JPWO2009051162A1 - ビシクロ環化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
これらのビシクロ環化合物は医薬、農薬、液晶などの高機能製品の原材料として広範な用途がある。
ビシクロオルトエステル類の合成に関しては、以下に示すようなポリオール類を原料にする方法が種々知られている。
方法1:トリオールにエチルカーボネートとアルカリを作用させてオキセタンを形成させ、さらに水酸基をアシル化しそれにBF3エーテラートを作用させる方法(例えば、非特許文献2参照)。
方法2:ポリオールにアルコキシを有する化合物を作用させる方法(例えば、非特許文献3参照)。
方法3:トリオールにイミド酸エステル類を作用させる方法(例えば、非特許文献4参照)。
方法4:アミノジオール類にシアノ基を有する化合物を作用させる方法(例えば、非特許文献5参照)。
方法5:アミノジオール類に二重結合を有する化合物を作用させる方法(例えば、非特許文献6参照)。
方法6:アミノジオール類にジメトキシメチルジメチルアミンを作用させる方法(例えば、非特許文献5参照)。
方法7:ジエチレントリアミン類にジメトキシメチルジメチルアミンを作用させる方法(例えば、非特許文献7、特許文献1参照)。
即ち、本発明は、以下の<1>から<5>に示す、α,α−ジハロアミンを用いるビシクロ環化合物を製造する新規な方法に関するものである。
<1>水酸基及び/又はアミノ基に由来する活性水素を3個有する化合物と、一般式(1)で表されるα,α−ジハロアミンとを反応させることを特徴とする、ビシクロ環化合物の製造方法。
<3>一般式(3)で表されるアミノジオール類と、一般式(1)で表されるα,α−ジハロアミンとを反応させて、一般式(6)で表されるビシクロ環化合物を製造することを特徴とする、項<1>のビシクロ環化合物の製造方法。
<4>一般式(4)で表されるトリアミン類と、一般式(1)で表されるα,α−ジハロアミンとを反応させて、一般式(7)で表されるビシクロ環化合物を製造することを特徴とする、項<1>のビシクロ環化合物の製造方法。
<5>一般式(1)で表されるα,α−ジハロアミンのR9が、炭素数1〜12のアルキル基、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基またはピリジニル基であり、R7、R8が炭素数1〜6のアルキル基または炭素数4若しくは5の環を形成し、かつXがフッ素原子である、<1>〜<4>の何れか一項に記載のビシクロ環化合物の製造方法。
水酸基及び/又はアミノ基に由来する活性水素を3個有する化合物としては、トリオール類、アミノジオール類及びトリアミン類が挙げられ、本発明において、それぞれ下記一般式(2)〜(4)で表される化合物である。
置換基としては水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボニル基、カルボキシル基、スルホニル基、または炭素数1〜12のアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基若しくはアルカノイルオキシ基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
一般式(3)、(4)、(6)及び(7)に於けるR13、R14は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基若しくはシクロアルキル基、または炭素数7〜13のアラルキル基を示し、それぞれが同一であっても異なっていても良く、R13とR14は結合していても良い。
R9におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチルまたはネオペンチルなどの種々の鎖状のアルキル基や、シクロヘキシル、デカリル、ノルボルニル、ビシクロヘキシルまたはアダマンチルなどの環状のアルキル基が挙げられる。
R9におけるアリール基は、ヘテロ原子を含有しないアリール基としては、フェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、ナフチル、フルオレニル、アンスリル、メチルナフチル、ジメチルナフチル、ビフェニルまたはテトラリル等があり、ヘテロ原子を含有するアリール基としては、ピリジニル、キノリルまたはイソキノリル等が挙げられる。
これらのアルキル基およびアリール基には、他の官能基または他の原子若しくは原子団等が含まれる事があっても良い。官能基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルボニル基、スルホニル基、または炭素数1〜12のアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基若しくはアルカノイルオキシ基等が挙げられる。
R9としては、炭素数1〜12のアルキル基、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基またはピリジニル基が好ましい。
