JPWO2009122719A1 - 耐熱性を付与する薬剤及び組成物 - Google Patents
耐熱性を付与する薬剤及び組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2009122719A1 JPWO2009122719A1 JP2010505394A JP2010505394A JPWO2009122719A1 JP WO2009122719 A1 JPWO2009122719 A1 JP WO2009122719A1 JP 2010505394 A JP2010505394 A JP 2010505394A JP 2010505394 A JP2010505394 A JP 2010505394A JP WO2009122719 A1 JPWO2009122719 A1 JP WO2009122719A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lactoferrin
- nucleic acid
- heat
- metal
- heat resistance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/19—Dairy proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
また、DNA、RNAは共に4種の塩基を構成要素とし、二重らせん構造を有する二本のヌクレオチド鎖からなることが知られている。
しかし、核酸が蛋白質に対して耐熱性を付与することは知られていなかった。
また、核酸及び少量の金属をラクトフェリンに混合すると、核酸のみをラクトフェリンに混合した場合と比較して、ラクトフェリンの耐熱性がさらに向上することを見出した。
また、本願第一の発明は、核酸の分子量が60〜1200キロダルトンであること、核酸が白子由来であること、及び、pHが6〜9の範囲において耐熱性を付与すること、をそれぞれ好ましい態様としている。
また、本願第二の発明は、核酸がラクトフェリン1に対して質量比で0.09〜6.3の割合で使用され、金属がラクトフェリン1に対してモル比で0.04〜3.0使用されることを好ましい態様としている。また、核酸の分子量が60〜1200キロダルトンであること、核酸が白子由来であること、金属が鉄、亜鉛、銅から選ばれるいずれか1種以上の金属であることを好ましい態様としている。金属は銅であることをさらに好ましい態様としている。
本願第四の発明は、ラクトフェリンに耐熱性が付与されていること、核酸の分子量が60〜1200キロダルトンであること、金属が鉄、亜鉛、銅から選ばれるいずれか1種以上の金属であることを好ましい態様としている。金属は銅であることをさらに好ましい態様としている。
本願第六の発明は、本願第三の発明又は本願第四の発明の組成物を配合した飲食品である。
本願第七の発明は、本願第三の発明又は本願第四の発明の組成物を配合した飼料である。
本願第八の発明は、核酸が、ラクトフェリン1に対して質量比で0.09〜6.3の割合で使用されるものであること、核酸の分子量が60〜1200キロダルトンであること、核酸が白子由来であること、を好ましい態様としている。
本願第九の発明は、核酸がラクトフェリン1に対して質量比で0.09〜6.3の割合で使用され、金属がラクトフェリン1に対してモル比で0.04〜3.0の割合で使用されるものであること、核酸の分子量が60〜1200キロダルトンであること、核酸が白子由来であること、金属が鉄、亜鉛、銅から選ばれるいずれか1種以上の金属であることを好ましい態様としている。金属は銅であることをさらに好ましい態様としている。
また、本発明は、熱安定性の付与されたラクトフェリン組成物を提供することにもある。
本発明は、熱安定性の増強されたラクトフェリン組成物を含有する医薬品、飲食品、飼料にもある。
さらには、本発明は、ラクトフェリンの熱安定性を増強する薬剤を用いた、ラクトフェリンを加熱殺菌する方法にもある。
[1]
核酸を有効成分とする、ラクトフェリンに耐熱性を付与する薬剤。
[2]
核酸の分子量が60〜1200キロダルトンである[1]の薬剤。
[3]
核酸が白子由来である[1]又は[2]に記載の薬剤。
[4]
pHが6〜9の範囲において、耐熱性を付与する[1]〜[3]のいずれか一項に記載の薬剤。
[5]
核酸とラクトフェリンとを含有し、核酸/ラクトフェリンの質量比が0.09〜6.3である、核酸とラクトフェリンとを含有する組成物。
[6]
ラクトフェリンに耐熱性が付与されている[5]に記載の組成物。
[7]
[5]又は[6]に記載された組成物を配合した医薬品。
[8]
[5]又は[6]に記載された組成物を配合した飲食品。
[9]
[5]又は[6]に記載された組成物を配合した飼料。
[11]
核酸及び金属を有効成分とする、ラクトフェリンに耐熱性を付与する薬剤。
[12]
ラクトフェリンに耐熱性を付与する薬剤であって、核酸がラクトフェリン1に対して質量比で0.09〜6.3の割合で使用され、金属がラクトフェリン1に対してモル比で0.04〜3.0の割合で使用されることを特徴とする、[11]に記載の薬剤。
[13]
核酸の分子量が60〜1200キロダルトンである[11]又は[12]に記載の薬剤。
[14]
核酸が白子由来である[11]〜[13]のいずれか一項に記載の薬剤。
[15]
金属が銅である[11]〜[14]のいずれか一項に記載の薬剤。
[16]
核酸、金属及びラクトフェリンを含有する組成物であって、核酸/ラクトフェリンの質量比が0.09〜6.3であり、金属/ラクトフェリンのモル比が0.04〜3.0である組成物。
[17]
ラクトフェリンに耐熱性が付与されている[16]に記載の組成物。
[18]
