JPWO2009147980A1 - 不活化日本脳炎ウイルス粒子をアジュバントとして使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕不活化日本脳炎ウイルスをワクチンのアジュバントとして利用する方法。
〔2〕不活化日本脳炎ウイルスが、細胞培養により得られた日本脳炎ウイルスを不活化したものであることを特徴とする、〔1〕記載の方法。
〔3〕不活化日本脳炎ウイルスが粒子状構造であることを特徴とする、〔1〕又は〔2〕記載の方法。
〔4〕ワクチンが混合ワクチンであることを特徴とする、〔1〕ないし〔3〕の何れかに記載の方法。
〔5〕不活化日本脳炎ウイルスをアジュバントとして含有させる工程を含むことを特徴とする、ワクチンの製造方法。
〔6〕不活化日本脳炎ウイルスが、細胞培養により得られた日本脳炎ウイルスを不活化したものであることを特徴とする、〔5〕記載の方法。
〔7〕不活化日本脳炎ウイルスが粒子状構造であることを特徴とする、〔5〕又は〔6〕記載の方法。
〔8〕前記工程が、ワクチンに不活化日本脳炎ウイルスを添加する工程であることを特徴とする、〔5〕ないし〔7〕の何れか一項記載の方法。
〔9〕ワクチンが二つ以上の異なるワクチンを混合した混合ワクチンであることを特徴とする、〔5〕ないし〔8〕の何れかに記載の方法。
〔10〕前記ワクチンが、ジフテリアワクチン、百日咳ワクチン、破傷風ワクチン、ポリオワクチン、A型肝炎ワクチン、B型肝炎ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、風疹ワクチン、インフルエンザワクチン、おたふくかぜワクチン、水痘ワクチン、ロタワクチン、痘そうワクチン、黄熱病ワクチン、ダニ媒介性脳炎ワクチン、Hibワクチン、腸チフスワクチン、コレラワクチン、BCGワクチン、肺炎球菌ワクチン及び髄膜炎菌性髄膜炎ワクチンからなる群より選択されたものであることを特徴とする、〔9〕記載の方法。
〔11〕不活化日本脳炎ウイルス粒子が250ng〜34μg/mLであることを特徴とする、〔5〕ないし〔10〕の何れかに記載の方法。
〔12〕〔5〕ないし〔11〕のいずれかに記載の方法により製造されたワクチン。
〔13〕アルミニウムアジュバントを含有することを特徴とする、〔12〕記載のワクチン。
〔参考例1〕
日本脳炎ウイルス粒子は、特開2000-83657の方法に従って調製した。簡単には、ダルベッコMEM培地を用いた浮遊培養法により増殖させたVero細胞に、M.O.I.値=0.01で日本脳炎ウイルス(北京−1株)を接種し、37℃、90分間吸着後、同培地を添加して同温度で3〜5日間培養した。培養液をショ糖密度勾配遠心にかけウイルス画分を回収し、セルロース硫酸エステルゲルを用いてウイルス粒子を精製した。ウイルス粒子の不活化は、0.08vol%のホルマリン濃度条件下、冷房内にておよそ半年放置し、ウイルスを不活化した。こうして得られた不活化日本脳炎ウイルス粒子を実施例において使用した。不活化日本脳炎ウイルス粒子のタンパク質量は、ローリー法により測定した。
(1)抗体価測定に用いたELISA法
固相抗原として、百日咳トキソイド(PT)2.5μg/mL、ジフテリアトキソイド(DT)5μg/mL、破傷風トキソイド(TT)5μg/mL、B型肝炎ウイルス表面抗原(HBs)5μg/mL、ポリオウイルス1型1.9Du/mL、ポリオウイルス2型0.975Du/ml、ポリオウイルス3型1.5Du/mL、不活化JEV粒子5μg/mLを用いた。HBsと不活化JEV粒子のタンパク質量はローリー法で測定し、DPTの各抗原量はケルダール法によりタンパク窒素量を測定し、その値をタンパク質量に換算した。ポリオウイルスはD抗原量を測定した。100μL/wellの固相抗原を96well plate(Nunc社、Maxisorp)に加え、4℃で一晩静置して固相化した。翌日、各wellを350μLの0.05%Tween20含有PBS(PBST)で3回洗浄し、PBSで4倍希釈したBlock Ace(大日本住友製薬社、以後BAと略す)を350μL/well添加して室温で2時間静置した。2時間後、4倍希釈BAを十分に除き、350μL/wellのPBSTにて3回洗浄後、0.05%Tween20含有PBSにて10倍希釈したBAで検体を希釈して、希釈検体を100μL/well添加した。37℃2時間反応後、350μL/wellのPBSTにて3回洗浄し、十分に洗浄液を除いた後、検体希釈液を用いて2000倍希釈したHRP標識抗マウスIgGヤギ抗体(American Qualax社、A131PS)又はHRP標識抗マウスIgGラット抗体(Zymed斜、04-6020)、HRP標識抗ラットIgG(H+L)ヤギ抗体(Zymed斜、81-9520)を100μL/wellにて添加し、37℃、1時間反応した。1時間後液を十分に捨て、350μL/wellのPBSTで4回、同量の蒸留水で2回洗浄し、発色基質液TMB+(Dako社)を100μL/well添加して遮光下室温で30分間反応した。その後、1N硫酸を100μL/well添加して発色を停止し、450nmの吸光度を測定した。
抗体の対象となる感染症防御用抗原を免疫動物に免疫し、2週〜4週間後、下記抗体価測定系にて十分抗体価が上がっていることを確認した血清を標準抗体として使用した。具体例としてDPT各抗原に対する標準血清は、DPT現行製剤を5倍希釈したものを0.5mL腹腔免疫し2週間後採血したものを使用した。各抗原に対する抗体価は、免疫していないマウス血清26〜30匹を検体希釈液にて50倍希釈又は200倍希釈し、各希釈検体をduplicateにて上記ELISAで測定を行いそのOD450nm値を測定した。測定したOD450nm値の平均値にその標準偏差値の2倍を加えた価をカットオフ値と設定した。標準血清を段階希釈してOD450nm値を測定し、カットオフ値を超える希釈倍率(PT:12,800倍、DT:96,000倍、TT:320,000倍、JEV:1,024,000倍)を標準血清の抗体価とした。すなわちその希釈倍率の血清を各抗体価の1EUとして、検体の測定を行なった。抗ポリオ抗体のELISAについては、100倍希釈した検体を測定し、OD値の測定を行なった。
抗HBs抗体価についてはELISAのみでなくIMxオーサブアッセイシステム(abbott社製、2262-83)も使用して抗体価測定を行ない、陽転率判定を行なった。
参考例1で得た不活化日本脳炎ウイルス(JEV)粒子とDPT各抗原を表1に示した組成となるように混合し、得られた混合液0.5mLを1群4匹の10週齢SPFマウス(C57BL/6)(オス)の腹腔内に接種し、接種前、初回接種後2, 3, 4週目に採血し、4週目の採血後に同混合液で追加接種を行なった。2回目接種後1週目及び2週目に採血し、各血清の抗体価を参考例2-(1)の抗体価測定方法に従って測定した。その結果、JEVを加えたことによる抗原同士の負の干渉作用はみられず、JEVを加えた群のDPT各抗原(PT,DT,TT)に対する抗体価は、DPT単味の群より高かった(図1 a,b,c)。また、初回接種後2週目からJEV粒子のアジュバントとしての効果が見られた。
(1)参考例1で得たJEV粒子とDPT各抗原を表2に示した組成となるように混合し、得られた混合液0.5mLを1群5匹の9週齢SPFマウス(C57BL/6)(オス)の腹腔内に接種し、接種前、初回接種後4週目に採血した。各血清の抗体価を参考例2-(1)の抗体価測定方法に従って測定した。抗体価測定結果(ELISA Units)を幾何平均値にて示した。その結果、2群から7群のDPT各抗原 (PT,DT,TT)に対する抗体価は、JEV粒子を加えていない1群より高かった(図2)。
参考例1で得たJEV粒子と2倍及び4倍に希釈した市販のIPVワクチン(IMOVAX POLIO Sanofi Pasteur)を表4に示した組成となるように混合し、得られた混合液0.5mLを1群3匹の8週齢SPFラットWister(メス)の後肢大腿部に筋注し、接種前、初回接種後4, 8週目に採血した。各血清の抗体価を参考例2-(1)抗体価測定方法に従って測定した。JEV粒子を添加した群は、何れもJEV粒子を添加しなかった群に比べて高い抗体価を示した(図4)。
参考例1で得たJEV粒子とHBワクチンのHBs抗原を表5に示した組成となるように混合し、得られた混合液1mLを1群5匹の5週齢BALB/c(オス)の腹腔内に接種し、接種前、初回接種後3, 5, 6週目に採血した。各血清の抗体価を参考例2-(1)の抗体価測定方法に従って測定した。JEV粒子を添加した群は、何れもJEV粒子を添加しなかった群に比べて高い抗体価を示した(図5)。0.25μg/headのHBワクチンにJEVを添加すると0.5μg/headのHBワクチンの抗体価と同等又はそれ以上に回復した。また各血清の抗体価を参考例2-(3)の方法に従い測定した。JEV粒子を添加した4群は、JEV粒子を添加しなかった3群に比べて高い陽転率を示した(表6)。
参考例1で得たJEV粒子とHepAワクチンのHAV抗原を表7に示した組成となるように混合し、得られた混合液1mLを1群5匹の5週齢BALB/c(オス)の腹腔内に接種し、初回接種後2,7週目に採血した。各血清の抗体価はELISAにて測定した。1次固相には抗HAVウサギ免疫血清を使用し、PBSTで3回洗浄後次にHAV抗原を1.25ng/50μL/wel1を固相化、サンプルをアプライして1晩4℃で反応させ、PBSTで3回洗浄後、HRPコンジュゲートの2次抗体を反応、PBSTで4回洗浄後基質を反応させ吸光度を測定した。また、免疫していない血清30検体を測定し、カットオフ値(3SD)を算出し、陽転率を求めた(2wカットオフ値:0.061、7wカットオフ値:0.065)。
Claims (13)
- 不活化日本脳炎ウイルスをワクチンのアジュバントとして利用する方法。
- 不活化日本脳炎ウイルスが、細胞培養により得られた日本脳炎ウイルスを不活化したものであることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 不活化日本脳炎ウイルスが粒子状構造であることを特徴とする、請求項1又は2記載の方法。
- ワクチンが混合ワクチンであることを特徴とする、請求項1ないし3の何れか一項記載の方法。
- 不活化日本脳炎ウイルスをアジュバントとして含有させる工程を含むことを特徴とする、ワクチンの製造方法。
- 不活化日本脳炎ウイルスが、細胞培養により得られた日本脳炎ウイルスを不活化したものであることを特徴とする、請求項5記載の方法。
- 不活化日本脳炎ウイルスが粒子状構造であることを特徴とする、請求項5又は6記載の方法。
- 前記工程が、ワクチンに不活化日本脳炎ウイルスを添加する工程であることを特徴とする、請求項5ないし7の何れか一項記載の方法。
- ワクチンが二つ以上の異なるワクチンを混合した混合ワクチンであることを特徴とする、請求項5ないし8の何れか一項記載の方法。
- 前記ワクチンが、ジフテリアワクチン、百日咳ワクチン、破傷風ワクチン、ポリオワクチン、A型肝炎ワクチン、B型肝炎ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、風疹ワクチン、インフルエンザワクチン、おたふくかぜワクチン、水痘ワクチン、ロタワクチン、痘そうワクチン、黄熱病ワクチン、ダニ媒介性脳炎ワクチン、Hibワクチン、腸チフスワクチン、コレラワクチン、BCGワクチン、肺炎球菌ワクチン及び髄膜炎菌性髄膜炎ワクチンからなる群より選択されたものであることを特徴とする、請求項9記載の方法。
- 不活化日本脳炎ウイルス粒子が250ng〜34μg/mLであることを特徴とする、請求項5ないし10の何れか一項記載の方法。
- 請求項5ないし11のいずれか一項記載の方法により製造されたワクチン。
- アルミニウムアジュバントを含有することを特徴とする、請求項12記載のワクチン。
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