.74 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.96-4.16 (3 H, m), 4.21-4.33 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 4.92-5.05 (1 H, m), 6.55 (1 H, s), 7.27-7.38 (4 H, m), 7.65 (1 H, d, J = 7.9 Hz).
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド
収量: 22.5mg
LC-MS分析:純度98%
MS(ESI+):469.3(M+H)
実施例23と同様の方法により、参考例31の化合物および対応するアミンから表1に示す化合物を得た。
6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-N-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドの製造
収量: 7.2mg
LC-MS分析:純度100%
MS(ESI+):449.2(M+H)
実施例51と同様の方法により、参考例31の化合物および対応するアミンから表2に示す化合物を得た。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて、錠剤に加圧成型する。
日局注射用蒸留水50mLに実施例1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
1.Gliレポータープラスミドの構築
GliレポータープラスミドはpGL3(プロメガ)のluc+上流部分に8 x Gli-binding siteならびにニワトリδ-クリスタリンプロモーターを挿入して構築した。
δ-クリスタリンプロモーターはGenBank accession No. X02187に記載の塩基配列を参照して作製した合成DNA:
5’-GAAGATCTGCCAGCCCAGGCTCCGGGGC-3’(配列番号:1)
5’-CCCAAGCTTCTGCCCGCACAGCCCTGCTC-3’(配列番号:2)
をプライマーセットとし、ニワトリゲノムDNA(クローンテック)を鋳型として用いたPCR法によりクローニングした。PCR反応はPfu Turbo(ストラタジーン)を用いて、添付のプロトコールに従って実施した。得られた108 bpの断片を制限酵素BglIIとHindIIIで消化した後、pGL3のBglII-HindIII部位に挿入し、プラスミドpGL3/δ-cry promoterを得た。
8 x Gli-binding siteはYoon et al., J. Biol. Chem., 273巻,3496-3501頁, 1998年に記載の9-bpのGli結合コンセンサス配列(GACCACCCA)を8個含む配列を合成DNAにより作製した。すなわち、2本の合成DNA、
5’-GGGGTACCGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAAGATCTTC-3’(配列番号:3)
5’-GAAGATCTTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCGGTACCCC-3’(配列番号:4)
を95℃、2分間熱処理した後、37℃で1時間保温してアニーリングを行い、上記2本の合成DNAを2本鎖DNAとした。得られた2本鎖DNAを制限酵素BglIIおよびKpnIで消化し、得られたDNA断片をpGL3/δ-cry promoterのBglII-KpnI部位に挿入し、プラスミドpGL3/δ-cry promoter,8 x Gli binding site、すなわちGliレポータープラスミドを構築した。
Shh-N末フラグメント発現用プラスミドの構築の材料として、まずマウスShh cDNAのクローニングを行った。
マウスShh cDNAのクローニングは、マウス胎児11日目cDNA(クローンテック)を鋳型としたNested PCR法により行った。プライマーの配列はGenBank accession No. NM_009170記載の塩基配列を参考に作製した。
1st PCRのためのプライマーセットとしては、
5’-CTGGGTGGGGATCGGAGACA-3’(配列番号:5)
5’-GCGCTTTCCCATCAGTTCCTTATT-3’(配列番号:6)、
また、2ndPCRのためのプライマーセットとして、
5’-GGGGTACCATGCTGCTGCTGCTGGCCA-3’(配列番号:7)
5’-GCTCTAGATCAGCTGGACTTGACCGCCA-3’(配列番号:8)
をそれぞれ用いた。PCR反応はPfu Turbo(ストラタジーン)を用いて添付のプロトコールに従って実施した。得られたPCR産物はpcDNA3.1 (+)(インビトロジェン)でクローニングし、挿入塩基配列を確認した。
以上のようにして得られたマウスShh cDNA配列を鋳型として、マウスShhの1番目から198番目のアミノ酸配列をコードするcDNA配列の3’-末端にストップコドン(TGA)を付加した部分cDNA配列をPCR法によって取得した。プライマーセットとしては、
5’-ATGCTGCTGCTGCTGGCCAG-3’(配列番号:9)
5’-TCAGCCGCCGGATTTGGCCG-3’(配列番号:10)
を用いた。
PCR反応はPfu Turbo(ストラタジーン)を用いて、添付のプロトコールに従って実施した。得られたPCR産物はpcDNA3.1 (+)(インビトロジェン)でクローニングし、挿入塩基配列を確認した。
以上のようにして、マウスShh-N末フラグメント発現用プラスミド、pcDNA3.1/mShh-Nの構築を行った。
10% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地(インビトロジェン)を用いて10 cmディッシュで生育させたHEK293細胞にpcDNA3.1/mShh-NをFuGENE6(ロシュ アプライドサイエンス)を用いて導入した。その後、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で24時間培養し、2% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地(インビトロジェン)に交換した。さらに48時間培養してフィルターろ過(0.22μm)により組換え型マウスShh-N末フラグメントを含む培養上清を取得した。
10% ウシ胎児血清を含むD-MEM(インビトロジェン)を用いて10 cmディッシュで生育させたNIH-3T3細胞に発現用プラスミドpcDNA3.1と試験例1の方法で作製したGliレポータープラスミド(pGL3/δ-cry promoter,8 x Gli binding site )をFuGENE6(ロシュ アプライドサイエンス)を用いて導入した。
24時間培養後、細胞を回収し、ジェネティシン(ライフテックオリエンタル)を終濃度500μg/mLになるように加えた10% ウシ胎児血清を含むD-MEM培地で懸濁し、104細胞/mLとなるように希釈して、96ウェルプレートに播種して、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養することによりジェネティシン耐性形質転換株を得た。
得られた形質転換株を96ウェルプレートで培養した後、試験例3で取得したマウスShh-N末フラグメント添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、NIH-3T3/Gli reporter細胞を選択した。
10% ウシ胎児血清を含むD-MEM(インビトロジェン)で培養したNIH-3T3/Gli reporter細胞を96ウェルホワイトプレートへ1x104cells/wellとなるように播種し、一晩37℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養した。培地を除去後、化合物50μLとマウスShh-N末フラグメント発現HEK293培養上清(2%ウシ胎児血清を含むD-MEM培地)50μLを添加し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で48時間培養した。Bright-Glo(プロメガ)を50μL添加して撹拌後、EnVision(パーキンエルマー)によりルシフェラーゼ活性を測定した。化合物を添加していないコントロールのルシフェラーゼ活性を100として阻害率を算出した。結果を以下の表3に示す。
Sasai, K. et al., (2006) Cancer Res. 66:4215-4222の記載に従い、化合物の抗腫瘍効果をマウス髄芽腫の同種移植モデルを用いて評価した。具体的には、Patched1遺伝子変異マウス(系統名: Ptch1tm1Mps/J)をThe Jackson Laboratoryから、p53遺伝子変異マウス(系統名: P53N4-M, Nomenclature: B6.129-Trp53tm/BrdN4)をTaconicから購入し、Patched1(+/-), p53(-/-)となる遺伝子型のマウスを交配により作製した。7週齢から9週齢のPatched1(+/-), p53(-/-)マウスの小脳に自然発症した髄芽腫の腫瘍組織を採取し、ヌードマウス(系統名:CAnN.Cg-Foxn1<nu>/CrlCrlj)の皮下へ移植した。
抗腫瘍試験には皮下移植で継代した腫瘍を用いて実施した。腫瘍塊を40μmのセルストレーナー(BD Biosciences, Cat. No. 352340)で分離した後、腫瘍塊重量に対し2倍量のLeibovitz’s L-15培地(GIBCO, Cat. No. 11415-114)で腫瘍懸濁液を作製し、次に腫瘍懸濁液と等量のマトリゲル(BD Biosciences, Cat. No. 356237)と混合してマウス皮下に移植部位あたり100μlになるように移植した。移植後の腫瘍径を測定し、腫瘍サイズが150から250 mm3に達した時に1群あたり5匹で抗腫瘍試験を開始した。
試験化合物は、化合物が1 mg/kgの用量になるように0.5 % メチルセルロース(信越化学工業株式会社, Cat. No. SM-100)懸濁液にて調製し、1日2回、2週間の経口投与を行った。腫瘍サイズは電子ノギスを用いて腫瘍の長径と短径を測定して算出した。試験開始後、腫瘍サイズ測定を2日または3日毎に行い腫瘍サイズの増殖率を求めた。各試験化合物の試験終了時の腫瘍サイズの増殖率を以下の表4に示す。
表中、それぞれの試験化合物投与による腫瘍増殖率および有意差検定の結果を示す。腫瘍サイズの増殖率(T/C)は、増殖率(T/C) = ((化合物投与群の投与終了時の腫瘍サイズ)−(化合物投与群の投与開始時の腫瘍サイズ))/ ((対照群の投与終了時の腫瘍サイズ)−(対照群の投与開始時の腫瘍サイズ))×100で算出した。
Claims (12)
- XCが、NRC1(RC1が、水素原子またはC1−6アルキル基である)であり;
RC2が、
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、
(3) 置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、
(4) 置換基を有していてもよいC6−10アリール基、および
(5) 置換基を有していてもよい複素環基
から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基であり;
RC3が、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基であり;
RC5が、
(1) 置換基を有していてもよいC6−10アリール基、または
(2) 置換基を有していてもよい複素環基であり;
RC6が、C1−6アルキル基であり;かつ
RC7が、水素原子である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - XCがNRC1(RC1がメチルである)である、請求項2記載の化合物またはその塩。
- 6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
- 6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
- 3-エトキシ-6-エチル-5-(4-フルオロフェニル)-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
- 請求項1に記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
- 請求項1に記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
- Smo阻害剤である、請求項8記載の医薬。
- 癌の予防または治療剤である、請求項8記載の医薬。
- 哺乳動物に対し、請求項1に記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
- 癌の予防または治療剤を製造するための、請求項1に記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用。
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