核酸の分子量が60〜1200キロダルトンである[16]又は[17]に記載の組成物。
[19]
核酸が白子由来である[16]〜[18]のいずれか一項に記載の組成物。
[20]
金属が銅である[16]〜[19]のいずれか一項に記載の組成物。
[21]
[6]〜[20]のいずれか一項に記載の組成物を配合した医薬品。
[22]
[6]〜[20]のいずれか一項に記載の組成物を配合した飲食品。
[23]
[6]〜[20]のいずれか一項に記載の組成物を配合した飼料。
[24]
ラクトフェリンを加熱殺菌する方法であって、核酸及び金属を有効成分とする、ラクトフェリンに耐熱性を付与する薬剤を添加する工程を含むことを特徴とする方法。
[25]
核酸がラクトフェリン1に対して質量比で0.09〜6.3の割合で使用され、金属がラクトフェリン1に対してモル比で0.04〜3.0使用されるものである、[24]に記載の方法。
[26]
核酸の分子量が60〜1200キロダルトンである、[24]又は[25]に記載の方法。
[27]
核酸が白子由来である[24]〜[26]のいずれか一項に記載の方法。
[28]
金属が銅である[24]〜[27]のいずれか一項に記載の方法。
[31]
有効成分として核酸を含有する、ラクトフェリン熱安定化剤。
[32]
核酸からなる、ラクトフェリン熱安定化剤。
[33]
pH6〜9の範囲のpH用である、[31]〜[32]の何れかに記載のラクトフェリン熱安定化剤。
[34]
pH6〜9の範囲で熱安定化するための、[31]〜[32]の何れかに記載のラクトフェリン熱安定化剤。
[35]
核酸が、60〜1200キロダルトンの分子量を有する、[31]〜[34]の何れかに記載のラクトフェリン熱安定化剤。
[36]
核酸が、白子から抽出された核酸である、[31]〜[35]の何れかに記載のラクトフェリン熱安定化剤。
[37]
核酸に加えて、さらに金属を含有する、[31]〜[36]の何れかに記載のラクトフェリン熱安定化剤。
[38]
金属が、鉄、亜鉛及び銅からなる群から選択された1種以上である、[37]に記載のラクトフェリン熱安定化剤。
[39]
金属が、銅である、[37]に記載のラクトフェリン熱安定化剤。
[40]
ラクトフェリン殺菌補助剤である、[31]〜[39]の何れかに記載のラクトフェリン熱安定化剤。
[41]
核酸とラクトフェリンとを含有する、ラクトフェリン組成物。
[42]
核酸とラクトフェリンとを含有する、ラクトフェリンが熱安定化されたラクトフェリン組成物。
[43]
核酸とラクトフェリンとを含有し、さらに金属を含有する、[41]〜[42]の何れかに記載のラクトフェリン組成物。
[44]
[31]〜[40]の何れかに記載のラクトフェリン熱安定化剤と、ラクトフェリンとを含有する、熱安定化されたラクトフェリン組成物。
[45]
核酸とラクトフェリンとを、核酸(質量)/ラクトフェリン(質量)の質量比の値が0.09〜6.3の範囲で含有する、[41]〜[44]の何れかに記載のラクトフェリン組成物。
[46]
ラクトフェリンを熱安定化するための、核酸の使用。
[47]
ラクトフェリンを加熱殺菌するための、核酸の使用。
[48]
ラクトフェリンに核酸を添加することによって、ラクトフェリンを熱安定化する方法。
[49]
ラクトフェリンに核酸を添加する工程、
を含んでなる、ラクトフェリンを熱安定化する方法。
[50]
ラクトフェリンを熱安定化するための、核酸及び金属の使用。
[51]
核酸に加えて、さらに金属を添加する、[48]に記載の方法。
[52]
ラクトフェリンに核酸を添加する工程の前又は後に、
ラクトフェリンに金属を添加する工程、
を含むか、あるいは、
ラクトフェリンに核酸を添加する工程として、
ラクトフェリンに核酸と金属とを添加する工程、
を含む、[49]に記載の方法。
[53]
[31]〜[40]の何れかに記載のラクトフェリン熱安定化剤をラクトフェリンに添加して、ラクトフェリンを熱安定化する方法。
[54]
[31]〜[40]の何れかに記載のラクトフェリン熱安定化剤をラクトフェリンに添加する工程、
を含む、ラクトフェリンを熱安定化する方法。
[55]
ラクトフェリンを加熱殺菌する方法であって、
[31]〜[40]の何れかに記載のラクトフェリン熱安定化剤を、ラクトフェリンに添加して、ラクトフェリンを熱安定化する工程、
熱安定化されたラクトフェリンを加熱殺菌する工程、
を含む、方法。
例えば、飲食品としては、ゼリー、プリン、アイスクリーム、ヨーグルト、ジュース、乳飲料、スポーツドリンク、スープ、焼成食品、粉乳、育児用調製粉乳、及び流動食等の食品群等、加熱工程を含む飲食品に好適に使用することができる。
本願第八の発明及び第九の発明のラクトフェリンを加熱殺菌する方法によれば、熱変性させることなく、ラクトフェリンを加熱殺菌することができる。
本発明における「耐熱性」が付与されたラクトフェリンとは、加熱後のラクトフェリンが、加熱前と同様にラクトフェリン特有の立体構造を保持し、若しくは様々な生理活性が失われないことを示す。尚、「耐熱性」は「熱安定性」と換言することもできる。
具体的には、ラクトフェリンによる不飽和鉄結合能を測定することによって、本発明における「耐熱性」を有するラクトフェリンを評価することが可能である。
また、構造の保持という観点で、耐熱性の指標として、SDS電気泳動によるラクトフェリン分子量測定や、目視によるラクトフェリンの凝集・沈殿を確認することも「耐熱性」を有するラクトフェリンとして評価することが可能である。
「ラクトフェリン残存率(%)=(加熱後のラクトフェリン含有量/加熱前のラクトフェリン含有量)×100」
と定義される。
本発明において、ラクトフェリンに耐熱性を付与する核酸とは、DNA(デオキシリボ核酸)、RNA(リボ核酸)やこれらの混合物を指す。DNAやRNAは、二本鎖または一本鎖の状態であってもよい。好適な実施の一態様において、核酸の分子量は、5キロダルトン〜12,000キロダルトン、好ましくは60キロダルトン〜1200キロダルトンとすることができる。
