JPWO2009104670A1 - 抗菌抗ウイルス剤及びその使用方法 - Google Patents

抗菌抗ウイルス剤及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

安全性が極めて高く、無臭であり、環境負荷が小さく、食材の鮮度を保ち、燃焼廃棄等によって有害な物質が生成することがなく、種々の製品に含有させて種々の用途に使用できる、抗菌抗ウイルス効果の高い抗菌抗ウイルス剤を提供することを課題とし、貝殻を焼成し超微粉砕してなる超微粒子であって、その一次粒子の短軸方向の個数平均長さ（ａ）が１０ｎｍ〜１００ｎｍであることを特徴とする抗菌抗ウイルス剤により課題を解決した。また、貝殻を予備粉砕した後に焼成し、次いで、９０％体積粒径が３０μｍ以下になるように分級したものを、体積平均粒径が０．５μｍ〜１０μｍの範囲になるように微粉砕し、その後更に、湿式法によって超微粉砕して製造されたものである抗菌抗ウイルス剤により課題を解決した。

Description

本発明は、抗菌抗ウイルス剤に関し、更に詳しくは、貝殻由来の焼成超微粒子からなる抗菌抗ウイルス剤とその使用方法に関する。
ホタテガイやカキ等の貝殻は年間数十万トンも発生することからその利用が図られており、その成分の９０質量％以上が炭酸カルシウムであるため、天然のカルシウム源として多方面で用いられている。特に、貝殻を焼成・粉砕して得られる粉末は、「貝殻焼成カルシウム」の名称で食品用添加物として収載されている。また、殺菌・除菌効果があるため、除菌洗浄用の加工助剤としても用いられている。
例えば、特許文献１には、ホッキガイの貝殻を不活性ガス雰囲気中、最終到達温度９００℃で焼成して得た抗菌剤であって、粉砕後の最大粒子径が１００μｍ以下、平均粒子径が１〜５０μｍである抗菌剤が記載されている。また、特許文献２には、ホタテガイの貝殻を６００℃〜７００℃で焼成し、粉砕物の粒度が５ｍｍ以下、好ましくは１０μｍ以下の細菌抑制剤が記載されている。更に、特許文献３には、カキ殻を６５０℃以上で焼成して得た平均粒径１０μｍ以下の粉体からなる減ウイルス剤が記載されている。
これら貝殻の焼成物の抗菌抗ウイルス効果の作用・原理については定説がなく、いくつかの説明がなされているが、それらの内容を大別すると２つに集約される。一つは、焼成によって貝殻中の炭酸カルシウムが酸化カルシウムと炭酸ガスになり、得られた酸化カルシウムが水と接触することで一部が水酸化カルシウムとなって、そのアルカリ性のために抗菌効果を示すというものである（例えば、特許文献４及び非特許文献１）。この作用を勘案して焼成を行う場合、炭酸カルシウムの酸化カルシウムへの酸化には比較的高温が要求される。
もう一つは、抗菌作用には貝殻の焼成物中のスーパーオキシドやＯＨラジカル等の活性酸素種が関与しているというものである。これは、特許文献１のように、焼成を不活性ガス雰囲気中で行った方が、抗菌抗ウイルス効果がより効果的であった等、先の酸化カルシウムのアルカリ性のみでは実際の抗菌抗ウイルス効果の差を説明できない場合が多いことから提唱されているものである（例えば、特許文献１、２及び非特許文献２）。
更に、特許文献５には、活性酸素種の発生のためには、貝殻の焼成物中のケイ素、鉄、マンガン等の存在が重要で、また、貝殻の焼成物は酸化カルシウムと炭酸カルシウムの混合物となっている方が良く、そのため焼成条件は特定の範囲のものが良いとされている。
一方、貝殻の焼成物の粒径については、平均粒径でμｍオーダーのものが殆どである。例えば、特許文献１には平均粒径が１〜５０μｍである抗菌剤が記載され、特許文献２には平均粒径が１０μｍ以下の細菌抑制剤が記載されている。ここで、平均粒径の上限値については、特許文献２のように何々μｍ以下という表現で記載されているものが殆どで、この場合、文言上はｎｍオーダーの粒子をも含むように読めるが、実際のデータはμｍオーダーの粒子について記載されているに過ぎない。
また、平均粒径がμｍオーダーのものでも、そこには直径１００ｎｍ以下の粒子が混在していたことは考えられる。しかしながら、積極的に平均粒径が１００ｎｍ以下の粒子で構成された貝殻の焼成物を含有する抗菌抗ウイルス剤は報告されていない。更に、平均粒径１００ｎｍ以下にすべく意識した粉砕工程によって粒径分布を制御した貝殻の焼成物を含有する抗菌抗ウイルス剤は報告されていない。その理由は、ｎｍオーダーの粒子にまで粉砕するとなると、超微粒子特有の製造上の困難性が増大することに加えて、容器への付着性等のハンドリング上の問題や品質の維持が難しい等の多くの問題が存在するためと考えられる。
また、ｎｍオーダーの粒子の場合は、一次粒子で存在することは難しく、多くは凝集して二次粒子を形成して存在する。そのため、単に粒径といった場合、その主体が一次粒子であるのか、一次粒子が凝集した二次粒子であるのかが問題となるが、公知の例ではその主体についての明確な記載は認められておらず、そこまで粒子を制御して製造された貝殻の焼成物はなかった。すなわち、一次粒子の平均粒径まで制御されてなるｎｍオーダーの粒子の貝殻の焼成物は知られていなかった。
一方、種々の製品に含有させて使用でき、種々の用途に用いられている「抗菌抗ウイルス効果を有するもの」として次亜塩素酸ナトリウムがあるが、それは人体に対する安全性が低く、刺激臭があり、食材の栄養価を減らし、有害有機塩素化合物発生の原因になる等、問題点が多い。
従って、その代替ともなる、安全性が極めて高く、無臭であり、大量に使用しても環境負荷が小さく、種々の用途・製品に含有させて使用できる、抗菌抗ウイルス効果を有するものがますます要望されるようになってきているが、未だ実現できていなかった。
特許第３４２０１２９号公報 特開２００２−２５５７１４号公報 特開２００１−２２６２１０号公報 特開２００６−１９９７０５号公報 特開２００５−２９８５１９号公報 特開２００１−２７８７１２号公報 ＷＯ２００５−０１３６９５ ホタテ貝殻焼成粉末の細菌発育抑制要因について 青森県環境保健センター研究報告 13 1-4(2002) 加熱処理した貝殻粉末の抗菌活性を応用した微生物制御 食品微生物学会雑誌20 No.1 1-7(2003) 抗ウイルス作用を有するドロマイトを加工した新素材の応用開発産学官連携ジャーナル Vol.2 No.9 22-24 (2006)
本発明は上記背景技術に鑑みてなされたものであり、その課題は、安全性が極めて高く、無臭であり、環境負荷が小さく、食材の鮮度を保ち、燃焼廃棄等によって有害な物質が生成することがなく、種々の製品に含有させて種々の用途に使用できる、抗菌抗ウイルス効果の高い抗菌抗ウイルス剤を提供することにある。
また、貝殻の焼成物の粉砕方法を検討し、一次粒子の平均粒径が制御された超微粒子を製造して、結果としてｎｍオーダーの大きさを有する貝殻の焼成物の超微粒子を含有する「抗菌抗ウイルス効果の高い抗菌抗ウイルス剤」を提供することにある。
