CN102574851A - 稠合杂环衍生物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了具有强Smo抑制活性的稠杂环衍生物及其用途。具体地，本发明涉及下式所代表的化合物或其盐：其中每个符号如说明书中所定义，还涉及含有该化合物或其前药的药物，其为Smo抑制剂或预防或治疗癌症的药物。

Description

稠合杂环衍生物及其用途

技术领域

本发明涉及稠杂环衍生物及其用途。更具体地，本发明涉及具有强Smo抑制活性且可用于预防或治疗癌症等等的化合物及其用途。

发明背景

已经在发育阶段期间进行了形态发生研究，其基于使用果蝇来筛选变体。发现Hedgehog基因(hh)为能够引起果蝇胚胎的形态异常的基因(由于其突变)之一。Hedgehog基因产物(Hh)是一种分泌蛋白，其以大约45kDa前体的形式产生，而后由于自溶作用分裂为20kDa N-端域(其为主要活性成分)和25kDa的C-端域。20kDa的N-端域(其为主要活性成分)在其N-端上被脂肪酸修饰，且在其C-端上被胆固醇修饰。如下所述的蛋白质组形成Hedgehog信号转导系统。Hh的受体是Patched(Ptch)，其为一种12次跨膜类型蛋白。Ptch对Smoothened(Smo)(其为7次跨膜类型蛋白)起作用，并且在没有Hh的情况下抑制Smo的功能。当Hh与受体Ptch结合时，对Smo的抑制得到解除，并且Smo被激活。Smo激活所产生的信号可以激活转录因子Ci，其调节形态发生所涉及的基因组的表达(Curr.Opin.Genet.Dev.，vol.12，503-511页，2002)。

在哺乳动物中还确定了相当于果蝇Hedgehog信号转导系统的途径。在人中，例如，已知三种类型的基因产物(sonic hedgehog(Shh)、indian hedgehog(Ihh)和desert hedgehog(Dhh))与果蝇Hh相当，并且与在果蝇Hh中一样地进行翻译后修饰(Cell，vol.103，371-374页，2000)。在人Shh中，通过自溶作用从45kDa前体蛋白中裂解出19kDa活性成分，并且脂肪酸加到其N-端，且胆固醇加到其C-端(J.Biol.Chem.，vol.273，14037-14045页，1998)。为了保持Shh活性，认为这种修饰是必不可少的，例如，向不含N-端脂肪酸修饰的大肠杆菌重组体人Shh添加棕榈酸，活性可以提高40倍，向其中添加肉豆蔻酸，活性可以提高160倍(Biochemistry，vol.40，4359-4371页，2001)。另一方面，作为与果蝇Smo相当的人基因，人Smo是已知的，并且作为与果蝇Ptch(Ptch1和Ptch2两种类型)相当的人基因也是已知的。另外，认为与果蝇Ci相当的转录因子在人中是Gli，并且已知Gli1、Gli2和Gli3三种类型(Nature Rev.Cancer，vol.2，361-372页，2002)。Shh/Ihh/Dhh各自与Ptch1结合，并且通过抑制Ptch1和Smo之间的结合来激活Smo。除了Ptch1以外，Shh/Ihh/Dhh还与Ptch2、Hip1、Gas1和Cdo/Boc结合，并且调节Smo的激活。Smo的信号转导诱导Gli1和Gli2的核定位，并且激活Gli1的转录(Curr.Opin.Cell Biol.，vol.19，159-165页，2007)。

在哺乳动物中，Hedgehog信号也与发育阶段的形态发生有关。在人中，例如，患有前脑无裂畸形的患者(先天性发育异常)，显示了Shh突变(Nat.Genet.，vol.14，357-360页，1996)。此外，已经证明了衍生自白藜芦的天然化合物环杷明(Cyclopamine)(被称为引起羊独眼畸胎的化合物)(Am.J.Vet.Res.，vol.24，1164-1175页，1963)可以抑制Smo(作为其作用机理)(Development，vol.125，3553-3562页，1998)。此外，准备Shh剔除小鼠，发现它的表型包括独眼畸胎、四肢畸形(Nature，vol.383，407-413页，1996)和神经板畸形(Cell，vol.111，63-75页，2002)。

Hedgehog信号是先天的发育信号，其在肿瘤组织亢进且功能为癌细胞增殖和存活信号。认为Hedgehog信号以自分泌模式对癌细胞的生长和存活起作用，或以旁分泌模式在肿瘤组织的癌细胞和癌间质细胞之间起作用(Nat.Rev.Drug Discov.，vol.5，1026-1033页，2006)。在自分泌模式中，它起到使癌细胞生长与维持的作用，通过Gli-1、异常的细胞周期控制(由于细胞周期蛋白D的表达提高和p21的表达降低)所造成的转录激活，通过激活EGFR途径等等来促进增殖信号。另一方面，由于在癌细胞中表达的Shh作用于癌症间质细胞中的Smo，生长因子例如胰岛素样生长因子-1、成纤维细胞生长因子、血小板生长因子等等从癌症间质细胞传播至癌细胞，并且对癌细胞的生长和存活起作用。人们还认为，Gli-1对VEGF、PDGF途径等等的促进，可以促进肿瘤血管生成(Clin Cancer Res.，vol.12，5924-5928页，2006)。关于促进Hedgehog信号的机理，已经报道了由于Ptch1突变而促进Hedgehog信号的癌症和由于Shh(其为配体之一)的超表达而受到促进的癌症(Nature Rev.Cancer，vol.3，903-911页，2003)。对于其中由于突变而促进Hedgehog信号的癌症，已知基底细胞癌和成髓细胞瘤，并且在这些癌症中观察到的Ptch1的突变以配体独立性方式激活Hedgehog信号(Am.J.Med.Gen.，vol.123A，5-28页，2003)。对于其中由于Shh的超表达而促进Hedgehog信号的癌症，已经报道了胰腺癌(Nature，vol.425，846-851页，2003)等等。在迫使Shh在胰腺中表达的转基因小鼠中，由于在胰腺中发现了癌症进程初期中的PanIN样损伤，显示了Hedgehog信号不但与癌症的生长与维持有关，而且与致癌过程有关(Nature，vol.425，851-856页，2003)。此外，认为Hedgehog信号对于癌症干细胞的生长和存活起作用，并且在肿瘤的转移病变或手术后复发等等中起到关键作用(Trends Cell Biol.，vol.17，438-447页，2007)。

对于Hedgehog信号抑制剂，已知下列抑制剂。据报道，环杷明(其为天然存在的Smo抑制化合物)对神经胶质瘤(Development，vol.128，5201-5212页，2001)等等具有肿瘤生长抑制效果。对于抑制Smo的合成的低分子量化合物，已经报道了CUR-61414(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，vol.100，4616-4621页，2003)和SANT-1、2、3、4(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，vol.99，14071-14076页，2002)。对于Hedgohog信号抑制抗体，已经报道了给予携带癌症的裸鼠(移植有结肠直肠癌细胞系HT-29)抗Shh抗体，可以导致癌症衰退(WO 2004/020599)。

专利文献1至5公开了稠杂环化合物。

文献列表

专利文献

专利文献1：WO 01/64639

专利文献2：WO 02/12189

专利文献3：WO 03/059884

专利文献4：WO 2005/081960

专利文献5：WO 2006/030032

发明概述

本发明解决的问题

本发明的目的在于提供具有优良Smo抑制活性、低毒性和作为药物产品十分令人满意的化合物。

解决问题的方式

本发明人进行了深入的研究，以解决上述问题，并且发现下式所代表的化合物或其盐具有优良的Smo抑制活性，这导致本发明的完成。

因此，本发明提供了下列内容。

[1]下式代表的化合物

其中

X^C是NR^C1、硫原子或氧原子；

R^C1是氢原子或C_1-6烷基；

R^C2是任选具有取代基的氨基甲酰基；

R^C3是任选具有取代基的羟基；

R^C5是任选具有取代基的环状基团；

R^C6是任选具有取代基的C_1-6烷基；

R^C7是氢原子、卤素原子或C_1-6烷基，

或其盐(在本说明书中，有时缩写为“化合物(CI)”)；

[2]上述[1]的化合物或盐，其中

X^C是NR^C1，其中R^C1是氢原子或C_1-6烷基；

R^C2是任选具有1或2个选自下列的取代基的氨基甲酰基：

(1)任选具有取代基的C_1-6烷基，

(2)任选具有取代基的C_2-6炔基，

(3)任选具有取代基的C_3-8环烷基，

(4)任选具有取代基的C_6-10芳基，

(5)任选具有取代基的杂环基团；

R^C3是任选卤代的C_1-6烷氧基；

R^C5是

(1)任选具有取代基的C_6-10芳基，或

(2)任选具有取代基的杂环基团；

R^C6是C_1-6烷基；和

R^C7是氢原子；

[3]上述[2]的化合物或盐，其中X^C是NR^C1，其中R^C1是甲基；

[4]6-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺或其盐；

[5]6-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺或其盐；

[6]3-乙氧基-6-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺或其盐；

[7]上述[1]-[6]中任一项的化合物或盐的前药；

[8]包含上述[1]-[6]中任一项的化合物或盐或其前药的药物；

[9]上述[8]的药物，其为Smo抑制剂；

[10]上述[8]的药物，其为癌症的预防剂或治疗剂；

[11]预防或治疗哺乳动物的癌症的方法，该方法包括：给予该哺乳动物有效量的上述[1]-[6]中任一项的化合物或盐或其前药；和

[12]上述[1]至[6]中任一项的化合物或盐或其前药在制备癌症的预防剂或治疗剂中的用途。

本发明的效果

由于本发明的化合物具有强Smo抑制作用，所以，它可以提供临床上使用的癌症的预防剂或治疗剂、癌症生长抑制剂和癌症转移抑制剂。

发明详述

下面详细说明本发明。

在本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

在本说明书中，“C_1-6烷基”是指，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等等。

在本说明书中，“C_2-6烯基”是指，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等等。

在本说明书中，“C_2-6炔基”是指，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1，1-二甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等等。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基”是指，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基等等。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷氧基”是指，例如，在可取代的位置任选具有卤素原子的C_1-6烷氧基(优选1至5个卤素原子，更优选1至3个卤素原子)。

在本说明书中，“C_1-6烷基-羰基”是指，例如，乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、己基羰基等等。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基-羰基”是指，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基等等。

在本说明书中，“C_3-8环烷基”是指，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。

在本说明书中，“C_3-8环烷”是指，例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等等。

在本说明书中，“C_3-6环烷”是指，例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等等。

在本说明书中，“C_3-8环烯基”是指，例如，环丙烯基(例如，2-环丙烯-1-基)、环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(例如，2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如，2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)等等。

在本说明书中，“C_6-10芳基”是指，例如，苯基、1-萘基、2-萘基等等。

在本说明书中，“C_6-10芳烃”是指，例如，苯、萘等等。

在本说明书中，“C_7-13芳烷基”是指，例如，苄基、苯乙基、萘基甲基等等。

在本说明书中，“C_6-10芳基-羰基”是指，例如，苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等等。

在本说明书中，“杂环基团”是指芳香杂环基团(例如，5至12元芳香杂环基团)或非芳香杂环基团(例如，4至12元非芳香杂环基团)。

在本说明书中，“芳香杂环基团”是指单环芳香杂环基团和稠合芳香杂环基团。

单环芳香杂环基团的例子包括：5至7元(优选5或6元)单环芳香杂环基团，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氧原子、硫原子(任选氧化)和氮原子(任选氧化)的杂原子作为环构成原子。其实例包括：呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、

唑基(例如，2-

唑基、4-唑基、5-

唑基)、异

唑基(例如，3-异

唑基、4-异

唑基、5-异

唑基)、

二唑基(例如，1，2，4-

二唑-5-基、1，3，4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如，1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、三嗪基(例如，1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-6-基)等等。

稠合芳香杂环基团的例子包括8至12元稠合芳香杂环基团，具体地，衍生自稠环的基团，所述稠环是由与上述5至7元单环芳香杂环基团对应的环和C_6-10芳烃稠合而成的；和衍生自稠环的基团，所述稠环是由与上述5至7元单环芳香杂环基团对应的环之间稠合而成的。其具体实例包括：喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、异喹啉基(例如，3-异喹啉基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并

唑基(例如，2-苯并唑基)、苯并异

唑基(例如，3-苯并异

唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并异噻唑基(例如，3-苯并异噻唑基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如，1H-1，2，3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、异吲哚基(例如，异吲哚-1-基、异吲哚-2-基、异吲哚-3-基、异吲哚-5-基)、吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)、咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)、咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3，4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-基)等等。

在本说明书中，“非芳香杂环基团”是指单环非芳香杂环基团和稠合非芳香杂环基团。

单环非芳香杂环基团的例子包括4至7元(优选5或6元)单环非芳香杂环基团，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氧原子、硫原子(任选氧化)和氮原子的杂原子作为环构成原子。其实例包括：氮杂环丁烷基(例如，1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、哌啶基(例如，哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基)、吗啉基(例如，吗啉代)、硫吗啉基(例如，硫吗啉代)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基)、

唑烷基(例如，

唑烷-2-基)、噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)、咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基)、

唑啉基(例如，

唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧杂环戊烯基(例如，1，3-二氧杂环戊烯-4-基)、二氧杂戊环基(例如，1，3-二氧杂戊环-4-基)、二氢

二唑基(例如，4，5-二氢-1，2，4-

二唑-3-基)、吡喃基(例如，2-吡喃基、4-吡喃基)、二氢吡喃基(例如，2，3-二氢吡喃-2-基、2，3-二氢吡喃-3-基)、四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)、噻喃基(例如，4-噻喃基)、二氢噻喃基(例如，二氢噻喃-3-基、二氢噻喃-4-基)、四氢噻喃基(例如，2-四氢噻喃基、3-四氢噻喃基、4-四氢噻喃基)、1-氧代四氢噻喃基(例如，1-氧代四氢噻喃-4-基)、1，1-二氧代四氢噻喃基(例如，1，1-二氧代四氢噻喃-4-基)、四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基)、吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)、四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-1-基)、二氢三唑基(例如，2，3-二氢-1H-1，2，3-三唑-1-基)、四氢三唑基(例如，2，3，4，5-四氢-1H-1，2，3-三唑-1-基)、氮杂环庚烷基(例如，1-氮杂环庚烷基、2-氮杂环庚烷基、3-氮杂环庚烷基、4-氮杂环庚烷基)、二氢吡啶基(例如，二氢吡啶-1-基、二氢吡啶-2-基、二氢吡啶-3-基、二氢吡啶-4-基)、四氢吡啶基(例如，四氢吡啶-1-基、四氢吡啶-2-基、四氢吡啶-3-基、四氢吡啶-4-基)等等。

稠合非芳香杂环基团的例子包括8至12元稠合非芳香杂环基团，具体地，包括：衍生自稠环的基团，所述稠环是由与上述4至7元单环非芳香杂环基团对应的环和C_6-10芳烃稠合而成的；衍生自稠环的基团，所述稠环是由与上述4至7元单环非芳香杂环基团对应的环之间稠合而成的；衍生自稠环的基团，所述稠环是由与上述4至7元单环非芳香杂环基团对应的环和与上述5至7元单环芳香杂环基团对应的环稠合而成的；以及上述基团被部分饱和而得的基团。其具体实例包括：二氢吲哚基(例如，2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)、二氢异吲哚基(例如，1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)、二氢苯并呋喃基(例如，2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)、四氢苯并呋喃基(例如，4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)、二氢苯并二氧杂环己二烯基(例如，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基)、二氢苯并二氧杂环庚三烯基(例如，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚三烯基)、色烯基(例如，4H-色烯-2-基、2H-色烯-3-基)、二氢色烯基(例如，3，4-二氢-2H-色烯-2-基)、二氢喹啉基(例如，1，2-二氢喹啉-4-基)、四氢喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)、二氢异喹啉基(例如，1，2-二氢异喹啉-4-基)、四氢异喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)、二氢酞嗪基(例如，1，4-二氢酞嗪-4-基)、氮杂双环己基(例如，2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)等等。

在本说明书中，“杂环”是指芳香杂环(例如，5至12元芳香杂环)或非芳香杂环(例如，4至12元非芳香杂环)。

在本说明书中，“芳香杂环”是指单环芳香杂环和稠合芳香杂环。

单环芳香杂环的例子包括：5至7元(优选5或6元)单环芳香杂环，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氧原子、硫原子(任选氧化)和氮原子(任选氧化)的杂原子作为环构成原子。其实例包括呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、唑、异

唑、

二唑、噻二唑、三唑、四唑、三嗪等等。

稠合芳香杂环的例子包括8至12元稠合芳香杂环，具体地，上述5至7元单环芳香杂环与C_6-10芳烃稠合而成的稠环；及上述5至7元单环芳香杂环之间稠合的稠环。其具体实例包括：喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并

唑、苯并异

唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、吲哚、异吲哚、吲唑、吡咯并吡嗪(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪)、咪唑并吡啶(例如，2H-咪唑并[1，2-a]吡啶、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶)、噻吩并吡啶(例如，噻吩并[2，3-b]吡啶)、咪唑并哌嗪(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪)、吡唑并吡啶(例如，1H-吡唑并[4，3-c]吡啶)、吡唑并噻吩(例如，2H-吡唑并[3，4-b]噻吩)、吡唑并三嗪(例如，吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪)等等。

在本说明书中，“非芳香杂环”是指单环非芳香杂环和稠合非芳香杂环。

单环非芳香杂环的例子包括4至7元(优选5或6元)单环非芳香杂环，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氧原子、硫原子(任选氧化)和氮原子的杂原子作为环构成原子。其实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪、

唑烷、噻唑烷、咪唑烷、

唑啉、噻唑啉、咪唑啉、二氧杂环戊烯、二氧杂环戊环、二氢二唑、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、噻喃、二氢噻喃、四氢噻喃、1-氧代四氢噻喃、1，1-二氧代四氢噻喃、四氢呋喃、吡唑烷、二氢吡唑、四氢嘧啶、二氢三唑、四氢三唑、氮杂环庚烷、二氢吡啶、四氢吡啶等等。

稠合非芳香杂环的例子包括8至12元稠合非芳香杂环，具体地包括，上述4至7元单环非芳香杂环与C_6-10芳烃稠合而成的稠环；上述4至7元单环非芳香杂环之间稠合而成的稠环；上述4至7元单环非芳香杂环和上述5至7元单环芳香杂环稠合而成的稠环；以及上述环被部分饱和而得的环。其具体实例包括：二氢吲哚(例如，2，3-二氢-1H-吲哚)、二氢异吲哚(例如，1，3-二氢-2H-异吲哚)、二氢苯并呋喃(例如，2，3-二氢-1-苯并呋喃)、四氢苯并呋喃(例如，4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃)、二氢苯并二氧杂环己二烯(例如，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯)、二氢苯并二氧杂环庚三烯(例如，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚三烯)、色烯、二氢色烯(例如，3，4-二氢-2H-色烯)、二氢喹啉(例如，1，2-二氢喹啉)、四氢喹啉(例如，1，2，3，4-四氢喹啉)、二氢异喹啉(例如，1，2-二氢异喹啉)、四氢异喹啉(例如，1，2，3，4-四氢异喹啉)、二氢酞嗪(例如，1，4-二氢酞嗪)、氮杂双环己烷(例如，2-氮杂双环[3.1.0]己烷)等等。

在本说明书中，“含氮杂环”是指，例如，5至7元含氮杂环，除了碳原子以外，其还含有至少一个氮原子，任选进一步含有1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为构成环的原子。含氮杂环的优选例子包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、噻唑烷、

唑烷等等。

在本说明书中，“杂环基-羰基”是指被上述“杂环基团”取代的羰基。杂环基羰基的具体例子包括：吡咯基羰基、吡唑基羰基、吡啶基羰基、吡咯烷基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基、噻唑基羰基、

唑基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉代羰基、硫吗啉代羰基、四氢苯并[c]氮杂环庚三烯基羰基、四氢异喹啉基羰基等等。

在本说明书中，“C_3-8环烷基-羰基”是指，例如，环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基、环辛基羰基等等。

在本说明书中，“任选具有取代基的C_1-6烷基”的C_1-6烷基任选具有的取代基的例子包括选自下列取代基A组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

取代基A组：

(1)卤素原子；

(2)氰基；

(3)硝基；

(4)羟基；

(5)羧基；

(6)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_3-8环烷基：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基，

(d)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，和

(e)氧代；

(7)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_6-10芳基：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基，和

(d)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基；

(8)任选具有1至3个选自下列的取代基的5至12元(优选5或6元)芳香杂环基团：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基，和

(d)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基；

(9)任选具有1至3个选自下列的取代基的4至12元(优选4至7元)非芳香杂环基团：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基，

(d)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，

(e)任选具有1至3个羟基的C_1-6烷基-羰基，和

(f)氧代；

(10)任选具有1或2个选自下列的取代基的氨基：

(a)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基，

(b)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_1-6烷基-羰基：

(i)卤素原子，

(ii)羟基，和

(iii)C_6-10芳基，

(c)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_1-6烷氧基-羰基：

(i)卤素原子，和

(ii)C_6-10芳基，

(d)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)：

(i)卤素原子，和

(ii)C_6-10芳基，

(e)C_6-10芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，

(f)任选具有1或2个C_1-6烷基的氨基甲酰基，其中C_1-6烷基任选具有1至3个卤素原子，

(g)任选具有1至3个选自下列的取代基的5至12元(优选5或6元)芳香杂环基团：

(i)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基，

(ii)羟基，

(iii)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，和

(iv)卤素原子，和

(h)任选具有1至3个选自下列的取代基的4至12元(优选4至7元)非芳香杂环基团：

(i)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基，

(ii)羟基，

(iii)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，

(iv)卤素原子，和

(v)氧代；

(11)亚氨基；

(12)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基-羰基；

(13)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_1-6烷氧基-羰基：

(a)卤素原子，

(b)C_1-6烷氧基，

(c)C_6-10芳基，

(d)任选具有1至3个选自下列的取代基的5至12元(优选5或6元)芳香杂环基团：

(i)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基，

(ii)羟基，

(iii)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，和

(iv)卤素原子，和

(e)任选具有1至3个选自下列的取代基的4至12元(优选4至7元)非芳香杂环基团：

(i)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基，

(ii)羟基，

(iii)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，

(iv)卤素原子，和

(v)氧代；

(14)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基)：

(a)卤素原子，和

(b)C_1-6烷氧基；

(15)C_6-10芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；

(16)任选具有1或2个选自下列的取代基的氨基甲酰基：

(a)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基，和

(b)C_6-10芳基；

(17)任选具有1或2个C_1-6烷基的硫代氨基甲酰基，其中C_1-6烷基任选具有1至3个卤素原子；

(18)任选具有1或2个C_1-6烷基的氨基磺酰基，其中C_1-6烷基任选具有1至3个卤素原子；

(19)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_1-6烷氧基：

(a)卤素原子，

(b)羧基，

(c)C_1-6烷氧基，

(d)任选具有1至3个C_6-10芳基的C_1-6烷氧基-羰基，

(e)任选具有1或2个选自C_1-6烷基和C_1-6烷氧基-羰基的取代基的氨基，

(f)C_3-8环烷基，

(g)任选具有1至3个选自下列的取代基的5至12元(优选5或6元)芳香杂环基团：

(i)卤素原子，

(ii)羟基，

(iii)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基，和

(iv)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，和

(h)任选具有1至3个选自下列的取代基的4至12元(优选4至7元)非芳香杂环基团：

(i)卤素原子，

(ii)羟基，

(iii)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基，

(iv)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，和

(v)氧代；

(20)任选具有1至3个卤素原子的C_2-6烯氧基(例如，乙烯氧基)；

(21)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_3-8环烷基氧基(例如，环丙基氧基、环戊基氧基)：

(a)卤素原子，和

(b)C_1-6烷氧基；

(22)C_6-10芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)；

(23)C_7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)；

(24)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基，叔丁基羰基氧基)；

(25)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_6-10芳基-羰基：

(a)卤素原子，和

(b)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基；

(26)任选具有1至3个选自C_1-6烷基(其任选具有1至3个卤素原子)的取代基的5至12元(优选5或6元)芳香杂环基-羰基(例如，噻吩基羰基、吡唑基羰基、吡嗪基羰基、异