本発明において使用する核酸は、常法により化学合成された核酸であっても良いし、ヒト、ウシ、マウス、魚類などの動物や植物、細菌等の天然物から抽出した核酸を用いてもよい。天然物由来の核酸として用いられるものとしては、サケ、ニシン、マス、タラ等の魚類の白子(精巣)等から抽出された核酸が特に好ましい。核酸としては、核酸及び/又はその塩を使用することができる。塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等を例示することができる。
ここで、核酸試薬中のDNAの純度は、DNAを含む試薬100mgを精製水100mlに溶解し、分光光度計(ナノドロップ社製、商品名:NanoDrop ND-1000)で波長を260nmに設定して測定することが可能である。
本発明で熱安定化されるラクトフェリンは、市販品の他、哺乳類(例えば、ヒト、ウシ、水牛、ウマ、ヤギ、ヒツジ等)の初乳、移行乳、常乳、末期乳等、これらの処理物である脱脂乳、ホエイ等からイオン交換クロマトグラフィー等の常法により分離したラクトフェリン、ラクトフェリンから常法により鉄を除去したアポラクトフェリン、アポラクトフェリンに鉄、銅、亜鉛、マンガン等の金属を一部又は完全にキレートさせた金属不飽和ラクトフェリン、または金属飽和ラクトフェリンのいずれであっても使用することができる。
また、組換えDNA技術により得られる組換え真菌、組換え乳牛(トランスジェニック・カウ)等により生産されるヒト・ラクトフェリン等も、同様に本発明に使用することができる。
また、ラクトフェリンの純度は、例えば以下の式によって算出することができる。
ラクトフェリン純度(%)=蛋白質の組成比率 × 蛋白質中のラクトフェリン比率
本発明で使用可能な金属としては、種々の金属及びこれらの塩を挙げることができ、具体的には、鉄、銅、亜鉛、マンガン、コバルト、ニッケル、アルミニウムやこれらの塩類を挙げることができる。好適な実施の一態様において例示すれば、金属として、具体的には、硫酸鉄、硫酸銅、硫酸亜鉛、硫酸マンガン、硫酸ニッケル、硫酸アルミニウム等を使用することができ、これらの金属の塩化物や燐酸塩、グルコン酸塩等を使用することができる。
金属の中では、鉄、銅、亜鉛が好ましく、銅が最も好ましい。
本願第一の発明および第二の発明である薬剤は、ラクトフェリンに耐熱性を付与し、ラクトフェリンの加熱殺菌時の変性を抑制することができるので、ラクトフェリンに好適に使用することができる。また、ラクトフェリンを配合した医薬品、飲食品、飼料等に配合することにより、加熱殺菌時にラクトフェリンに耐熱性が付与され、加熱後でもラクトフェリンの構造や活性を保持することができるので、好適に使用することができる。本発明の熱安定化剤は、このように使用することができる。このように、本発明の薬剤(熱安定化剤)は殺菌補助剤及び加熱殺菌補助剤として使用することもできる。
ラクトフェリンの熱安定性が高まる、すなわち、核酸、又は核酸と金属によりラクトフェリンに耐熱性が付与されるpH環境として、好適な実施の態様において、ラクトフェリンが熱に不安定な弱酸性域からアルカリ性のpH範囲において熱安定性を高めることが可能であり、好適に実施可能であるpH範囲として、pHが6〜10の範囲、さらにpH6〜9の範囲、特にpH6〜8の範囲を挙げることができる。
本発明において、核酸を有効成分とする薬剤(熱安定化剤)、又は核酸と金属を有効成分とする薬剤(熱安定化剤)は前記pH6〜10の範囲においてラクトフェリンに耐熱性を付与することができるので、従来のようにラクトフェリンを加熱殺菌する際に、予めpHを中性以下の酸性域に調整する必要はない。また、ラクトフェリンに核酸又は核酸と金属を添加することによって、中性域からアルカリ性域であっても、簡便にラクトフェリンの殺菌を行うことが可能であるという効果も兼ね備えている。すなわち、本発明によれば従来は不可能であったような加熱処理が可能になるために、pH6〜9の範囲において、ラクトフェリンに対する殺菌効果、及び殺菌の補助効果を高めることが可能である。
本発明において、ラクトフェリンに耐熱性を付与する(熱安定化する)ために必要な核酸の有効量は、ラクトフェリン1に対し、質量比で0.09〜6.3の範囲で添加されることが好ましく、0.1〜6.0の範囲で添加されることが好ましく、0.10〜5.7の範囲でラクトフェリンに添加されることが好ましく、0.09〜4.2の範囲で添加されることが好ましく、0.09〜2.1の範囲で添加されることが好ましく、0.09〜1.0であることが好ましく、1.0であることがさらに好ましい。
好適な実施の一態様において、核酸の添加量は、ラクトフェリン1に対して、質量比で、0.19〜6.3の範囲、好ましくは0.2〜6.0の範囲、好ましくは0.21〜5.7の範囲とすることができ、あるいは0.28〜6.3の範囲、好ましくは0.3〜6.0の範囲、好ましくは0.31〜5.7の範囲とすることができ、あるいは0.38〜6.3の範囲、好ましくは0.4〜6.0の範囲、好ましくは0.42〜5.7の範囲とすることができ、あるいは0.47〜6.3の範囲、好ましくは0.5〜6.0の範囲、好ましくは0.52〜5.7の範囲とすることができ、あるいは0.9〜6.3の範囲、好ましくは1〜6.0の範囲、好ましくは1〜5.7の範囲とすることができ、あるいは1.9〜6.3の範囲、好ましくは2.0〜6.0の範囲、好ましくは2.1〜5.7の範囲とすることができ、あるいは3.8〜6.3の範囲、好ましくは4.0〜6.0の範囲、好ましくは4.2〜5.7の範囲とすることができる。
特に、pHが6〜9の範囲にあっては、核酸は、ラクトフェリンに対して質量比が0.19〜4.2の範囲で添加されることが好ましく、0.21〜3.8の範囲で添加される