本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、貝殻の焼成物の粉砕法に工夫を加えることによって、一次粒子の粒径をｎｍオーダーの大きさに制御でき、特に貝殻の焼成物では、粒径分布もシャープにでき、粒子形状も均一な粒子を再現性良く得ることができることが分かった。そして、貝殻の焼成物を超微粉砕して、その一次粒子の大きさを特定の範囲に制御することによって、貝殻の焼成物が有する抗菌抗ウイルス作用が極めて増大することを見出して、本発明を完成するに至った。
また、先の超微粒子の使用方法を検討した結果、上記超微粉砕によって得られた超微粒子の懸濁液をそのまま使用したり、分散剤やｐＨ緩衝剤を含まない状態で使用したりした場合に、更に良好な分散性や抗菌抗ウイルス効果を発揮できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、貝殻を焼成し超微粉砕してなる超微粒子であって、その一次粒子の短軸方向の個数平均長さ（ａ）が１０ｎｍ〜１００ｎｍであることを特徴とする抗菌抗ウイルス剤を提供するものである。更に、一次粒子の長軸方向の個数平均長さ（ｂ）が４０ｎｍ〜２００ｎｍである上記の抗菌抗ウイルス剤を提供するものである。
また本発明は、貝殻を焼成し超微粉砕してなる超微粒子であって、その一次粒子が一定の粒径分布を有するように制御されて製造されたものである上記の抗菌抗ウイルス剤を提供するものである。
また本発明は、貝殻を予備粉砕した後に焼成し、次いで、９０％体積粒径が３０μｍ以下になるように分級したものを、体積平均粒径が０．５μｍ〜１０μｍの範囲になるように微粉砕し、その後更に、湿式法によって超微粉砕して製造されたものであることを特徴とする上記の抗菌抗ウイルス剤を提供するものである。
また本発明は、上記の抗菌抗ウイルス剤が懸濁されてなることを特徴とする抗菌抗ウイルス剤懸濁液を提供するものである。
また本発明は、上記の抗菌抗ウイルス剤や上記の抗菌抗ウイルス剤懸濁液を使用する方法であって、湿式法によって超微粉砕して得られた分散液の懸濁状態を実質的に保持しながら使用に供することを特徴とする抗菌抗ウイルス剤の使用方法を提供するものである。
本発明によれば、天然物を原料にしているので安全性が極めて高く、無臭であり、大量に使用しても環境負荷が小さく、食品や飼料に配合した場合にそれらの鮮度を保ち、調理器具を傷めず、次亜塩素酸塩のように塩素を含有していないため、燃焼廃棄しても有害な塩素含有有機化合物が生成することがなく、有害化学物質を減少させ、繊維加工品、消毒剤、医薬品・医薬部外品、飼料等の種々の製品に含有させて種々の用途に使用できる抗菌抗ウイルス剤懸濁液を提供できる。
本発明の貝殻を焼成し超微粉砕してなる超微粒子は、従来のものに比較して、より小さく均一で狭い粒径分布を有する一次粒子を有するので、従来のものに比べて優れた抗菌抗ウイルス効果を奏することができる。
また、従来から使用されてきた例えば次亜塩素酸塩等の代替ともなり得る、抗菌抗ウイルス効果の高い抗菌抗ウイルス剤とその抗菌抗ウイルス剤の使用方法を提供することができる。
また、本発明の抗菌抗ウイルス剤は粒径が制御されているため、種々の製品に含有させて種々の用途に使用する場合、かかる製品の製造ロット間の品質のばらつきをなくすことが可能である。
本発明の抗菌抗ウイルス剤であって、一次粒子がほぼ球状の超微粒子ＡのＳＥＭ写真（１０万倍）を示す図である（製造例１）。 一次粒子がほぼ球状の超微粒子Ａの、短軸方向の長さ（ａ）と長軸方向の長さ（ｂ）（等しいので区別せず）の個数分布を示す図である（製造例１）。 本発明の抗菌抗ウイルス剤であって、一次粒子が棒状の超微粒子ＢのＳＥＭ写真（２０万倍）を示す図である（製造例２）。 一次粒子が棒状の超微粒子Ｂの、短軸方向の長さ（ａ）の個数分布と長軸方向の長さ（ｂ）の個数分布である（製造例２）。（Ａ）：短軸方向の長さ（ａ）（右側のグラフは横軸を細分化しただけである）、（Ｂ）：長軸方向の長さ（ｂ） 微粒子ａの体積粒径分布を示す図である（比較製造例１）。 微粒子ａの個数粒径分布を示す図である（比較製造例１）。 微粒子ｂのＳＥＭ写真（１２５００倍）を示す図である（比較製造例２）。 インフルエンザウイルス液に、懸濁液試料を０．１％となるように添加したときの、上清のＨＡ抗原価の接触時間による変化を示す図である（評価例２）。 −□−：微粒子ａ、−○−：微粒子ｂ、−△−：超微粒子Ａ インフルエンザウイルス液に対し、懸濁液試料を添加して２分後に遠心し上清のＨＡ抗原価を測定したときの、ＨＡ抗原価の懸濁液試料濃度依存性を示す図である（評価例２）。 −□−：微粒子ａ、−●−：微粒子ｂ、−△−：超微粒子Ａ
以下、本発明について説明するが、本発明は以下の具体的形態に限定されるものではなく、本発明の技術的範囲内で任意に変形することができる。
本発明の抗菌抗ウイルス剤は、貝殻を予備粉砕後に焼成処理し、その後、粉砕工程を経て得られる、一次粒子がｎｍオーダーの超微粒子である。すなわち、本発明の抗菌抗ウイルス剤は、貝殻を焼成し超微粉砕してなる超微粒子であって、その一次粒子の短軸方向の個数平均長さ（ａ）が１０ｎｍ〜１００ｎｍであることを特徴とする。
本発明で使用する貝殻は、一定の結晶構造を有する炭酸カルシウムを豊富に含む貝殻であれば特に制限はされないが、大量に入手が可能なものが好ましく、ホタテガイ、ホッキガイ、カキ等の貝殻を挙げることができる。中でもホタテガイは、最も生産量が多いこと、その成分の９８％以上が規則正しい結晶構造を持つ炭酸カルシウムであること、白色度が高いこと、生産量が多いことから野積み期間の長いものが多くその間にタンパク質等の各種付着物が浄化されるので不純物の含有が少ないこと、ホタテガイの貝殻の炭酸カルシウム結晶については、斜方晶系であるため、焼成前の粉砕物は石灰石のようなセメント化を起こさない等の多くの利点を有することから、本発明に好適に用いることができる。
本発明の抗菌抗ウイルス剤は、その一次粒子の短軸方向の個数平均長さ（ａ）が１０ｎｍ〜１００ｎｍである。好ましくは１５〜９０ｎｍ、特に好ましくは２０〜８０ｎｍである。一次粒子の短軸方向の個数平均長さ（ａ）が小さ過ぎる場合は、粉砕に時間やコストがかかり過ぎたり、凝集し易く扱いにくかったりする場合がある。一方、大き過ぎる場合は、十分な抗菌抗ウイルス効果が得られない場合がある。上記一次粒子の形状は特に限定はなく針状から球状まであらゆる形状が可能であるが、形状にかかわらず短軸方向の個数平均長さ（ａ）と抗菌抗ウイルス効果に相関があり、一次粒子の短軸方向の個数平均長さ（ａ）が上記範囲に入っていると、高い抗菌抗ウイルス効果が得られる。
本発明の抗菌抗ウイルス剤は、その一次粒子の長軸方向の個数平均長さ（ｂ）が４０ｎｍ〜２００ｎｍであることが好ましい。より好ましくは４５〜１５０ｎｍ、特に好ましくは５０〜１２０ｎｍである。一次粒子の長軸方向の個数平均長さ（ｂ）が小さ過ぎる場合は、粉砕に時間やコストがかかり過ぎたり、凝集し易く扱いにくかったりする場合がある。一方、大き過ぎる場合は、十分な抗菌抗ウイルス効果が得られない場合がある。