唑基羰基、吡啶基羰基、噻唑基羰基)；

(27)任选具有1至3个选自C_1-6烷基(其任选具有1至3个卤素原子)的取代基的4至12元(优选4至7元)非芳香杂环基-羰基(例如，吡咯烷基羰基、吗啉基羰基)；

(28)C_3-8环烷基-羰基；

(29)C_7-13芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基)；

(30)巯基；

(31)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基)：

(a)卤素原子，和

(b)C_1-6烷氧基-羰基；

(32)C_7-13芳烷基硫基(例如，苄基硫基)；

(33)C_6-10芳基硫基(例如，苯基硫基、萘基硫基)，

(34)C_1-3亚烷基氧基(例如，亚甲基氧基、亚乙基氧基)；和

(35)C_1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基)。

在本说明书中，“任选具有取代基的C_2-6烯基”的C_2-6烯基任选具有的取代基的例子包括选自上述取代基A组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

在本说明书中，“任选具有取代基的C_2-6炔基”的C_2-6炔基任选具有的取代基的例子包括选自上述取代基A组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

在本说明书中，“任选具有取代基的C_1-6烷氧基”的C_1-6烷氧基任选具有的取代基的例子包括选自上述取代基A组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

在本说明书中，“任选具有取代基的C_1-6烷基-羰基”的C_1-6烷基-羰基任选具有的取代基的例子包括选自上述取代基A组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

在本说明书中，“任选具有取代基的C_6-10芳基”的C_6-10芳基任选具有的取代基的例子包括选自下列取代基B组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

取代基B组：

(1)选自上述取代基A组的取代基；

(2)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_1-6烷基：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)羧基，

(d)C_1-6烷氧基，

(e)C_1-6烷氧基-羰基，

(f)任选具有1或2个C_1-6烷基的氨基，和

(g)C_6-10芳基-羰基；

(3)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_2-6烯基：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)羧基，

(d)C_1-6烷氧基，

(e)C_1-6烷氧基-羰基，和

(f)任选具有1或2个C_1-6烷基的氨基；和

(4)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_7-13芳烷基：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基，和

(d)C_1-6烷氧基。

在本说明书中，“任选具有取代基的C_3-8环烷基”的C_3-8环烷基任选具有的取代基的例子包括选自下列取代基C组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

取代基C组：

(1)选自上述取代基A组的取代基；

(2)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_1-6烷基：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)羧基，

(d)C_1-6烷氧基，

(e)C_1-6烷氧基-羰基，

(f)任选具有1或2个C_1-6烷基的氨基，和

(g)C_6-10芳基-羰基；

(3)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_2-6烯基：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)羧基，

(d)C_1-6烷氧基，

(e)C_1-6烷氧基-羰基，和

(f)任选具有1或2个C_1-6烷基的氨基；

(4)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_7-13芳烷基：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基，

(d)C_1-6烷氧基；和

(5)氧代。

在本说明书中，“任选具有取代基的C_6-10芳基-羰基”的C_6-10芳基-羰基任选具有的取代基的例子包括选自上述取代基B组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

在本说明书中，当“任选具有取代基的杂环基团”的杂环基团是“芳香杂环基团”时，该芳香杂环基团任选具有的取代基的例子包括选自上述取代基B组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

在本说明书中，当“任选具有取代基的杂环基团”的杂环基团是“非芳香杂环基团”时，该非芳香杂环基团任选具有的取代基的例子包括选自上述取代基C组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

在本说明书中，当“任选具有取代基的杂环基-羰基”的杂环基-羰基是“芳香杂环基-羰基”时，该芳香杂环基-羰基任选具有的取代基的例子包括选自上述取代基B组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

在本说明书中，当“任选具有取代基的杂环基-羰基”的杂环基-羰基是“非芳香杂环基-羰基”时，该非芳香杂环基-羰基任选具有的取代基的例子包括选自上述取代基C组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

在本说明书中，“任选具有取代基的氨基”是指，例如，任选具有1或2个选自下列的取代基的“氨基”：

(1)任选具有取代基的C_1-6烷基；

(2)任选具有取代基的C_2-6烯基；

(3)任选具有取代基的C_2-6炔基；

(4)任选具有取代基的C_1-6烷氧基；

(5)任选具有取代基的C_1-6烷基-羰基；

(6)任选具有取代基的C_3-8环烷基；

(7)任选具有取代基的C_6-10芳基；

(8)任选具有取代基的C_6-10芳基-羰基；

(9)任选具有取代基的杂环基团；

(10)任选具有取代基的杂环基-羰基；

等等。

当“任选具有取代基的氨基”是具有2个取代基的氨基时，这些取代基任选与相邻的氮原子一起形成含氮杂环。含氮杂环的具体例子包括5至7元含氮杂环。含氮杂环任选进一步具有取代基。取代基的例子包括选自上述取代基C组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

在本说明书中，“任选具有取代基的氨基甲酰基”是指，例如，任选具有1或2个选自下列的取代基的“氨基甲酰基”：

(1)任选具有取代基的C_1-6烷基；

(2)任选具有取代基的C_2-6烯基；

(3)任选具有取代基的C_2-6炔基；

(4)任选具有取代基的C_1-6烷氧基；

(5)任选具有取代基的C_1-6烷基-羰基；

(6)任选具有取代基的C_3-8环烷基；

(7)任选具有取代基的C_6-10芳基；

(8)任选具有取代基的C_6-10芳基-羰基；

(9)任选具有取代基的杂环基团；

(10)任选具有取代基的杂环基-羰基；

等等。

当“任选具有取代基的氨基甲酰基”是具有2个取代基的氨基甲酰基时，这些取代基任选与相邻的氮原子一起形成含氮杂环。含氮杂环的具体例子包括5至7元含氮杂环。含氮杂环任选进一步具有取代基。取代基的例子包括选自上述取代基C组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

在本说明书中，“任选取代的羟基”是指，例如，任选被选自下列的取代基取代的羟基：

(1)任选具有取代基的C_1-6烷基；

(2)任选具有取代基的C_2-6烯基；

(3)任选具有取代基的C_2-6炔基；

(4)任选具有取代基的C_1-6烷基-羰基；

(5)任选具有取代基的C_3-8环烷基；

(6)任选具有取代基的C_6-10芳基；

(7)任选具有取代基的C_6-10芳基-羰基；

(8)任选具有取代基的杂环基团；

(9)任选具有取代基的杂环基-羰基；

等等。

在本说明书中，“任选取代的巯基”是指，例如，任选被选自下列的取代基取代的巯基：

(1)任选具有取代基的C_1-6烷基；

(2)任选具有取代基的C_2-6烯基；

(3)任选具有取代基的C_2-6炔基；

(4)任选具有取代基的C_1-6烷氧基；

(5)任选具有取代基的C_1-6烷基-羰基；

(6)任选具有取代基的C_3-8环烷基；

(7)任选具有取代基的C_6-10芳基；

(8)任选具有取代基的C_6-10芳基-羰基；

(9)任选具有取代基的杂环基团；

(10)任选具有取代基的杂环基-羰基；

等等。

在本说明书中，“任选具有取代基的环状基团”的”环状基团”是指，例如，C_3-8环烷基、衍生自稠环(其中C_3-8环烷与苯环稠合)的基团(例如，茚满基、1，2，3，4-四氢萘基)、C_6-10芳基、芳香杂环基团、非芳香杂环基团等等。

当“任选具有取代基的环状基团”是任选具有取代基的C_3-8环烷基时，该C_3-8环烷基任选具有的取代基的例子包括选自上述取代基C组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

当“任选具有取代基的环状基团”是衍生自稠环(其中C_3-8环烷与苯环缩合，其任选具有取代基)的基团时，该稠环基团任选具有的取代基的例子包括选自上述取代基C组的取代基。对取代基的位置没有特别限制，只要它在可取代的位置即可，并且可以在苯环部分或C_3-8环烷部分上。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

当“任选具有取代基的环状基团”是任选具有取代基的C_6-10芳基时，该C_6-10芳基任选具有的取代基的例子包括选自上述取代基B组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

当“任选具有取代基的环状基团”是任选具有取代基的芳香杂环基团时，该芳香杂环基团任选具有的取代基的例子包括选自上述取代基B组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

当“任选具有取代基的环状基团”是任选具有取代基的非芳香杂环基团时，该非芳香杂环基团任选具有的取代基的例子包括选自上述取代基C组的取代基。同时对取代基数目没有特别限制，只要它是可取代的数目即可，优选1至5个，更优选1至3个。当存在多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。

在式(CI)中，X^C是NR^C1、硫原子或氧原子。R^C1是氢原子或C_1-6烷基。

X^C优选是NR^C1或硫原子，更优选NR^C1。R^C1优选是C_1-6烷基(例如，甲基)，更优选甲基。

在式(CI)中，R^C2是任选具有取代基的氨基甲酰基。

R^C2优选是任选具有1或2个选自下列的取代基的氨基甲酰基：

(1)任选具有取代基的C_1-6烷基，

(2)任选具有取代基的C_2-6炔基，

(3)任选具有取代基的C_3-8环烷基，

(4)任选具有取代基的C_6-10芳基，

(5)任选具有取代基的杂环基团。

在一个实施方案中，R^C2更优选是任选具有一个选自下列的取代基的氨基甲酰基：

(1)任选具有1至3个选自下列的取代基的4至12元(优选4至7元)非芳香杂环基团(例如，哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基)：

(a)任选具有1至3个羟基的C_1-6烷基，和

(b)任选具有1至3个羟基的C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)；

(2)任选具有1至3个羟基的C_3-8环烷基(例如，环己基)；和

(3)具有一个选自下列的取代基的C_1-6烷基(例如，乙基、丙基)：

(a)任选具有1至3个C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)的C_1-6烷基磺酰基(例如，乙磺酰基)，和

(b)具有一个C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)的氨基，其中C_1-6烷基-羰基任选具有1至3个羟基。

在另一个实施方案中，更优选，R^C2是具有1或2个选自下列的取代基的氨基甲酰基：

(1)任选具有1至3个选自下列的取代基的4至12元(优选4至7元)非芳香杂环基团(例如，吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基)：

(a)任选具有1至3个羟基的C_1-6烷基，

(b)任选具有1至3个羟基的C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和

(c)氧代；

(2)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_3-8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)：

(a)羟基，

(b)任选具有1至3个羟基的C_1-6烷基(例如，甲基)，

(c)氨基甲酰基，

(d)氰基，

(e)C_2-6炔基(例如，乙炔基)，和

(f)5至12元(优选5或6元)芳香杂环基团(例如，噻吩基)；

(3)具有一个选自下列的取代基的C_1-6烷基(例如，乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)：

(a)任选具有1至3个C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)的C_1-6烷基磺酰基(例如，乙磺酰基)，

(b)具有一个C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)的氨基，其中C_1-6烷基-羰基任选具有1至3个羟基，

(c)具有1或2个C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)的氨基，其中C_1-6烷基任选具有1至3个羟基，

(d)任选具有1至3个C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)的C_6-10芳基(例如，苯基)，

(e)任选具有1至3个氧代的4至12元(优选4至7元)非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基)，

(f)5至12元(优选5或6元)芳香杂环基团(例如，呋喃基)，

(g)羟基，和

(h)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)；

(4)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)的C_6-10芳基(例如，苯基)；

(5)5至12元(优选5或6元)芳香杂环基团(例如，吡啶基)；和

(6)C_2-6炔基(例如，2-丙炔基)。

在式(CI)中，R^C3是任选具有取代基的羟基。

R^C3优选是任选卤代的C_1-6烷氧基，更优选任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)的C_1-6烷氧基(例如，乙氧基、异丙氧基)。

在式(CI)中，R^C5是任选具有取代基的环状基团。

R^C5优选

(1)任选具有取代基的C_6-10芳基，或

(2)任选具有取代基的杂环基团。

R^C5更优选是

(1)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_6-10芳基(例如，苯基、萘基)：

(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(b)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和

(c)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、异丙氧基)；或

(2)任选具有1至3个选自下列的取代基的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)：

(a)卤素原子(例如，氟原子)，

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(c)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)。

R^C5更优选是

(1)任选具有1至3个选自下列的取代基的苯基：

(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(b)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和

(c)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、异丙氧基)。

在式(CI)中，R^C6是任选具有取代基的C_1-6烷基。

R^C6优选是C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)。

在式(CI)中，R^C7是氢原子、卤素原子或C_1-6烷基。

R^C7优选是氢原子。

化合物(CI)的优选的具体例子包括下列化合物。

化合物(CI-1)

式(CI)中的化合物或其盐，其中

X^C是NR^C1，其中R^C1是氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)，硫原子或氧原子(优选X^C是NR^C1，R^C1是甲基)；

R^C2是任选具有1或2个选自下列的取代基的氨基甲酰基：

(1)任选具有取代基的C_1-6烷基，

(2)任选具有取代基的C_2-6炔基，

(3)任选具有取代基的C_3-8环烷基，

(4)任选具有取代基的C_6-10芳基，

(5)任选具有取代基的杂环基团；

R^C3是任选卤代的C_1-6烷氧基；

R^C5是

(1)任选具有取代基的C_6-10芳基，或

(2)任选具有取代基的杂环基团；

R^C6是C_1-6烷基；和

R^C7是氢原子。

化合物(CI-2)

式(CI)中的化合物或其盐，其中

X^C是NR^C1、硫原子或氧原子(优选NR^C1或硫原子)；

R^C1是氢原子或C_1-6烷基(例如，甲基)(优选C_1-6烷基(例如，甲基))；

R^C2是具有一个选自下列的取代基的氨基甲酰基：

(1)任选具有1至3个选自下列的取代基的4至12元(优选4至7元)非芳香杂环基团(例如，哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基)：

(a)任选具有1至3个羟基的C_1-6烷基，和

(b)任选具有1至3个羟基的C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)；

(2)任选具有1至3个羟基的C_3-8环烷基(例如，环己基)；和

(3)具有一个选自下列的取代基的C_1-6烷基(例如，乙基、丙基)：

(a)任选具有1至3个C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)的C_1-6烷基磺酰基(例如，乙磺酰基)，和

(b)具有一个C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)的氨基，其中C_1-6烷基-羰基任选具有1至3个羟基；

R^C3是任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)的C_1-6烷氧基(例如，乙氧基、异丙氧基)；

R^C5是

(1)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_6-10芳基(例如，苯基、萘基)：

(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(b)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和

(c)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、异丙氧基)；或

(2)任选具有1至3个选自下列的取代基的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)：

(a)卤素原子(例如，氟原子)，

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(c)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)；

R^C6是C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)；和

R^C7是氢原子。

化合物(CI-3)

式(CI)中的化合物或其盐，其中

X^C是NR^C1，其中R^C1是甲基；

R^C2是具有1或2个选自下列的取代基的氨基甲酰基：

(1)任选具有1至3个选自下列的取代基的4至12元(优选4至7元)非芳香杂环基团(例如，吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基)：

(a)任选具有1至3个羟基的C_1-6烷基，

(b)任选具有1至3个羟基的C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和

(c)氧代；

(2)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_3-8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)：

(a)羟基，

(b)任选具有1至3个羟基的C_1-6烷基(例如，甲基)，

(c)氨基甲酰基，

(d)氰基，

(e)C_2-6炔基(例如，乙炔基)，和

(f)5至12元(优选5或6元)芳香杂环基团(例如，噻吩基)；

(3)具有一个选自下列的取代基的C_1-6烷基(例如，乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)：

(a)任选具有1至3个C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)的C_1-6烷基磺酰基(例如，乙磺酰基)，

(b)具有一个C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)的氨基，其中C_1-6烷基-羰基任选具有1至3个羟基，

(c)具有1或2个C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)的氨基，其中C_1-6烷基任选具有1至3个羟基，

(d)任选具有1至3个C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)的C_6-10芳基(例如，苯基)，

(e)任选具有1至3个氧代的4至12元(优选4至7元)非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基)，

(f)5至12元(优选5或6元)芳香杂环基团(例如，呋喃基)，

(g)羟基，和

(h)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)；

(4)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)的C_6-10芳基(例如，苯基)；

(5)5至12元(优选5或6元)芳香杂环基团(例如，吡啶基)；和

(6)C_2-6炔基(例如，2-丙炔基)；

R^C3是任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)的C_1-6烷氧基(例如，乙氧基、异丙氧基)；

R^C5是

(1)任选具有1至3个选自下列的取代基的C_6-10芳基(例如，苯基、萘基)：

(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(b)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和

(c)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、异丙氧基)；或

(2)任选具有1至3个选自下列的取代基的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)：

(a)卤素原子(例如，氟原子)，

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，和

(c)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

(优选地，

(1)任选具有1至3个选自下列的取代基的苯基：

(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(b)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子)的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和

(c)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、异丙氧基))；

R^C6是C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)；和

R^C7是氢原子。

化合物(CI-4)

6-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺；

6-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺；或

3-乙氧基-6-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺；

或其盐。

在化合物(CI)中，盐的例子包括：金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等等；铝盐等等。与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N，N′-二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等，与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与门冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。

这些当中，优选可药用盐。例如，当化合物具有酸性官能团时，其实例包括无机盐，例如碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等等)等等，铵盐等等，当化合物具有碱性官能团时，其实例包括与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等。

在下文中描述了本发明化合物的制备方法。

在每个下列制备方法中，当进行烷基化反应、酰胺化反应(缩合反应)、酯化反应、还原反应、还原胺化反应、胺化反应、卤化反应、氧化反应等等时，按照本身已知的方法进行这些反应。这种方法的例子包括下列中所描述的方法：Organic Functional Group Preparations，2nd edition，Academic Press，Inc.(1989)，Comprehensive Organic Transformations，VCH PublishersInc.(1989)，等等。

在下列反应中，原料化合物或中间体可以以盐的形式。盐的例子包括与上述化合物(CI)的盐相似的那些盐。

在每个步骤中获得的化合物可以以反应混合物或粗品形式用于下一步，或可以按照常规方法(例如，分离方法，例如重结晶、蒸馏、色谱等等)从反应混合物中分离。

在每个上述反应中，当原料化合物具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可以将通常用于肽化学等等中的保护基引入到这些基团中。反应之后根据需要除去保护基，可以获得目标化合物。按照本身已知的方法进行保护和脱保护，例如，描述在下列中的方法：Protective Groups in Organic Synthesis，3rdedition，John Wiley and Sons，Inc.(1999)。

氨基-保护基的例子包括：甲酰基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、苯甲酰基、C_7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、C_7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N，N-二甲基氨基亚甲基、取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C_2-6烯基(例如，1-烯丙基)等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C_1-6烷氧基和硝基的取代基取代。

羧基-保护基的例子包括：C_1-6烷基、C_7-11芳烷基(例如，苄基)、苯基、三苯甲基、取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C_2-6烯基(例如，1-烯丙基)等等。

羟基-保护基的例子包括：C_1-6烷基、苯基、三苯甲基、C_7-10芳烷基(例如，苄基)、甲酰基、C_1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C_7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C_2-6烯基(例如，1-烯丙基)等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和硝基的取代基取代。

下面解释下列反应中使用的、总称所表示的溶剂。

“醇”的例子包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇等等。

“醚”的例子包括二乙醚、二异丙醚、二苯醚、四氢呋喃、1，4-二

烷、1，2-二甲氧基乙烷等等。

“酯”的例子包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸叔丁酯等等。

“烃”的例子包括苯、甲苯、二甲苯、环己烷、己烷、戊烷等等。

“酰胺”的例子包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺等等。

“卤代烃”的例子包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氯乙烯、氯苯等等。

“腈”的例子包括乙腈、丙腈等等。

“酮”的例子包括丙酮、2-丁酮等等。

“有机酸”的例子包括甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等等。

“芳香胺”的例子包括吡啶、2，6-二甲基吡啶、喹啉等等。

“亚砜”的例子包括二甲亚砜等等。

化合物(CI)可以例如按照下面[方法CA]或与其类似的方法来制备。

[方法CA]

化合物(CI)可以如下制备：将化合物(CIII)水解，然后将所获得的化合物(CII)与胺缩合。

其中R^C8是C_1-6烷基或C_7-13芳烷基，其它符号如上所述。

R^C8优选是乙基。

由化合物(CIII)得到化合物(CII)的反应可以如下进行：在不会对该反应产生不利影响的溶剂中，在酸或碱的存在下，将化合物(CIII)水解。

特别地，当R^C8是苄基时，该反应还可以如下进行：在不会对该反应产生不利影响的溶剂中，将化合物(CIII)进行催化氢化反应。

酸的例子包括盐酸、硫酸等等。

碱的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等等。

每1mol化合物(CIII)，所使用的酸或碱的量通常为1至20mol，优选1至10mol。

催化氢化反应所使用的催化剂的例子包括Raney镍；氧化铂；承载在活性碳、硫酸钡、碳酸钙等等上的钯、钌、铑或铱；等等。

每1mol的化合物(CIII)，所使用的催化剂的量通常是0.01至1mol，优选0.05至0.5mol。

氢源的例子包括氢气、环己烯、肼、甲酸铵等等。

不会对该反应产生不利影响的溶剂的例子包括：醚、醇、烃、酮、腈、酰胺、酯、有机酸、水等等，尤其优选醇、醚和水。这些溶剂可以以合适比例的两种或多种混合物的形式使用。

反应温度通常是0至100℃，优选20至60℃。

反应时间通常是0.5至100小时，优选1至48小时。

由化合物(CII)得到化合物(CI)的反应可以如下进行：在不会对该反应产生不利影响的溶剂中，使用缩合剂，将化合物(CII)与相当于R^C2的胺化合物缩合。在必要时，可以加入碱，例如叔胺等等。

缩合剂的例子包括：碳二亚胺(例如，二环己基碳二亚胺(DCCD)、水溶性的碳二亚胺(WSCD))、磷酸酯(例如，氰基磷酸二乙酯、氯磷酸二乙酯、叠氮磷酸二苯酯)、BOP试剂(例如，1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸盐(PyBOP))、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲

六氟磷酸盐(HATU)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑等等，尤其优选WSCD和HATU。

每1mol化合物(CII)，所使用的与R^C2相当的胺的量通常是1至10mol，优选1至2mol。

每1mol化合物(CII)，所使用的缩合剂的量通常是1至10mol，优选1至2mol。

不会对该反应产生不利影响的溶剂的例子包括：醚、烃、酮、腈、酰胺、酯等等，尤其优选醚和酰胺。这些溶剂可以以合适比例的两种或多种混合物的形式使用。

反应温度通常是0至100℃，优选20至60℃。

反应时间通常是0.5至100小时，优选1至48小时。

相当于R^C2的胺可以是商购产品，或可以按照本身已知的方法由相应的原料化合物制备。

化合物(CIII)可以例如按照下面[方法CB]或与其类似的方法来制备。

[方法CB]

其中Q^C1是离去基团，R^C9是C_1-6烷基，其它符号如以上所定义。

离去基团Q^C1的例子包括：卤素原子、任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氟甲磺酰氧基)、任选被1至3个C_1-6烷基取代的C_6-10芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基)、甲基硫基、甲磺酰基等等，尤其优选卤素原子。

化合物(CVIII)的羟基转化为离去基团Q^C1可以如下进行：在不会对该反应产生不利影响的溶剂中，或不用溶剂，在碱的存在下(根据需要)，使用卤代试剂。

卤代试剂的例子包括亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷、三溴化磷等等。

每1mol化合物(CVIII)，所使用的卤代试剂的量通常是1至20mol，优选2至10mol。

碱的例子包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等等。

每1mol化合物(CVIII)，所使用的碱的量通常是1至20mol，优选2至10mol。

不会对该反应产生不利影响的溶剂的例子包括：醚、烃、醇、酰胺、酯等等。两种或多种上述溶剂可以以合适比例混合并使用。优选不使用溶剂时进行该反应。

反应温度通常是0至130℃，优选20至130℃。

反应时间通常是0.5至100小时，优选1至48小时。

或者，化合物(CVIII)的羟基转化为离去基团Q^C1可以如下进行：在不会对该反应产生不利影响的溶剂中或不用溶剂，在碱的存在下(根据需要)，使用磺酰化试剂。

磺酰化试剂的例子包括：三氟甲磺酸酐，任选具有1至3个卤素原子的甲磺酰卤，任选具有1至3个C_1-6烷基的苯磺酰卤，等等。

每1mol化合物(CVIII)，所使用的磺酰化试剂的量通常是1至2mol，优选1至1.5mol。

碱的例子包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等等。

每1mol化合物(CVIII)，碱的使用量通常是2至5mol，优选2至3mol。

不会对该反应产生不利影响的溶剂的例子包括：醚、烃、醇、酰胺、酯等等，尤其优选醚和酰胺。两种或多种上述溶剂可以以合适比例混合并使用。

反应温度通常是-10至100℃，优选0至60℃。

反应时间通常是0.5至100小时，优选1至48小时。

化合物(CVII)与化合物(C1)的反应可以在不会对该反应产生不利影响的溶剂中、在碱的存在下(根据需要)进行。

每1mol化合物(CVII)，所使用的化合物(C1)的量通常是1至20mol，优选1至10mol。

碱的例子包括：氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等等。

每1mol化合物(CVII)，碱的使用量通常是2至20mol，优选2至15mol。

不会对该反应产生不利影响的溶剂的例子包括：醚、烃、醇、酰胺、酯等等，尤其优选醚和酰胺。这些溶剂可以以合适比例的两种或多种混合物的形式使用。

反应温度通常是0至100℃，优选20至90℃。

反应时间通常是0.5至100小时，优选1至48小时。

化合物(C1)可以按照本身已知的方法合成，或可以是直接使用的商购产品。

由化合物(CVI)得到化合物(CV)的反应可以如下进行：在不会对该反应产生不利影响的溶剂中，将化合物(CVI)与碱反应。

碱的例子包括甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、三乙胺等等。

每1mol化合物(CVI)，碱的使用量通常是2至5mol，优选2至3mol。

不会对该反应产生不利影响的溶剂的例子包括：醚、烃、醇、酰胺、酯等等，尤其优选醚和酰胺。两种或多种上述溶剂可以以合适比例混合并使用。

反应温度通常是0至100℃，优选20至90℃。

反应时间通常是0.5至100小时，优选1至48小时。

化合物(CV)还可以直接由化合物(CVII)获得，不用分离化合物(CVI)。

由化合物(CV)得到化合物(CIV)的反应可以如下进行：在碱的存在下，在不会对该反应产生不利影响的溶剂中，将化合物(CV)与卤化物、硫酸酯、磺酸酯(相当于R^C3的“任选取代的羟基”的“取代基”)等等进行反应。通过该反应，化合物(CV)的羟基转变为R^C3。

上述卤化物、硫酸酯、磺酸酯等等可以是商购产品，或可以按照本身已知的方法、由相应的起始原料化合物制备。

每1摩尔化合物(CV)，上述卤化物、硫酸酯、磺酸酯的使用量通常是1至3mol，优选1至2mol。

碱的例子包括：甲醇钠、乙醇钠、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等等。

每1mol化合物(CV)，碱的使用量通常是2至5mol，优选2至3mol。

不会对该反应产生不利影响的溶剂的例子包括：醚、烃、醇、酮、腈、酰胺、酯等等，尤其优选醚、酰胺和酮。两种或多种上述溶剂可以以合适比例混合并使用。

反应温度通常是0至100℃，优选20至90℃。

反应时间通常是0.5至100小时，优选1至48小时。

由化合物(CIV)得到化合物(CIII)的反应可以如下进行：在不会对该反应产生不利影响的溶剂中，将化合物(CIV)与相当于R^C5的卤化物、硼酸或硼酸酯反应。

具体地，将化合物(CIV)与相当于R^C5的卤化物、硼酸或硼酸酯，铜化合物(例如，铜粉、碘化亚铜(I)、氯化亚铜(I)、氧化铜、乙酸铜(II)等等)和碱(例如，碳酸钾、磷酸钾、三乙胺、吡啶)反应。

或者，将化合物(CIV)与相当于R^C5的卤化物、钯化合物(例如，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II))、配体(例如，9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦)氧杂蒽)和碱(例如，碳酸铯、叔丁醇钠)反应。

每1mol化合物(CIV)，相当于R^C5的卤化物、硼酸或硼酸酯的使用量通常是1至5mol，优选1至3mol。

每1mol的化合物(CIV)，所使用的铜化合物的量通常是0.01至1mol，优选0.1至0.5mol。

每1mol化合物(CIV)，所使用的钯化合物的量通常是0.01至1mol，优选0.1至0.5mol。

每1mol化合物(CIV)，所使用的配体的量通常是0.01至1mol，优选0.1至0.5mol。

每1mol化合物(CIV)，所使用的碱的量通常是1至5mol，优选1至3mol。

不会对该反应产生不利影响的溶剂的例子包括：醚、烃、醇、酰胺、酯等等，尤其优选醚和酰胺。两种或多种上述溶剂可以以合适比例混合并使用。

反应温度通常是0至100℃，优选20至90℃。

反应时间通常是0.5至100小时，优选1至48小时。

相当于R^C5的卤化物、硼酸或硼酸酯可以是商购产品，或可以按照本身已知的方法、由相应的起始原料化合物制备。

化合物(CVIII)可以按照本身已知的方法合成(例如，描述在Journal ofOrganic Chemistry，vol.46，3040-3048页，1981中的方法)。

化合物(CIII)还可以例如按照下面[方法CC]或与其类似的方法来制备。

[方法CC]

其中R^C10是C_1-6烷基，其它符号如以上所定义。

由化合物(CX)得到化合物(CIX)的反应可以如下进行：在不会影响该反应的溶剂中，在碱的存在下(根据需要)，使用相当于R^C9的丙二酸单酯和缩合剂，或使用相当于R^C9的酰卤，例如(氯甲酰基)乙酸乙酯等等。

缩合剂的例子包括[方法CA]中举例说明的那些。

每1mol化合物(CX)，所使用的缩合剂的量通常是1至10mol，优选1至2mol。

每1mol化合物(CX)，所使用的相当于R^C9的丙二酸单酯的量通常是1至10mol，优选1至2mol。

每1mol化合物(CX)，所使用的相当于R^C9的酰卤的量通常是1至10mol，优选1至2mol。

碱的例子包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等等。

每1mol化合物(CX)，所使用的碱的量通常是1至10mol，优选1至2mol。

不会影响该反应的溶剂的例子包括：醚、烃、酰胺、酯等等，尤其优选醚和酰胺。两种或多种上述溶剂可以以合适比例混合并使用。

反应温度通常是0至100℃，优选0至50℃。

反应时间通常是0.5至100小时，优选1至48小时。

相当于R^C9的丙二酸单酯可以是商购产品，或可以按照本身已知的方法、由相应的起始原料化合物制备。

相当于R^C9的酰卤可以是商购产品，或可以按照本身已知的方法、由相应的起始原料化合物制备。

由化合物(CIX)得到化合物(CVIIIa-2)的反应可以如下进行：在不会对该反应产生不利影响的溶剂中，将化合物(CIX)与碱反应。

碱的例子包括甲醇钠、乙醇钠、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等等。

每1mol化合物(CIX)，所使用的碱的量通常是1至5mol，优选1至3mol。

不会对该反应产生不利影响的溶剂的例子包括：醚、烃、醇、酮、腈、酰胺、酯等等，尤其优选醚、醇和酰胺。两种或多种上述溶剂可以以合适比例混合并使用。

反应温度通常是0至100℃，优选20至90℃。

反应时间通常是0.5至100小时，优选1至48小时。

由化合物(CVIIIa-2)得到化合物(CVIIIa)的反应可以如下进行：在不会影响该反应的溶剂中，将化合物(CVIIIa-2)与氧化剂反应。

氧化剂的例子包括：硝酸铈铵(CAN)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)、溴等等。

每1mol化合物(CVIIIa-2)，所使用的氧化剂的量通常是1至5mol，优选1至3mol。

不会对该反应产生不利影响的溶剂的例子包括：醚、烃、醇、酮、腈、酰胺、酯等等，尤其优选烃、腈和酰胺。两种或多种上述溶剂可以以合适比例混合并使用。

反应温度通常是0至120℃，优选20至100℃。

反应时间通常是0.5至100小时，优选1至48小时。

由化合物(CVIIIa)得到化合物(CVIIa)的反应可以按照[方法CB]所示的由化合物(CVIII)得到化合物(CVII)的反应来进行。

由化合物(CVIIa)得到化合物(CVa)的反应可以按照[方法CB]所示的由化合物(CVII)得到化合物(CV)的反应来进行。

由化合物(CVa)得到化合物(CIII)的反应可以按照[方法CB]所示的由化合物(CV)得到化合物(CIV)的反应来进行。

化合物(CX)可以按照本身已知的方法合成(例如，描述在Journal ofOrganic Chemistry，vol 59，5328-5335页，1994中的方法)，等等。

化合物(CIII)还可以例如按照下面[方法CD]或与其类似的方法来制备。

[方法CD]

其中每个符号如以上所定义。

由化合物(CVIII-2)得到化合物(CVII-2)的反应可以按照[方法CB]所示的由化合物(CVIII)得到化合物(CVII)的反应来进行。

由化合物(CVII-2)得到化合物(CV-2)的反应可以按照[方法CB]所示的由化合物(CVII)得到化合物(CV)的反应来进行。

由化合物(CV-2)得到化合物(CIV-2)的反应可以按照[方法CB]所示的由化合物(CV)得到化合物(CIV)的反应来进行。

由化合物(CIV-2)得到化合物(CIII)的反应可以如下进行：在不会影响该反应的溶剂中，在酸的存在下(根据需要)，将化合物(CIV-2)与化合物(C2)反应。

每1mol化合物(CIV-2)，所使用的化合物(C2)的量通常是1至30mol，优选1至20mol。

酸的例子包括对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸等等。

每1mol化合物(CIV-2)，所使用的酸的量通常是1至40mol，优选1至30mol。

不会对该反应产生不利影响的溶剂的例子包括：醚、烃、醇、酮、腈、酰胺、酯等等，尤其优选烃、腈和酰胺。两种或多种上述溶剂可以以合适比例混合并使用。

反应温度通常是0至200℃，优选20至160℃。

反应时间通常是0.5至100小时，优选1至48小时。

化合物(CVIII-2)可以按照本身已知的方法合成(例如，描述在Journal ofOrganic Chemistry，vol.52，5275-5276，1987中的方法，或描述在Synthesis，652-653页，1975中的方法)，等等。

化合物(C2)可以是商购产品，或可以按照本身已知的方法合成(例如，描述在Organic Functional Group Preparations第二版，Academic Press，Inc.1989，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers Inc.，1989中的方法，等等)。

化合物(CIV)还可以例如按照下面[方法CE]或与其类似的方法来制备。

[方法CE]

其中Q^C2是离去基团，其它符号如以上所定义。

“离去基团”Q^C2的例子包括与“离去基团”Q^C1相似的那些离去基团，尤其优选卤素原子。

由化合物(CVII)得到化合物(CVIIb)的反应可以如下进行：在不会对该反应产生不利影响的溶剂中(或不用溶剂)，在碱的存在下(根据需要)，使用卤代试剂。

卤代试剂的例子包括亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷、三溴化磷等等。

每1mol化合物(CVIII)，卤代试剂的使用量通常是2至40mol，优选3至20mol。

碱的例子包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等等。

每1mol化合物(CVIII)，所使用的碱的量通常是1至40mol，优选2至20mol。

不会对该反应产生不利影响的溶剂的例子包括：醚、烃、醇、酰胺、酯等等。两种或多种上述溶剂可以以合适比例混合并使用。优选，不使用溶剂来进行该反应。

反应温度通常是0至130℃，优选20至130℃。

反应时间通常是0.5至100小时，优选1至48小时。

或者，由化合物(CVIII)得到化合物(CVIIb)的反应可以如下进行：在不会对该反应产生不利影响的溶剂中(或不用溶剂)，在碱的存在下(根据需要)，使用磺酰化试剂。

磺酰化试剂的例子包括：三氟甲磺酸酐、任选具有1至3个卤素原子的甲磺酰卤、任选具有1至3个C_1-6烷基的苯磺酰卤，等等。

每1mol化合物(CVIII)，磺酰化试剂的使用量通常是2至40mol，优选3至20mol。

碱的例子包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等等。

每1mol化合物(CVIII)，碱的使用量通常是2至5mol，优选2至3mol。

不会对该反应产生不利影响的溶剂的例子包括：醚、烃、醇、酰胺、酯等等，尤其优选醚和酰胺。两种或多种上述溶剂可以以合适比例混合并使用。

反应温度通常是-10至100℃，优选0至60℃。

反应时间通常是0.5至100小时，优选1至48小时。

由化合物(CVIIb)得到化合物(CVIb)的反应可以按照[方法CB]所示的由化合物(CVII)得到化合物(CVI)的反应来进行。

由化合物(CVIb)得到化合物(CVb)的反应可以按照[方法CB]所示的由化合物(CVI)得到化合物(CV)的反应来进行。

由化合物(CVb)得到化合物(CIVb)的反应可以按照[方法CB]所示的由化合物(CV)得到化合物(CIV)的反应来进行。

由化合物(CIVb)得到化合物(CIV)的反应可以如下进行：在不会对该反应产生不利影响的溶剂中，将化合物(CIVb)水解。

水解可以在酸或碱的存在下进行。酸和碱之中，优选酸。

酸的例子包括盐酸、硫酸等等。

碱的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等等。

每1mol化合物(CIVb)，所使用的酸或碱的量通常为1至20mol，优选1至10mol。

水解还可以使用有机酸盐和有机酸的组合物来进行，例如，乙酸钠和乙酸的组合物。

每1mol化合物(CIVb)，所使用的有机酸盐的量通常为1至20mol，优选1至10mol。

不会对该反应产生不利影响的溶剂的例子包括：醚、醇、烃、酮、腈、酰胺、酯、有机酸、水等等，尤其优选有机酸、醇、醚和水。两种或多种上述溶剂可以以合适比例混合并使用。

反应温度通常是0至130℃，优选20至100℃。

反应时间通常是0.5至100小时，优选1至48小时。

利用上述反应和已知的下列每个反应或两个以上反应的组合，也可以制备化合物(CI)：水解反应、脱保护、酰化反应、烷基化反应、氧化反应、环化反应、碳链延长反应和取代基置换反应。

可以用本身已知的方法分离和纯化化合物(CI)，例如，相转移、浓缩、溶剂萃取、分馏、液体转化、结晶、重结晶、色谱等等。当获得游离化合物形式的化合物(CI)时，可以利用本身已知的方法或与其类似的方法，将其转变为目标盐。反之，当获得盐形式的化合物时，利用本身已知的方法或与其类似的方法，可以将其转变为游离形式或其它目标盐。

对化合物(CI)使用本身已知的方法，引入取代基并使官能团转化，也可以制备本发明范围内的化合物。对于取代基的转化，可以使用已知的常规方法。例如，通过酰胺的水解反应转化为氨基、通过酯的水解反应转化为羧基、通过羧基的酰胺化转化为氨基甲酰基、通过羧基的还原转化为羟甲基、通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物、羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化、脲化、磺酰化或烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、通过硝基的还原进行胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等等。当在引入取代基和官能团转化期间存在能够导致非目标反应的反应性取代基时，根据需要，利用本身已知的方法，将保护基预先引入到反应性取代基上，并在目标反应之后，利用本身已知的方法，将保护基除去，由此，还可以制备本发明范围内的化合物。

化合物(CI)可以作为前药使用。化合物(CI)的前药是指：在生物体中、在生理条件下由于酶、胃酸等等的反应而能够转变为化合物(I)的化合物，也就是说，由于酶而能够通过氧化、还原、水解等等转变为化合物(CI)的化合物；和由于胃酸而能够通过水解等等转变为化合物(CI)的化合物，等等。

化合物(CI)的前药的例子包括：将化合物(CI)中的氨基酰化、烷基化或磷酸化所获得的化合物(例如，将化合物(CI)中的氨基二十酰基化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁化所获得的化合物)；将化合物(CI)中的羟基酰化、烷基化、磷酸化或硼化所获得的化合物(例如，将化合物(CI)中的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲氨基乙酰化所获得的化合物)；将化合物(CI)中的羧基酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，将化合物(CI)中的羧基乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化所获得的化合物)，等等。这些化合物的任何一个可以利用本身已知的方法、由化合物(CI)来制备。

化合物(CI)的前药也可以是在生理条件下能够转变为化合物(CI)的化合物，例如，描述在IYAKUHIN no KAIHATSU(Development ofPharmaceuticals，Vol.7，Design of Molecules，p.163-198，Published byHIROKAWA SHOTEN(1990)中的那些。

当化合物(CI)具有异构体时，例如旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等等，任何异构体及其混合物也包括在化合物(CI)的范围内。例如，当化合物(CI)具有旋光异构体时，由消旋体拆分的旋光异构体也包括在化合物(CI)的范围内。利用本身已知的合成方法或分离方法(浓缩、溶剂萃取、柱色谱、重结晶等等)，这种异构体可以以单独的产物形式获得。

化合物(CI)可以是晶体，并且单晶和晶体混合物两者都包括在化合物(CI)的范围内。晶体可以按照本身已知的结晶方法、通过结晶来制备。

化合物(CI)也可以是共晶。

化合物(CI)可以是水合物、非水合物、溶剂合物或非溶剂合物。

用同位素(例如，²H、³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I等等)标记的化合物也包括在化合物(CI)的范围内。

化合物(CI)可以是氘转化的化合物。

化合物(CI)或其前药(在本说明书中，有时缩写为“本发明的化合物”)与人Smo蛋白相互作用，并改变其空间结构，由此，在细胞质中与涉及信号转导的蛋白形成复合物而受到抑制，并且抑制Hedgehog信号转导系统。或者，本发明的化合物与人Smo蛋白相互作用，直接抑制人Smo蛋白与涉及Hedgehog信号转导系统的蛋白在细胞质中形成复合物，由此抑制Hedgehog信号转导系统。或者，本发明的化合物与Smo蛋白的位点(例如，磷酸化位点等等，其被涉及Hedgehog信号转导系统的蛋白所修饰)相互作用，由此，这种修饰(例如，Smo的磷酸化等等)受到抑制，并且抑制Hedgehog信号转导系统。

可以按照下面实验实施例1，例如通过定量与Gli结合位点下游连接的报道基因的表达水平的降低，基于荧光强度测定Hedgehog信号转导系统的抑制。或者，可以如下测定：利用定量PCR方法等等，定量细胞萃取物中的Gli-1 mRNA的表达。可以如下确定能够抑制Hedgehog信号的化合物是靶向Smo：例如，将荧光标记的环杷明(Cyclopamine)和试验化合物与表达Smo的细胞结合，测定细胞的荧光水平，并且将该值与没有加入试验化合物的值进行比较，找出该值的减小。

相应地，本发明的化合物用作哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴子、人)的Smo抑制剂。本发明的化合物用作可能受Smo影响的疾病的药物、用作癌症生长抑制剂、癌症转移抑制剂、细胞凋亡促进剂等等，所述受Smo影响的疾病例如，癌症[例如，结肠直肠癌(例如，结肠直肠癌、直肠癌、肛门癌、家族性结肠直肠癌、遗传性非多发性息肉性结肠直肠癌、胃肠基质瘤)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤)、间皮瘤、胰腺癌(例如，胰管癌、胰腺内分泌瘤)、咽部癌、喉癌、食道癌、食道癌、胃癌(例如，乳头状腺癌、粘液腺癌、肺腺鳞癌)、十二指肠癌、小肠癌、乳腺癌(例如，侵入性导管乳腺癌、原位导管癌、炎症性乳腺癌)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性可能性肿瘤)、睾丸肿瘤、前列腺癌(例如，激素-依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌)、肝癌(例如，肝细胞癌、原发性肝癌、胆管癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌)、肾癌(例如，肾细胞癌、肾盂和输尿管移行细胞癌)、子宫癌(例如，子宫颈癌、子宫体癌、子宫肉瘤)、脑肿瘤(例如，成髓细胞瘤、神经胶质瘤、松果体星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、垂体腺瘤)、成视网膜细胞瘤、皮肤癌(例如，基底细胞癌、恶性黑色素瘤)、肉瘤(例如，横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤)、恶性骨肿瘤、膀胱癌、血癌(例如，多发性骨髓瘤、白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金病、慢性骨髓增生殖性疾病)、原发部位不明的癌症]。

在这些之中，本发明的化合物对于例如脑肿瘤、皮肤癌、肺癌、胰腺癌、胆道癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、结肠直肠癌、肉瘤和乳腺癌是有效的。

尤其，本发明的化合物对于神经胶质瘤、成髓细胞瘤、基底细胞瘤、小细胞肺癌、胰腺癌、胆道癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、结肠直肠癌、横纹肌肉瘤和乳腺癌是有效的。

可以以其原样口服或胃肠外给予本发明的化合物，或与药理学可接受的载体混合之后给予本发明的化合物。

本发明化合物的口服剂型是，例如，片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂)、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、糖浆剂、乳剂、混悬剂等等，肠胃外给药的剂型，例如，注射剂、注射剂、滴剂、栓剂等等。另外，通过化合物与合适碱(例如，丁酸的聚合物、羟基乙酸的聚合物、丁酸-羟基乙酸的共聚物、丁酸的聚合物和羟基乙酸的聚合物的混合物、聚丙三醇脂肪酸酯等等)的组合，可有效制备持续释放制剂。

对于制备上述剂型的本发明化合物的方法，可以使用相关领域通常使用的已知的制备方法。当制备上述剂型时，可以根据制备需要，适当地加入合适数量的药物领域通常使用的添加剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等等。

当将本发明化合物制备为片剂时，例如，可以通过加入赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等等来制备，当制备丸剂或颗粒剂时，可以通过加入赋形剂、粘合剂、崩解剂等等来制备。当制备粉剂或胶囊剂时，可以通过加入赋形剂等等来制备，当制备糖浆剂时，可以通过加入甜味剂等等来制备，当制备乳剂或混悬剂时，可以通过加入悬浮剂、表面活性剂、乳化剂等等来制备。

赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、结晶纤维素、粉剂甘草、甘露糖醇、碳酸氢钠、磷酸钙、硫酸钙等等。

粘合剂的例子包括5至10wt％淀粉液体糊状物，10至20wt％阿拉伯胶溶液或凝胶溶液，1至5wt％黄芪胶溶液，羧甲基纤维素溶液，海藻酸钠溶液，丙三醇等等。

崩解剂的例子包括淀粉，碳酸钙等等。

润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、纯化滑石粉等等。

甜味剂的例子包括葡萄糖、果糖、转化糖、山梨糖醇、木糖醇、丙三醇、净糖浆等等。

表面活性剂的例子包括月桂基磺酸钠、聚山梨酸酯80、脱水山梨糖醇单脂肪酸性酯、聚烃氧基40硬脂酸酯等等。

悬浮剂的例子包括阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、膨润土等等。

乳化剂的例子包括阿拉伯胶、黄芪胶、凝胶、聚山梨酸酯80等等。

此外，当制备上述剂型的本发明的化合物时，可以根据要求加入合适量的制剂领域典型使用的颜料、防腐剂、芳香剂、矫正剂、稳定剂、增稠剂等等。

作为注射剂，可以提及静脉注射剂以及皮下注射剂、皮内注射剂、肌内注射剂、滴剂等等，作为持续释放制剂，可以提及离子电渗透皮药剂等等。

利用本身已知的方法来制备这种注射剂，或将本发明的化合物溶解、悬浮或乳化在消毒的水溶液或油状液体中。作为注射剂用的水溶液，可以提及生理盐水、包含葡萄糖或其它辅助药剂(例如，D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、氯化钠等等)的等渗溶液，等等，并且它们可以与合适的增溶剂例如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子型表面活性剂(例如，聚山梨酸酯80、HCO-50)等等组合使用。作为油状液体，可以提及芝麻油、大豆油等等，其可以与增溶剂例如苯甲酸苄酯、苯甲醇等等组合使用。另外，可以与缓冲液(例如，磷酸盐缓冲液、乙酸钠缓冲液)、抚慰剂(例如，苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因)、稳定剂(例如，人血清白蛋白、聚乙二醇)、防腐剂(例如，苯甲醇、苯酚)等等混合。制备的注射剂一般填充在小瓶中。

尽管本发明化合物在本发明药物中的含量根据药物制剂的形式而变化，但相对于整个制剂，其通常是大约0.01至100wt％，优选大约2至85wt％，更优选大约5至70wt％。

尽管添加剂在本发明药物中的含量根据药物制剂的形式而变化，但相对于整个制剂，其通常是大约1至99.9wt％，优选大约10至90wt％。

本发明的化合物是稳定和低毒性的，并且可以安全地使用。尽管日剂量根据患者的病症和体重、化合物的种类、给药途径等等而变化，但在例如口服给药治疗癌症患者的情况下，成年人(体重大约60kg)的日剂量是大约1至1000mg活性组分(本发明的化合物)，优选大约3至300mg，更优选大约10至200mg，可以以单一给药形式给予，或一天给予2或3份。

当胃肠外给予本发明的化合物时，一般以液体制剂(例如，注射剂)形式给予。尽管剂量根据给药对象、靶器官、症状、给药方法等等而改变，但剂量为：例如，相对于1kg体重，大约0.01mg至大约100mg，优选大约0.01至大约50mg，更优选大约0.01至大约20mg，优选以静脉注射形式给药。

本发明的化合物可以与其它药物同时使用。具体地，本发明的化合物可以与药物例如激素治疗剂、化疗剂、免疫治疗剂、抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体的作用的药物等等一起使用。在下文中，可以与本发明的化合物组合使用的药物缩写为并用药物。

“激素治疗剂”的例子包括：磷雌酚、己烯雌酚(diethylstylbestrol)、氯烯雌醚、乙酸甲羟孕酮、甲地孕酮、氯地孕酮、乙酸环丙孕酮、达那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮、美帕曲星、雷洛昔芬、奥美昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素(例如，柠檬酸它莫西芬、柠檬酸托瑞米芬)、丸制剂(pill preparation)、美雄烷、睾内酯(testrolactone)、氨鲁米特、LH-RH激动剂(例如，乙酸性瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林)、屈洛昔芬、环硫雄醇、磺酸炔雌醇、芳香酶抑制剂(例如，盐酸法倔唑、阿那曲唑、来曲唑(retrozole)、依西美坦、伏氯唑、福美坦)、抗雄激素(例如，氟他胺、比卡鲁胺(bicartamide)、尼鲁米特)、5α-还原酶抑制剂(例如，非那雄胺、依立雄胺)、肾上腺皮质激素药物(例如，地塞米松、氢化泼尼松、倍他米松、氟羟脱氢皮醇)、雄激素合成抑制剂(例如，阿比特龙)、类视黄醇和延迟类视黄醇代谢的药物(例如，利阿唑)、甲状腺激素及其DDS(给药系统)制剂，等等。

“化疗剂”的例子包括烷基化剂、代谢拮抗剂、抗癌抗生素、植物-衍生的抗癌剂，等等。

“烷基化剂”的例子包括：氮芥、盐酸氮芥-N-氧化物、苯丁酸氮芥(chlorambutyl)、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫替派、卡波醌、甲苯磺酸英丙舒凡、白消安、盐酸嘧啶亚硝脲、二溴甘露醇、苯丙氨酸氮芥、达卡巴嗪、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、曲他胺、卡莫司汀、环己亚硝脲、链脲霉素、双溴丙基哌嗪、依托格鲁、卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、二溴螺氯铵、福莫司汀、松龙苯芥、嘌嘧替派、盐酸苯达莫司汀(ribomustin)、替莫唑胺、曲奥舒凡(treosulphan)、氯乙环磷酰胺、净司他丁斯酯、阿多来新、半胱胺亚硝脲、比折来新、其DDS制剂，等等。

“代谢拮抗剂”的例子包括：巯嘌呤、6-巯基嘌呤核糖核苷、硫肌苷、氨甲喋呤、培美曲塞、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、盐酸安西他滨、5-FU药物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、gallocitabine、乙嘧替氟、卡培他滨)、氨蝶呤钠、奈拉滨(nelzarabine)、亚叶酸钙、tabloid、甘氨硫嘌呤、亚叶酸钙、左旋亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、丙脒腙、thiazophrine、氨莫司汀、苯达莫司汀、其DDS制剂，等等。

“抗癌抗生素”的例子包括：放线菌素-D(antinomycin-D)、放线菌素-C、丝裂霉素-C、色霉素-A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、光神霉素、肉瘤霉素、嗜癌霉素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星、其DDS制剂，等等。

“植物-衍生的抗癌剂”的例子包括：依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸醛基长春碱、硫酸去乙酰长春酰胺、表鬼臼毒噻吩糖苷、太平洋紫杉醇、多西他赛、长春瑞宾、其DDS制剂、等等。

“免疫治疗剂(BRM)”的例子包括：溶链菌制剂(picibanil)、云芝多糖K(krestin)、西佐喃、香菇多糖、乌苯美司、干扰素、白介素、巨噬细胞菌落-刺激因子、粒细胞菌落-刺激因子、红细胞生成素、淋巴细胞毒素、BCG疫苗、小棒状杆菌、左旋四咪唑、多糖K、丙考达唑、抗CTLA4抗体，等等。

在“抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体作用的药物”中，“细胞生长因子”的例子包括能够促进细胞增殖的任何物质，其一般是能够在低浓度下显示出活性(通过与受体结合)的、具有至多20,000分子量的肽，包括：(1)EGF(表皮生长因子)或活性与EGF基本上相同的物质[例如，TGFα]，(2)胰岛素或活性与胰岛素基本上相同的物质[例如，胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1、IGF-2]、(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或活性基本上与FGF相同的物质[例如，酸性FGF、碱性FGF、KGF(角质形成细胞生长因子)、FGF-10]、和(4)其它细胞生长因子[例如，CSF(克隆刺激因子)、EPO(红细胞生成素)、IL-2(白细胞介素-2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板生长因子)、TGFβ(转化生长因子β)、HGF(肝细胞生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)、神经生长因子、血管生成素]。

“细胞生长因子受体”的例子包括能够与上述细胞生长因子结合的任何受体，包括EGF受体、神经生长因子受体(HER3，等等)、胰岛素受体抑制剂、IGF受体-1、IGF受体-2、FGF受体-1或FGF受体-2、VEGF受体、血管生成素受体(Tie2等等)、PDGF受体、c-MET、c-Kit、Trk等等。

“抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体作用的药物”的例子包括：EGF抑制剂、TGFα抑制剂、神经生长因子抑制剂、胰岛素抑制剂、IGF抑制剂、FGF抑制剂、KGF抑制剂、CSF抑制剂、EPO抑制剂、IL-2抑制剂、NGF抑制剂、PDGF抑制剂、TGFβ抑制剂、HGF抑制剂、VEGF抑制剂、血管生成素抑制剂、EGF受体抑制剂、HER2抑制剂、HER4抑制剂、胰岛素受体、IGF-1受体抑制剂、IGF-2受体抑制剂、FGF受体-1抑制剂、FGF受体-2抑制剂、FGF受体-3抑制剂、FGF受体-4抑制剂、VEGF受体抑制剂、Tie-2抑制剂、PDGF受体抑制剂、Abl抑制剂、Raf抑制剂、FLT3抑制剂、c-Kit抑制剂、Src抑制剂、PKC抑制剂、Trk抑制剂、Ret抑制剂、mTOR抑制剂、MEK(MEK1/2)抑制剂、MET抑制剂、Akt抑制剂、ERK抑制剂等等。更具体地、使用抗VEGF抗体(贝伐单抗等等)、抗HER2抗体(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗(Pertuzumab)等等)、抗EGFR抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗(Matuzumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)等等)、抗VEGFR抗体、甲磺酸伊马替尼、埃洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、舒尼替尼、达沙替尼、拉帕替尼、瓦他拉尼(Vatalanib)、4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹唑啉(AZD-2171)、来他替尼、帕唑帕尼、卡拉替尼(Canertinib)、坦度替尼(Tandutinib)、3-(4-溴-2，6-二氟苄氧基)-5-[3-[4-(1-吡咯烷基)丁基]脲基]异噻唑-4-甲酰胺(CP-547632)、阿西替尼、N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-4-基甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺(AMG-706)、尼罗替尼、6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼、西罗莫司脂化物(Temsirolimus)、依维莫司、西罗莫司、enzastaurin、N-[4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基硫基]苯基]环丙酰胺(VX-680)、2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)氨基甲酰基甲基]-1H-吡唑-3-基氨基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙基氨基]乙基磷酸酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2，6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基氨基]苯甲酸(MLN-8054)、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2，4，6-三甲氧基苯基)乙烯基磺酰基甲基]苯基]甘氨酸钠盐(ON-1910Na)、4-[8-环戊基-7(R)-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(CI-2536)、5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(2-hydroxyethyl 5-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-4-fluoro-1-methyl-1H-benzimidazole-6-carbohydroxamate)(AZD-6244)、N-[2(R)，3-二羟基丙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-0325901)等等。

除了上述药物之外，还可以使用细胞周期抑制剂(例如，Aurora A抑制剂、Aurora B抑制剂、PLK抑制剂、CDK抑制剂)、促凋亡药剂(例如，Bcl-2抑制剂、IAP抑制剂、Nedd-8抑制剂)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)、Hedgehog信号抑制剂(例如，Vismodegib、LDE225、IPI-926)、Wnt信号抑制剂(例如，β-连环蛋白/TCF抑制剂、抗Wnt抗体)、Notch信号抑制剂(例如，抗Notch抗体、γ-分泌酶抑制剂)、L-门冬酰胺酶、醋葡醛内酯、盐酸甲基苄肼、原卟啉-钴络合盐、汞血卟啉-钠、拓扑异构酶I抑制剂(例如，依立替康、托泊替康)、拓扑异构酶II抑制剂(例如，索布佐生)、分化诱导剂(例如，类视黄醇、维生素D)、其它血管生成抑制剂(例如，夫马洁林(humagillin)、鲨鱼萃取物、COX-2抑制剂)、α-阻断剂(例如，盐酸坦洛新)、二膦酸(例如，帕米膦酸盐、唑来膦酸盐)、沙利度胺、5-氮胞苷、地西他滨、抗肿瘤抗体，例如抗CD20抗体等等，毒素标记的抗体等等。

通过本发明化合物和并用药物的组合，可获得下列优良效果，例如：

(1)与单一给予本发明的化合物或并用药物相比较，可以降低剂量，

(2)可以根据患者的病症(轻度、重度情况等等)选择与本发明化合物组合的并用药物，

(3)可以设定更长的疗程，

(4)可以设计持续治疗效果，

(5)通过组合使用本发明的化合物和并用药物，可以得到协同效果，等等。

在本说明书中，组合使用的本发明化合物和并用药物被称为“本发明的组合药物”。

对于本发明组合药物的使用，对本发明化合物和并用药物的给药时间没有限制，可以同时给予患者本发明的化合物和并用药物或其药物组合物，或可以在不同的时间给药。并用药物的剂量可以按照临床设定的剂量来确定，并且可以适当地按照给药对象、给药途径、疾病、组合等等来选择。

组合使用的本发明化合物和并用药物的给药模式的例子包括下列方法：(1)同时制剂化本发明的化合物和并用药物，得到单一制剂然后给药。(2)将本发明的化合物和并用药物分别制剂，得到通过相同给药途径同时给药的两种制剂。(3)将本发明的化合物和并用药物分别制剂，得到通过相同给药途径在不同时间给药的两种制剂。(4)将本发明的化合物和并用药物分别制剂，得到通过不同给药途径同时给药的两种制剂。(5)将本发明的化合物和并用药物分别制剂，得到两种制剂，通过不同的给药途径、在不同的时间给药(例如，按顺序或倒序给予本发明的化合物和并用药物)。可以根据临床剂量恰当地确定并用药物的剂量，并且根据给药患者、给药途径、靶向疾病、症状、组合物等等，恰当地确定本发明化合物和并用药物的比例。例如，当给药患者是人时，相对于1重量份数的本发明的化合物，可以使用0.01至100(重量份数)的并用药物。

本发明的组合药物具有低毒性，例如，可以按照本身已知的方法，将本发明的化合物和/或上述并用药物与药理学可接受的载体混合，得到药物组合物，例如片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液剂、注射剂、栓剂、持续释放剂等等，可以安全地口服或胃肠外给药(例如，局部、直肠、静脉给药)。注射剂可以通过静脉内、肌内、皮下或器官内给药，或直接给予至病变处。

对于制备本发明组合药物可以使用的药理学可接受的载体，可以提及与上述药理学可接受的载体(可以用于制备本发明的药物)相似的载体。在必要时，还可以恰当地使用合适量的能够用于制备本发明药物的上述添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、润湿剂，等等。

根据给药患者、给药途径、疾病等等，可以恰当地设定本发明化合物与并用药物的配比。

例如，基于整个制剂，本发明化合物在本发明的组合药物中的含量根据剂型而变化，通常为大约0.01至100％重量，优选大约0.1至50％重量，更优选大约0.5至20％重量。

例如，基于整个制剂，本发明化合物在本发明的组合药物中的含量根据剂型而变化，通常为大约0.01至90％重量，优选大约0.1至50％重量，更优选大约0.5至20％重量。

基于整个制剂，添加剂在本发明的组合药物中的含量根据剂型而变化，通常为大约1至99.99％重量，优选大约10至90％重量。

当分别制备本发明的化合物和并用药物时，可以使用相同的含量。

这些制剂可以利用本身已知的方法制备，这种方法是在制备方法中通常使用的方法。

例如，可以将本发明的化合物和并用药物与下列一起制成水性注射剂：分散剂(例如，Tween 80(Atlas Powder，US生产)、HCO 60(Nikko Chemicals生产)、聚乙二醇、羧甲纤维素、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、糊精)、稳定剂(例如，抗环血酸、焦亚硫酸钠)、表面活性剂(例如，聚山梨酸酯80、聚乙二醇)、增溶剂(例如，丙三醇、乙醇)、缓冲液(例如，磷酸及其碱金属盐、柠檬酸及其碱金属盐)、等渗剂(例如，氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖)、pH值调节剂(例如，盐酸、氢氧化钠)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲醇)、溶剂(例如，浓丙三醇、葡甲胺)、增溶剂(例如，丙二醇、蔗糖)、抚慰剂(例如，葡萄糖、苯甲醇)，等等，或可以在植物油(例如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等等)或增溶剂(例如丙二醇等等)中溶解、悬浮或乳化，并制备为油性注射剂，由此得到注射剂。

另外，可以将赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、碳酸钙)、粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯胶、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素)、润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇6000)等等加入到本发明的化合物或并用药物中，并按照本身已知的方法，将该混合物压缩模塑，然后，如果需要的话，为了屏蔽味道、肠溶性能或寿命的目的，可以利用本身已知的方法，将模塑的产品包衣，得到口服制剂。对于包衣试剂，可以使用，例如，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇、Tween 80、Pluronic F68、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、Eudoragit(甲基丙烯酸·丙烯酸共聚物，Rohm，DE生产)、色素(例如，红色氧化铁、二氧化钛)等等。口服制剂可以是任何快速释放制剂和持续释放制剂。

此外，可以按照本身已知的方法，通过将本发明的化合物和并用药物与油性底物、水性底物或水性凝胶底物混合，将它们制成油性或水性固体、半固体或液体栓剂。对于上述油性底物，可以提及，例如，高级脂肪酸的甘油酯[例如，可可脂、Witepsols(Dynamit Nobel，Germany生产)]、中链脂肪酸的甘油酯[例如，Miglyols(Dynamit Nobel，Germany生产)]、或植物油(例如，芝麻油、大豆油、棉籽油)，等等。此外，对于水性底物，可以提及，例如，聚乙二醇、丙二醇等等，对于水性凝胶底物，可以提及，例如，天然树胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物等等。

对于上述持续释放制剂，可以提及持续释放微囊等等。持续释放微囊可以利用本身已知的方法制备，例如，示于下列[2]中的方法。

优选将本发明的化合物模制为口服制剂，例如固体制剂(例如，粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂)等等，或模制为直肠给药制剂，例如栓剂等等。尤其优选口服制剂。

根据药物的种类，可以将并用药物制成上述药物形式。

下面具体地描述：[1]本发明化合物或并用药物的注射剂及其制备，[2]本发明化合物或并用药物的持续释放制剂或快速释放制剂及其制备，[3]本发明化合物或并用药物的舌下、口腔或口内快速崩解剂及其制备。

[1]注射剂及其制备

优选通过将本发明的化合物或并用药物溶解在水中所制备的注射剂。这种注射剂可以包含苯甲酸盐和/或水杨酸盐。

将本发明的化合物或并用药物和(如果需要的话)苯甲酸盐和/或水杨酸盐溶解在水中，获得注射剂。

对于上述苯甲酸和水杨酸的盐，可以列出，例如，碱金属的盐，例如钠盐、钾盐等等，碱土金属的盐，例如钙盐、镁盐等等，铵盐，葡甲胺盐，与有机碱例如氨丁三醇(tromethamol)等等形成的盐，等等。

本发明化合物或并用药物在注射剂中的浓度是0.5至50w/v％，优选大约3至20w/v％。苯甲酸盐或/和水杨酸盐的浓度是0.5至50w/v％，优选大约3至20w/v％。

本发明的注射剂可以适当地含有注射剂中通常使用的添加剂，例如，稳定剂(例如，抗环血酸、焦亚硫酸钠)、表面活性剂(例如，聚山梨酸酯80、聚乙二醇)、增溶剂(例如，丙三醇、乙醇)、缓冲液(例如，磷酸及其碱金属盐、柠檬酸及其碱金属盐)、等渗剂(例如，氯化钠、氯化钾)、分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素、糊精)、pH值调节剂(例如，盐酸、氢氧化钠)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸)、溶剂(例如，浓缩丙三醇、葡甲胺)、增溶剂(例如，丙二醇、蔗糖)、抚慰剂(例如，葡萄糖、苯甲醇)，等等。这些添加剂一般以注射剂中通常使用的比例进行混合。

有利地通过加入pH值调节剂，将注射剂的pH值控制在pH 2至12，优选pH 2.5至8.0。

将本发明的化合物或并用药物和(如果需要的话)苯甲酸盐和/或水杨酸盐和(如有必要)上述添加剂溶解在水中，获得注射剂。可以以任何顺序将这些物质溶解，并且可以使用与制备注射剂的常规方法一样的方法恰当地溶解。

优选将注射剂水溶液加热，或者，例如，可以使用与常规注射剂一样的方法进行过滤灭菌、高压加热消毒等等，提供注射剂。

有利地在100至121℃对注射剂水溶液进行加热消毒5至30分钟。

另外，也可以制备具有溶液的抗细菌性质的制剂，使得它可以用作分开和给予多次的制剂。

[2]持续释放制剂或快速释放制剂及其制备

如果需要的话，优选用膜试剂(例如，不溶于水的物质、可膨胀的聚合物等等)将含有本发明化合物或并用药物的核进行包衣，获得持续释放制剂。例如，优选每天给药一次类型的口服持续释放制剂。

对于膜试剂中使用的不溶于水的物质，可以列出，例如，纤维素醚，例如乙基纤维素、丁基纤维素等等，纤维素酯，例如乙酸纤维素、丙酸纤维素等等，聚乙烯酯，例如聚乙酸乙烯酯、聚丁酸乙烯酯等等，丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基乙基甲基丙烯酸酯/肉桂酰甲基丙烯酸乙酯/氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酰胺、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、尤其为丙烯酸基聚合物，例如Eudoragit(Rohm Pharma)，例如Eudoragit RS-100、RL-100、RS-30D、RL-30D、RL-PO、RS-PO(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸酯三甲基氯化物(trimethylchloridemethacrylate)/乙基铵共聚物)、Eudoragit NE-30D(甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物)等等，氢化油，例如氢化蓖麻油(例如，LUBRI WAX；FreundCorporation))、石蜡，例如巴西棕榈蜡、脂肪酸甘油酯、石蜡等等，聚甘油脂肪酸酯，等等。

对于可膨胀的聚合物，优选具有酸解离基团并且显示pH值依赖性溶胀的聚合物，和具有酸解离基团并且在酸性区域(例如在胃中)显示小溶胀性和在中性区域(例如小肠和大肠中)显示大溶胀性的聚合物。

对于这种具有酸解离基团并且显示pH值依赖性溶胀的聚合物，可以列出交联的聚丙烯酸聚合物，例如，Carbomer 934P、940、941、974P、980、1342等等，聚卡波菲、聚卡波菲钙(所有都由BF Goodrich生产)、Hiviswako103、104、105、304(所有都由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生产)，等等。

在持续释放制剂中使用的膜试剂可以进一步含有亲水物质。

对于亲水物质，例如，可以含有硫酸酯基团的多糖，例如支链淀粉、糊精、海藻酸碱金属盐等等，具有羟烷基或羧基烷基的多糖，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等等，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等等。

在持续释放制剂的膜试剂中，不溶于水的物质的含量是大约30至大约90％(w/w)，优选大约35至大约80％(w/w)，更优选大约40至大约75％(w/w)，可膨胀的聚合物的含量是大约3至大约30％(w/w)，优选大约3至大约15％(w/w)。膜试剂可以进一步含有亲水物质，在这种情况下，亲水物质在膜试剂中的含量是大约50％(w/w)或更少，优选大约5至大约40％(w/w)，更优选大约5至大约35％(w/w)。％(w/w)表示基于从膜试剂溶液中除去溶剂(例如，水、低级醇，例如甲醇、乙醇等等)所获得的膜试剂组合物的％重量。

如下制备持续释放制剂：制备含有下面举例说明的药物的核，然后，将得到的核用膜试剂溶液包衣，膜试剂溶液如下制备：将不溶于水的物质、可膨胀的聚合物等等加热溶解，或将其溶解或分散在溶剂中。

I.制备含有药物的核

对用膜试剂包衣的、含有药物的核的形式没有特别限制(在下文，有时简单地称为核)，优选形成颗粒形式的核，例如微粒或细粒。

当核由微粒或细粒组成时，其平均粒度优选为大约150至大约2000μm，更优选大约500至大约1400μm。

可以用常规制备方法来制备核。例如，将合适的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂等等与药物混合，并对该混合物进行湿法挤压制粒方法、流化床制粒方法等等，从而制备核。

核中的药物含量是大约0.5至大约95％(w/w)，优选大约5.0至大约80％(w/w)，更优选大约30至大约70％(w/w)。

对于包含在核中的赋形剂，例如，使用糖，例如蔗糖、乳糖、甘露糖醇、葡萄糖等等，淀粉、结晶纤维素、磷酸钙、玉米淀粉等等。它们当中，优选结晶纤维素、玉米淀粉。

对于粘合剂，例如，使用聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、Pluronic F68、阿拉伯胶、凝胶、淀粉等等。对于崩解剂，例如，使用羧甲纤维素钙(ECG505)、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)、交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)等等。它们当中、优选羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素。对于润滑剂和凝固抑制剂，例如，使用滑石粉、硬脂酸镁及其无机盐，对于润滑剂，使用聚乙二醇等等。对于稳定剂，使用酸，例如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等等。

除了上述制备方法之外，还可以如下制备核：例如，辊压制粒法，在这种方法中，将药物或药物与赋形剂、润滑剂等等的混合物分批加入到惰性载体颗粒(其为核的芯)上，同时喷涂粘合剂(溶于合适溶剂中，例如水、低级醇(例如，甲醇、乙醇等等))等等，浅盘包衣法，流化床包衣法或熔融制粒法。对于惰性载体颗粒，例如，可以使用由蔗糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素或石蜡组成的那些惰性载体颗粒，其平均粒度优选为大约100μm至大约1500μm。

为了分离包含在核中的药物和膜试剂，可以将核的表面涂有保护剂。对于保护剂，例如，使用上述亲水物质、不溶于水的物质等等。对于保护剂，优选使用聚乙二醇和具有羟烷基或羧基烷基的多糖，更优选使用羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。保护剂可以含有作为稳定剂的酸，例如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等等，和润滑剂，例如滑石粉等等。当使用保护剂时，基于核，包衣数量是大约1至大约15％(w/w)，优选大约1至大约10％(w/w)，更优选大约2至大约8％(w/w)。

可以用常规包衣法来包衣保护剂，具体地，可以通过将核喷涂包衣来包衣保护剂，例如，流化床包衣法、浅盘包衣法等等。

II.用膜试剂将核包衣

将上述不溶于水的物质和pH值依赖性膨胀的聚合物和亲水物质加热溶解，或使它们溶解或分散在溶剂中，获得膜试剂溶液，用膜试剂溶液将上述步骤I所获得的核包衣，得到持续释放制剂。

对于用膜试剂溶液将核包衣的方法，例如，可以列出喷涂方法等等。

恰当地选择不溶于水的物质、可膨胀的聚合物或亲水物质在膜试剂溶液中的组合比例，使得这些组份在包衣膜中的含量分别是上述含量。

基于核(不包括保护剂的包衣数量)，膜试剂的包衣数量是大约1至大约90％(w/w)，优选大约5至大约50％(w/w)，更优选大约5至大约35％(w/w)。

对于膜试剂溶液中的溶剂，可以单独使用水或有机溶剂或其混合物。在使用混合物的情况下，水与有机溶剂的混合比例(水/有机溶剂，重量)可以在1至100％的范围内变化，优选1至大约30％。对有机溶剂没有特别限制，只要它能够溶解不溶于水的物质即可，例如，使用低级醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等等，低级酮，例如丙酮等等，乙腈、氯仿、二氯甲烷等等。其中优选低级醇、特别优选乙醇和异丙醇。水和水与有机溶剂的混合物优选用作膜试剂的溶剂。在这种情况下，如有必要，也可以将酸(例如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等等)加入到膜试剂溶液中，以便使膜试剂溶液稳定。

可以利用常规包衣法通过喷涂来进行包衣操作，具体地，可以如下进行：利用流化床包衣法、浅盘包衣法等等，将膜试剂溶液喷涂到核上。在这种情况下，如有必要，也可以加入滑石粉、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、轻质无水硅酸等等作为润滑剂，也可以加入脂肪酸甘油酯、氢化蓖麻油、柠檬酸三乙酯、鲸蜡醇、十八醇等等作为增塑剂。

用膜试剂包衣之后，如有必要，可以混合抗静电剂，例如滑石粉等等。

快速释放制剂可以是液体(液剂、混悬剂、乳剂等等)或固体(粒剂、丸剂、片剂等等)。作为快速释放制剂，使用口服药剂和肠胃外给药药剂，例如注射剂等等。

通常，除了活性药物组分之外，快速释放制剂还可以含有药物领域通常使用的载体、添加剂和赋形剂(在下文，有时缩写为赋形剂)。对使用的赋形剂没有特别限制，只要它是制剂赋形剂通常所使用的赋形剂即可。例如，对于口服固体制剂的赋形剂，可以列出乳糖、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素(Avicel PH101，Asahi Kasei Corporation生产，等等)、糖粉、砂糖、甘露糖醇、轻质无水硅酸、碳酸镁、碳酸钙、L-半胱氨酸等等，优选玉米淀粉和甘露糖醇等等。这些赋形剂可以单独使用或使用两种或多种的组合物。基于快速释放制剂的总量，赋形剂的含量是，例如，大约4.5至大约99.4w/w％，优选大约20至大约98.5w/w％，更优选大约30至大约97w/w％。

基于快速释放制剂的总量，可以在大约0.5至大约95w/w％(优选大约1至大约60w/w％)的范围内，恰当地选择药物在快速释放制剂中的含量。

当快速释放制剂是口服固体制剂时，除了上述组份之外，它通常还含有崩解剂。对于这种崩解剂，可以使用，例如，羧甲纤维素钙(ECG-505，GotokuYakuhin生产)、交联羧甲纤维素钠(例如，Actisol，Asahi Kasei Corporation生产)、交聚维酮(例如，Kollidon CL，BASF生产)、低取代的羟丙基纤维素(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)、羧甲淀粉(Matsutani Kagaku K.K.)、羧甲淀粉钠(Exprotab，Kimura Sangyo生产)、部分预凝淀粉(PCS，Asahi KaseiCorporation生产)，等等，例如，可以使用通过吸水(与水接触)、导致溶胀或在构成核的有效成份和赋形剂之间产生通道而使颗粒崩解的那些试剂。这些崩解剂可以单独使用或使用两种或多种的组合物。根据所使用药物的种类和混合数量、释放性能的设计等等，恰当地选择所使用的崩解剂的数量，例如，基于快速释放制剂的总量，其数量为大约0.05至大约30w/w％，优选大约0.5至大约15w/w％。

当快速释放制剂是口服固体制剂时，除了上述组份之外，在固体制剂中可以进一步含有常规添加剂(如果需要的话)。对于这种添加剂，可以使用，例如，粘合剂(例如，蔗糖、凝胶、阿拉伯胶粉末、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、糊精等等)、润滑剂(例如，聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石粉、轻质无水硅酸(例如，Aerosil(Nippon Aerosil)))、表面活性剂(例如，离子表面活性剂，例如，烷基硫酸钠等等，非离子型表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等等)、着色剂(例如，焦油色素、焦糖、红色氧化铁、二氧化钛、核黄素)，如有必要，使用促进食欲剂(例如，甜味剂、调味剂等等)、吸收剂、防腐剂、湿润剂、抗静电剂、等等。另外，作为稳定剂，还可以加入有机酸，例如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸等等。

作为上述粘合剂，优选使用羟丙基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮等等。

可以如下制备快速释放制剂：基于制备制剂的常规技术，将上述组份混合，如有必要，进一步搅拌该混合物，并将其模制。通过一般使用的方法进行上述混合，例如，混合、搅拌等等。具体地，当使快速释放制剂形成例如颗粒时，可以按照与上述制备持续释放制剂的核的方法相同的方法来制备，使用立式制粒机、通用搅拌机(Hata Tekkosho生产)、流化床制粒机FD-5S(Powrex Corporation生产)等等，将组份混合，而后，用湿法挤压制粒法、流化床制粒法等等进行制粒。

利用普通方法，可以将由此获得的快速释放制剂和持续释放制剂本身制成产品，或适当地与制剂赋形剂等等一起制成产品，然后，可以同时给予或可以在任何给药间隔时间内以组合物形式给予，或可以将它们本身制成一种口服制剂(例如，粒剂，微粒剂，片剂，胶囊剂)，或恰当地与制剂赋形剂等等一起制成一种口服制剂。还可以将它们制成颗粒剂或微粒剂，并且填充在口服制剂所使用的相同胶囊中。

[3]舌下、口腔或口内快速崩解剂及其制备

舌下、口腔或口内快速崩解剂可以是固体制剂，例如片剂等等，或可以是口腔粘膜贴片(膜)。

作为舌下、口腔或口内快速崩解剂，优选含有本发明化合物或并用药物和赋形剂的制剂。它还可以含有助剂，例如润滑剂、等渗剂、亲水性载体、水可分散性聚合物、稳定剂等等。另外，为了容易吸收和提高体内使用效果，还可以含有β-环糊精或β-环糊精衍生物(例如，羟基丙基-β-环糊精)等等。

对于上述赋形剂，可以列出乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等等。对于润滑剂，可以列出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅等等，尤其优选硬脂酸镁和胶态二氧化硅。对于等渗剂，可以列出氯化钠、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、丙三醇、脲等等，尤其优选甘露糖醇。对于亲水性的载体，可以列出可膨胀的亲水性载体，例如结晶纤维素、乙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、轻质无水硅酸、硅酸、磷酸氢钙、碳酸钙等等，尤其优选结晶纤维素(例如，微晶纤维素)。对于水可分散性聚合物，可以列出树胶(例如，黄芪胶、阿拉伯胶、瓜尔胶(cyamopsis gum))、海藻酸盐(例如，海藻酸钠)、纤维素衍生物(例如，甲基纤维素、羧甲纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、凝胶、水溶性淀粉、聚丙烯酸(例如，Carbomer)、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波菲、抗环血酸、棕榈酸酯等等，优选羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、海藻酸盐、凝胶、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等等。尤其优选羟丙基甲基纤维素。对于稳定剂，可以列出半胱氨酸、硫代山梨醇、酒石酸、柠檬酸、碳酸钠、抗环血酸、甘氨酸、亚硫酸钠等等，尤其优选柠檬酸和抗环血酸。

舌下、口腔或口内快速崩解剂可以如下制备：利用本身已知的方法，将本发明的化合物或并用药物与赋形剂混合。另外，如果需要的话，可以混合上述助剂，例如润滑剂、等渗剂、亲水性载体、水可分散性聚合物、稳定剂、着色剂、甜味剂、防腐剂等等。将上述组份同时或以一定时间间隔混合，然后在压力下将该混合物模制成片剂，获得舌下、口腔或口内快速崩解剂。为了获得合适的硬度，还可以使用溶剂(例如水，醇等等)将原料湿润，如果需要的话，在制片过程前后和在模制之后，将原料干燥，获得产品。

在模制成粘膜贴片(膜)的情况下，将本发明的化合物或并用药物和上述水可分散性聚合物(优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、赋形剂等等溶于溶剂(例如水等等)中，并将得到的溶液造型，得到膜。另外，还可以加入添加剂，例如增塑剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂、甜味剂等等。为了给膜赋予合适的弹性，可以含有二醇，例如聚乙二醇、丙二醇等等，或为了增加膜与口内粘膜内壁的粘附性，还可以含有生物粘附聚合物(例如，聚卡波菲、聚羧乙烯)。在造型过程中，将溶液倾倒在无粘着力的表面上，用工具例如刮刀(doctor blade)等等使其蔓延至等厚度(优选大约10至1000微米)，然后将溶液干燥，形成膜。有利地，在室温或在加热下将由此形成的膜干燥，并切成目标面积。

对于优选的口内快速崩解剂，可以列出固体快速扩散给药药剂，其由包含本发明化合物或并用药物和水溶性或水可扩散性载体的网状体组成，其中该载体对本发明的化合物或并用药物是惰性的。使溶剂从固体组合物构成的溶液(通过将本发明的化合物或并用药物溶解在合适溶剂中来制备)中升华，获得这种网状体。

优选除了本发明的化合物或并用药物之外，口内快速崩解剂的组合物还含有基质成型剂和第二种组份。

基质成型剂的例子包括：凝胶、糊精、动物蛋白或蔬菜蛋白，例如大豆、小麦和车前草种子蛋白等等；橡胶物质，例如阿拉伯胶、瓜尔豆胶、琼脂、黄原胶等等；多糖；海藻酸；羧甲基纤维素；鹿角菜胶；葡聚糖；果胶；合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮等等；衍生自凝胶-阿拉伯胶复合物的物质，等等。另外，还含有糖，例如甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、海藻糖等等；环糖，例如环糊精等等；无机盐，例如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝等等；具有2至12个碳原子的氨基酸，例如甘氨酸、L-丙氨酸、L-门冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸等等。

在固化之前，可以将一或多种基质成型剂引入到溶液或悬浮液中。例如，除了表面活性剂之外，可以存在基质成型剂，或可以存在基质成型剂同时除去表面活性剂。基质成型剂除了形成基质之外，还可以有助于本发明的化合物或并用药物在扩散条件下保持在溶液或悬浮液中。

组合物可以含有第二种组份，例如防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、增稠剂、着色剂、pH值控制剂、调味剂、甜味剂、食品味道掩蔽剂等等。对于合适的着色剂，可以列出红色、黑色和黄色氧化铁，和FD&C染料，例如FD&C蓝2、FD&C红40等等(Ellis and Everard生产)。合适调味剂的例子包括：薄荷、覆盆子、甘草、柑橘、柠檬、葡萄柚、焦糖、香子兰、樱桃、葡萄调味剂及其组合物。合适的pH值控制剂的例子包括柠檬酸，酒石酸，磷酸，盐酸和马来酸。合适的甜味剂的例子包括阿斯巴甜，乙酰舒泛K和沙马汀等等。合适的食品味道掩蔽剂的例子包括碳酸氢钠，离子交换树脂，包含环糊精的化合物，吸附性物质和微胶凝化的阿扑吗啡。

制剂含有本发明的化合物或并用药物，其数量通常为大约0.1至大约50％重量，优选大约0.1至大约30％重量，优选的是：在大约1至大约60分钟(优选大约1至大约15分钟，更优选大约2至大约5分钟)的时间范围内可以溶解(在水中)90％或更多的本发明化合物或并用药物的制剂(例如，上述舌下药剂、口腔药剂等等)和放入口腔之后在1至60秒(优选1至30秒，更优选1至10秒)范围内崩解的口内快速崩解制剂。

上述赋形剂在整个制剂中的含量是大约10至大约99％重量，优选大约30至大约90％重量。β-环糊精或β-环糊精衍生物在整个制剂中的含量是0至大约30％重量。润滑剂在整个制剂中的含量是大约0.01至大约10％重量，优选大约1至大约5％重量。等渗剂在整个制剂中的含量是大约0.1至大约90％重量，优选大约10至大约70％重量。亲水性载体在整个制剂中的含量是大约0.1至大约50％重量，优选大约10至大约30％重量。水可分散性聚合物在整个制剂中的含量是大约0.1至大约30％重量，优选大约10至大约25％重量。稳定剂在整个制剂中的含量是大约0.1至大约10％重量，优选大约1至大约5％重量。如有必要，上述制剂可以进一步含有添加剂，例如着色剂、甜味剂、防腐剂等等。

本发明组合药物的剂量根据本发明化合物的种类、年龄、体重、病症、药物形式、给药方法、给药时间等等的不同而不同，例如，对于一个癌症患者(成年人，体重：大约60kg)，静脉内给予组合药物，根据本发明的化合物或并用药物，剂量为大约0.01至大约1000mg/kg/天，优选大约0.01至大约100mg/kg/天，更优选大约0.1至大约100mg/kg/天，尤其为大约0.1至大约50mg/kg/天，特别是大约1.5至大约30mg/kg/天，一天一次或一天分开给药若干次。当然，由于上述剂量根据不同病症而变化，所以，小于上述剂量的数量有时也是足够的，另外，有时必须给予超过该范围的量。

可以将并用药物的量设定为任何值，除非有副作用的问题。并用药物的日剂量根据症状的严重程度、给药患者的年龄、性别、体重、敏感性差异、给药时间、间隔时间和药物制剂的性质、药剂学、种类、有效成份的种类等等而不同，没有特别限制，例如，在口服情况下，药物的数量通常是每1kg(体重)哺乳动物大约0.001至2000mg，优选大约0.01至500mg，更优选大约0.1至100mg，通常一天给予一至四次分开剂量。

在给予本发明的组合药物过程中，可以在给予并用药物之后给予本发明的化合物，或在给予本发明的化合物之后给予并用药物，然而，可以将它们同时给予。当以一定时间间隔给予时，该间隔根据给予的有效成份、药物形式和给药方法的不同而不同，例如，当首先给予并用药物时，可以举例说明下列方法：给予并用药物之后，在1分钟至3天的时间范围之内，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时，给予本发明的化合物。当首先给予本发明的化合物时，可以举例说明下列方法：给予本发明的化合物之后，在1分钟至1天的时间范围之内，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时，给予并用药物。

在优选的给药方法中，例如，口服给予已经模制为口服制剂的并用药物，日剂量为大约0.001至200mg/kg，大约15分钟以后，口服给予已经模制为口服制剂的本发明的化合物，日剂量为大约0.005至100mg/kg。

此外，本发明的化合物或本发明的组合药物可以与非药物疗法同时使用。确切地说，本发明的化合物或本发明的组合药物可以与非药物疗法组合，例如，(1)手术，(2)使用血管紧张素II等等的高血压化学治疗，(3)基因治疗，(4)热疗，(5)冷疗，(6)激光烧灼，(7)放疗，等等。

例如，在手术等等前后、或在其两或三种的组合治疗前后使用本发明的化合物或本发明的组合药物，可以得到效果，例如，防止耐药性的出现，延长无病存活期，提高无疾病存活率，抑制癌症转移或复发，延长寿命等等。

另外，可以用本发明的化合物或本发明的组合药物与支持疗法[(i)对于具有各种传染病的并发症，给予抗生素(例如，β-内酰胺类型，例如头孢替安(pansporin)等等，大环内酯类型，例如克拉霉素等等)，(ii)给予能够改善营养不良的高卡路里输液、氨基酸制剂或常规维生素制剂，(iii)给予能够减轻疼痛的吗啡，(iv)给予能够改善副作用(例如恶心，呕吐，厌食，腹泻，白细胞减少，血小板减少血红蛋白浓度降低，脱发，肝病，肾病，DIC，发热等等)的药物，和(v)给予能够抑制癌症的多耐药性的药物，等等]进行组合治疗。

优选地，口服(包括缓释制剂)、静脉内(包括丸剂、输液剂和包合物)、皮下和肌内(包括丸剂、输液剂和缓释制剂)、透皮、瘤内或大约在进行上述治疗前后给予本发明的化合物或本发明的组合药物。

对于在手术等等之前给予本发明的化合物或本发明的组合药物的时间，例如，可以在手术等等之前大约30分钟至24小时给予1次，或在手术等等之前大约3个月至6个月给予1至3个周期。用这种方法，可以容易地进行手术等等，这是因为，例如，在手术等等之前，通过给予本发明的化合物或本发明的组合药物，可以使癌症组织减小。

对于在手术等等之后给予本发明的化合物或本发明的组合药物的时间，例如，可以在手术等等之后大约30分钟至24小时，反复地给予几周至3个月。用这种方法，通过在手术等等之后给予本发明的化合物或本发明的组合药物，可以提高手术等等的效果。

实施例

下面参照参考实施例、实施例、制剂实施例和实验实施例更详细地例示本发明，但不应该将其理解为限制性的。

在参考实施例和实施例中，在下列HPLC条件下测定化合物的纯度。

测定装置：SHIMADZU Corporation LC-10 Avp系统

柱：CAPSEL PAK C18UG120 S-3μm，2.0 X 50mm

溶剂：溶液A：含有0.1％三氟乙酸的水，

溶液B：含有0.1％三氟乙酸的乙腈，

梯度循环：0.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，4.00分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，5.50分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，5.51分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，8.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)

注射体积：2μL

流速：0.5ml/分钟

检测方法：UV 220nm

在参考实施例和实施例中，在下列HPLC条件下通过制备型HPLC进行化合物的纯化。

测定装置：Gilson Company Inc.，高流通量纯化系统

柱：YMC CombiPrep ODS-A，S-5μm，50 X 20mm

检测方法：UV 220nm

溶剂：溶液A：含有0.1％三氟乙酸的水，

溶液B：含有0.1％三氟乙酸的乙腈，

梯度循环：代表性的实例：0.00分钟(溶液A/溶液B＝98/2)，1.00分钟(溶液A/溶液B＝98/2)，5.20分钟(溶液A/溶液B＝0/100)，6.40分钟(溶液A/溶液B＝0/100)，6.50分钟(溶液A/溶液B＝98/2)，6.60分钟(溶液A/溶液B＝98/2)，流速：25mL/分钟，或

0.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，1.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，4.00分钟(溶液A/溶液B＝10/95)，8.50分钟(溶液A/溶液B＝10/95)，8.60分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，8.70分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，流速：20mL/分钟

在参考实施例和实施例中，在下列HPLC条件下测定质谱(MS)。

测定装置：Micromass platform II或Waters ZMD

电离方法：常压化学电离(APCI)或电子碰撞电离方法(电喷雾电离：ESI)

在参考实施例和实施例中，在下列HPLC条件下测定HPLC-质谱(LC-MS)。

测定装置：Micromass ZMD，Agilent Technologies HP1100和1200LC/MSD

柱：CAPCELL PAK C18UG120，S-3μm，1.5 X 35mm

溶剂：溶液A：含有0.05％三氟乙酸的水，

溶液B：含有0.04％三氟乙酸的乙腈，

梯度循环：0.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，2.00分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，2.75分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，2.76分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，3.45分钟(溶液A/溶液B＝90/10)

注射体积：2μL，流速：0.5mL/分钟，检测方法：UV 220nm

电离方法：电子碰撞电离方法(电喷雾电离：ESI)

如下测定¹H NMR谱：使用四甲基硅烷作为内标，利用AVANCEDPX-300(300MHz)(Bruker生产)、AV-300M(300MHz)(Bruker生产)和VARIAN Mercury-300(300MHz)，所有的δ值都用ppm表示。

对于微波反应装置，使用Emrys Optimizer，Biotage Japan Ltd.。

除非另作说明，否则，混合溶剂的数值表示各个溶剂的体积混合比例。除非另作说明，否则，％是指重量％。尽管在本说明书中室温(环境温度)是指大约10℃至大约35℃的温度，但没有特别严格的限制性。

说明书中使用的其它缩写是指下列：

s：单峰

d：双峰

t：三重峰

q：四重峰

spt：七重峰

m：多重峰

br：宽峰

J：偶合常数

Hz：赫兹

CDCl₃：氘代氯仿

DMSO-d₆：二甲亚砜-d₆

CD₃OD：氘代甲醇

¹H-NMR：质子核磁共振

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

THF：四氢呋喃

WSCD：水溶性的碳二亚胺(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)盐酸盐

HOBt：1-羟基苯并三唑

mCPBA：间氯过苯甲酸

CDI：N，N′-羰基二咪唑

DMT-MM：4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉

DPPA：叠氮磷酸二苯酯

MeCN：乙腈

TFA：三氟乙酸

Me：甲基

Et：乙基

HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐

DIPEA：二异丙基乙胺

参考实施例1

(2Z)-3-(苯基氨基)戊-2-烯酸甲酯的制备

将3-氧代戊酸甲酯(5.21g，40.0mmol)、苯胺(3.66mL，40.0mmol)、对甲苯磺酸一水合物(533mg，2.80mmol)和环己烷(25mL)的混合物在加热回流下搅拌2小时。减压浓缩该混合物，过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝98∶2→94∶6)，得到标题化合物(5.93g，72％)无色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，3.59(3H，s)，4.73(1H，s)，7.09-7.29(3H，m)，7.31-7.47(2H，m)，10.29(1H，s)。

参考实施例2

3-(苯基氨基)戊酸甲酯的制备

将参考实施例1的化合物(5.00g，24.4mmol)、10％钯/碳(2.50g)和THF(100mL)的混合物在氢气氛围下、在室温搅拌7小时。过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→93∶7)，得到标题化合物(4.15g，82％)无色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.44-1.59(2H，m)，2.39-2.48(2H，m)，3.56(3H，s)，3.59-3.71(1H，m)，5.39(1H，d，J＝9.1Hz)，6.42-6.63(3H，m)，6.98-7.12(2H，m)。

参考实施例3

6-乙基-4-羟基-2-氧代-1-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

将参考实施例2的化合物(4.05g，19.5mmol)、(氯甲酰基)乙酸乙酯(3.71mL，29.3mmol)、三乙胺(5.40mL，39.0mmol)和THF(41mL)的混合物在室温搅拌4小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入乙醇(188mL)和20％乙醇钠的乙醇溶液(13.3mL，39.0mmol)，并将该混合物在50℃搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩，向残余物中加入1N盐酸(100mL)，并用乙酸乙酯(200mL)萃取该混合物。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝98∶2→70∶30)，得到标题化合物(3.15g，56％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.77(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53-1.68(2H，m)，3.16-3.30(2H，m)，3.78-3.90(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，7.15-7.54(5H，m)，12.64(1H，br s)。

参考实施例4

6-乙基-4-羟基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

将参考实施例3的化合物(3.15g，10.9mmol)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2.97g，13.1mmol)和甲苯(63mL)的混合物在加热回流下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水(100mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，并将残余物用氨基硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶乙醇＝100∶0→95∶5)，得到标题化合物(2.66g，85％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.13(2H，q，J＝7.5Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，6.01(1H，s)，7.15-7.34(2H，m)，7.36-7.71(3H，m)，12.43(1H，br s)。

参考实施例5

4-氯-6-乙基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

将参考实施例4的化合物(2.66g，9.26mmol)、三氯氧磷(2.59mL，27.8mmol)和MeCN(53mL)的混合物在加热回流下搅拌2小时。将该混合物减压浓缩，并向残余物中加入冰-水。过滤收集沉淀的固体，用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(2.11g，75％)黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20(2H，q，J＝7.4Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，6.46(1H，s)，7.28-7.40(2H，m)，7.45-7.66(3H，m)。

参考实施例6

6-乙基-3-羟基-1-甲基-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

将参考实施例5的化合物(2.11g，6.90mmol)、肌氨酸乙酯盐酸盐(2.12g，13.8mmol)、三乙胺(10.6mL)和乙醇(63mL)的混合物在加热回流下搅拌40小时。将该反应混合物减压浓缩，向残余物中加入水(50mL)，并将该混合物用5N盐酸酸化。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，得到标题化合物(1.72g，73％)米色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18(2H，q，J＝7.4Hz)，3.82(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，6.46(1H，s)，7.16-7.30(2H，m)，7.40-7.58(3H，m)，8.89(1H，s)。

参考实施例7

6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-苯基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

将参考实施例6的化合物(1.28g，3.76mmol)、碳酸铯(1.47g，4.51mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(0.597mL，4.14mmol)和DMF(12.8mL)的混合物在室温搅拌2小时。向该混合物中加入水(50mL)，并过滤收集沉淀，依次用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(1.55g，97％)米色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，3.88(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.83(2H，q，J＝9.3Hz)，6.62(1H，s)，7.23-7.33(2H，m)，7.43-7.60(3H，m)。

参考实施例8

6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-苯基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

将参考实施例7的化合物(1.40g，3.31mmol)、8N氢氧化钠水溶液(2.80mL)和乙醇(42mL)的混合物在60℃搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩，向残余物中加入水(30mL)，并将该混合物用5N盐酸酸化。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到标题化合物(1.08g，82％)米色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，2.20(2H，q，J＝7.4Hz)，3.88(3H，s)，4.81(2H，q，J＝9.3Hz)，6.60(1H，s)，7.16-7.38(2H，m)，7.39-7.66(3H，m)，12.72(1H，br s)。

参考实施例9

(2Z)-3-[(2，6-二氟苯基)氨基]戊-2-烯酸甲酯的制备

利用与参考实施例1相似的方法，由3-氧代戊酸甲酯(5.21g，40.0mmol)、2，6-二氟苯胺(4.03mL，40.0mmol)、对甲苯磺酸一水合物(533mg，2.80mmol)和环己烷(25mL)获得标题化合物(8.31g，86％)无色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，2.04(2H，q，J＝7.5Hz)，3.60(3H，s)，4.81(1H，s)，7.17-7.29(2H，m)，7.34-7.51(1H，m)，9.56(1H，s)。

参考实施例10

3-[(2，6-二氟苯基)氨基]戊酸甲酯的制备

在氢气氛围下，在室温，将参考实施例9的化合物(7.90g，32.7mmol)、5％铂-活性碳(2.37g)、乙酸(26mL)和乙醇(53mL)的混合物搅拌7小时。过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→93∶7)，得到标题化合物(4.29g，54％)无色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.41-1.61(2H，m)，2.52-2.55(2H，m)，3.50(3H，s)，3.86(1H，s)，4.62-4.77(1H，m)，6.59-6.77(1H，m)，6.84-7.01(2H，m)。

参考实施例11

1-(2，6-二氟苯基)-6-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

将参考实施例10(3.70g，15.2mmol)、(氯甲酰基)乙酸乙酯(2.89mL，22.8mmol)和THF(37mL)的混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入乙醇(109mL)和20％乙醇钠的乙醇溶液(6.72mL，19.8mmol)，并将该混合物在50℃搅拌2小时。将该反应混合物减压浓缩，向残余物中加入1N盐酸(100mL)，并用乙酸乙酯(200mL)萃取该混合物。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→70∶30)，得到标题化合物(4.75g，96％)无色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.78(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22(3H，t，J＝6.99Hz)，1.45-1.60(2H，m)，2.66(1H，dd，J＝17.4，5.1Hz)，3.08(1H，dd，J＝17.4，6.0Hz)，3.61-3.81(1H，m)，4.14-4.29(2H，m)，7.10-7.32(2H，m)，7.37-7.56(1H，m)，12.86(1H，br s)。

参考实施例12

1-(2，6-二氟苯基)-6-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例4相似的方法，由参考实施例11的化合物(4.75g，14.6mmol)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(3.65g，16.1mmol)和甲苯(95mL)获得标题化合物(3.47g，74％)白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，6.13(1H，s)，7.32-7.44(2H，m)，7.58-7.72(1H，m)，12.55(1H，br s)。

参考实施例13

4-氯-1-(2，6-二氟苯基)-6-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例5相似的方法，由参考实施例12的化合物(3.47g，12.1mmol)、三氯氧磷(3.38mL，36.2mmol)和MeCN(69mL)获得标题化合物(4.05g，98％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.30(2H，q，J＝7.4Hz)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，6.63(1H，s)，7.37-7.52(2H，m)，7.63-7.83(1H，m)。

参考实施例14

5-(2，6-二氟苯基)-6-乙基-3-羟基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例6相似的方法，由参考实施例13的化合物(3.00g，8.78mmol)、肌氨酸乙酯盐酸盐(2.70g，17.6mmol)、三乙胺(15mL)和乙醇(60mL)获得标题化合物(2.90g，88％)米色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(2H，q，J＝7.4Hz)，3.83(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.62(1H，s)，7.31-7.44(2H，m)，7.56-7.73(1H，m)，9.04(1H，br s)。

参考实施例15

5-(2，6-二氟苯基)-6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例7相似的方法，由参考实施例14的化合物(1.64g，4.36mmol)、碳酸铯(1.70g，5.23mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(0.691mL，4.79mmol)和DMF(16.4mL)获得标题化合物(1.56g，78％)黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.27(2H，q，J＝7.4Hz)，3.90(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81(2H，q，J＝9.3Hz)，6.75(1H，s)，7.32-7.44(2H，m)，7.60-7.73(1H，m)。

参考实施例16

5-(2，6-二氟苯基)-6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

利用与参考实施例8相似的方法，由参考实施例15的化合物(1.36g，2.97mmol)、8N氢氧化钠水溶液(1.36mL)和乙醇(27mL)获得标题化合物(1.07g，84％)黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，2.27(2H，q，J＝7.5Hz)，3.90(3H，s)，4.79(2H，q，J＝9.3Hz)，6.73(1H，s)，7.30-7.48(2H，m)，7.56-7.76(1H，m)，12.85(1H，br s)。

参考实施例17

3-乙氧基-6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

向参考实施例6的化合物(150mg，0.441mmol)的丙酮(3.0mL)溶液中加入碳酸钾(122mg，0.882mmol)和硫酸二乙酯(86.4μL，0.662mmol)，并将该混合物在加热回流下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至0℃，向其中加入水(20mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。将萃取物用盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶乙醇＝90∶10→60∶40)，得到标题化合物(141mg，87％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，3.85(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，6.55(1H，s)，7.20-7.29(2H，m)，7.40-7.57(3H，m)。

参考实施例18

3-乙氧基-6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

利用与参考实施例8相似的方法，由参考实施例17的化合物(141mg，0.383mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.282mL)和乙醇(2.8mL)获得标题化合物(115mg，88％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18(2H，q，J＝7.5Hz)，3.85(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，6.53(1H，s)，7.18-7.31(2H，m)，7.40-7.60(3H，m)，12.43(1H，br s)。

参考实施例19

6-乙基-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

向参考实施例6的化合物(150mg，0.441mmol)的丙酮(3.0mL)溶液中加入碳酸钾(122mg，0.882mmol)和硫酸二异丙基酯(110μL，0.662mmol)，并将该混合物在加热回流下搅拌7小时。将该反应混合物冷却至0℃，向其中加入水(20mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。将萃取物用盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶乙醇＝90∶10→60∶40)，得到标题化合物(105mg，62％)淡黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(6H，d，J＝6.0Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18(2H，q，J＝7.4Hz)，3.85(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.75(1H，spt，J＝6.0Hz)，6.54(1H，s)，7.18-7.34(2H，m)，7.40-7.61(3H，m)。

参考实施例20

6-乙基-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

利用与参考实施例8相似的方法，由参考实施例19的化合物(105mg，0.275mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.210mL)和乙醇(2.1mL)获得标题化合物(98.0mg，100％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(6H，d，J＝6.0Hz)，2.18(2H，q，J＝7.4Hz)，3.85(3H，s)，4.72(1H，spt，J＝6.0Hz)，6.53(1H，s)，7.20-7.29(2H，m)，7.41-7.58(3H，m)，12.31(1H，br s)。

参考实施例21

(2Z)-3-[(4-氟苯基)氨基]戊-2-烯酸甲酯的制备

利用与参考实施例1相似的方法，由3-氧代戊酸甲酯(10.0g，76.8mmol)、4-氟苯胺(7.36mL，76.8mmol)、对甲苯磺酸一水合物(730mg，3.84mmol)、环己烷(40mL)和甲苯(10mL)获得标题化合物(11.4g，67％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，2.27(2H，q，J＝7.4Hz)，3.58(3H，s)，4.70(1H，s)，7.14-7.31(4H，m)，10.12(1H，s)。

参考实施例22

3-[(4-氟苯基)氨基]戊酸甲酯的制备

利用与参考实施例10相似的方法，由参考实施例21的化合物(11.2g，50.2mmol)、5％铂-活性碳(2.24g)、乙酸(56mL)和乙醇(56mL)获得标题化合物(7.71g，68％)淡黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.87(3H，t，J＝7.5Hz)，1.40-1.59(2H，m)，2.43(2H，dd，J＝6.5，2.7Hz)，3.52-3.65(4H，m)，5.53(1H，d，J＝9.4Hz)，6.50-6.61(2H，m)，6.84-6.95(2H，m)。

参考实施例23

6-乙基-1-(4-氟苯基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

将参考实施例22的化合物(7.70g，34.2mmol)、(氯甲酰基)乙酸乙酯(6.50mL，51.3mmol)和THF(77mL)的混合物在室温搅拌12小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入乙醇(232mL)和20％乙醇钠的乙醇溶液(17.5mL，51.3mmol)，并将该混合物在70℃搅拌24小时。将该反应混合物减压浓缩，向残余物中加入1N盐酸(100mL)，并用乙酸乙酯(200mL)萃取该混合物。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝98∶2→70∶30)。向所获得黄色油的甲苯溶液(210mL)中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(8.54g，37.6mmol)，并将该混合物在加热回流下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水(100mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，使滤液通过氨基硅胶(洗脱液：乙酸乙酯∶乙醇＝1∶1)，并将洗脱液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→50∶50)，得到标题化合物(5.04g，48％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.14(2H，q，J＝7.4Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，6.01(1H，s)，7.25-7.42(4H，m)，12.43(1H，s)。

参考实施例24

4-氯-6-乙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例5相似的方法，由参考实施例23的化合物(5.04g，16.5mmol)、三氯氧磷(4.62mL，49.5mmol)和MeCN(100mL)获得标题化合物(4.36g，82％)黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20(2H，q，J＝7.4Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，6.46(1H，s)，7.34-7.48(4H，m)。

参考实施例25

6-乙基-5-(4-氟苯基)-3-羟基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

将参考实施例24的化合物(3.70g，11.4mmol)、肌氨酸乙酯盐酸盐(3.51g，22.9mmol)、二异丙基乙胺(9.93mL，57.0mmol)和乙醇(37mL)的混合物在加热回流下搅拌3小时。冷却后，向该反应混合物中加入20％乙醇钠的乙醇溶液(15mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩，向残余物中加入水(50mL)，并将该混合物用2N盐酸酸化。过滤收集沉淀，依次用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(3.92g，96％)黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18(2H，q，J＝7.4Hz)，3.81(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，6.49(1H，s)，7.28-7.40(4H，m)，8.87(1H，br s)。

参考实施例26

6-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例7相似的方法，由参考实施例25的化合物(180mg，0.502mmol)、碳酸铯(196mg，0.602mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(79.7μL，0.553mmol)和DMF(1.8mL)获得标题化合物(146mg，66％)黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，3.88(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.82(2H，q，J＝9.3Hz)，6.62(1H，s)，7.27-7.45(4H，m)。

参考实施例27

6-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

利用与参考实施例8相似的方法，由参考实施例26的化合物(145mg，0.329mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.290mL)和乙醇(2.9mL)获得标题化合物(120mg，88％)淡黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，2.21(2H，q，J＝7.3Hz)，3.87(3H，s)，4.80(2H，q，J＝9.3Hz)，6.59(1H，s)，7.29-7.41(4H，m)，12.74(1H，br s)。

参考实施例28

3-乙氧基-6-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例17相似的方法，由参考实施例25的化合物(200mg，0.558mmol)、碳酸钾(154mg，1.12mmol)、硫酸二乙酯(94.8μL，0.726mmol)和丙酮(4.0mL)获得标题化合物(149mg，67％)淡黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，3.85(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，6.55(1H，s)，7.25-7.44(4H，m)。

参考实施例29

3-乙氧基-6-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

利用与参考实施例8相似的方法，由参考实施例28的化合物(149mg，0.386mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.298mL)和乙醇(3.0mL)获得标题化合物(119mg，86％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，3.85(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，6.54(1H，s)，7.26-7.40(4H，m)，12.44(1H，br s)。

参考实施例30

6-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例19相似的方法，由参考实施例25的化合物(200mg，0.558mmol)、碳酸钾(154mg，1.12mmol)、硫酸二异丙基酯(120μL，0.726mmol)和丙酮(4.0mL)获得标题化合物(120mg，54％)淡黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(6H，d，J＝6.0Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，3.85(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.74(1H，spt，J＝6.0Hz)，6.55(1H，s)，7.28-7.41(4H，m)。

参考实施例31

6-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

利用与参考实施例8相似的方法，由参考实施例30的化合物(120mg，0.300mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.240mL)和乙醇(2.4mL)获得标题化合物(90.9mg，81％)淡黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(6H，d，J＝6.0Hz)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，3.85(3H，s)，4.63-4.79(1H，m)，6.53(1H，s)，7.26-7.40(4H，m)，12.32(1H，br s)。

参考实施例32

(2Z)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}戊-2-烯酸甲酯的制备

利用与参考实施例1相似的方法，由3-氧代戊酸甲酯(10.0g，76.8mmol)、4-三氟甲基苯胺(9.54mL，76.8mmol)、对甲苯磺酸一水合物(730mg，3.84mmol)和环己烷(50mL)获得标题化合物(11.5g，55％)无色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，2.43-2.50(2H，m)，3.61(3H，s)，4.86(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，10.42(1H，s)。

参考实施例33

3-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}戊酸甲酯的制备

利用与参考实施例10相似的方法，由参考实施例32的化合物(6.54g，23.9mmol)、5％铂-活性碳(654mg)、乙酸(33mL)和乙醇(33mL)获得标题化合物(5.88g，89％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.66(2H，m)，2.46-2.50(2H，m)，3.56(3H，s)，3.65-3.82(1H，m)，6.23(1H，d，J＝8.9Hz)，6.67(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.7Hz)。

参考实施例34

6-乙基-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例11相似的方法，由参考实施例33的化合物(5.88g，21.4mmol)、(氯甲酰基)乙酸乙酯(3.51mL，27.8mmol)、THF(59mL)和20％乙醇钠的乙醇溶液(13.4mL，39.4mmol)和乙醇(77mL)获得标题化合物(3.28g，47％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.79(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.70(2H，m)，2.58(1H，dd，J＝17.4，2.5Hz)，3.22-3.31(1H，m)，3.91-4.03(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.6Hz)，12.74(1H，br s)。

参考实施例35

6-乙基-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例4相似的方法，由参考实施例34的化合物(3.28g，8.74mmol)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2.20g，9.61mmol)和甲苯(66mL)获得标题化合物(1.95g，63％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.13(2H，q，J＝7.4Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，6.04(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，12.48(1H，s)。

参考实施例36

4-氯-6-乙基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例5相似的方法，由参考实施例35的化合物(1.95g，5.49mmol)、三氯氧磷(1.53mL，16.5mmol)和MeCN(39mL)获得标题化合物(1.79g，87％)白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.50(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.3Hz)，7.94(2H，d，J＝8.3Hz)。

参考实施例37

6-乙基-3-羟基-1-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例25相似的方法，由参考实施例36的化合物(1.79g，4.79mmol)、肌氨酸乙酯盐酸盐(1.47g，9.58mmol)、三乙胺(8.95mL)、乙醇(36mL)和20％乙醇钠的乙醇溶液(8.95mL)获得标题化合物(1.78g，91％)米色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.17(2H，q，J＝7.4Hz)，3.83(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，6.54(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，8.93(1H，br s)。

参考实施例38

6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例7相似的方法，由参考实施例37的化合物(250mg，0.612mmol)、碳酸铯(239mg，0.734mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(97.1μL，0.673mmol)和DMF(2.5mL)获得标题化合物(270mg，90％)黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.04(3H，t，J＝7.3Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20(2H，q，J＝7.3Hz)，3.89(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81(2H，q，J＝9.1Hz)，6.67(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)。

参考实施例39

6-乙基-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

利用与参考实施例8相似的方法，由参考实施例38的化合物(270mg，0.551mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.540mL)和乙醇(5.4mL)获得标题化合物(115mg，45％)黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，2.20(2H，q，J＝7.3Hz)，3.89(3H，s)，4.79(2H，q，J＝9.3Hz)，6.65(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，12.77(1H，br s)。

参考实施例40

3-乙氧基-6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例17相似的方法，由参考实施例37的化合物(250mg，0.612mmol)、碳酸钾(169mg，1.12mmol)、硫酸二乙酯(104μL，0.796mmol)和丙酮(5.0mL)获得标题化合物(139mg，52％)淡黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18(2H，q，J＝7.4Hz)，3.87(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.60(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)。

参考实施例41

3-乙氧基-6-乙基-1-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

利用与参考实施例8相似的方法，由参考实施例40的化合物(139mg，0.319mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.278mL)和乙醇(2.8mL)获得标题化合物(101mg，78％)白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.18(2H，q，J＝7.4Hz)，3.87(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，6.58(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.2Hz)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，12.46(1H，br s)。

参考实施例42

6-乙基-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例19相似的方法，由参考实施例37的化合物(250mg，0.612mmol)、碳酸钾(169mg，1.12mmol)、硫酸二异丙基酯(132μL，0.796mmol)和丙酮(5.0mL)获得标题化合物(130mg，47％)淡黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(6H，d，J＝6.0Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18(2H，q，J＝7.4Hz)，3.87(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65-4.81(1H，m)，6.59(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)。

参考实施例43

6-乙基-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

利用与参考实施例8相似的方法，由参考实施例42的化合物(130mg，0.289mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.260mL)和乙醇(2.6mL)获得标题化合物(122mg，100％)淡黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17(6H，d，J＝6.0Hz)，2.18(2H，q，J＝7.3Hz)，3.87(3H，s)，4.60-4.77(1H，m)，6.57(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，12.35(1H，br s)。

参考实施例44

(2Z)-3-[(4-甲氧基苯基)氨基]戊-2-烯酸甲酯的制备

利用与参考实施例1相似的方法，由3-氧代戊酸甲酯(8.67g，66.6mmol)、4-甲氧基苯胺(8.20g，66.6mmol)、对甲苯磺酸一水合物(633mg，3.33mmol)、环己烷(30mL)和甲苯(30mL)获得标题化合物(10.5g，67％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.91(3H，t，J＝7.6Hz)，2.22(2H，q，J＝7.6Hz)，3.57(3H，s)，3.76(3H，s)，4.64(1H，s)，6.90-6.97(2H，m)，7.09-7.19(2H，m)，10.05(1H，s)。

参考实施例45

3-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)(4-甲氧基苯基)氨基]戊酸甲酯的制备

在室温，在氢气氛围下，将参考实施例44的化合物(10.5g，44.6mmol)、5％铂-活性碳(1.05g)、乙酸(50mL)和乙醇(50mL)的混合物搅拌2小时。过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入THF(97mL)和(氯甲酰基)乙酸乙酯(6.17mL，48.8mmol)，并将该混合物在室温搅拌4小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→50∶50)，得到标题化合物(4.22g，27％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.11(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31-1.45(2H，m)，2.32-2.39(2H，m)，3.01(2H，s)，3.59(3H，s)，3.78(3H，s)，3.97(2H，q，J＝7.1Hz)，4.77-4.95(1H，m)，6.96-7.06(2H，m)，7.07-7.22(2H，m)。

参考实施例46

6-乙基-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

将参考实施例45的化合物(4.22g，12.0mmol)、20％乙醇钠的乙醇溶液(8.17mL，24.0mmol)和乙醇(42mL)的混合物在60℃搅拌2小时。将该反应混合物减压浓缩，向残余物中加入1N盐酸(100mL)，并用乙酸乙酯(200mL)萃取该混合物。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→50∶50)，得到标题化合物(2.47g，64％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.76(3H，t，J＝7.5Hz)，1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.47-1.66(2H，m)，2.52-2.62(1H，dm)，3.13-3.29(1H，m)，3.70-3.80(4H，m)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，6.84-7.02(2H，m)，7.11-7.32(2H，m)，12.61(1H，brs)。

参考实施例47

6-乙基-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例4相似的方法，由参考实施例46的化合物(2.47g，7.73mmol)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1.93g，8.51mmol)和甲苯(49mL)获得标题化合物(2.35g，96％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，2.03(2H，q，J＝7.4Hz)，3.79(3H，s)，4.07(2H，q，J＝7.1Hz)，5.61(1H，s)，6.94-7.02(2H，m)，7.02-7.10(2H，m)，12.24(1H，br s)。

参考实施例48

4-氯-6-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例5相似的方法，由参考实施例47的化合物(2.35g，7.41mmol)、三氯氧磷(2.06mL，22.2mmol)和MeCN(47mL)获得标题化合物(2.01g，80％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.22(2H，q，J＝7.4Hz)，3.81(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，6.43(1H，s)，6.98-7.15(2H，m)，7.18-7.32(2H，m)。

参考实施例49

6-乙基-3-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例25相似的方法，由参考实施例48的化合物(2.01g，5.99mmol)、肌氨酸乙酯盐酸盐(1.84g，12.0mmol)、三乙胺(10mL)、乙醇(40mL)和20％乙醇钠的乙醇溶液(10mL)获得标题化合物(2.02g，91％)米色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20(2H，q，J＝7.4Hz)，3.81(3H，s)，3.82(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，6.47(1H，s)，6.97-7.10(2H，m)，7.10-7.25(2H，m)，8.88(1H，br s)。

参考实施例50

6-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例7相似的方法，由参考实施例49的化合物(300mg，0.810mmol)、碳酸铯(317mg，0.972mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(128μL，0.891mmol)和DMF(3.0mL)获得标题化合物(295mg，81％)米色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(2H，q，J＝7.4Hz)，3.82(3H，s)，3.87(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.83(2H，q，J＝9.2Hz)，6.59(1H，s)，6.98-7.10(2H，m)，7.12-7.24(2H，m)。

参考实施例51

6-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

利用与参考实施例8相似的方法，由参考实施例50的化合物(290mg，0.641mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.580mL)和乙醇(5.8mL)获得标题化合物(171mg，63％)黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，2.22(2H，q，J＝7.4Hz)，3.82(3H，s)，3.87(3H，s)，4.81(2H，q，J＝9.3Hz)，6.57(1H，s)，7.00-7.11(2H，m)，7.13-7.23(2H，m)，12.70(1H，br s)。

参考实施例52

3-乙氧基-6-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例17相似的方法，由参考实施例49的化合物(300mg，0.810mmol)、碳酸钾(224mg，1.62mmol)、硫酸二乙酯(138μL，1.05mmol)和丙酮(6.0mL)获得标题化合物(163mg，50％)黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，6.52(1H，s)，6.98-7.09(2H，m)，7.10-7.22(2H，m)。

参考实施例53

3-乙氧基-6-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

利用与参考实施例8相似的方法，由参考实施例52的化合物(163mg，0.409mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.326mL)和乙醇(3.3mL)获得标题化合物(139mg，92％)淡黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20(2H，q，J＝7.4Hz)，3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，6.50(1H，s)，6.99-7.09(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，12.41(1H，br s)。

参考实施例54

6-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例19相似的方法，由参考实施例49的化合物(300mg，0.810mmol)、碳酸钾(224mg，1.62mmol)、硫酸二异丙基酯(174μL，1.05mmol)和丙酮(6.0mL)获得标题化合物(141mg，42％)黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(6H，d，J＝6.2Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.66-4.84(1H，m)，6.51(1H，s)，6.99-7.09(2H，m)，7.11-7.20(2H，m)。

参考实施例55

6-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

利用与参考实施例8相似的方法，由参考实施例54的化合物(141mg，0.342mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.282mL)和乙醇(2.8mL)获得标题化合物(123mg，94％)淡黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(6H，d，J＝6.0Hz)，2.20(2H，q，J＝7.4Hz)，3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，4.63-4.81(1H，m)，6.50(1H，s)，6.98-7.09(2H，m)，7.10-7.21(2H，m)，12.29(1H，br s)。

参考实施例56

(2Z)-3-[(3-氟苯基)氨基]戊-2-烯酸甲酯的制备

利用与参考实施例1相似的方法，由3-氧代戊酸甲酯(6.42g，49.3mmol)、3-氟苯胺(5.48g，49.3mmol)、对甲苯磺酸一水合物(281mg，1.48mmol)、环己烷(23mL)和甲苯(23mL)获得标题化合物(5.00g，45％)无色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，2.41(2H，q，J＝7.4Hz)，3.59(3H，s)，4.77(1H，s)，6.96-7.15(3H，m)，7.34-7.45(1H，m)，10.27(1H，s)。

参考实施例57

3-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)(3-氟苯基)氨基]戊酸甲酯的制备

利用与参考实施例45相似的方法，由参考实施例56的化合物(5.00g，22.4mmol)、5％铂-活性碳(1.00g)、乙酸(25mL)、乙醇(25mL)、(氯甲酰基)乙酸乙酯(5.17mL，40.9mmol)和THF(46mL)获得标题化合物(4.41g，58％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，1.11(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36-1.52(2H，m)，2.41-2.48(2H，m)，3.08(2H，s)，3.60(3H，s)，3.97(2H，q，J＝7.1Hz)，4.70-4.89(1H，m)，7.06-7.21(2H，m)，7.28-7.38(1H，m)，7.48-7.60(1H，m)。

参考实施例58

6-乙基-1-(3-氟苯基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

将参考实施例57的化合物(4.41g，13.0mmol)、20％乙醇钠的乙醇溶液(8.85mL，26.0mmol)和乙醇(44mL)的混合物在60℃搅拌2小时。将该反应混合物减压浓缩，向残余物中加入1N盐酸(100mL)，并用乙酸乙酯(200mL)萃取该混合物。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→50∶50)。向所获得黄色油的甲苯溶液(56mL)中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2.28g，10.1mmol)，并将该混合物在加热回流下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水(100mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，并将残余物用氨基硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶乙醇＝1∶1)，得到标题化合物(2.11g，53％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，2.16(2H，q，J＝7.4Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，6.00(1H，s)，7.07-7.17(1H，m)，7.23-7.41(2H，m)，7.50-7.62(1H，m)，12.44(1H，br s)。

参考实施例59

4-氯-6-乙基-1-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例5相似的方法，由参考实施例58的化合物(2.11g，6.91mmol)、三氯氧磷(2.57mL，27.6mmol)和MeCN(42mL)获得标题化合物(1.71g，76％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.22(2H，q，J＝7.4Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，6.47(1H，s)，7.20-7.27(1H，m)，7.32-7.45(2H，m)，7.54-7.66(1H，m)。

参考实施例60

6-乙基-5-(3-氟苯基)-3-羟基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例25相似的方法，由参考实施例59的化合物(1.71g，5.28mmol)、肌氨酸乙酯盐酸盐(1.62g，10.6mmol)、三乙胺(8.6mL)、乙醇(34mL)和20％乙醇钠的乙醇溶液(8.6mL)获得标题化合物(1.75g，93％)黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20(2H，q，J＝7.4Hz)，3.75(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，6.45(1H，s)，7.08-7.17(1H，m)，7.20-7.39(2H，m)，7.48-7.62(1H，m)，8.65(1H，br s)。

参考实施例61

6-乙基-5-(3-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例7相似的方法，由参考实施例60的化合物(220mg，0.614mmol)、碳酸铯(240mg，0.737mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(97.4μL，0.675mmol)和DMF(2.2mL)获得标题化合物(240mg，89％)黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(2H，q，J＝7.4Hz)，3.88(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.82(2H，q，J＝9.3Hz)，6.63(1H，s)，7.13-7.20(1H，m)，7.26-7.41(2H，m)，7.50-7.67(1H，m)。

参考实施例62

6-乙基-5-(3-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

利用与参考实施例8相似的方法，由参考实施例61的化合物(240mg，0.545mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.480mL)和乙醇(4.8mL)获得标题化合物(220mg，98％)黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.05(3H，t，J＝7.3Hz)，2.23(2H，q，J＝7.3Hz)，3.88(3H，s)，4.80(2H，q，J＝9.1Hz)，6.61(1H，s)，7.12-7.20(1H，m)，7.25-7.40(2H，m)，7.50-7.66(1H，m)，12.75(1H，br s)。

参考实施例63

3-乙氧基-6-乙基-5-(3-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例17相似的方法，由参考实施例60的化合物(220mg，0.614mmol)、碳酸钾(170mg，1.23mmol)、硫酸二乙酯(104μL，0.798mmol)和丙酮(4.4mL)获得标题化合物(223mg，94％)黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，3.86(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，6.56(1H，s)，7.08-7.18(1H，m)，7.22-7.40(2H，m)，7.50-7.65(1H，m)。

参考实施例64

3-乙氧基-6-乙基-5-(3-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

利用与参考实施例8相似的方法，由参考实施例63的化合物(223mg，0.577mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.446mL)和乙醇(4.5mL)获得标题化合物(160mg，77％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，3.86(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，6.54(1H，s)，7.07-7.17(1H，m)，7.21-7.39(2H，m)，7.49-7.66(1H，m)，12.45(1H，br s)。

参考实施例65

6-乙基-5-(3-氟苯基)-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例19相似的方法，由参考实施例60的化合物(220mg，0.614mmol)、碳酸钾(170mg，1.23mmol)、硫酸二异丙基酯(132μL，0.798mmol)、丙酮(4.4mL)获得标题化合物(195mg，79％)淡黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.18(6H，d，J＝6.0Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，3.86(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65-4.84(1H，m)，6.55(1H，s)，7.07-7.20(1H，m)，7.22-7.40(2H，m)，7.49-7.66(1H，m)。

参考实施例66

6-乙基-5-(3-氟苯基)-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

利用与参考实施例8相似的方法，由参考实施例65的化合物(195mg，0.487mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.390mL)和乙醇(3.9mL)获得标题化合物(163mg，90％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(6H，d，J＝6.2Hz)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，3.86(3H，s)，4.63-4.80(1H，m)，6.54(1H，s)，7.07-7.17(1H，m)，7.22-7.39(2H，m)，7.50-7.63(1H，m)，12.33(1H，br s)。

参考实施例67

4-羟基-6-甲基-2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸乙酯的制备

在冰冷却下，向丙二酸二乙酯(10.0g，62.43mmol)的THF(50mL)溶液中加入氢化钠(油，大约60％；2.50g，62.43mmol)，并将该混合物搅拌30分钟。在冰冷却下，向该混合物中加入双烯酮(diketene)(2.62g，31.22mmol)的THF(15mL)溶液，并将该混合物在0℃搅拌1小时，而后在室温搅拌3天。在冰冷却下，将该反应混合物用1N盐酸(70mL)酸化，并用乙酸乙酯萃取三次。将萃取物合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(1.79g，29％)淡黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，6.20(1H，s)，12.80-13.40(1H，br)。

参考实施例68

4-氯-6-甲基-2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸乙酯的制备

将参考实施例67的化合物(1.65g，8.33mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.08g，8.33mmol)和三氯氧磷(6.20g，40.4mmol)的混合物在110℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却，并减压浓缩。将残余物加入到冰水中，过滤收集沉淀，并用水洗涤。用硅胶柱色谱纯化所获得的固体(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(1.20g，67％)橙色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.28(3H，d，J＝0.9Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，6.64(1H，d，J＝0.9Hz)。

参考实施例69

4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]-6-甲基-2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸乙酯的制备

将参考实施例68的化合物(1.0g，4.62mmol)、肌氨酸乙酯盐酸盐(0.85g，5.54mmol)和三乙胺(1.03g，10.16mmol)的THF(20mL)溶液在室温搅拌16小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.34g，98％)深红色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.20-1.25(6H，m)，2.14(3H，s)，2.97(3H，s)，4.07-4.19(4H，m)，4.27(2H，s)，6.17(1H，d，J＝0.9Hz)。

参考实施例70

3-羟基-1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢吡喃并[4，3-b]吡咯-2-甲酸乙酯的制备

向参考实施例69的化合物(1.34g，4.51mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入20％乙醇钠的乙醇溶液(1.50g，4.51mmol)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。用1N盐酸(5mL)酸化该反应混合物，用水(15mL)稀释，并在室温搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.91g，80％)米色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.24(3H，s)，3.75(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，6.70(1H，s)，9.24(1H，s)。

参考实施例71

1，6-二甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，4-二氢吡喃并[4，3-b]吡咯-2-甲酸乙酯的制备

利用与参考实施例7相似的方法，由参考实施例70的化合物(850mg，3.38mmol)获得标题化合物(933mg，83％)米色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.27(3H，d，J＝0.9Hz)，3.81(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.82(2H，q，J＝9.1Hz)，6.82(1H，d，J＝0.9Hz)。

参考实施例72

1，6-二甲基-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

将参考实施例71的化合物(50mg，0.15mmol)和对甲苯胺(p-toluidine)(322mg，3.00mmol)的乙酸(1mL)悬浮液在微波辐射下、在180℃加热1小时。用1N盐酸(10mL)稀释该反应混合物，并过滤收集沉淀。用硅胶柱色谱纯化所获得的固体(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物(20mg，32％)淡褐色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.95(3H，s)，2.38(3H，s)，3.84(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.82(2H，q，J＝9.3Hz)，6.69(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)。

参考实施例73

1，6-二甲基-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

利用与参考实施例8相似的方法，由参考实施例72的化合物(45mg，0.11mmol)获得标题化合物(23mg，53％)浅茶色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.94(3H，s)，2.38(3H，s)，3.83(3H，s)，4.80(2H，q，J＝9.3Hz)，6.66(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，12.60-12.80(1H，br)。

参考实施例74

(2Z)-3-[(4-氟苯基)氨基]戊-2-烯酸甲酯的制备

将3-氧代戊酸甲酯(10.0g，76.8mmol)、4-氟苯胺(7.36mL，76.8mmol)、对甲苯磺酸一水合物(730mg，3.84mmol)、环己烷(40mL)和甲苯(10mL)的混合物在加热回流下搅拌15小时。减压浓缩该混合物，过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→92∶8)，得到标题化合物(11.4g，67％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，2.27(2H，q，J＝7.4Hz)，3.58(3H，s)，4.70(1H，s)，7.14-7.31(4H，m)，10.12(1H，s)。

参考实施例75

3-[(4-氟苯基)氨基]戊酸甲酯的制备

在氢气氛围下，在室温，将参考实施例74的化合物(11.2g，50.2mmol)、5％铂-活性碳(2.24g)、乙酸(56mL)和乙醇(56mL)的混合物搅拌7小时。过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→93∶7)，得到标题化合物(7.71g，68％)淡黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.87(3H，t，J＝7.5Hz)，1.40-1.59(2H，m)，2.43(2H，dd，J＝6.5，2.7Hz)，3.52-3.65(4H，m)，5.53(1H，d，J＝9.4Hz)，6.50-6.61(2H，m)，6.84-6.95(2H，m)。

参考实施例76

6-乙基-1-(4-氟苯基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

将参考实施例75的化合物(7.70g，34.2mmol)、(氯甲酰基)乙酸乙酯(6.50mL，51.3mmol)和THF(77mL)的混合物在室温搅拌12小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入乙醇(232mL)和20％乙醇钠的乙醇溶液(17.5mL，51.3mmol)，并将该混合物在70℃搅拌24小时。将该反应混合物减压浓缩，向残余物中加入1N盐酸(100mL)，并用乙酸乙酯(200mL)萃取该混合物。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝98∶2→70∶30)。向所获得黄色油的甲苯溶液(210mL)中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(8.54g，37.6mmol)，并将该混合物在加热回流下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水(100mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，使滤液通过氨基硅胶(洗脱液：乙酸乙酯∶乙醇＝1∶1)，并将洗脱液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→50∶50)，得到标题化合物(5.04g，48％)黄色油。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.14(2H，q，J＝7.4Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，6.01(1H，s)，7.25-7.42(4H，m)，12.43(1H，s)。

参考实施例77

4-氯-6-乙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备

将参考实施例76的化合物(5.04g，16.5mmol)、三氯氧磷(4.62mL，49.5mmol)和MeCN(100mL)的混合物在加热回流下搅拌1小时。减压浓缩该混合物，向残余物中加入冰-水，过滤收集沉淀的固体，并用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(4.36g，82％)黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20(2H，q，J＝7.4Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，6.46(1H，s)，7.34-7.48(4H，m)。

参考实施例78

6-乙基-5-(4-氟苯基)-3-羟基-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

将参考实施例77的化合物(3.70g，11.4mmol)、肌氨酸乙酯盐酸盐(3.51g，22.9mmol)、二异丙基乙胺(9.93mL，57.0mmol)和乙醇(37mL)的混合物在加热回流下搅拌3小时。冷却后，向该反应混合物中加入20％乙醇钠的乙醇溶液(15mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩，向残余物中加入水(50mL)，并将该混合物用2N盐酸酸化。过滤收集沉淀，依次用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(3.92g，96％)黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18(2H，q，J＝7.4Hz)，3.81(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，6.49(1H，s)，7.28-7.40(4H，m)，8.87(1H，br s)。

参考实施例79

6-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

将参考实施例78的化合物(180mg，0.502mmol)、碳酸铯(196mg，0.602mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(79.7μL，0.553mmol)和DMF(1.8mL)的混合物在室温搅拌1小时。向该混合物中加入水(7.0mL)，并过滤收集沉淀，依次用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(146mg，66％)黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，3.88(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.82(2H，q，J＝9.3Hz)，6.62(1H，s)，7.27-7.45(4H，m)。

参考实施例80

6-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

将参考实施例79的化合物(145mg，0.329mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.290mL)和乙醇(2.9mL)的混合物在50℃搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩，向残余物中加入水(5.0mL)，并将该混合物用5N盐酸酸化。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到标题化合物(120mg，88％)淡黄色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，2.21(2H，q，J＝7.3Hz)，3.87(3H，s)，4.80(2H，q，J＝9.3Hz)，6.59(1H，s)，7.29-7.41(4H，m)，12.74(1H，br s)。

参考实施例81

6-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备

向参考实施例78的化合物(200mg，0.558mmol)的丙酮(4.0mL)溶液中加入碳酸钾(154mg，1.12mmol)和硫酸二异丙基酯(120μL，0.726mmol)，并将该混合物在加热回流下搅拌7小时。将该反应混合物冷却至0℃，向其中加入水(20mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。将萃取物用盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶乙醇＝90∶10→60∶40)，得到标题化合物(120mg，54％)淡黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(6H，d，J＝6.0Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，3.85(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.74(1H，spt，J＝6.0Hz)，6.55(1H，s)，7.28-7.41(4H，m)。

参考实施例82

6-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸的制备

将参考实施例81的化合物(120mg，0.300mmol)、8N氢氧化钠水溶液(0.240mL)和乙醇(2.4mL)的混合物在40℃搅拌10小时。将该反应混合物减压浓缩，向残余物中加入水(5.0mL)，并将该混合物用5N盐酸酸化。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到标题化合物(90.9mg，81％)淡黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(6H，d，J＝6.0Hz)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，3.85(3H，s)，4.63-4.79(1H，m)，6.53(1H，s)，7.26-7.40(4H，m)，12.32(1H，br s)。

实施例1

6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-苯基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

将参考实施例8的化合物(200mg，0.635mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(148mg，0.761mmol)、HOBt(171mg，1.27mmol)、WSCD(243mg，1.27mmol)、三乙胺(0.352mL，2.54mmol)和DMF(4.0mL)的混合物在室温搅拌2天。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物合并，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用氨基硅胶色谱纯化残余物(洗脱液：乙酸乙酯)，并将获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(39.2mg，47％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.27-1.50(2H，m)，1.81-1.96(2H，m)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，2.77-2.87(1H，m)，3.02-3.17(1H，m)，3.64-3.75(1H，m)，3.88(3H，s)，3.97-4.16(3H，m)，4.19-4.35(1H，m)，4.53(1H，t，J＝5.4Hz)，5.04(2H，q，J＝9.3Hz)，6.60(1H，s)，7.21-7.32(2H，m)，7.43-7.60(4H，m)。

实施例2

5-(2，6-二氟苯基)-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

利用与实施例1相似的方法，由参考实施例16的化合物(200mg，0.465mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(109mg，0.558mmol)、HOBt(96.7mg，0.698mmol)、WSCD(134mg，0.698mmol)、三乙胺(0.193mL，1.40mmol)和DMF(4.0mL)获得标题化合物(130mg，49％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22-1.51(2H，m)，1.80-1.96(2H，m)，2.27(2H，q，J＝7.4Hz)，2.75-2.93(1H，m)，3.02-3.19(1H，m)，3.62-3.77(1H，m)，3.88(3H，s)，3.96-4.17(3H，m)，4.19-4.34(1H，m)，4.53(1H，t，J＝5.5Hz)，5.01(2H，q，J＝9.3Hz)，6.73(1H，s)，7.32-7.44(2H，m)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.60-7.73(1H，m)。

实施例3

3-乙氧基-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

利用与实施例1相似的方法，由参考实施例18的化合物(115mg，0.338mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(79.0mg，0.406mmol)、HOBt(68.5mg，0.507mmol)、WSCD(97.2mg，0.507mmol)、三乙胺(0.140mL，1.01mmol)和DMF(2.3mL)获得标题化合物(123mg，76％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32-1.56(2H，m)，1.84-1.96(2H，m)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，2.81-2.95(1H，m)，3.05-3.19(1H，m)，3.59-3.74(1H，m)，3.91(3H，s)，3.97-4.14(3H，m)，4.18-4.28(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz)，4.51(1H，t，J＝5.4Hz)，6.54(1H，s)，7.20-7.29(2H，m)，7.42-7.57(3H，m)，7.68(1H，d，J＝7.7Hz)。

实施例4

6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

利用与实施例1相似的方法，由参考实施例20的化合物(95.3mg，0.269mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(62.9mg，0.323mmol)、HOBt(54.6mg，0.404mmol)、WSCD(77.4mg，0.404mmol)、三乙胺(0.112mL，0.807mmol)和DMF(1.9mL)获得标题化合物(111mg，93％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(6H，d，J＝6.2Hz)，1.26-1.56(2H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，2.77-2.93(1H，m)，3.03-3.19(1H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.92(3H，s)，3.97-4.17(3H，m)，4.21-4.34(1H，m)，4.51(1H，t，J＝5.3Hz)，4.99(1H，spt，J＝6.2Hz)，6.54(1H，s)，7.19-7.32(2H，m)，7.38-7.58(3H，m)，7.65(1H，d，J＝7.7Hz)。

实施例5

6-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

利用与实施例1相似的方法，由参考实施例27的化合物(120mg，0.291mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(68.0mg，0.349mmol)、HOBt(59.1mg，0.437mmol)、WSCD(83.7mg，0.437mmol)、三乙胺(0.121mL，0.873mmol)和DMF(2.4mL)获得标题化合物(122mg，76％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22-1.50(2H，m)，1.82-1.95(2H，m)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，2.75-2.88(1H，m)，3.02-3.16(1H，m)，3.62-3.75(1H，m)，3.88(3H，s)，3.95-4.13(3H，m)，4.21-4.33(1H，m)，4.53(1H，t，J＝5.4Hz)，5.04(2H，q，J＝9.3Hz)，6.60(1H，s)，7.30-7.39(4H，m)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz)。

实施例6

3-乙氧基-6-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

利用与实施例1相似的方法，由参考实施例29的化合物(119mg，0.332mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(77.6mg，0.398mmol)、HOBt(67.3mg，0.498mmol)、WSCD(95.5mg，0.498mmol)、三乙胺(0.138mL，0.996mmol)和DMF(2.4mL)获得标题化合物(119mg，72％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32-1.56(2H，m)，1.83-1.96(2H，m)，2.20(2H，q，J＝7.4Hz)，2.80-2.95(1H，m)，3.03-3.19(1H，m)，3.60-3.74(1H，m)，3.91(3H，s)，3.97-4.15(3H，m)，4.17-4.29(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51(1H，t，J＝5.5Hz)，6.55(1H，s)，7.27-7.39(4H，m)，7.68(1H，d，J＝7.6Hz)。

实施例7

6-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

利用与实施例1相似的方法，由参考实施例31的化合物(90.9mg，0.244mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(57.0mg，0.293mmol)、HOBt(49.5mg，0.366mmol)、WSCD(70.2mg，0.366mmol)、三乙胺(0.101mL，0.732mmol)和DMF(1.8mL)获得标题化合物(105mg，84％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(6H，d，J＝6.2Hz)，1.28-1.55(2H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，2.77-2.91(1H，m)，3.03-3.19(1H，m)，3.61-3.74(1H，m)，3.92(3H，s)，3.96-4.16(3H，m)，4.21-4.33(1H，m)，4.51(1H，t，J＝5.3Hz)，4.92-5.05(1H，m)，6.55(1H，s)，7.27-7.38(4H，m)，7.65(1H，d，J＝7.9Hz)。

实施例8

N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1，6-二甲基-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

利用与实施例1相似的方法，由参考实施例73的化合物(20mg，0.051mmol)获得标题化合物(12mg，44％)米色晶体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.20-1.50(2H，m)，1.80-2.00(5H，m)，2.38(3H，s)，2.83(1H，t，J＝12.0Hz)，3.09(1H，t，J＝12.0Hz)，3.69(1H，d，J＝10.2Hz)，3.84(3H，s)，4.00-4.20(3H，m)，4.26(1H，d，J＝12.0Hz)，4.49(1H，t，J＝5.4Hz)，5.05(2H，q，J＝9.2Hz)，6.67(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.44(1H，d，J＝7.5Hz)。

实施例9

6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

利用与实施例1相似的方法，由参考实施例39的化合物(115mg，0.249mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(58.2mg，0.299mmol)、HOBt(50.5mg，0.374mmol)、WSCD(71.6mg，0.374mmol)、三乙胺(0.103mL，0.747mmol)和DMF(2.3mL)获得标题化合物(110mg，73％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22-1.52(2H，m)，1.82-1.95(2H，m)，2.20(2H，q，J＝7.3Hz)，2.75-2.91(1H，m)，3.02-3.17(1H，m)，3.63-3.75(1H，m)，3.89(3H，s)，3.96-4.15(3H，m)，4.21-4.34(1H，m)，4.53(1H，t，J＝5.5Hz)，5.02(2H，q，J＝9.2Hz)，6.65(1H，s)，7.48-7.61(3H，m)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)。

实施例10

3-乙氧基-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

利用与实施例1相似的方法，由参考实施例41的化合物(101mg，0.247mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(57.8mg，0.297mmol)、HOBt(50.1mg，0.371mmol)、WSCD(71.0mg，0.371mmol)、三乙胺(0.102mL，0.741mmol)和DMF(2.0mL)获得标题化合物(94.8mg，70％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.57(2H，m)，1.84-1.95(2H，m)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，2.80-2.95(1H，m)，3.03-3.19(1H，m)，3.60-3.72(1H，m)，3.93(3H，s)，3.98-4.14(3H，m)，4.18-4.28(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51(1H，t，J＝5.4Hz)，6.59(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，d，J＝7.9Hz)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)。

实施例11

6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

利用与实施例1相似的方法，由参考实施例43的化合物(122mg，0.289mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(67.5mg，0.347mmol)、HOBt(58.6mg，0.434mmol)、WSCD(83.1mg，0.434mmol)、三乙胺(0.120mL，0.867mmol)和DMF(2.4mL)获得标题化合物(126mg，78％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21(6H，d，J＝6.2Hz)，1.27-1.56(2H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.18(2H，q，J＝7.3Hz)，2.76-2.94(1H，m)，3.02-3.19(1H，m)，3.61-3.75(1H，m)，3.94(3H，s)，4.00-4.19(3H，m)，4.20-4.34(1H，m)，4.51(1H，t，J＝5.4Hz)，4.87-5.04(1H，m)，6.59(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.2Hz)，7.65(1H，d，J＝7.7Hz)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)。

实施例12

6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

利用与实施例1相似的方法，由参考实施例51的化合物(171mg，0.403mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(94.1mg，0.484mmol)、HOBt(81.7mg，0.605mmol)、WSCD(116mg，0.605mmol)、三乙胺(0.168mL，1.21mmol)和DMF(3.4mL)获得标题化合物(186mg，82％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.50(2H，m)，1.80-1.96(2H，m)，2.23(2H，q，J＝7.3Hz)，2.75-2.91(1H，m)，3.01-3.17(1H，m)，3.60-3.76(1H，m)，3.82(3H，s)，3.87(3H，s)，3.95-4.16(3H，m)，4.20-4.36(1H，m)，4.53(1H，t，J＝5.4Hz)，5.05(2H，q，J＝9.3Hz)，6.57(1H，s)，6.99-7.10(2H，m)，7.13-7.23(2H，m)，7.48(1H，d，J＝7.6Hz)。

实施例13

3-乙氧基-6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

利用与实施例1相似的方法，由参考实施例53的化合物(139mg，0.375mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(87.7mg，0.450mmol)、HOBt(76.1mg，0.563mmol)、WSCD(108mg，0.563mmol)、三乙胺(0.156mL，1.13mmol)和DMF(2.8mL)获得标题化合物(149mg，78％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.56(2H，m)，1.82-1.96(2H，m)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，2.80-2.96(1H，m)，3.03-3.21(1H，m)，3.59-3.74(1H，m)，3.82(3H，s)，3.91(3H，s)，3.97-4.17(3H，m)，4.17-4.29(1H，m)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51(1H，t，J＝5.4Hz)，6.51(1H，s)，6.98-7.09(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)。

实施例14

6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

利用与实施例1相似的方法，由参考实施例55的化合物(123mg，0.320mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(74.7mg，0.384mmol)、HOBt(64.9mg，0.480mmol)、WSCD(92.0mg，0.480mmol)、三乙胺(0.133mL，0.960mmol)和DMF(2.5mL)获得标题化合物(144mg，86％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(6H，d，J＝6.2Hz)，1.25-1.56(2H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，2.77-2.90(1H，m)，3.02-3.19(1H，m)，3.61-3.74(1H，m)，3.81(3H，s)，3.92(3H，s)，3.98-4.17(3H，m)，4.21-4.34(1H，m)，4.51(1H，t，J＝5.1Hz)，4.92-5.07(1H，m)，6.51(1H，s)，6.96-7.09(2H，m)，7.10-7.23(2H，m)，7.64(1H，d，J＝7.6Hz)。

实施例15

6-乙基-5-(3-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

利用与实施例1相似的方法，由参考实施例62的化合物(220mg，0.534mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(125mg，0.641mmol)、HOBt(108mg，0.801mmol)、WSCD(154mg，0.801mmol)、三乙胺(0.222mL，1.60mmol)和DMF(4.4mL)获得标题化合物(76.3mg，26％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21-1.51(2H，m)，1.81-1.95(2H，m)，2.23(2H，q，J＝7.4Hz)，2.75-2.91(1H，m)，2.99-3.17(1H，m)，3.63-3.76(1H，m)，3.88(3H，s)，3.96-4.16(3H，m)，4.20-4.35(1H，m)，4.53(1H，t，J＝5.3Hz)，5.03(2H，q，J＝9.3Hz)，6.61(1H，s)，7.10-7.19(1H，m)，7.24-7.40(2H，m)，7.46-7.63(2H，m)。

实施例16

3-乙氧基-6-乙基-5-(3-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

利用与实施例1相似的方法，由参考实施例64的化合物(160mg，0.414mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(96.7mg，0.497mmol)、HOBt(83.9mg，0.621mmol)、WSCD(119mg，0.621mmol)、三乙胺(0.172mL，1.24mmol)和DMF(3.2mL)获得标题化合物(188mg，91％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30-1.59(2H，m)，1.83-1.96(2H，m)，2.22(2H，q，J＝7.4Hz)，2.79-2.95(1H，m)，3.03-3.19(1H，m)，3.59-3.73(1H，m)，3.92(3H，s)，3.96-4.14(3H，m)，4.18-4.29(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz)，4.51(1H，t，J＝5.5Hz)，6.56(1H，s)，7.09-7.17(1H，m)，7.21-7.39(2H，m)，7.50-7.62(1H，m)，7.68(1H，d，J＝7.6Hz)。

实施例17

6-乙基-5-(3-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

利用与实施例1相似的方法，由参考实施例66的化合物(163mg，0.438mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(102mg，0.526mmol)、HOBt(88.8mg，0.657mmol)、WSCD(126mg，0.657mmol)、三乙胺(0.182mL，1.31mmol)和DMF(3.3mL)获得标题化合物(127mg，57％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(6H，d，J＝6.0Hz)，1.26-1.56(2H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，2.77-2.89(1H，m)，3.03-3.19(1H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.93(3H，s)，3.97-4.15(3H，m)，4.20-4.35(1H，m)，4.51(1H，t，J＝5.5Hz)，4.91-5.07(1H，m)，6.56(1H，s)，7.09-7.17(1H，m)，7.22-7.39(2H，m)，7.51-7.62(1H，m)，7.65(1H，d，J＝7.7Hz)。

实施例18

6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-苯基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

将参考实施例8的化合物(200mg，0.635mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(148mg，0.761mmol)、HOBt(171mg，1.27mmol)、WSCD(243mg，1.27mmol)、三乙胺(0.352mL，2.54mmol)和DMF(4.0mL)的混合物在室温搅拌2天。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物合并，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用氨基硅胶色谱纯化残余物(洗脱液：乙酸乙酯)，并将获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(240mg，71％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.27-1.50(2H，m)，1.81-1.96(2H，m)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，2.77-2.87(1H，m)，3.02-3.17(1H，m)，3.64-3.75(1H，m)，3.88(3H，s)，3.97-4.16(3H，m)，4.19-4.35(1H，m)，4.53(1H，t，J＝5.4Hz)，5.04(2H，q，J＝9.3Hz)，6.60(1H，s)，7.21-7.32(2H，m)，7.43-7.60(4H，m)。

实施例19

6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

将参考实施例20的化合物(95.3mg，0.269mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(62.9mg，0.323mmol)、HOBt(54.6mg，0.404mmol)、WSCD(77.4mg，0.404mmol)、三乙胺(0.112mL，0.807mmol)和DMF(1.9mL)的混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物合并，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用氨基硅胶色谱纯化残余物(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝10∶90→0∶100)，并将获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(111mg，83％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(6H，d，J＝6.2Hz)，1.26-1.56(2H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，2.77-2.93(1H，m)，3.03-3.19(1H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.92(3H，s)，3.97-4.17(3H，m)，4.21-4.34(1H，m)，4.51(1H，t，J＝5.3Hz)，4.99(1H，spt，J＝6.2Hz)，6.54(1H，s)，7.19-7.32(2H，m)，7.38-7.58(3H，m)，7.65(1H，d，J＝7.7Hz)。

实施例20

6-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

将参考实施例80的化合物(120mg，0.323mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(68.0mg，0.349mmol)、HOBt(59.1mg，0.437mmol)、WSCD(83.7mg，0.437mmol)、三乙胺(0.121mL，0.873mmol)和DMF(2.4mL)的混合物在室温搅拌4小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物合并，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用氨基硅胶色谱纯化残余物(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝10∶90→0∶100)，并将获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(122mg，76％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22-1.50(2H，m)，1.82-1.95(2H，m)，2.21(2H，q，J＝7.4Hz)，2.75-2.88(1H，m)，3.02-3.16(1H，m)，3.62-3.75(1H，m)，3.88(3H，s)，3.95-4.13(3H，m)，4.21-4.33(1H，m)，4.53(1H，t，J＝5.4Hz)，5.04(2H，q，J＝9.3Hz)，6.60(1H，s)，7.30-7.39(4H，m)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz)。

实施例21

3-乙氧基-6-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

将参考实施例29的化合物(119mg，0.332mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(77.6mg，0.398mmol)、HOBt(67.3mg，0.498mmol)、WSCD(95.5mg，0.498mmol)、三乙胺(0.138mL，0.996mmol)和DMF(2.4mL)的混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物合并，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用氨基硅胶色谱纯化残余物(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝10∶90→0∶100)，并将获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(119mg，72％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32-1.56(2H，m)，1.83-1.96(2H，m)，2.20(2H，q，J＝7.4Hz)，2.80-2.95(1H，m)，3.03-3.19(1H，m)，3.60-3.74(1H，m)，3.91(3H，s)，3.97-4.15(3H，m)，4.17-4.29(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51(1H，t，J＝5.5Hz)，6.55(1H，s)，7.27-7.39(4H，m)，7.68(1H，d，J＝7.6Hz)。

实施例22

6-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

将参考实施例82的化合物(90.9mg，0.244mmol)、2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇盐酸盐(57.0mg，0.293mmol)、HOBt(49.5mg，0.366mmol)、WSCD(70.2mg，0.366mmol)、三乙胺(0.101mL，0.732mmol)和DMF(1.8mL)的混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物合并，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用氨基硅胶色谱纯化残余物(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝10∶90→0∶100)，并将获得的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(105mg，84％)白色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(6H，d，J＝6.2Hz)，1.28-1.55(2H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.19(2H，q，J＝7.4Hz)，2.77-2.91(1H，m)，3.03-3.19(1H，m)，3.61-3.74(1H，m)，3.92(3H，s)，3.96-4.16(3H，m)，4.21-4.33(1H，m)，4.51(1H，t，J＝5.3Hz)，4.92-5.05(1H，m)，6.55(1H，s)，7.27-7.38(4H，m)，7.65(1H，d，J＝7.9Hz)。

实施例23

6-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

向2-(吡咯烷-1-基)乙胺的0.19M-DMF溶液(500μL，96μmol)中加入参考实施例31的化合物的0.16M-DMF溶液(500μL，80μmol)，并向其中加入HOBt(120μmol)和WSCD(120μmol)的DMF溶液(500μL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(3mL)和2％碳酸氢钠水溶液(2mL)萃取该混合物，用Phase Septube(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生产)收集上层有机层。通过吹入氮气来蒸发乙酸乙酯，将残余物溶于DMSO∶乙腈(1∶4)(1000μL)中，并用制备型HPLC纯化该溶液(乙腈-含有10mM碳酸铵的水)，得到标题化合物。

产量：22.5mg

LC-MS分析：纯度98％

MS(ESI+)：469.3(M+H)

实施例24-实施例50

利用与实施例23相似的方法，由参考实施例31的化合物和相应的胺获得表1所示的化合物。

表1-1

表1-2

表1-3

表1-4

表1-5

表1-6

实施例51

6-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-N-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备

向吡啶-3-胺的0.19M-DMF溶液(500μL，96μmol)中加入参考实施例31的化合物的0.16M-DMF溶液(500μL，80μmol)，并向其中加入HATU(160μmol)和DIPEA(160μmol)的DMF溶液(500μL)。将该反应混合物在70℃搅拌过夜。用乙酸乙酯(3mL)和2％碳酸氢钠水溶液(2mL)萃取该混合物，用Phase Septube(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生产)收集上层有机层。通过吹入氮气来蒸发乙酸乙酯，将残余物溶于DMSO∶乙腈(1∶4)(1000μL)中，并用制备型HPLC纯化该溶液(乙腈-含有10mM碳酸铵的水)，得到标题化合物。

产量：7.2mg

LC-MS分析：纯度100％

MS(ESI+)：449.2(M+H)

实施例52-实施例55

利用与实施例51相似的方法，由参考实施例31的化合物和相应的胺获得表2所示的化合物。

表2

制剂实施例1

可以基于例如下列组合物来制备含有本发明化合物作为活性组分的药物。

1.胶囊

将(1)、(2)、(3)和1/2的(4)混合，并制粒。向其中加入余下部分的(4)，并将全部量填充在胶囊中。

2.片剂

将(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合，并制粒。向其中加入余下部分的(4)和(5)，并将该混合物挤压成型，得到片剂。

制剂实施例2

将实施例1获得的化合物(50mg)溶于Japanese Pharmacopoeia注射用蒸馏水(50ml)中，并将Japanese Pharmacopoeia注射用蒸馏水加入至100ml。将该溶液在无菌条件下过滤，在无菌条件下，将1ml该溶液填充到注射小瓶中，冷冻干燥，密封。

下面实验实施例中描述的遗传操作方法是基于书中描述的方法(Maniatis等人，Molecular Cloning，Cold Spring Harbor Laboratory，1989)以及试剂的随附方案。

实验实施例1

1.Gli报道质粒的构成

通过将8x Gli-结合位点和鸡δ-晶体蛋白启动子插入到pGL3(Promega)的luc+的上游，构成Gli报道质粒。

利用PCR方法克隆δ-晶体蛋白启动子，使用合成的DNA5’-GAAGATCTGCCAGCCCAGGCTCCGGGGC-3’(SEQ ID NO：1)、5’-CCCAAGCTTCTGCCCGCACAGCCCTGCTC-3’(SEQ ID NO：2)(根据GenBank登记号X02187中所描述的碱基序列制备，鸡基因组DNA(Clontech)作为模板)作为引物组。使用Pfu Turbo(Stratagene)并按照随附方案进行PCR反应。用限制酶BglII和HindIII消化所获得的108bp片段，并插入pGL3的BglII-HindIII位点中，得到质粒pGL3/δ-cry启动子。

作为8x Gli-结合位点，由合成DNA制备含有八个9-bp Gli结合共有序列(GACCACCCA)(Yoon等人描述，J.Biol.Chem.，vol.273，3496-3501页(1998))的序列。也就是说，将两个合成的DNA(5′-GGGGTACCGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAGACCACCCAAGATCTTC-3′(SEQ ID NO：3)、5′-GAAGATCTTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCTGGGTGGTCGGTACCCC-3′(SEQID NO：4))在95℃热处理2分钟，并在37℃培养1小时，退火，得到上述两个合成DNA的双链DNA。用限制酶BglII和KpnI消化所获得的双链DNA，并将所获得的DNA片段插入pGL3/δ-cry启动子的BglII-KpnI位点以构建质粒pGL3/δ-cry启动子，8x Gli结合位点，即，Gli报道质粒。

2.表达小鼠Shh-N-端片段的质粒的构建

作为构建用于Shh-N-端片段表达的质粒的材料，首先克隆小鼠ShhcDNA。

利用巢式PCR方法，使用小鼠11-天胎鼠cDNA(Clontech)作为模板，克隆小鼠Shh cDNA。根据描述在GenBank登记号NM_009170中的碱基序列，制备引物序列。

使用5′-CTGGGTGGGGATCGGAGACA-3′(SEQ ID NO：5)、5′-GCGCTTTCCCATCAGTTCCTTATT-3′(SEQ ID NO：6)作为第一轮PCR的引物组，使用5′-GGGGTACCATGCTGCTGCTGCTGGCCA-3′(SEQ ID NO：7)、5′-GCTCTAGATCAGCTGGACTTGACCGCCA-3′(SEQ ID NO：8)作为第二轮PCR的引物组。使用Pfu Turbo(Stratagene)并按照随附方案进行PCR反应。将得到的PCR产物通过pcDNA3.1(+)(Invitrogen)进行克隆，并确定了插入的碱基序列。

使用上述所获得的小鼠Shh cDNA序列作为模板，并利用PCR方法获得部分cDNA序列，其中终止密码子(TGA)加到编码小鼠Shh的第1至第198氨基酸序列的cDNA序列的3′-端。使用5′-ATGCTGCTGCTGCTGGCCAG-3′(SEQ ID NO：9)、5′-TCAGCCGCCGGATTTGGCCG-3′(SEQ ID NO：10)作为引物组。

使用Pfu Turbo(Stratagene)并按照随附方案进行PCR反应。将获得的PCR产物通过pcDNA3.1(+)(Invitrogen)进行克隆，并确定了插入的碱基序列。

在上述方式中，构建了小鼠Shh-N-端片段表达的质粒，pcDNA3.1/mShh-N。

3.重组型小鼠Shh-N-端片段的制备

在10cm盘中，使HEK293细胞生长在含有10％胎牛血清的D-MEM培养基(Invitrogen)中，并使用FuGENE6(Roche Applied Science)将pcDNA3.1/mShh-N引入到该细胞中。之后，在二氧化碳气体培养箱中、在37℃培养HEK293细胞24小时，并将培养基更换为含有2％胎牛血清的D-MEM培养基(Invitrogen)。培养48小时之后，使用滤器(0.22μM)进行过滤，获得含有重组型小鼠Shh-N-端片段的培养上清液。

4.将用于Gli-1表达的质粒和报道质粒引入到NIH-3T3细胞中并制备表达细胞

将表达质粒pcDNA3.1和通过实验例1的方法制备的Gli报道质粒(pGL3/δ-cry启动子，8x Gli结合位点)通过使用FuGENE6(Roche AppliedScience)引入到NIH-3T3细胞，所述NIH-3T3细胞生长于使用含10％胎牛血清的D-MEM(Invitrogen)的10cm盘中。。

培养24小时之后，回收细胞，悬浮在含有10％胎牛血清和补充有遗传霉素(Life Technologies Oriental，Inc.)的D-MEM培养基中，达到500μg/ml的最终浓度，稀释至10⁴个细胞/ml，接种在96孔板上，并在二氧化碳气体培养箱中、在37℃培养，得到耐遗传霉素的转化的细胞系。

将所获得的转化细胞系在96孔板中培养，加入实验实施例3中获得的小鼠Shh-N-端片段，并筛选NIH-3T3/Gli报道细胞，其为能够诱导萤光素酶表达的细胞系。

5.化合物的评价

将在含有10％胎牛血清的D-MEM(Invitrogen)中培养的NIH-3T3/Gli报道细胞接种在96孔白色板中(1x10⁴个细胞/孔)，并在二氧化碳气体培养箱中、在37℃培养过夜。除去培养基，加入化合物(50μl)和表达小鼠Shh-N-端片段的HEK293(含有2％胎牛血清的D-MEM培养基，50μl)，并将细胞在二氧化碳气体培养箱中、在37℃培养48小时。加入Bright-Glo(Promega，50μl)，并将该混合物搅拌，而后用EnVision(PerkinElmer)测定萤光素酶活性。基于没有加入化合物的对照的萤光素酶活性(作为100)，计算抑制率。结果示于下面表3中。

表3

实施例	1μM时的抑制率(％)
		1	98
3	97
		4	97
5	96
		6	96
7	97
		8	97
9	97
		10	96
11	96
		12	97
13	97
		14	96
15	99
		16	96
17	95
		20	96
21	96
		22	97

实验实施例2

体内抗肿瘤试验

按照Sasaki，K.等人在(2006)Cancer Res.66：4215-4222中的描述，使用小鼠成神经管细胞瘤同种移植模型评价化合物的抗肿瘤效果。确切地说，Patched 1基因突变小鼠(品系名称：Ptch1tm1Mps/J)购自The JacksonLaboratory，p53基因突变小鼠(品系名称：P53N4-M，Nomenclature：B6.129-Trp53tm/BrdN4)购自Taconic，通过交配来制得Patched 1(+/-)、p53(-/-)表型的小鼠。采取7-至9-周龄Patched 1(+/-)，p53(-/-)小鼠的小脑中自发出现的成神经管细胞瘤的肿瘤组织且皮下移植到裸小鼠(谱系名：CAnN.Cg-Foxn1<nu>/CrlCrlj)。

抗肿瘤测试使用通过皮下移植传代的肿瘤进行。肿瘤块通过40μm细胞滤器(BD Biosciences，Cat.No.352340)分离，使用相当于肿瘤块重量2倍量的Leibovitz’s L-15培养基(GIBCO，Cat.No.11415-114)制备肿瘤悬浮液，与等量的基质胶(BD Biosciences，Cat.No.356237)混合，且以每移植位点100μl皮下移植至小鼠。测量移植后的肿瘤直径，且当肿瘤尺寸达到150-250mm³时，开始抗肿瘤测试，每组使用5只小鼠。

用0.5％甲基纤维素(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，Cat.No.SM-100)悬浮液配制试验化合物，达到1mg/kg的剂量，并口服给予，每天两次，给予2周。基于肿瘤的长径和短径(用电子游标卡尺测定)计算肿瘤大小。试验开始之后，每2或3天测定肿瘤大小，并计算肿瘤大小的生长率。每个试验化合物在试验最后得到的肿瘤大小的生长率示于下面表4中。

给予每个试验化合物得到的肿瘤生长率和显著差异试验的结果示于表中。按照下面公式计算肿瘤大小的生长率(T/C)：

生长率(T/C)＝((化合物给予组在给予结束时的肿瘤大小)-(化合物给予组在给予开始时的肿瘤大小))/((对照组在给予结束时的肿瘤大小)-(对照组在给予开始时的肿瘤大小))×100。

表4

实施例	T/C(％)	P值(Dunnett′s检验)
			5	42	p＜0.025
7	40	p＜0.025

从上述结果可知，本发明的化合物具有优良的Smo抑制作用。

工业实用性

由于本发明的化合物显示了优良的Smo抑制作用，所以，可以提供临床使用的药剂，用于预防或治疗与Smo相关的疾病(例如，癌症等等)。另外，由于本发明的化合物在有效性表达、药物动力学、溶解性、与其它药物产品相互作用、安全性和稳定性方面具有优越性，所以，它用作药物。

本申请基于专利申请2009-195770和2010-015644(在日本申请)，将其全部内容包含到本文中。

Claims (12)

1.下式代表的化合物或其盐：

其中

X^C是NR^C1、硫原子或氧原子；

R^C1是氢原子或C_1-6烷基；

R^C2是任选具有取代基的氨基甲酰基；

R^C3是任选具有取代基的羟基；

R^C5是任选具有取代基的环状基团；

R^C6是任选具有取代基的C_1-6烷基；

R^C7是氢原子、卤素原子或C_1-6烷基。

2.权利要求1的化合物或盐，其中

X^C是NR^C1，其中R^C1是氢原子或C_1-6烷基；

R^C2是任选具有1或2个选自下列的取代基的氨基甲酰基：

(1)任选具有取代基的C_1-6烷基，

(2)任选具有取代基的C_2-6炔基，

(3)任选具有取代基的C_3-8环烷基，

(4)任选具有取代基的C_6-10芳基，

(5)任选具有取代基的杂环基团；

R^C3是任选卤代的C_1-6烷氧基；

R^C5是

(1)任选具有取代基的C_6-10芳基，或

(2)任选具有取代基的杂环基团；

R^C6是C_1-6烷基；和

R^C7是氢原子。

3.权利要求2的化合物或盐，其中X^C是NR^C1，其中R^C1是甲基。

4.6-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺或其盐。

5.6-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺或其盐。

6.3-乙氧基-6-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺或其盐。

7.权利要求1至6中任一项的化合物或盐的前药。

8.包含权利要求1至6中任一项的化合物或盐或其前药的药物。

9.权利要求8的药物，其为Smo抑制剂。

10.权利要求8的药物，其为癌症的预防剂或治疗剂。

11.预防或治疗哺乳动物的癌症的方法，该方法包括：给予该哺乳动物有效量的权利要求1至6中任一项的化合物或盐或其前药。

12.权利要求1至6中任一项的化合物或盐或其前药在制备癌症的预防剂或治疗剂中的用途。