ことがさらに好ましい。
また、ラクトフェリンを含む組成物、具体的には医薬品、食品、飼料を製造する際には、加熱殺菌工程によるラクトフェリンの熱変性を防止する目的で核酸及び金属を使用する場合、ラクトフェリンに対して核酸を質量比で0.09〜6.3の範囲で添加し、金属を質量比で0.04〜3を使用することが好ましい。
これらにより、耐熱性を有する核酸とラクトフェリンとを含有する組成物、または耐熱性を有する核酸、金属及びラクトフェリンを含有する組成物を配合した医薬品、食品、飼料を製造することが可能である。
本発明の第三の発明である組成物は、核酸とラクトフェリンとを含有し、核酸/ラクトフェリンの質量比が0.09〜6.3である、核酸とラクトフェリンとを含有する組成物である。
本発明において核酸として使用される核酸試薬は、DNA、RNAやこれらの混合物、あるいはこれらと塩類との混合物であっても良い。
また、本発明においてラクトフェリンとして使用されるラクトフェリン試薬は、ヒト由来、ウシ由来等、塩類との混合物であっても良い。
第四の発明である組成物に使用される核酸は、本発明の薬剤に使用できる核酸試薬であれば、いかなるものも使用することができる。ラクトフェリンに耐熱性を付与するために必要な核酸の有効量は、上述した通りであり、例えば、ラクトフェリン1に対して質量比で0.09〜6.3であることが好ましく、0.09〜4.2であることがより好ましく、0.09〜2.1であることがより好ましく、0.09〜1.0であることがより好ましく、1.0であることが好ましい。
また、第四の発明である組成物に使用される金属としては、本発明の薬剤に使用できる金属試薬であれば、いかなるものでも使用することができる。ラクトフェリンに耐熱性を付与するために必要な金属の有効量は、ラクトフェリン1に対してモル比で0.04〜3であることが好ましく、0.04〜2であることがより好ましく、0.04〜1であることがより好ましく、0.04〜0.5であることがさらに好ましく、0.04〜0.09であることが好ましい。
また、本発明の組成物として使用されるラクトフェリンは、本発明の薬剤に使用できるラクトフェリン試薬であれば、如何なるものも使用することができるが、加熱や殺菌による変性が既に生じていないものが好ましい。ラクトフェリンを、核酸及び金属との組成物として加熱することによって、本発明の効果が発揮されるからである。
本発明の第五の発明は、本発明の組成物を配合した医薬品である。医薬品の形態としては、公知の方法により種々の態様に製剤化して投与することができ、好適な実施の態様において経口投与することができる。製剤化する際には、核酸とラクトフェリンを混合するか、核酸、金属及びラクトフェリンを混合した状態で使用される。
更に、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、水素添加植物油、及びマクロゴール等、着色剤としては医薬品に添加することが許容されている赤色2号、黄色4号、及び青色1号等を、それぞれ例示することができる。
また、併用する医薬組成物は、本発明の薬剤中に有効成分として含有させてもよいし、本発明の薬剤中には含有させずに別個の薬剤として組み合わせて商品化してもよい。
本発明の組成物を添加した飲食品の形態としては、例えば、ラクトフェリン粉末やラクトフェリン水溶液(シロップ等)等を本発明の核酸とともに配合した清涼飲料、乳飲料等又はこれらの飲料の濃縮原液及び調整用粉末;加工乳、発酵乳等の乳製品;経腸栄養食;調製粉乳、液状調製乳;機能性食品等が挙げられ、さらに、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料等の飲料(これらの飲料の濃縮原液及び調整用粉末を含む);アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓;そば、うどん、はるさめ、餃子の皮、しゅうまいの皮、中華麺、即席麺等の麺類;飴、チューインガム、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子等の菓子類;かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品;サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品;ソース、たれ等の調味料;スープ、シチュー、サラダ、惣菜、漬物、パン等を挙げることができる。
また、飲食品の好適な形状としては、液状、タブレット状のサプリメント等を例示することができる。
本発明に係る組成物を添加した飼料は、核酸とラクトフェリン、又は核酸、金属及びラクトフェリンを含有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ラクトフェリンに、トウモロコシ、小麦、大麦、ライ麦、マイロ等の穀類;大豆油粕、ナタネ油粕、ヤシ油粕、アマニ油粕等の植物性油粕類;フスマ、麦糠、米糠、脱脂米糠等の糠類;コーングルテンミール、コーンジャムミール等の製造粕類;魚粉、脱脂粉乳、ホエイ、イエローグリース、タロー等の動物性飼料類;トラル酵母、ビール酵母等の酵母類;第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の鉱物質飼料;油脂類;単体アミノ酸;糖類等を配合することにより製造できる。飼料の形態としては、例えば、ペットフード、家畜飼料、養魚飼料等が挙げられる。
すなわち本発明のラクトフェリンの耐熱性を判定する指標としては、ラクトフェリンによる不飽和鉄結合能(UIBC値)、SDS電気泳動、ラテックス凝集法、目視による凝集・沈殿反応の確認の各々によって行った。