本発明において、一次粒子の短軸方向の個数平均長さ（ａ）と長軸方向の個数平均長さ（ｂ）は、１０万倍から３０万倍で撮影した走査型電子顕微鏡（以下、「ＳＥＭ」と略記する）写真をもとに、そこに撮影された一次粒子を無作為に２０個以上選択し、その長軸方向の長さと短軸方向の長さを測定して、それぞれの相加平均をとることによって得られる。光散乱方式では、一次粒子が測定光の波長よりオーダー的に小さいため測定ができない。一次粒子が棒状であり斜めに撮影されている場合には、目視でその傾斜角を特定して、測定された投影長さを傾斜角の余弦（ｃｏｓ）で割って、実際の超微粒子の「一次粒子の長軸方向の長さ」に換算する。
本発明において、貝殻を焼成し超微粉砕してなる一次粒子の形状は特に限定はなく、針状、棒状、俵状、球状等あらゆる形状が可能である。図１と図２はほぼ球状の一次粒子を有する抗菌抗ウイルス剤の例を示し、図３と図４は棒状の一次粒子を有する抗菌抗ウイルス剤の例を示すが、これらは何れも、従来の超微粉砕されていない又は一次粒子の形状が制御されていない抗菌抗ウイルス剤と比較して、極めて高い抗菌抗ウイルス効果を示す。ほぼ球状の場合、すなわち、長軸方向の長さと短軸方向の長さにあまり相違がない場合であっても、粒子の中で最も長い「差し渡し長さ」を「長軸方向の長さ」と定義し、それに直角方向の短い方の「差し渡し長さ」を「短軸方向の長さ」と定義する。
本発明の抗菌抗ウイルス剤は、一次粒子の短軸方向の長さがａ／２〜２ａの範囲内に入っている超微粒子の個数が、全体の５０個数％以上であることが好ましく、６０個数％以上であることがより好ましく、７０個数％以上であることが特に好ましく、８０個数％以上であることが更に好ましく、９０個数％以上であることが最も好ましい。ここで「ａ」は、一次粒子の短軸方向の個数平均長さを示す。
また、本発明の抗菌抗ウイルス剤は、一次粒子の長軸方向の長さがｂ／２〜２ｂの範囲内に入っている超微粒子の個数が、全体の５０個数％以上であることが好ましく、６０個数％以上であることがより好ましく、７０個数％以上であることが特に好ましく、８０個数％以上であることが更に好ましく、９０個数％以上であることが最も好ましい。ここで「ｂ」は、一次粒子の長軸方向の個数平均長さを示す。
「ａ／２〜２ａの範囲内」又は「ｂ／２〜２ｂの範囲内」に入っている超微粒子の個数が一定値以上であることは、粒径分布がシャープに制御されていることを示す。粒径分布は、上記と同様にＳＥＭ写真をもとに、そこに撮影された一次粒子を無作為に２０個以上選択し、その長軸方向の長さと短軸方向の長さをそれぞれ１個ずつ測定し、集計することによって得られる。上記範囲内に入っている超微粒子の個数を極めて多くし過ぎるようにすると、粉砕や分級に時間やコストがかかり過ぎたり、凝集し易く扱いにくくなったりする場合がある。一方、少な過ぎる場合（粒径分布がブロードの場合）は、十分な抗菌抗ウイルス効果が得られなかったり、本発明の抗菌抗ウイルス剤を使用した製品の製造ロット間の品質のばらつきが大きくなったりする場合がある。
図１はほぼ球形の一次粒子を示しているが、その一次粒子の「短軸方向の個数平均長さ（ａ）」及び「長軸方向の個数平均長さ（ｂ）」は何れも７０ｎｍである。また、図２から分かるように、ａ／２〜２ａの範囲及びｂ／２〜２ｂの範囲に入っている超微粒子の個数は全体の９９％である。このような球形の一次粒子の場合、ａとｂは、そのような長さに調整し易いこともあり、５０ｎｍ〜１００ｎｍが好ましく、６０ｎｍ〜９０ｎｍが特に好ましい。
また、図３は棒状粒子を示しているが、その一次粒子の「短軸方向の個数平均長さ（ａ）」は２５ｎｍであり、「長軸方向の個数平均長さ（ｂ）」は５０ｎｍである。また、図４から分かるように、ａ／２〜２ａの範囲に入っている超微粒子の個数は全体の１００％であり、ｂ／２〜２ｂの範囲に入っている超微粒子の個数は全体の９８％である。このような棒状粒子の場合、ａは、そのような長さに調整し易いこともあり、１０ｎｍ〜４０ｎｍが好ましく、１５ｎｍ〜３０ｎｍが特に好ましい。また、ｂは、そのような長さになり易いこともあり、４０ｎｍ〜１８０ｎｍが好ましく、４５ｎｍ〜１５０ｎｍが特に好ましい。
本発明の抗菌抗ウイルス剤は、超微粒子であって、その一次粒子が一定の粒径分布を有するように制御されて製造されたものであることが好ましい。「制御されて」とは、粉砕装置、粉砕方法、分散時間等の粉砕条件を、一次粒子の粒径分布に着目して設定することをいう。
本発明の抗菌抗ウイルス剤は、その一次粒子の短軸方向の個数平均長さ（ａ）が限定されているが、一次粒子が集合してなる二次粒子の平均粒径については特に限定はない。抗菌抗ウイルス効果には１次粒子の大きさが関係しているからだと考えられる。ただ、二次粒子に関しては、通常その個数平均粒径は１５０ｎｍ〜５０００ｎｍ（５μｍ）であり、好ましくは２００ｎｍ〜３０００ｎｍ（３μｍ）であり、より好ましくは３００ｎｍ〜１０００ｎｍ（１μｍ）である。また、二次粒子の体積平均粒径も特に限定はなく、通常３００ｎｍ〜２００００ｎｍ（２０μｍ）であり、好ましくは４００ｎｍ〜５０００ｎｍ（５μｍ）であり、より好ましくは５００ｎｍ〜２０００ｎｍ（２μｍ）である。二次粒子の平均粒径は光散乱法で測定され、そのように測定された値で定義される。
本発明の抗菌抗ウイルス剤は、粉体として利用に供してもよく、水、有機溶媒等の分散媒に懸濁状態で利用に供してもよい。粉体の場合は、上記二次粒子が更に凝集して凝集粒子を形成していても本発明の抗菌抗ウイルス効果が得られる。また、懸濁状態の場合は、貝殻を焼成し超微粉砕してなる超微粒子が湿式法によって得られたもののときは、超微粉砕して製造された分散液の懸濁状態を実質的に保持しながら使用に供することが、本発明の抗菌抗ウイルス剤の使用方法として好ましい。その際の二次粒子の平均粒径については特に限定はないが上記範囲が好ましい。
本発明の抗菌抗ウイルス剤は、一次粒子が特定の大きさをしたｎｍオーダーの超微粒子であるため、それを製造するためには、以下に示すような特定の製造工程を採ることが好ましい。本発明の抗菌抗ウイルス剤は、超微粒子であって、その一次粒子が一定の粒径分布を有するように、以下のように制御されて製造されたものであることが好ましい。
貝殻は、そのまま焼成してもよいが、まず数ｍｍ程度の粒径になるまで予備粉砕した後に焼成処理を行うことが好ましい。焼成前に貝殻を数ｍｍ程度の粒状にした場合、貝殻の粒子の焼成時の加熱効率が向上し、焼成の目的の一つである炭酸カルシウムから酸化カルシウムへの変換が粉末内部に至るまでスムーズに進行する。また、焼成後に多孔質構造で空孔の多い粒子が形成され、その結果容易に崩れ易い状態となり、取り出しや移送等に伴って簡単に解砕され、その後の工程である超微粉砕又は微粉砕に供給されるに十分な小ささの粒子となり易い。
予備粉砕の方法としては特に限定はないが、人力で潰したり、クラッシャー、ハンマーミル等を用いて行う方法が好ましい。
本発明においては焼成することが必須である。本発明における「焼成」とは、加熱により貝殻の成分である炭酸カルシウムの少なくとも一部を酸化カルシウムにする処理である。なお、焼成で得られるものを、以下、「焼成物」ということがある。
本発明における焼成方法や焼成条件としては特に限定されるものではないが、焼成温度については、好ましくは６００℃〜１４００℃、より好ましくは７００℃〜１３００℃、特に好ましくは８００℃〜１２００℃、最も好ましくは１０００℃〜１１００℃である。焼成時間は焼成条件にも依存し特に限定はないが、好ましくは３０分〜１５時間、より好ましくは１時間〜１０時間、特に好ましくは１．５時間〜６時間、最も好ましくは２時間〜４時間である。焼成温度が高過ぎたり焼成時間が長過ぎたりすると、ガラス化する場合があり、また、その必要性がなくコスト的に不利となる場合もある。一方、焼成温度が低過ぎたり焼成時間が短過ぎたりすると、貝殻の成分である炭酸カルシウムから酸化カルシウムが十分に生成されない場合があり、本発明の抗ウイルス効果が発揮できなかったり、また、その後に粉砕をする場合、粉砕が十分にできず、所定の平均粒径のものが得られ難くなったりする場合がある。
焼成時の雰囲気は、空気中、窒素等の不活性気体中、真空中等何れでもよく特に限定はないが、空気中で焼成することが貝殻中の炭酸カルシウムが酸化カルシウムに変換し易い点で好ましい。
また、上記焼成条件で焼成を行った粒子は、抗菌抗ウイルス効果に関し、他の焼成条件で焼成を行ったものに比べて特に良好な結果を与える。かかる焼成条件は、後の粉砕工程への影響や、粒子の表面状態、結晶構造の変化等への影響等が、抗菌抗ウイルス効果に関係しているからだと考えられる。
焼成後の粒子は、そのまま超微粉砕してもよく、また、そのまま「超微粉砕に先立つ微粉砕」をしてもよいが、それら粉砕工程に入る前に、９０％体積粒径が３０μｍ以下になるように分級されていることが、その後の粉砕を効率よく進行させ、その後の粉砕で粒径分布がシャープなものを得たりする等のために好ましい。上記したように、焼成後の粒子は容易に崩れるため、積極的に分級工程を設けなくても９０％体積粒径が３０μｍ以下になっている場合がある。その場合にも、かかる焼成後の粒子は、「９０％体積粒径が３０μｍ以下になるように分級した」粒子といえる。
粉砕工程に入る前に、９０％体積粒径が３０μｍ以下になるように分級されていることが好ましいが、より好ましくは２０μｍ以下、特に好ましくは１５μｍ以下である。また、体積平均粒径は２０μｍ以下にしておくことが好ましく、１５μｍ以下がより好ましく、１０μｍ以下が特に好ましい。ここで、粒子の粒径は、レーザー回析・散乱光式の粒度分布測定装置であるマイクロトラック粒度分布測定装置（日機装社製）を用いて、常法に従って得られたものとして定義される。
上記したように分級工程は設けても設けなくてもよいが、設ける場合の分級方法は特に限定はなく、大きな粒子を観察してそれを取り除く方法、ふるい分けする方法、容器の振動で分別する方法等が挙げられる。このうち、ふるい分けする方法が、確実に粗大粒子を除ける点で好ましい。
本発明においては粉砕することが必須である。本発明における「粉砕」とは、平均粒径を小さくすることをいい、粉砕は１回だけでもまた２回以上でもよいが、２回以上に分けて段階的に粒径を小さくしていくことが、効率よく小さくできること、シャープな粒径分布を得やすいこと等の点で好ましい。２回以上粉砕する場合、最終の粉砕を「超微粉砕」といい、その前の粉砕（最終でない粉砕）を「微粉砕」という。また、粉砕されてできたものを、それぞれ「超微粒子」、「微粒子」という。
焼成後、後述する湿式ビーズミル法等による超微粉砕を行うこともでき、粉砕工程が１段階でも一次粒子がｎｍオーダーである本発明の抗菌抗ウイルス剤を得ることは可能である。しかしながら、より小さくより均一な一次粒子からなる抗菌抗ウイルス剤を安定的に得るためには、まず微粉砕工程で粒子を特定の粒径範囲に整えた上で、湿式法等による超微細粉砕を行うことがより好ましい。すなわち、少なくとも、まず体積平均粒径が０．１μｍ〜３０μｍの範囲になるように微粉砕し、その後更に、前記した粒径や粒子形状になるまで最終的に超微粉砕することが特に好ましい。
最初の上記「微粉砕」は、体積平均粒径が０．５μｍ〜１０μｍの範囲になるように行うことがより好ましく、０．７μｍ〜８μｍの範囲になるように行うことが特に好ましく、１μｍ〜５μｍの範囲になるように行うことが更に好ましい。微粉砕工程でこの範囲にまで体積平均粒径を小さくしておくことによって、最終的に超微粉砕工程で前記した粒径や粒子形状に粉砕し易くなる。
ここで、「体積平均粒径」は、レーザー回析・散乱光式の粒度分布測定装置であるＣＩＬＡＳ社製、レーザーパーティクルサイズアナライザーＣＩＬＡＳ９２０によって測定され、そのように測定した体積平均粒径で定義される。
微粉砕の方法は、目的とする粒径を有する粒子が得られる方法であれば特に限定されず、乾式法でも湿式法でもよい。乾式法としては、例えば、乾式のボールミル、ビーズミル、ジェットミル、クラッシャー等の乾式粉砕機を用いる方法が挙げられる。また、乾式法としては、例えば、湿式のボールミル、ビーズミル、三本ロール、プラネタリーミキサー、アルティマイザー（伊藤忠産機社製）等の湿式粉砕機を用いる方法が挙げられる。
このうち、乾式法によるものが、その後の超微粉砕のために分散媒置換等の処理が不要である点、粒度分布が比較的シャープな粒径の微粒子が得られる点等、その後の超微粉砕を考慮してそれに好適であるために好ましい。中でもジェットミルによる方法が、上記と同様の点、微粒子の回収率が高い点、粉砕時の熱の発生が少ない点等から特に好ましい。微粉砕の際の処理時間は得られる粒子の粒径を確認することで適宜設定することができる。
本発明の抗菌抗ウイルス剤は貝殻を焼成し超微粉砕してなる超微粒子であって、その一次粒子が一定の粒径分布を有するように制御されて製造されたものである。本発明の抗菌抗ウイルス剤は微粉砕した後、更に最終的に超微粉砕して製造されたものであることが好ましい。超微粉砕は湿式法でも乾式法でもよいが、前記した粒径と粒子形状を有するものが得られる点で湿式法が好ましい。中でも、湿式のビーズミルによる方法が、前記した粒径、粒径分布、粒子形状等を有する超微粒子が得られる点、高粘度を得るため高分子を用いる必要がない点、その他添加剤を必要としない点、水中で粉砕が可能である点等から特に好ましい。
湿式ビーズミルにおけるビーズ径は特に限定はないが、０．０５ｍｍ〜０．５ｍｍの範囲内から選ばれるビーズ径を有するビーズを用いることが好ましい。特に好ましくは、０．１ｍｍ〜０．４ｍｍの範囲内から選ばれるビーズ径を有するビーズである。ビーズ径が大き過ぎると、粒径を小さくできない場合があり、一方、小さ過ぎると効率よく粉砕できない場合があり、何れにしても、前記した粒径分布、粒子形状等を有する超微粒子が得られ難い場合がある。
ビーズの材質は特に限定はなく、通常の湿式ビーズミルに通常用いられるものが用いられる。例えば、鋼、ジルコニア、シリカ、ステンレス、ガラス等が挙げられる。
湿式のビーズミルによって行われる超微粉砕によって、一次粒子の粉砕が十分に進行し、より小さく均一な一次粒子を得ることができる。その結果、目的の一次粒子の粒径がｎｍオーダーまで効果的に超微粉砕され、しかも粒度分布が狭い範囲に均質化された抗菌抗ウイルス剤とすることができる。
以下に限定されるものではないが、参考として湿式ビーズミル法の好ましい実施態様の一例を挙げると、懸濁液の濃度としては２〜２５質量％（特に好ましくは３〜２０質量％）；分散媒は水、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１，３ブタンジオール、プロピレングリコール、グリセリン等又はそれらの混合物；分散メディアはジルコニアビーズ又はシリカビーズ；処理時間は３０分〜３０時間（より好ましくは１時間〜２０時間、特に好ましくは２時間〜１０時間）；ビーズ充填率８０〜１２０％（好ましくは約１００％）；例えば仕込み量５ｋｇの場合には、回転周速１〜５０ｍ／秒（好ましくは３〜１５ｍ／秒）；回転数１００〜２０００ｒｐｍ（好ましくは４００〜１２００ｒｐｍ）である。回転周速と回転数については、超微粉砕する量によって、上記範囲を調節することが好ましい。
以上の工程を経て得られた本発明の抗菌抗ウイルス剤を構成する、「一次粒子の大きさが限定されたｎｍオーダーの超微粒子」は、従来なかった均一な粒径分布と均一な粒子形状を有していることはＳＥＭ写真等によって確認することができる。つまり、本発明の抗菌抗ウイルス剤は、例えば非特許文献３の非常にブロードな粒度分布を持つ微細粉末とは異なり、ほぼ球形粒子（図１、３）であっても棒状粒子（図２、４）であっても、均一な粒径と均一な粒子形状を有する一次粒子からなる抗菌抗ウイルス剤となっていることが図１及び図３のＳＥＭ写真、図２及び図４の粒径分布から確認できる。
粒径、粒子形状及び粒径分布は、上記した超微粉砕の条件の他、特に、各回転数での時間の制御、超微粉砕に際し途中で追加する水の量、回転周速等によってもコントロールする。
本発明の抗菌抗ウイルス剤は、粉体としても使用できるし、分散媒に分散された分散液としても使用できる。
分散液としても使用する場合、本発明の抗菌抗ウイルス剤はその性状から、基本的性質として界面活性剤等の分散剤を用いなくとも分散性を維持できるという特徴を有している。従って、本発明の抗菌抗ウイルス剤が懸濁されてなる抗菌抗ウイルス剤懸濁液では、分散剤を配合することなく用いることができるので、本発明の抗菌抗ウイルス剤の種々の用途を勘案すると、分散剤を実質的に含有していないことが好ましい。
本発明の抗菌抗ウイルス剤が懸濁されてなる抗菌抗ウイルス剤懸濁液には、懸濁液中にｐＨ緩衝作用を有する剤が実質的に含有されていないことが、抗菌抗ウイルス作用を効果的に発揮させる上で好ましい。例えば、０．１５質量％懸濁液の分散媒として生理食塩水を用いた場合とＰＢＳを用いた場合の大腸菌に対する作用、インフルエンザウイルスＡ型ＰＲ８株に対する作用を比較した結果、どちらの場合も生理食塩水に懸濁した場合の方が良好な抗大腸菌、抗インフルエンザウイルスＡ型ＰＲ８株作用を示した。この際の懸濁液上清のｐＨはほとんど変わらないことが確認されており（例えば、生理食塩水ｐＨ１２．７６、ＰＢＳｐＨ１２．７８）、単純な緩衝作用による影響でないことが確認されているが、懸濁液にｐＨ緩衝剤を用いない方が好ましいことが分かる。
上記懸濁液中の超微粒子の濃度は、対象とする菌種や適用時の目的、その目的に関連して適用時間や適用時の使用状態等で変わってくるが、懸濁液全体に対して０．０００１質量％〜２０質量％が好ましく、０．００１質量％〜１０質量％がより好ましく、０．０１質量％〜５質量％が特に好ましい。菌やウイルスとの接触時間を長くとれる場合は低濃度で用い、医療用等の殺菌消毒剤として用いる場合等、できるだけ短時間で多くの菌やウイルスに対する効果が求められる場合は、より高濃度で用いられる。
本発明の抗菌抗ウイルス剤が懸濁されてなる抗菌抗ウイルス剤懸濁液は、前記超微粉砕されて得られた分散液を、要すれば希釈してその分散状態のまま使用することが、良好な分散状態を維持しつつ使用できる点で好ましい。一旦粉体にしたり、分散媒置換等をした場合には、良好な分散状態に戻せなかったり、抗菌抗ウイルス効果が十分に得られない場合がある。本発明の抗菌抗ウイルス剤の使用方法としては、湿式法によって超微粉砕して得られた前記分散液の懸濁状態を実質的に保持しながら使用に供することが好ましい。
本発明の抗菌抗ウイルス剤が適用される菌種については、本発明の抗菌抗ウイルス剤が菌の特定の部分を攻撃等することによって抗菌性を呈しているものではないため、特に制限なく用いることができる。ただし、各種の菌に対する検討では、抗菌性に関して菌種によって感受性に差がある。例えば、大腸菌、サルモネラ菌等では、感受性が非常に強く、次いで緑膿菌、黄色ブドウ菌の順で感受性は低下する。
本発明の抗菌抗ウイルス剤が適用されるウイルスも、適用菌種同様にエンベロープの有無等の性状による制限等、特定のウイルスに限定されるものではない。例えば、マイオウイルス科（Ｍｙｏｖｉｒｉｄａｅ）、サイフォウイルス科（Ｓｉｐｈｏｖｉｒｉｄａ）、ポドウイルス科（Ｐｏｄｏｖｉｒｉｄａｅ）、アデノウイルス科（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）、ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、パポーバウイルス科（Ｐａｐｏｖａｖｉｒｉｄａｅ）、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）、イノウイルス科（Ｉｎｏｖｉｒｉｄａｅ）、ミクロウイルス科（Ｍｉｃｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、パルボウイルス科（Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ）、レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、コロナウイルス科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、トガウイルス科（Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ）、カリシウイルス科（Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ）、へペウイルス科（Ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ）、フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）、ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）、アレナウイルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）、レトロウイルス科（Ｌｅｎｔｉｖｉｒｉｎａｅ）、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）、カリモウイルス科（Ｃａｕｌｉｍｏｖｉｒｉｄａｅ）等が考えられる。
本発明の抗菌抗ウイルス剤は、上記何れの科に属するウイルスでも適用することができるが、中でも、パラミクソウイルス科の麻疹ウイルス、オルトミクソウイルス科のインフルエンザウイルス、コロナウイルス科のＳＡＲＳコロナウイルス、カリシウイルス科のノロウイルス等に対して適用されることが特に好適である。かかるウイルスによる新興感染症、人畜共通感染症、新型ウイルス感染症に対して本剤を用いることは、現在有効な治療薬の少ないこれらの感染症の蔓延を予防することができるという点で特に好ましい。
先のウイルスの内、特筆すべきことは、エンベロープを有さず親油性でないカリシウイルス科のノロウイルスに対して、短時間での処理でその感染価を大幅に減じることができることである（実施例２：ノロウイルスの代替としてのネコカリシウイルスのデータ参照）。エンベロープを有さず親油性でないウイルスは、各種の不活化条件に対して抵抗性の強いことが知られており、例えば１０５個のノロウイルス（ネコカリシウイルスで代替）は５６℃、３分間の処理では全く不活化されず、最終濃度１０００ｐｐｍ（０．１質量％）の次亜塩素酸ナトリウム液で１分間の処理でも感染価が１／３００程度の低下にとどまる場合があることが報告されている［J.C.Doultree et al:Inactivation of Feline Calicivirus, a Norwalk Virus Surrogate, Journal of Hospital Infection（1999)41:51〜57］。
以上に対して、本発明の「一次粒子の短軸方向の個数平均長さ（ａ）が１０ｎｍ〜１００ｎｍである超微粒子」は、４×１０６個のネコカリシウイルスの感染価を、最終濃度０．５質量％３０秒間の処理で１／５０００に、１分間の処理で１／１００００に低下させるという顕著な効果を示すことが確認されている（実施例２）。ちなみに、次亜塩素酸ナトリウム１０００ｐｐｍ溶液は、市販のブリーチ液の１／５０の濃度に該当し、高濃度で人体に対しても刺激性や毒性の強いものである。これに対し、本発明品の抗菌抗ウイルス剤の０．５質量％懸濁液は、細胞毒性も少なく安全性の高いものである。
本発明の抗菌抗ウイルス剤は、各種の材料に含有させて、各種抗菌抗ウイルス材として使用に供される。かかる抗菌抗ウイルス材としては、本発明の抗菌抗ウイルス剤を含有すれば、固体であっても、液体であっても、また、それらの混合、複合であってもよい。
かかる抗菌抗ウイルス材としては、ブタ、ウシ、ヒツジ等の家畜類の飼料；ニワトリ、ガチョウ、アヒル等の家禽類の飼料；エアコンディショナー、空気清浄機、掃除機等のフィルター；家庭用、医療用、作業用等のマスク；接着剤；床拭き材、壁拭き材等の拭き材；消臭材；キッチン用部材；水虫治療薬、うがい薬、褥瘡の感染予防剤等の薬剤；不織布、糸、織布、壁材等の部材等が好ましいものとして挙げられる。
例えば、本発明の抗菌抗ウイルス剤を含有するフィルターであれば、このフィルターに接触した菌やインフルエンザウイルス等のウイルスの感染力を減弱させることができる。これにより、例えばエアコンディショナー等に使用すれば、各種の菌やインフルエンザウイルス等の感染を防ぐことができる。
また、本発明の抗菌抗ウイルス剤を飼料に含有させれば、菌やウイルスによる感染を防止し、発育促進効果がある。飼料に用いる場合は、特に制限されないが、本発明の抗菌抗ウイルス剤の粉末をそのまま飼料に混合する方法や、本発明の抗菌抗ウイルス剤の懸濁液を飼料と混ぜ合わせる方法等が用いられる。本発明の抗菌抗ウイルス剤を飼料に含有させる場合、飼料１００質量部に対して、本発明の抗菌抗ウイルス剤を超微粒子換算で、０．００５質量部〜０．５質量部含有させることが好ましく、０．０５質量部〜０．３質量部混合することが特に好ましい。含有量が少な過ぎると、抗菌抗ウイルス効果が得られない場合があり、多過ぎると、それ以上の効果がでなかったり、細胞毒性が生じたり、環境を汚染したりする場合がある。
抗菌抗ウイルス剤を含有する液体として用いる場合では、床拭き剤等の拭き材等に用いるだけではなく、菌やウイルスに感染するのを予防するために、動物に飼料として摂取させることも可能である。本剤は乳酸菌等の有益な菌には影響しないので、ペットや、ブタ、ウシ、ニワトリ、ヒツジ等の家畜に継続して飲ませ続けることで、有益な菌を殺さずに、有害な菌やウイルスを不活性化させ、ペットや家畜はもとより、人の健康も守ることが可能である。
本発明の抗菌抗ウイルス剤が優れた抗菌抗ウイルス効果を示す作用・原理は明らかではなく、また本発明はかかる作用・原理の範囲に限定されるわけではないが、以下のことが考えられる。すなわち、前記した通り、活性酸素種が抗菌抗ウイルス効果に関係しているとすると、活性酸素種は寿命が短いので、その効果は粒子表面近傍に限られると予想される。従って、粒子の大きさや形状、その他の粒子表面上の微細な状況の違い等によってその効果の現れ方は大きく変動するものと考えられる。従って、抗菌抗ウイルス剤を構成する粒子の大きさについては、より小さなものの方がより強い抗菌抗ウイルス効果を示したと考えられる。
また、貝殻の焼成物は、特定の粉砕方法によって、極めて粒径分布がシャープで、また粒子形状が揃ったものができることが分かったが、それによっても上記効果がより顕著にでたものと考えられる。
以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限りこれらの実施例に限定されるものではない。
製造例１
青森県産のホタテガイの貝殻を、粒径５ｍｍ程度に乾式ボールミルを用いて予備粉砕してから、空気中で１０５０℃〜１１００℃で３時間焼成した。この焼成物の一部を１２０メッシュの篩によって篩別した。極めて脆いため篩別中に解砕され、篩上に残存する貝殻の焼成物は殆どなかった。篩下の粒子の体積粒径分布を測定したところ、９８％体積粒径は３０μｍ、９０％体積粒径は１２μｍ、体積平均粒径は８μｍであった。分級操作は特に行わなくても、９０％体積粒径は３０μｍ以下となっていた。なお、体積粒径分布等は、マイクロトラック粒度分布測定装置（日機装社製）を用いて、使用説明書に従って測定した。
上記の篩下の粒子を、乾式ジェットミル粉砕機（アイシンナノテクノロジー社製ナノジェットマイザー）で粉砕し微粒子を得た。この微粒子の体積平均粒径は１．８μｍであった。体積平均粒径は、ＣＩＬＡＳ社製レーザーパーティクルサイズアナライザーＣＩＬＡＳ９２０を用いて、その使用説明書に従って測定した。
上記微粒子を１０質量％となるように分散媒である水に懸濁した後、湿式ビーズミル粉砕機で、分散メディアとして直径０．２ｍｍのジルコニアビーズを用い、一定条件、一定時間毎に水を加えながら、回転数を４００ｒｐｍから最終的に１２００ｒｐｍまで（周速を３．７ｍ／ｓから最終的に１１ｍ／ｓまで）、徐々に上げていって８時間粉砕処理し、超微粒子Ａの５質量％懸濁液を得た。
この超微粒子ＡのＳＥＭ写真を図１に示す。また、粒径分布を図２に示す。図１及び図２から算定される超微粒子Ａの一次粒子の短軸方向の個数平均長さ（ａ）は７０ｎｍであった。また、長軸方向の個数平均長さ（ｂ）も７０ｎｍであった。
また、一次粒子の短軸方向、長軸方向の長さがａ／２〜２ａ、ｂ／２〜２ｂの範囲内に入っている超微粒子の個数は、全体の９９個数％であった。また、上記一次粒子が集合してなる二次粒子の個数平均粒径は６５０ｎｍであった。
製造例２
製造例１において、回転数、途中の水の追加量を調整し、１０時間粉砕処理した以外は、製造例１と同様にして、超微粒子Ｂの懸濁液を得た。
この超微粒子ＡのＳＥＭ写真を図３に示す。また、粒径分布を図４に示す。図３及び図４から算定される超微粒子Ｂの一次粒子の短軸方向の個数平均長さ（ａ）は２５ｎｍであった。また、長軸方向の個数平均長さ（ｂ）は５０ｎｍであった。
また、一次粒子の短軸方向、長軸方向の長さがａ／２〜２ａ、ｂ／２〜２ｂの範囲内に入っている超微粒子の個数は、それぞれ全体の１００個数％、９４個数％であった。また、上記一次粒子が集合してなる二次粒子の個数平均粒径は６００ｎｍであった。
比較製造例１
製造例１と同様に焼成及び篩別した粒子を、乾式ビーズミル粉砕機（アシザワ・ファインテック社製）で約２時間処理し、「微粒子ａ」を得た。この「微粒子ａ」の体積粒径分布を図５、個数粒径分布を図６に示す。「微粒子ａ」の１０％（体積）粒径は８．５μｍ、５０％（体積）粒径は１８．４μｍ、９０％（体積）粒径は４３．７μｍ、体積平均粒径は１８．４μｍであり、１０％（個数）粒径は３．３μｍ、５０％（個数）粒径は６．１μｍ、９０％（個数）粒径は１３．２μｍ、個数平均粒径は６．１μｍであった。
比較製造例２
製造例１と同様に焼成及び篩別した粒子を１０質量％となるように水に分散させ、アルティマイザー（スギノマシン社製）を用いて、噴射圧力１５０ＭＰａで１５回パスさせ、「微粒子ｂ」を得た。「微粒子ｂ」の個数平均粒径は２３７ｎｍであり、体積平均粒径は６７０ｎｍであった。図７にＳＥＭ写真を示す。
評価例１
［抗ウイルス効果の評価（麻疹ウイルス）］
製造例１で得られた「超微粒子Ａ」の懸濁液、比較製造例１で得られた「微粒子ａ」の懸濁液、比較製造例２で得られた「微粒子ｂ」の懸濁液を、それぞれ滅菌生理食塩水で５質量％に調整し、「懸濁液試料」とした。
「超微粒子Ａ」、「微粒子ａ」及び「微粒子ｂ」について、麻疹ウイルスを対象として接触時間による抗ウイルス効果を調べた。麻疹ウイルスは、麻疹ウイルス野生分離株ＭＶｉ／Ｔｏｋｙｏ．ＪＰＮ／１８．０７（ｇｅｎｏｔｙｐｅ Ｄ５）を用いた。Ｂ９５ａ細胞で増殖させ、４５．０ＴＣＩＤ５０／μＬの麻疹ウイルス液を用いた。
３種の懸濁液試料の抗ウイルス効果は、以下のＴＣＩＤ５０法（５０％Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｏｓｅ）によって、麻疹ウイルス液と混合したときの上清の示す麻疹ウイルス感染価を確認することにより行った。
＜ＴＣＩＤ５０法による麻疹ウイルス感染価の測定＞
麻疹ウイルス液（４５．０ＴＣＩＤ５０／μＬ）１００μＬに、上記３種類の懸濁液試料をそれぞれ、０．２質量％、０．１質量％となるように加えて、１分、３分、５分、１０分後に、１３０００ｒｐｍで３０秒間遠心処理した後、各上清液の麻疹ウイルス感染価を以下の方法で測定した。
麻疹ウイルス感染価の測定は、９６穴平底プレートにＢ９５ａ細胞を単層培養し、麻疹ウイルス液は１％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を添加したＲＰＭＩ１６４０で、１／４倍希釈から４倍まで階段希釈し、１週後の細胞変性効果を観察し、Ｒｅｅｄ Ｍｅｎｃｈｅｎ法により感染価を測定した。
各上清液を接種してから１週間後に測定した感染価を表１に示す。
麻疹ウイルス液（４５．０ＴＣＩＤ５０／μＬ）の感染価に与えるホタテガイの貝殻の焼成粒子の影響 （粒子種類・濃度及び接触時間の影響）
表1から分かるように、何れの粒子の場合でも、０．２質量％の濃度となるよう評価用試料を麻疹ウイルス液に添加した場合、感染価は接触時間１分以内に消失した。
０．１質量％の濃度となるように添加した場合は、超微粒子Ａでは、１分間の接触で、４２．２５と感染価が減少し、３分間の接触で感染価が消失した。一方、微粒子ａの場合、１分間、３分間の接触時間では、４２．５と感染価はやや減少するものの消失しなかった。また、微粒子ｂの場合も、１分間の接触時間では４３．２５、３分間の接触時間では４３と感染価は僅かに減少するものの消失しなかった。
なお、感染価の消失した上清液中に麻疹ウイルスが残存しているかどうかについて、ＰＣＲによるウイルス遺伝子の有無の確認を行ったところ、麻疹ウイルス遺伝子は存在することが確認された。このことから、本発明の効果について、超微粒子Ａが単純に麻疹ウイルスを吸着等により除去しているのではなく、麻疹ウイルス自体の感染価を減弱させる作用のあることが推察された。
評価例２
［抗ウイルス効果の評価（インフルエンザウイルス）］
製造例１で得られた「超微粒子Ａ」の懸濁液、比較製造例１で得られた「微粒子ａ」の懸濁液、比較製造例２で得られた「微粒子ｂ」の懸濁液を、それぞれ滅菌生理食塩水で５質量％に調整し、「懸濁液試料」とした。
「超微粒子Ａ」、「微粒子ａ」及び「微粒子ｂ」について、インフルエンザウイルスを対象として接触時間による抗ウイルス効果を調べた。
インフルエンザウイルスは、インフルエンザＡ／パナマ／２００７／９９をニワトリ受精卵のしょう尿膜腔に接種しウイルス液を採取した。インフルエンザウイルス液２００μＬに対し、上記３種類の懸濁液試料を、それぞれ０．１％、０．０５％、０．０２５％になるようにウイルス液に添加し、１３０００ｒｐｍで３０秒間遠心し、上清のインフルエンザウイルス赤血球凝集素抗原価（Ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ：ＨＡ）（以下、「ＨＡ抗原価」と略記する）を測定した。ＨＡ抗原価は、９６穴Ｕプレートを用い、ＰＢＳで２倍階段希釈し、０．５％ニワトリ血球を等量添加し室温で１時間反応させ凝集価を測定することにより求めた。
インフルエンザウイルス液２００μＬに対し、上記３種類の懸濁液試料を、それぞれ０．１％になるように添加し、２分後と５分後に遠心し上清のインフルエンザＨＡ抗原価を測定した結果を図８に示した。図８から分かるように、ウイルスコントロール（懸濁液試料不添加）は、２１０のＨＡ抗原価を有していたが、超微粒子Ａの懸濁液試料０．１％で２分間処理すると完全に失活した（図８中、−△−）。
一方、微粒子ａの懸濁液試料では、２分後にＨＡ抗原価は２２．０にまで低下したが完全には失活しなかった（図８中、−□−）。また、微粒子ｂの懸濁液試料０．１％で２分間処理すると、ＨＡ抗原価は２１．０にまで低下したが完全には失活しなかった（図８中、−○−）。
インフルエンザウイルス液２００μＬに対し、上記３種類の懸濁液試料を、それぞれ０．１％、０．０５％、０．０２５％になるようにウイルス液に添加し、２分後に遠心し上清のインフルエンザＨＡ抗原価を測定した結果を図９に示した。図９から分かるように、各懸濁液試料の濃度が０．０２５％及び０．０５％では、超微粒子Ａの懸濁液試料（図９中、−△−）が、微粒子ａ（図９中、−□−）や微粒子ｂ（図９中、−●−）の懸濁液試料に比べてＨＡ抗原価が小さくなった。０．１％では、超微粒子Ａと微粒子ｂ懸濁液試料では完全に失活したが、微粒子ａの懸濁液試料では、ＨＡ抗原価は２２．０であり完全には失活しなかった。
評価例３
［抗ウイルス効果の評価（ネコカリシウイルス）］
製造例２で得られた「超微粒子Ｂ」及び比較製造例１で得られた「微粒子ａ」を、それぞれ５質量％蒸留水懸濁液としておき、最終濃度０．５質量％で用いた。
試験ウイルスとして、カリシウイルス科のノロウイルスは培養できない為に、その代替として培養が可能なネコカリシウイルス（Ｆ９株＃２）を使用した。感染価４．０×１０６ＰＦＵ（感染ウイルス数）／１００μＬであった。
培養細胞として、ＣＲＦＫ細胞（ネコ腎株化細胞）を用いた。
感染価測定希釈用チューブ中に、ＭＥＭ培地９００μＬ（対照の１０倍希釈用）、ウイルス液９００μＬ（４本：３０秒、１分、３分、１０分用）を分注しておき、粒子懸濁液を１００μＬ加えて直ちにミックス後、ミックス液を直前に液を抜いておいたプレートの培養細胞に各条件２穴ずつ接種した。
超微粒子Ｂは全ての条件を検討し、微粒子ａは対照と３０秒のみ検討した。また、試験の実施にあたり粒子液の細胞毒性について検討したところ、試験に供した０．５質量％の濃度では細胞毒性は観察されなかった。
感染価の測定は通常のプラック法により次の手順で行った。すなわち、ＣＲＦＫ細胞を６穴プレートにまき、７日後に細胞がコンフルエントになったところで以下に使用した。
（１）被検ウイルス液を、血清の入っていないＭＥＭ培地で１０倍ずつ段階希釈した。
（２）希釈後のウイルス液を、１００μＬ／ｗｅｌｌ、２穴ずつ接種した。
（３）３４℃のＣＯ２恒温器で、１時間ウイルスを吸着させた。
（４）１時間後、各穴に寒天培地を３ｍＬ／ｗｅｌｌ加えた。
（５）プレートを逆さにして、３４℃で３日間培養した。
（６）培養後、ホルマリンで細胞を固定し、固定後に寒天培地を流し、メチレンブルー染色後に洗浄、乾燥させてからプラックを数えた。
得られた結果を表２に示す。
粒子の種類と接触時間の、ネコカリシウイルス感染価（ＰＦＵ／１００μＬ）に与える影響
超微粒子Ｂでは、０．５分の接触で、感染価が約１／５０００、１分間で約１／１００００に急激に減少した。一方、微粒子ａでは、０．５分の接触で感染価は１／３０００に減少したに過ぎなかった。
超微粒子Ｂは、ノロウイルスの代替であるネコカリシウイルスの感染価を急激に減少させることが確認された。微粒子ａも超微粒子Ｂより劣るものの感染価を減少させたが、これは使用濃度が０．５質量％と高かったことによるものと考えられる。
ネコカリシウイルスの場合、５６℃、３分間の加熱処理では全く不活化されず、次亜塩素酸ナトリウムの１０００ｐｐｍ高濃度液でも、１分間の処理時間で１／３００の感染価の減少に留まる場合があることを勘案すると、超微粒子Ｂによる１分間の接触で感染価を１／１００００とすることができたことは、超微粒子Ｂがノロウイルスに対しても有効な抗ウイルス剤となることを示している。
評価例４
［抗菌効果の評価（大腸菌、サルモネラ菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌）］
製造例１で得られた超微粒子Ａを、０．１５％の懸濁液に調整し、１５秒、３分、１０分、３０分後の生菌数を測定し、結果を表３に示した。
大腸菌、サルモネラ菌は１５秒で１／１００以下に低下し、３分後には完全に消失した。黄色ブドウ球菌に対してはその効果を発揮するには３０分を要したが、最終的に効果を奏した。また、緑膿菌に対しても、５分でほぼ完全に殺菌することができた。
本発明の抗菌抗ウイルス剤は、各種の感染性の菌やウイルスに対してその感染価を減弱させる効果に優れているため、抗菌抗ウイルス剤としての利用をはじめ、抗菌抗ウイルス剤を含有するフィルター、飼料等の抗菌抗ウイルス材として広く利用されるものである。
本願は、２００８年２月１９日に出願した日本の特許出願である特願２００８−０３７９４１に基づくものであり、その出願の全ての内容はここに引用し、本願発明の明細書の開示として取り込まれるものである。

Claims (15)

  1. 貝殻を焼成し超微粉砕してなる超微粒子であって、その一次粒子の短軸方向の個数平均長さ（ａ）が１０ｎｍ〜１００ｎｍであることを特徴とする抗菌抗ウイルス剤。
  2. 一次粒子の長軸方向の個数平均長さ（ｂ）が４０ｎｍ〜２００ｎｍである請求項１記載の抗菌抗ウイルス剤。
  3. 貝殻を焼成し超微粉砕してなる超微粒子であって、その一次粒子が一定の粒径分布を有するように制御されて製造されたものである請求項１又は請求項２記載の抗菌抗ウイルス剤。
  4. 一次粒子の短軸方向の長さがａ／２〜２ａの範囲内に入っている超微粒子の個数が、全体の５０個数％以上である請求項１ないし請求項３の何れかの請求項記載の抗菌抗ウイルス剤。
  5. 一次粒子の長軸方向の長さがｂ／２〜２ｂの範囲内に入っている超微粒子の個数が、全体の５０個数％以上である請求項１ないし請求項４の何れかの請求項記載の抗菌抗ウイルス剤。
  6. 一次粒子が集合してなる二次粒子の個数平均粒径が１５０ｎｍ〜５０００ｎｍ（５μｍ）である請求項１ないし請求項５の何れかの請求項記載の抗菌抗ウイルス剤。
  7. 貝殻を予備粉砕した後に焼成し、次いで、９０％体積粒径が３０μｍ以下になるように分級したものを、体積平均粒径が０．５μｍ〜１０μｍの範囲になるように微粉砕し、その後更に、湿式法によって超微粉砕して製造されたものであることを特徴とする請求項１ないし請求項６の何れかの請求項記載の抗菌抗ウイルス剤。
  8. 上記湿式法による超微粉砕が、ビーズ径０．０５ｍｍ〜０．５ｍｍの範囲内から選ばれるビーズ径を有するビーズを用いた湿式ビーズミルを用いてなされたものである請求項７記載の抗菌抗ウイルス剤。
  9. 上記微粉砕が、ジェットミルを用いて乾式法によってなされたものである請求項７又は請求項８記載の抗菌抗ウイルス剤。
  10. 貝殻がホタテガイの貝殻である請求項１ないし請求項９の何れかの請求項記載の抗菌抗ウイルス剤。
  11. ウイルスが、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、コロナウイルス科又はカリシウイルス科に属するものである請求項１ないし請求項１０の何れかの請求項記載の抗菌抗ウイルス剤。
  12. 請求項１ないし請求項１１の何れかの請求項記載の抗菌抗ウイルス剤が懸濁されてなることを特徴とする抗菌抗ウイルス剤懸濁液。
  13. 分散剤を実質的に含有していない請求項１２記載の抗菌抗ウイルス剤懸濁液。
  14. ｐＨ緩衝剤を実質的に含有していない請求項１２又は請求項１３記載の抗菌抗ウイルス剤懸濁液。
  15. 請求項１ないし請求項１１の何れかの請求項記載の抗菌抗ウイルス剤を使用する方法であって、湿式法によって超微粉砕して得られた分散液の懸濁状態を実質的に保持しながら使用に供することを特徴とする抗菌抗ウイルス剤の使用方法。
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