即ち、ジフルオロ−N,N−ジエチルメタンアミン、ジフルオロ−N,N−ジ(イソプロピル)メタンアミン、ジフルオロ−N,N−ジペンチルメタンアミン、1,1−ジフルオロ−N,N−ジエチルエタンアミン、1,1−ジフルオロ−N,N−ジ(イソプロピル)エタンアミン、1,1−ジフルオロ−N,N−ジ(n−ブチル)エタンアミン、1,1−ジフルオロ−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン、N,N−ジエチル−1,1−ジフルオロデカン−1−アミン、1,1,2,2,2−ペンタフルオロ−N,N−ジエチルエタンアミン、シクロプロピルジフルオロ−N,N−ジメチルメタンアミン、シクロプロピルジフルオロ−N,N−ジエチルメタンアミン、ジフルオロ−N,N−ジメチル(フェニル)メタンアミン、ジフルオロ−N,N−ジエチル(フェニル)メタンアミン、1,1−ジフルオロ−N,N−ジメチル−2−フェノキシエタンアミン、N,N−ジエチル−1,1−ジフルオロペンタン−1−アミン、N,N−ジエチル−1,1−ジフルオロ−2−(ナフタレン−1−イルオキシ)プロパン−1−アミン、(N−(デカヒドロナフタレン−1−イル)ジフルオロメチル)−N−エチルエタンアミン、1,1−ジフルオロ−N−メチルエタンアミン、1,1−ジフルオロ−N,N,2−トリメチルプロパン−1−アミン、N,N−ジエチル−1,1−ジフルオロ−2−メチルプロパン−1−アミン、N,N−ジメチル−1,1−ジフルオロペンタン−1−アミン、N−(ジフルオロ(トリル)メチル)−N−エチルエタンアミン、(2,4−ジメチルフェニル)−ジフルオロ−N,N−ジエチルメタンアミン、ジフルオロ(テトラヒドロフラン−2−イル)−N,N−ジエチルメタンアミン、ジフルオロ(テトラヒドロフラン−3−イル)−N,N−ジエチルメタンアミン、N−(ジフルオロ(2−メトキシフェニル)メチル)−N−エチルエタンアミン、(クロロフェニル)ジフルオロ−N,N−ジエチルメタンアミン、(ブロモフェニル)ジフルオロ−N,N−ジエチルメタンアミン、(フルオロフェニル)ジフルオロ−N,N−ジエチルメタンアミン、(シアノフェニル)ジフルオロ−N,N−ジエチルメタンアミン、(ニトロフェニル)ジフルオロ−N,N−ジエチルメタンアミン、N−(ジフルオロ(メシチル)メチル)−N−エチルエタンアミン、ジフルオロ−N,N−ジエチル(ナフタレン−2−イル)メタンアミン、ジフルオロ(4−ビフェニル)−N,N−ジエチルメタンアミン、アントラセン−2−イルジフルオロ−N,N−ジエチルメタンアミン、シクロヘキシルジフルオロ−N,N−ジエチルメタンアミン、ジフルオロ−N,N−ジメチル(ピリジン−2−イル)メタンアミン、ジフルオロ−N,N−ジエチル(ピリジン−2−イル)メタンアミン、1−(ジフルオロ(フェニル)メチル)ピペリジンまたは1−(1,1−ジフルオロ−2,2−ジメチルプロピル)ピロリジン等である。
また、好ましい溶媒は、基質であるトリオール類、アミノジオール類またはトリアミン類、α,α−ジハロアミンや生成物に対して不活性な、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族ハロゲン化炭化水素、ニトリルまたはエーテル類などであり、適宜これらから選択して組み合わせて用いる事が出来る。
4−メチル−1−フェニル−2,6,7−トリオキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの合成
10mlの丸底フラスコに2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール0.18g(1.5mmol、下記一般式(2−a))、モレキュラーシーブス4A、ジメチルホルムアミド3mlを仕込んだ。その中に0℃でN,N−ジエチル−α,α−ジフルオロ−ベンジルアミン0.21g(1mmol、下記一般式(1−a))を加え、その後、室温で2時間攪拌して反応を行った。反応終了後、反応混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、エーテルを用いて生成物を抽出した。抽出液を濃縮した後、アルミナカラムを用いて目的物を単離した。その結果、4−メチル−1−フェニル−2,6,7−トリオキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタン[下記一般式(5−a)]を収率66%で単離した。
1−tert−ブチル−4−メチル−2,6,7−トリオキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの合成
実施例1に記載の方法に於いて、ジフルオロアミンに1−(1,1−ジフルオロ−2,2−ジメチルプロピル)ピロリジン0.18g(1mmol、下記一般式(1−b))を用いた以外は同様に行った。その結果、1−tert−ブチル−4−メチル−2,6,7−トリオキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタン[下記一般式(5−b)]を収率70%で単離した。
(1−フェニル−2,6,7−トリオキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−4−イル)メチルベンゾエートの合成
10mlの丸底フラスコに3−ヒドロキシ−2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピルベンゾエート0.24g(1.0mmol、下記一般式(2−b))、クロロホルム5mlを仕込んだ。その中にN,N−ジエチル−α,α−ジフルオロ−ベンジルアミン0.30g(1.5mmol、下記一般式(1−a))を加え、その後50℃で1時間攪拌して反応を行った。反応終了後、反応混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、エーテルを用いて生成物を抽出した。抽出液を濃縮した後、アルミナカラムを用いて目的物を単離した。その結果、(1−フェニル−2,6,7−トリオキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−4−イル)メチルベンゾエート[下記一般式(5−c)]を収率60%で単離した。
5−m−トリル−1−アザ−4,6−ジオキサビシクロ[3.3.0]オクタンの合成
10mlの丸底フラスコにジエタノールアミン0.79g(7.5mmol、下記一般式(3−a))と塩化メチレン7.5mlを仕込んだ。その中にN,N−ジエチル−α,α−ジフルオロ−(3−メチル)ベンジルアミン1.21g(5.7mmol、下記一般式(1−c))を滴下し、その後、室温で30分間攪拌して反応を行った。反応終了後、反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えて中和し、エーテルを用いて生成物を抽出した。抽出液を濃縮した後、クーゲルローア蒸留で目的物を単離した(釜温度150℃/0.1mmHg)。その結果、5‐m−トリル−1−アザ−4,6−ジオキサビシクロ[3.3.0]オクタン[下記一般式(6−a)]を収率80%で単離した。
4,6−ジベンジル−5−m−トリル−1,4,6−トリアザビシクロ[3.3.0]オクタンの合成
10mlの丸底フラスコにN1−ベンジル−N2−(2−(ベンジルアミノ)エチル)エタン−1,2−ジアミン2.1g(7.5mmol、下記一般式(4−a))とクロロホルム20mlを仕込んだ。その中にN,N−ジエチル−α,α−ジフルオロ−(3−メチル)ベンジルアミン1.08g(5.7mmol、下記一般式(1−c))を滴下し、その後、室温で15分間攪拌して反応を行った。反応終了後、反応液のNMR測定を行い目的物である4,6−ジベンジル−5−m−トリル−1,4,6−トリアザビシクロ[3.3.0]オクタン[下記一般式(7−a)]の生成を確認した。
5−フェニル−1−アザ−4,6−ジオキサビシクロ[3.3.0]オクタンの合成
10mlの丸底フラスコにジエタノールアミン0.79g(7.5mmol、下記一般式(3−a))と塩化メチレン7.5mlを仕込んだ。その中にN,N−ジエチル−α,α−ジフルオロ−ベンジルアミン1.14g(5.7mmol、下記一般式(1−a))を滴下し、その後、40℃で30分間攪拌して反応を行った。反応終了後、反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えて中和し、塩化メチレンを用いて生成物を抽出した。抽出液を濃縮した後、クーゲルローア蒸留で目的物を単離した(釜温度95℃/0.1mmHg)。その結果、5‐フェニル−1−アザ−4,6−ジオキサビシクロ[3.3.0]オクタン[下記一般式(6−b)]を収率64%で単離した。
1−(4−ブロモフェニル)−4−tert−ブチル−2,6,7−トリオキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの合成
10mlの丸底フラスコに2−tert−ブチル−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール0.24g(1.5mmol、下記一般式(2−c))、モレキュラーシーブス4A、ジメチルホルムアミド3mlを仕込んだ。その中に0℃でN,N−ジエチル−α,α−ジフルオロ−4−ブロモベンジルアミン0.28g(1mmol、下記一般式(1−d))を加え、その後、室温で2時間攪拌して反応を行った。反応終了後、反応混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、塩化メチレンを用いて生成物を抽出した。抽出液を濃縮した後、アルミナカラムを用いて目的物を単離した。その結果、1−(4−ブロモフェニル)−4−tert−ブチル−2,6,7−トリオキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタン[下記一般式(5−d)]を収率79%で単離した。
Claims (5)
- 一般式(2)で表されるトリオール類と、一般式(1)で表されるα,α−ジハロアミンとを反応させて、一般式(5)で表されるビシクロ環化合物を製造することを特徴とする、請求項1に記載のビシクロ環化合物の製造方法。
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