ラクトフェリン分子が鉄分子をキレート結合する機能、いわゆる鉄結合能は、ラクトフェリンの生理機能の一つとしてよく知られ、ラクトフェリンが変性せずに存在していることの指標とされてきた[例えば、特許第2835902号]。
試験方法は、検体に既知過剰量の鉄を加え、遊離ラクトフェリンを飽和させる。これに還元・呈色試薬にて残余鉄量を測定し、既知過剰鉄量から差し引いて不飽和鉄結合能を求めるものである。不飽和鉄結合能(UIBC値)の測定は、市販の測定キット等を使用することができ、例えば、不飽和結合能キット(日東紡績社製、商品名:N−テストUIBC)を用いることができる。
ARb:試薬ブランクの吸光度
AS :検体の吸光度
加熱処理したラクトフェリンについて、SDS電気泳動を実施した。電気泳動の結果から、ラクトフェリンのバンドパターンを解析後、ラクトフェリンに相当するバンドの有無を確認し、ラクトフェリンの耐熱性の有無を判断した。評価方法は下記の通りである。このうち、「○」と「△」の評価であったものを「耐熱性良好」であると判断した。
○:ラクトフェリンのバンドが確認される。
△:ラクトフェリンのバンドが僅かに確認される。
×:ラクトフェリンのバンドが確認できない。
本発明の試験例においては、ラクトフェリンの耐熱性を判定する指標として、ラテックス凝集法によるラクトフェリン含有量の測定を行った。
本発明のラテックス凝集法は、抗ラクトフェリン抗体(ウサギ)感作ラテックスを用いたラテックス凝集比濁法である。ラテックス法では、ラテックス粒子に抗ラクトフェリン抗体を結合したものを使用する。試料中のラクトフェリンは、ラテックス粒子に結合した抗ラクトフェリン抗体と抗原抗体反応を示し、凝集を生じる。この凝集を一定波長にて吸光度変化を測定し、これを換算してラクトフェリンの含有量とした。ラクトフェリンの含有量は試料の加熱前後に測定した。
加熱後のラクトフェリンの凝集、沈殿について目視により確認し、以下の評価方法に従って評価した。
−:凝集・沈殿は確認されず、透明である。
±:凝集・沈殿は確認されないが、白濁している。
+:凝集・沈殿が確認される。
この試験は、核酸による、ラクトフェリンに耐熱性を付与する効果について、弱酸性からアルカリ性の範囲のpHと温度との関係を検討することを目的とした。
精製水100mlに核酸として核酸試薬(日生バイオ社製、商品名:DNAナトリウム)100mgとラクトフェリンとしてラクトフェリン試薬(ミライ社製、商品名:MLF−1)100mgを溶解した試料を試験試料とした。また、精製水100mlにラクトフェリン試薬(ミライ社製、商品名:MLF−1)100mgを溶解した溶液を対照試料とした。
ここで、核酸試薬として使用したDNAナトリウム(日生バイオ社製)は、サケの白子を原料とした高分子DNA濃縮粉末であり、DNA含有量は90%以上のものを使用した。当該DNAナトリウムは、電気泳動法によって分子量を測定したところ、100〜2000bp(base pair:塩基対数)であり、分子量換算すると、60〜1200キロダルトンの範囲に含まれるものであった。
各試料は、それぞれ0.1N塩酸溶液、又は0.1N水酸化ナトリウム溶液を添加して、pHが6、7、8、9、10、11、及び12となるように試験試料及び対照試料についてそれぞれ作成した。
各試料をガラス管に4mlずつ分注し、それぞれ80〜120℃の範囲で5分間加熱処理した。尚、80℃、90℃の加熱はウォーターバス(HAAKE社製)を使用し、100℃、110℃、120℃の加熱についてはオートクレーブ(TOMY社製)を使用した。加熱後のラクトフェリンの凝集、沈殿について目視により確認し、以下の評価方法に従って評価した。
−:凝集・沈殿は確認されず、透明である。
±:凝集・沈殿は確認されないが、白濁している。
+:凝集・沈殿が確認される。
加熱処理後のラクトフェリン試薬について、SDS電気泳動を実施した。電気泳動の結果から、ラクトフェリンのバンドパターンを解析後、ラクトフェリンに相当するバンドの有無を確認し、ラクトフェリンの耐熱性の有無を判断した。評価方法は下記の通りである。
○:ラクトフェリンのバンドが確認される。
△:ラクトフェリンのバンドが僅かに確認される。
×:ラクトフェリンのバンドが確認できない。
本試験の結果は表1及び表2に示すとおりである。表1は、ラクトフェリン・核酸混合溶液(試験試料)におけるラクトフェリンの耐熱性を検討した結果である。表2は、ラクトフェリン単独溶液(対照試料)による耐熱性を検討した結果である。
その結果、表2から明らかなように、ラクトフェリン単独(対照試料)溶液では、加熱温度が90℃以上であると、SDS電気泳動でラクトフェリンのバンドが確認できなくなってしまうpH領域が一部確認された。また、ラクトフェリンの凝集、沈殿は、80℃の加熱であっても、pH7〜9の範囲で白濁または凝集・沈殿が確認され、耐熱性が低下していることが確認された。
これに対して、表1から明らかなように、ラクトフェリン・核酸混合溶液(試験試料)では、加熱温度が80〜120℃のいずれの条件であっても、pHが6〜10の範囲でSDS電気泳動においてラクトフェリンのバンドが確認された。
また、ラクトフェリンの凝集、沈殿反応については、加熱温度が80〜120℃、pHが6〜12のいずれの条件であっても、溶液に凝集・沈殿は確認されず、透明な状態であった。
その結果、pH6〜12の領域において、核酸によりラクトフェリンの耐熱性が維持されていることが明らかとなった。
この試験は、核酸によるラクトフェリンに耐熱性を付与する効果について、核酸とラクトフェリンとの混合比の関係を検討することを目的とした。
精製水に対し、核酸試薬/ラクトフェリン試薬の質量比が、0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、4、6となるようにそれぞれ核酸とラクトフェリン試薬を添加した試料を調製した。尚、核酸試薬及びラクトフェリン試薬は前記試験例1と同様のものを使用した。
また、各試料は、0.1N塩酸溶液、又は0.1N水酸化ナトリウム溶液を添加して、pHが6、7、8、9となるようにそれぞれ調整して、試験試料とした。
各試験試料は、ウォーターバス(HAAKE社製)内で、80℃で5分間保温して加熱処理を行った。
加熱処理後の試料は、以下の方法により、ラクトフェリンによる不飽和鉄結合能(UIBC値)を測定した。
まず、試験管に鉄試液として硫酸第二鉄アンモニウムを1ml投入し、試料0.2mlを投入した。よく混和して室温で5分放置した後に、還元・呈色試薬として2-ニトロソ-5-(N-プロピル-N-スルフォプロピルアミノ)-フェノール(Nitroso-PSAP)1mlを投入した。これをよく混和し、精製水を対照として波長760nmで吸光度を測定し、不飽和鉄結合能を算出した。
本試験の結果は表3〜表6に示すとおりである。表3はpH6における核酸試薬/ラクトフェリン試薬の各質量比でのラクトフェリンの耐熱性を検討した結果である。同様に表4はpH7における耐熱性、表5はpH8における耐熱性、表6はpH9における耐熱性をそれぞれ示している。尚、表3〜表6中の核酸/ラクトフェリンは本試験で使用した試薬に基づく混合比率である。
ここで、試験例において使用した核酸試薬の純度は90〜100%であり、ラクトフェリン試薬の純度は測定結果より95.3%であったことから、核酸試薬の純度が100%のとき、核酸/ラクトフェリンの質量比の最小値0.1は0.10、最大値6は6.3であり、核酸試薬の純度が90%のとき、核酸/ラクトフェリンの質量比の最小値0.1は0.09となり、最大値6は5.7である。
この試験は、本発明の薬剤による耐熱性付与効果が従来技術と比較して顕著なことを明らかにすることを目的とした。本発明の薬剤の対照薬剤としては、特許文献5(特開2004−352669)を参照し、ラクトフェリンの安定化に使用されていた大豆多糖類(三栄源エフ・エフ・アイ社製。商品名:SM-MN-3300)を用いた。また、核酸試薬とラクトフェリン試薬は前記試験例1と同様のものを使用した。
精製水に対し、核酸試薬/ラクトフェリン試薬の質量比が0.5となるように核酸試薬とラクトフェリン試薬を添加した試料を調製した。また、精製水に対し、大豆多糖類/ラクトフェリン試薬の質量比が0.5となるように大豆多糖類とラクトフェリン試薬を添加した試料を調製した。
各試料は、0.1N水酸化ナトリウム溶液を用いてpHが9になるように調整し、試験試料とした。
各試験試料は、ウォーターバス(HAAKE社製)内で、80℃で5分間保温して加熱処理を行った。
加熱処理後の試料は、前記試験例2に記載されたラクトフェリンの不飽和鉄結合能(UIBC値)を測定することにより、ラクトフェリンの耐熱性について検討した。
本試験の結果は表7に示す通りである。ラクトフェリン・核酸試薬混合溶液では加熱後のラクトフェリンにおける不飽和鉄結合能(UIBC値)は82.9%であった。一方、ラクトフェリン・大豆多糖類混合溶液では、同じ条件で12.7%であった。よって、ラクトフェリンに耐熱性を付与する薬剤の有効成分としては、大豆多糖類に比して、核酸の方が耐熱性付与効果が高いことが確認された。
この試験は本発明の一態様である核酸及び金属を有する薬剤が顕著な効果を有することを示すことを目的とした。
精製水100mlに核酸試薬(日生バイオ社製、商品名:DNAナトリウム、分子量130〜150キロダルトン)10mgとラクトフェリン試薬(ミライ社製、商品名:MLF−1)100mgを溶解した。さらに、0.1N水酸化ナトリウム溶液を添加してpHを7.4に調製し、これを試験試料とした。一方、ラクトフェリン試薬のみを溶解し、0.1N水酸化ナトリウム溶液を添加してpHを7.4に調製したものを対照試料とした。
尚、使用した拡散試薬の純度は90〜100%であり、ラクトフェリン試薬の純度は94.7%(蛋白質構成比率97.5%、蛋白質中のLF比率97.1%)であった。
上記試料を複数調製し、グルコン酸銅(富田製薬社製)を銅として0μM、0.55μM、1.10μMとなるように計量し、各試料に添加した。
として計算した。
尚、本試験のpHや殺菌温度の条件は、実際に飲食品として用いるときの指標となるような数値に設定した。
本試験の結果を表8に示した。表8ではラクトフェリンをLFと表記した。
核酸及び銅を添加しない試料では、ラクトフェリン残存率はわずかに4.5%であった。一方、核酸を、核酸/ラクトフェリンの重量比にて0.1となるように添加した場合、ラクトフェリン残存率は21.6%となった。
なお、銅の代わりに、鉄(鉄として、硫酸第一鉄)、亜鉛(亜鉛として、グルコン酸亜鉛)を用いて試験を行った結果、同様にラクトフェリンの残存率の向上が確認された。
Claims (14)
- 有効成分として核酸を含有する、ラクトフェリン熱安定化剤。
- pH6〜9の範囲のpH用である、請求項1に記載のラクトフェリン熱安定化剤。
- 核酸が、白子から抽出された核酸である、請求項1〜2の何れかに記載のラクトフェリン熱安定化剤。
- 核酸に加えて、さらに金属を含有する、請求項1〜3の何れかに記載のラクトフェリン熱安定化剤。
- 金属が、鉄、亜鉛及び銅からなる群から選択された1種以上である、請求項4に記載のラクトフェリン熱安定化剤。
- ラクトフェリン殺菌補助剤である、請求項1〜5の何れかに記載のラクトフェリン熱安定化剤。
- 請求項1〜6の何れかに記載のラクトフェリン熱安定化剤と、ラクトフェリンとを含有する、熱安定化されたラクトフェリン組成物。
- 核酸とラクトフェリンとを、核酸(質量)/ラクトフェリン(質量)の質量比の値が0.09〜6.3の範囲で含有する、請求項7に記載のラクトフェリン組成物。
- 請求項1〜6の何れかに記載のラクトフェリン熱安定化剤をラクトフェリンに添加して、ラクトフェリンを熱安定化する方法。
- ラクトフェリンを加熱殺菌する方法であって、
請求項1〜6の何れかに記載のラクトフェリン熱安定化剤を、ラクトフェリンに添加して、ラクトフェリンを熱安定化する工程、
熱安定化されたラクトフェリンを加熱殺菌する工程、
を含む、方法。 - ラクトフェリンに核酸を添加することによって、ラクトフェリンを熱安定化する方法。
- 核酸に加えて、さらに金属を添加する、請求項11に記載の方法。
- ラクトフェリンを熱安定化するための、核酸の使用。
- ラクトフェリンを加熱殺菌するための、核酸の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010505394A JP5313231B2 (ja) | 2008-03-31 | 2009-03-31 | 耐熱性を付与する薬剤及び組成物 |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008093971 | 2008-03-31 | ||
JP2008093971 | 2008-03-31 | ||
JP2008335119 | 2008-12-26 | ||
JP2008335119 | 2008-12-26 | ||
JP2010505394A JP5313231B2 (ja) | 2008-03-31 | 2009-03-31 | 耐熱性を付与する薬剤及び組成物 |
PCT/JP2009/001486 WO2009122719A1 (ja) | 2008-03-31 | 2009-03-31 | 耐熱性を付与する薬剤及び組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2009122719A1 true JPWO2009122719A1 (ja) | 2011-07-28 |
JP5313231B2 JP5313231B2 (ja) | 2013-10-09 |
Family
ID=41135122
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010505394A Expired - Fee Related JP5313231B2 (ja) | 2008-03-31 | 2009-03-31 | 耐熱性を付与する薬剤及び組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8420128B2 (ja) |
EP (1) | EP2258380B1 (ja) |
JP (1) | JP5313231B2 (ja) |
WO (1) | WO2009122719A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2019176246A1 (ja) * | 2018-03-12 | 2021-03-11 | 森永乳業株式会社 | ラクトフェリン含有水溶液の製造方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6019742B2 (ja) | 1977-04-15 | 1985-05-17 | 東レ株式会社 | プロスタグランジン熱安定化組成物 |
JP2688098B2 (ja) | 1990-01-18 | 1997-12-08 | 森永乳業株式会社 | ラクトフェリン含有液の処理方法 |
FR2668063A1 (fr) * | 1990-10-17 | 1992-04-24 | Fabre Pierre Cosmetique | Liposomes d'eaux thermales stabilises dans un gel d'adn. |
JP2835902B2 (ja) | 1993-02-16 | 1998-12-14 | 雪印乳業株式会社 | 耐熱性ラクトフェリン−鉄結合体及びその製造法 |
JP3223958B2 (ja) | 1996-12-17 | 2001-10-29 | 雪印乳業株式会社 | 金属結合ラクトフェリン及びその用途 |
DK1150712T3 (da) | 1999-02-05 | 2009-02-02 | Merck & Co Inc | Vaccineformuleringer mod human papillomavirus |
US6245568B1 (en) * | 1999-03-26 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Human papilloma virus vaccine with disassembled and reassembled virus-like particles |
JP2003137808A (ja) * | 2001-10-26 | 2003-05-14 | Kakunai Juyotai Kenkyusho:Kk | 新規経腸栄養剤の製造法 |
JP4592260B2 (ja) | 2003-05-29 | 2010-12-01 | 雪印乳業株式会社 | ラクトフェリン組成物 |
WO2006016595A1 (ja) | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Nrl Pharma, Inc. | ラクトフェリン複合体及びその製造方法 |
DE102005060690B4 (de) | 2005-12-15 | 2008-09-25 | Capsulution Nanoscience Ag | Salze von Clopidogrel mit Polyanionen und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen |
US7442818B2 (en) | 2006-03-14 | 2008-10-28 | David Rubin | Method of making esters and catalysts therefore |
US20080153741A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Nissei Bio Co., Ltd. | Compounding ingredients for cosmetic formulation for improving skinditch density and cosmetic |
US7601689B2 (en) * | 2007-04-12 | 2009-10-13 | Naidu Lp | Angiogenin complexes (ANGex) and uses thereof |
-
2009
- 2009-03-31 JP JP2010505394A patent/JP5313231B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-31 US US12/867,979 patent/US8420128B2/en active Active
- 2009-03-31 EP EP09727101A patent/EP2258380B1/en active Active
- 2009-03-31 WO PCT/JP2009/001486 patent/WO2009122719A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100310673A1 (en) | 2010-12-09 |
EP2258380A1 (en) | 2010-12-08 |
WO2009122719A1 (ja) | 2009-10-08 |
EP2258380B1 (en) | 2013-03-13 |
US8420128B2 (en) | 2013-04-16 |
JP5313231B2 (ja) | 2013-10-09 |
EP2258380A4 (en) | 2012-05-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6013712B2 (ja) | D−プシコースを有効成分とする生体代謝パラメーター改善剤 | |
JP5270144B2 (ja) | マルトビオン酸、その塩又はマルトビオノデルタラクトン含有組成物の用途 | |
KR20100018568A (ko) | 슈크로오스성 감미질을 가지는 신규 감미료, 그 제조법 및 용도 | |
JPWO2005007171A1 (ja) | ミネラル吸収促進剤及びその用途 | |
US9345743B2 (en) | Agent for promoting proliferation of bifidobacteria | |
JP2010178683A (ja) | 生体機能改善作用を持つd−ソルボース含有機能性甘味料およびそれを使用して得られた飲食品等 | |
CN101652081B (zh) | 含有高浓度钠的液态营养组合物及其生产方法 | |
JP5414142B2 (ja) | 脂質代謝改善剤 | |
JP5313231B2 (ja) | 耐熱性を付与する薬剤及び組成物 | |
JP5002442B2 (ja) | 脂質吸収促進剤 | |
KR20040034483A (ko) | 이소말툴로스를 함유하는 장 영양제의 제조방법 | |
JP5586713B2 (ja) | ミネラル可溶化安定剤 | |
JP4915959B2 (ja) | 砂糖様味質をもつ新規甘味料、その製造法および用途 | |
JPH05252899A (ja) | 生体組織内ω3系脂肪酸増加剤及びそれを含む栄養組成物 | |
JP2021024838A (ja) | 子における脳由来神経栄養因子の産生を促進させる組成物 | |
JP5695098B2 (ja) | 脂質代謝改善剤 | |
JP2006137746A (ja) | オレキシン誘導組成物 | |
JP2004236589A (ja) | ペプチドミルク | |
JP2007236201A (ja) | ミネラル強化用組成物 | |
JP2022080035A (ja) | ブラウティア属細菌増殖促進用組成物 | |
WO2018074415A1 (ja) | たんぱく質効率向上用の組成物 | |
JP2021029208A (ja) | アルコール代謝促進用組成物 | |
JP2013126988A (ja) | ミネラル吸収促進剤及び易吸収性カルシウム剤 | |
JP5943516B2 (ja) | D−ソルボースを有効成分とする生体機能改善用甘味料 | |
JP2023062564A (ja) | 組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110927 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130115 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130306 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130618 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130703 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5313231 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |