JPWO2008102920A1 - 光学異性体分離用充填剤 - Google Patents
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Abstract
既存の光学異性体分離用充填剤を用いても分離することのできない光学異性体の分離を可能とすべく、従来品とは異なる分離性能・分離特性を有する光学異性体分離用充填剤、すなわち、多糖誘導体が担体上で担体と化学的に結合されてなる光学異性体分離用充填剤であって、充填剤中のハロゲン含有率が３．０％〜５．０％であることを特徴とする光学異性体分離用充填剤を提供する。
Description
本発明は、耐溶剤性および分離能に優れた光学異性体分離用充填剤に関する。更に詳しくは、多糖誘導体が担体に化学的に結合された光学異性体分離用充填剤であって、充填剤中のハロゲン含有率が３．０％〜５．０％である光学異性体分離用充填剤に関する。
近年、医薬、農薬、食品、香料、液晶などの各分野において、光学活性化合物の重要性が著しく高まってきている。特に、医薬分野においては、光学異性体間で片方だけに薬効が現れたり、その強さに差があったり、または薬効そのものが異なる場合があることが知られている。このような状況において、必要な光学活性化合物をいかに安価に安定的に確保するかが大きな課題となってきた。
上記のようなニーズの下、必要な光学活性化合物のみを安価にかつ安定的に確保する手段の一つとして、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による光学異性体の分離技術がある。これまで、多糖誘導体が光学異性体の分離に優れた能力を有することが知られている（特許文献１、２など）。
これら多糖誘導体からなる光学異性体分離用充填剤は、それぞれの１種の充填剤で多くの光学異性体を分離することができ、汎用性に富むという特徴を有する。しかしながら、１種の光学異性体分離用充填剤が世の中に存在する全ての光学異性体を分離できるわけではなく、既存の充填剤では分離できない光学異性体を分離できるような分離能を有する充填剤や、既存の充填剤とは異なる分離特性を有する光学異性体分離用充填剤の開発が行われてきている。
このような、既存の充填剤とは異なる分離能・分離特性を有する充填剤を提供するひとつのアプローチとして、特徴的な構造を有する化合物で多糖の水酸基またはアミノ基を修飾することが行われている。例えば、その一部がハロゲンで置換された芳香族化合物で多糖の水酸基またはアミノ基を修飾した、多糖のハロゲン置換芳香族カルバメート誘導体を有効成分とする充填剤が開発され、ハロゲン置換されていない多糖の芳香族カルバメート誘導体とは異なる分離特性を有することが明らかにされている（特許文献３）。
また、多糖誘導体を担体に化学結合させたり、担体に担持した多糖誘導体同士を架橋させることにより、多糖誘導体を溶解するような溶媒をも移動相として使用できる耐溶剤型充填剤を開発し、より幅広い分離条件の適用を可能として既存の光学異性体分離用充填剤では分離できなかった光学異性体を分離できるようにするというアプローチも行われ、種々の耐溶剤型充填剤が開発されている。このように多糖誘導体を担体に化学結合させる方法としては、多糖誘導体を担体に物理的に担持させた後、光を照射して化学的に固定化する方法（特許文献４）や、多糖誘導体の還元末端を担体と化学結合させる方法（特許文献５）、多糖や担体に重合性の基を導入し、これらを重合性基を有する第三成分の存在下、共重合させて多糖と担体とを化学的に結合させる方法（特許文献６）、などがある。
このように、様々な分離性能・分離特性を有する光学異性体分離用充填剤の開発が行われてきているが、これら種々の光学異性体分離剤を用いても分離することのできない光学異性体が未だに存在するのが事実であり、このような光学異性体の分離を可能とすべく、従来品とは異なる分離性能・分離特性を有する光学異性体分離用充填剤の更なる開発の余地があった。
特開昭６０−１４２９３０号公報
特開昭６３−１７８１０１号公報
特開昭６１−２３３６３３号公報
特表平１１−５１０１９３号公報
特開平０７−１３８３０１号公報
特開２００２−１４８２４７号公報
本発明は、既存の光学異性体用分離剤とは異なるユニークな分離特性を有する、耐溶剤型光学異性体分離用充填剤を提供することを課題とする。
すなわち、本発明は以下の通りである。
１．多糖誘導体が担体上で担体と化学的に結合されてなる光学異性体分離用充填剤であって、充填剤中のハロゲン含有率が３．０％〜５．０％であることを特徴とする光学異性体分離用充填剤。
２．多糖の水酸基またはアミノ基が下記の式（Ｉ）または／及び（ＩＩ）で表される化合物で修飾されていることを特徴とする１に記載の光学異性体分離用充填剤。
（Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも一つはハロゲン原子であり、残りは水素原子又は炭素数１〜１０の直鎖アルキル基若しくは分岐を有するアルキル基である）
３．多糖誘導体が、セルロース誘導体またはアミロース誘導体である２に記載の光学異性体分離用充填剤
４．多糖誘導体が、セルローストリスまたはアミロースの３，５−ジクロロフェニルカルバメート誘導体、２，４−ジクロロフェニルカルバメート誘導体、３，４−ジクロロフェニルカルバメート誘導体、２，５−ジクロロフェニルカルバメート誘導体、４−フルオロフェニルカルバメート、４−ブロモフェニルカルバメート誘導体、４−ヨードフェニルカルバメート誘導体、のいずれかである３に記載の光学異性体分離用充填剤
５．充填剤の質量に対する多糖誘導体の質量（担持率）が、５〜３５％である１〜４のいずれかに記載の光学異性体分離用充填剤
１．多糖誘導体が担体上で担体と化学的に結合されてなる光学異性体分離用充填剤であって、充填剤中のハロゲン含有率が３．０％〜５．０％であることを特徴とする光学異性体分離用充填剤。
２．多糖の水酸基またはアミノ基が下記の式（Ｉ）または／及び（ＩＩ）で表される化合物で修飾されていることを特徴とする１に記載の光学異性体分離用充填剤。
３．多糖誘導体が、セルロース誘導体またはアミロース誘導体である２に記載の光学異性体分離用充填剤
４．多糖誘導体が、セルローストリスまたはアミロースの３，５−ジクロロフェニルカルバメート誘導体、２，４−ジクロロフェニルカルバメート誘導体、３，４−ジクロロフェニルカルバメート誘導体、２，５−ジクロロフェニルカルバメート誘導体、４−フルオロフェニルカルバメート、４−ブロモフェニルカルバメート誘導体、４−ヨードフェニルカルバメート誘導体、のいずれかである３に記載の光学異性体分離用充填剤
５．充填剤の質量に対する多糖誘導体の質量（担持率）が、５〜３５％である１〜４のいずれかに記載の光学異性体分離用充填剤
本発明における耐溶剤型光学異性体分離用充填剤は、従来品とは異なるユニークな分離性能・分離特性を有し、既存の光学異性体分離用充填剤では分離できなかった光学異性体を分離することができる。また、本発明における耐溶剤型光学異性体分離用充填剤は、従来使用できなかった多糖誘導体を溶解する溶媒を移動相として使用することができ、さらに酸性や塩基性の、多糖誘導体を溶解するような溶剤をも移動相として用いることもできるなど、様々な分離条件の適用が可能であることから、従来分離が難しかった光学異性体の分離を行える可能性がある。
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。ＨＰＬＣ装置は、市販のものを用いることができる。
本発明で用いる多糖誘導体の原料となる多糖は、合成多糖、天然多糖及び天然物変成多糖のいずれかを問わず、光学活性であればいかなるものでもよいが、結合様式の規則性の高いものが望ましい。
このような多糖としては、例えば、β−１，４−グルカン（セルロース）、α−１，４−グルカン（アミロース、アミロペクチン）、α−１，６−グルカン（デキストラン）、β−１，６−グルカン（ブスツラン）、β−１，３−グルカン（例えばカードラン、シゾフィラン等）、α−１，３−グルカン、β−１，２−グルカン（ＣｒｏｗｎＧａｌｌ多糖）、β−１，４−ガラクタン、β−１，４−マンナン、α−１，６−マンナン、β−１，２−フラクタン（イヌリン），β−２，６−フラクタン（レバン）、β−１，４−キシラン、β−１，３−キシラン、β−１，４−キトサン、α−１，４−Ｎ−アセチルキトサン（キチン）、プルラン、アガロース、アルギン酸、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ニゲラン等であり、アミロースを含有する澱粉も含まれる。
これらの中では、高純度の多糖を容易に入手できるセルロース、アミロース、β−１，４−キシラン、β−１，４−キトサン、キチン、β−１，４−マンナン、イヌリン、カードラン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等が好ましく、特にセルロース、アミロースが好ましい。
前記多糖の数平均重合度（１分子中に含まれるピラノースあるいはフラノース環の平均数）は５以上、好ましくは１０以上であり、特に上限はないが、１０００以下であることが取り扱いの容易さの点で望ましく、より好ましくは５〜１０００、さらに好ましくは１０〜１０００、特に好ましくは１０〜５００である。
本発明に用いられる多糖誘導体とは、多糖の水酸基またはアミノ基に該水酸基またはアミノ基と反応しうる官能基及び光学異性体の分離に作用する官能基を有する化合物（修飾基）を、公知の方法でエステル結合やウレタン結合、エーテル結合、尿素結合などにより結合させ、誘導体化（修飾）したものである。
このような修飾基が有する多糖の水酸基やアミノ基と反応しうる官能基を有する化合物としては、イソシアン酸誘導体、カルボン酸、エステル、酸ハロゲン化物、酸アミド化合物、ハロゲン化合物、アルデヒド、アルコールあるいはその他脱離基を有する化合物であればいかなるものでもよく、これらの脂肪族、脂環族、芳香族、ヘテロ芳香族化合物を用いることができる。かかる化合物は、少なくとも１個のハロゲン原子を有する。
このような光学異性体の分離に作用する官能基を有する化合物で修飾された多糖誘導体のうち、特に好ましいのは、多糖の水酸基またはアミノ基が下記の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）で表される多糖のカルバメート誘導体またはエステル誘導体である。
（式中、Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも一つはハロゲン原子であり、残りは水素原子又は炭素数１〜１０の直鎖アルキル基若しくは分岐を有するアルキル基である。）
なお、本発明における多糖誘導体は、その水酸基が上記一般式（Ｉ）や（ＩＩ）で表される１種のみの化合物で修飾されていても良いし、上記一般式（Ｉ）や（ＩＩ）で表される化合物のうち複数の種類のもので修飾されていてもよい。
水酸基またはアミノ基が上記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物で修飾された多糖誘導体のうち、Ｒ１からＲ５のうち１つがハロゲン原子でその他が水素原子であるものが好ましく、Ｒ１〜Ｒ５のうち２つがハロゲン原子で残りが水素原子であるものがより好ましい。このような多糖誘導体のうち、好ましいものを具体的に例示すると、セルロースまたはアミロースの３，５−ジクロロフェニルカルバメート誘導体、２，４−ジクロロフェニルカルバメート誘導体、３，４−ジクロロフェニルカルバメート誘導体、２，５−ジクロロフェニルカルバメート誘導体、４−フルオロフェニルカルバメート、４−ブロモフェニルカルバメート誘導体、４−ヨードフェニルカルバメート誘導体、である。
本発明に用いられる多糖誘導体における修飾基の導入率は、３％〜１００％が好ましく、１５％〜１００％がより好ましく、３０％〜１００％が特に好ましい。ここで、前記導入率は以下のように定義される。即ち、本発明において使用する多糖が水酸基のみを有する場合には、その総水酸基数に対する修飾基で修飾された水酸基数の比率に１００を乗じた値であり、上記多糖がアミノ基のみを有する場合には総アミノ基数に対する修飾基で就職されたアミノ基数の比率に１００を乗じた値であり、上記多糖が水酸基とアミノ基を有する場合には総水酸基数と総アミノ基数の合計に対する修飾基が導入された水酸基数とアミノ基数の合計の比率に１００を乗じた値である。
本発明において、多糖誘導体を担持させる担体としては、多孔質有機担体又は多孔質無機担体が挙げられ、好ましくは多孔質無機担体である。多孔質有機担体として適当なものは、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート等からなる高分子物質であり、多孔質無機担体として適当なものは、シリカ、アルミナ、ジルコニア、チタニア、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、ヒドロキシアパタイトなどである。特に好ましい担体はシリカゲルであり、シリカゲルの粒径は０．１μｍ〜１０ｎｍ、好ましくは１μｍ〜３００μｍであり、平均孔径は１０Å〜１００μｍ、好ましくは５０Å〜５００００Åである。表面は残存シラノールの影響を排除するために表面処理が施されていることが望ましいが、全く表面処理が施されていなくても問題ない。
本発明における光学異性体分離用充填剤は、担体上に塗布させた多糖誘導体を原料に用い、担体と塗布された多糖誘導体間の化学結合、担体上の多糖誘導体同士の化学結合、第三成分を使用した化学結合、担体上の多糖誘導体への光照射、γ線などの放射線照射、マイクロ波などの電磁波照射などによって引き起こされる反応、ラジカル開始剤などを用いるラジカル反応などによって、化学結合が形成された充填剤及び多糖若しくは多糖誘導体とシリカゲルを化学結合させた充填剤である。
担体と多糖誘導体とを化学結合させる具体的な方法としては、例えば［特許文献５］（特開平０７−１３８３０１号公報）に記載されているように、還元末端を有する多糖の還元末端を、表面処理した担体と化学結合させた後、多糖を誘導体化して目的の光学異性体分離用充填剤を得る、という方法を適用することができる。
担体上に塗布した多糖誘導体同士を化学結合させる具体的な方法としては、例えば特開平０８−０５９７０２号公報の実施例に記載されているように、表面を不活性化した担体上に多糖誘導体を塗布し、多官能イソシアナート誘導体などの架橋剤を用いて多糖誘導体同士を架橋させる方法を適用することができる。
担体上に塗布した多糖誘導体を、第三成分を使用して化学結合させる方法としては、例えば［特許文献６］（特開２００２−１４８２４７号公報）の実施例に記載されているように、ビニル基等の重合性基を導入した重合性多糖誘導体と、やはりビニル基等の重合性基を導入した重合性担体とを、ビニル基等を有する第三成分（重合性モノマー）の存在下、共重合させる方法を適用することができる。
担体上に塗布した多糖誘導体を光照射によって化学結合させる方法としては、例えば［特許文献４］（特表平１１−５１０１９３号公報）の実施例に記載されているように、多糖誘導体を担体上に塗布した後、これに浸漬性水銀灯により光を照射して多糖誘導体を光化学的に架橋する方法を適用することができる。
担体上に塗布した多糖誘導体をγ線などの放射線照射、マイクロ波などの電磁波照射によって化学結合させる方法としては、例えば特開２００４−１６７３４３号公報に記載されているように、多糖誘導体を表面処理した担体上に塗布した後、これにγ線を照射して多糖誘導体を化学結合させる方法を適用することができる。
その他、担体上に塗布した多糖誘導体を化学的に結合させる方法として、例えば、その水酸基またはアミノ基の一部にアルコキシシリル基を導入した多糖誘導体を担体上に塗布し、適当な溶媒中でアルコキシシリル基による架橋を形成させることにより、多糖誘導体を化学的に結合させる方法を適用することもできる。
このように、多糖誘導体が担体上に化学的に結合された光学異性体分離用充填剤において、担体上への多糖誘導体の担持率（％）（光学異性体分離用充填剤１００質量部中に含まれる多糖誘導体の質量部の割合）は、好ましくは１〜５０％であり、更に好ましくは５〜３５％であり、特に好ましくは５〜２０％である。
このようにして得られた本発明に係る光学異性体分離用充填剤は、その充填剤中のハロゲン含有率が３．０％〜５．０％であることが好ましく、３．４〜４．５％がより好ましい。ハロゲン含有率が３．０％よりも小さい充填剤では良好な分離が得られない。また、ハロゲン含有率が５．０％よりも大きい充填剤では、得られるクロマトグラムのピークの理論段数が低下し、分離効率の低下が見られる。
本願発明において規定される特定の範囲のハロゲン含有率を有する光学異性体分離用充填剤は、多糖誘導体の修飾基の導入率、多糖誘導体の担体上への担持率などを調整することによって得ることができる。
以下に実施例を示すが、本発明の範囲はこれらの例に限定されないことは言うまでもない。なお、本実施例中におけるハロゲン含有量は、燃焼イオンクロマト法により測定した。（燃焼条件−管炉燃焼温度：１０００〜１１００度、燃焼管：石英ガラス管、吸収液：過酸化水素水溶液、イオンクロマトグラフ分析−分離カラムは汎用陰イオン分析カラム（例えばＤＩＯＮＥＸ社製ＡＳ−１２）、検出器：電気伝導度検出器、移動相はアルカリ水溶液、例えば３．０ｍＭ Ｋ２ＣＯ３＋０．３ｍＭ ＫＨＣＯ３水溶液）
実施例１
セルローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）を、既知の方法（例えば、［特許文献３］（特開昭６１−２３３６３３号公報）の合成例１に記載された方法において、３，４‐ジクロロフェニルイソシアナートの代わりに３，５‐ジクロロフェニルイソシアナートを用いる方法）に従い作製し、その３．０ｇを３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。かかるセルローストリス（３，５‐ジクロロフェニルカルバメート）のＴＨＦ溶液を、表面をアミノシラン処理したシリカゲル（［特許文献４］（特表平１１−５１０１９３の実施例１）で使用されているものと同じもの）１５ｇに均一に塗布し、その後、ＴＨＦを留去した。
セルローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）を、既知の方法（例えば、［特許文献３］（特開昭６１−２３３６３３号公報）の合成例１に記載された方法において、３，４‐ジクロロフェニルイソシアナートの代わりに３，５‐ジクロロフェニルイソシアナートを用いる方法）に従い作製し、その３．０ｇを３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。かかるセルローストリス（３，５‐ジクロロフェニルカルバメート）のＴＨＦ溶液を、表面をアミノシラン処理したシリカゲル（［特許文献４］（特表平１１−５１０１９３の実施例１）で使用されているものと同じもの）１５ｇに均一に塗布し、その後、ＴＨＦを留去した。
上記工程により得られた、多糖誘導体を担体にコーティングした物質１０ｇを、［特許文献４］（特表平１１−５１０１９３）の実施例１と同様に混合溶媒中に懸濁し攪拌した。懸濁液を浸漬性水銀灯（Ｐｈｉｌｉｐｓ、ＨＰＫ−１２５ｋＷ、石英被覆）で１０分間照射した。懸濁液をろ過し、メタノールで洗浄して多糖誘導体が担体上で化学的に結合された光学異性体分離用充填剤を得た。得られた充填剤をＴＨＦで洗浄した後の塩素含有率を表１に示す。
実施例２
塩化リチウムとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液１５０ｍＬにセルロース、５．０ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）溶解させ、これにピリジン、７５ｍＬ、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート、１４．４ｇ（７６．６ｍｍｏｌ）を加え８０℃で６時間の反応させた後、３−イソシアナートプロピルトリエトキシシラン、０．６１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１６時間反応させた後、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート、１４．５ｇ（７６．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに７時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い部分的にアルコキシシリル基が導入されたセルロース誘導体を得た。１Ｈ ＮＭＲの結果から、３，５−ジクロロフェニルイソシアネートとアルコキシシリル基の導入率がそれぞれ、９８．２％、１．８％であった。
塩化リチウムとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液１５０ｍＬにセルロース、５．０ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）溶解させ、これにピリジン、７５ｍＬ、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート、１４．４ｇ（７６．６ｍｍｏｌ）を加え８０℃で６時間の反応させた後、３−イソシアナートプロピルトリエトキシシラン、０．６１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１６時間反応させた後、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート、１４．５ｇ（７６．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに７時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い部分的にアルコキシシリル基が導入されたセルロース誘導体を得た。１Ｈ ＮＭＲの結果から、３，５−ジクロロフェニルイソシアネートとアルコキシシリル基の導入率がそれぞれ、９８．２％、１．８％であった。
得られたセルロース誘導体の２．５ｇを２０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、かかるアルコキシシリル基導入セルローストリス（３，５‐ジクロロフェニルカルバメート）のＴＨＦ溶液を、表面をアミノシラン処理したシリカゲル（［特許文献４］（特表平１１−５１０１９３の実施例１）で使用されているものと同じもの）７．５ｇに均一に塗布し、その後、ＴＨＦを留去した。
上記工程により得られた、多糖誘導体を担体にコーティングした物質６．０ｇをエタノール／水／クロロトリメチルシラン（５５ｍＬ／１４ｍＬ／０．９ｍＬ）に分散し、１１０℃のオイルバスで沸騰させながら１０分間反応を行い、シリカゲル上への固定化を行った。メタノールで洗浄、真空乾燥してセルロースカルバメート誘導体を固定化した光学異性体分離用充填剤を得た。得られた充填剤をＴＨＦで洗浄した後の塩素含有率を表１に示す。
比較例１
実施例１と同様の手法で作製したセルローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）の、１．０ｇを８．０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。かかるセルローストリス（３，５‐ジクロロフェニルカルバメート）のＴＨＦ溶液を、表面をアミノシラン処理したシリカゲル、１０ｇに均一に塗布し、その後、ＴＨＦを留去した。
実施例１と同様の手法で作製したセルローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）の、１．０ｇを８．０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。かかるセルローストリス（３，５‐ジクロロフェニルカルバメート）のＴＨＦ溶液を、表面をアミノシラン処理したシリカゲル、１０ｇに均一に塗布し、その後、ＴＨＦを留去した。
上記工程により得られた、多糖誘導体を担体にコーティングした物質１０ｇを、実施例１と同様に混合溶媒中に懸濁し攪拌した。懸濁液を浸漬性水銀灯（Ｐｈｉｌｉｐｓ、ＨＰＫ−１２５ｋＷ、石英被覆）で８．０分間照射した。懸濁液をろ過し、メタノールで洗浄して多糖誘導体が担体上で化学的に結合された光学異性体分離用充填剤を得た。得られた充填剤をＴＨＦで洗浄した後の塩素含有率を表１に示す。
比較例２
セルロースを担体に化学結合させた物質１０ｇを、［特許文献５］（特開平０７−１３８３０１号公報）の実施例１（段落００７１〜００７５）に記載された方法を参考に合成した。但し、このときのセルロース仕込み量を、特許文献記載量よりも２倍多くし、セルロースが担体に化学結合した物質を得た。得られたセルロース結合シリカゲル５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン混合溶剤中に懸濁させ、これに３，５‐ジクロロフェニルイソシアネート１５ｇを添加し、８０℃で４８時間の反応を行った。懸濁液をろ過し、メタノールで洗浄して多糖誘導体が担体と化学的に結合した光学異性体分離用充填剤を得た。得られた充填剤をＴＨＦで洗浄した後の塩素含有率を表１に示す。
セルロースを担体に化学結合させた物質１０ｇを、［特許文献５］（特開平０７−１３８３０１号公報）の実施例１（段落００７１〜００７５）に記載された方法を参考に合成した。但し、このときのセルロース仕込み量を、特許文献記載量よりも２倍多くし、セルロースが担体に化学結合した物質を得た。得られたセルロース結合シリカゲル５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン混合溶剤中に懸濁させ、これに３，５‐ジクロロフェニルイソシアネート１５ｇを添加し、８０℃で４８時間の反応を行った。懸濁液をろ過し、メタノールで洗浄して多糖誘導体が担体と化学的に結合した光学異性体分離用充填剤を得た。得られた充填剤をＴＨＦで洗浄した後の塩素含有率を表１に示す。
比較例３
実施例２の方法で得たアルコキシシリル基が導入されたセルロースカルバメート誘導体、１．０ｇを７．０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。かかるアルコキシシリル基導入セルローストリス（３，５‐ジクロロフェニルカルバメート）のＴＨＦ溶液を、表面をアミノシラン処理したシリカゲル（［特許文献４］（特表平１１−５１０１９３の実施例１）で使用されているものと同じもの）９．０ｇに均一に塗布し、その後、ＴＨＦを留去した。
実施例２の方法で得たアルコキシシリル基が導入されたセルロースカルバメート誘導体、１．０ｇを７．０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。かかるアルコキシシリル基導入セルローストリス（３，５‐ジクロロフェニルカルバメート）のＴＨＦ溶液を、表面をアミノシラン処理したシリカゲル（［特許文献４］（特表平１１−５１０１９３の実施例１）で使用されているものと同じもの）９．０ｇに均一に塗布し、その後、ＴＨＦを留去した。
上記工程により得られた、多糖誘導体を担体にコーティングした物質６．０ｇをエタノール／水／クロロトリメチルシラン（５５ｍＬ／１４ｍＬ／０．９ｍＬ）に分散し、１１０℃のオイルバスで沸騰させながら１０分間反応を行い、シリカゲル上への固定化を行った。メタノールで洗浄、真空乾燥してセルロースカルバメート誘導体を固定化した光学異性体分離用充填剤を得た。得られた充填剤をＴＨＦで洗浄した後の塩素含有率を表１に示す。
比較例４
塩化リチウムとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液１００ｍＬにセルロース、５．０ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）溶解させ、これにピリジン、５３ｍＬ、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート、１７．８ｇ（８６．４ｍｍｏｌ）を加え８０℃で６時間の反応させた後、３−イソシアナートプロピルトリエトキシシラン、０．９６ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１６時間反応させた後、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート、１３．２ｇ（６４．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに７時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い部分的にアルコキシシリル基が導入されたセルロースカルバメート誘導体を得た。
塩化リチウムとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液１００ｍＬにセルロース、５．０ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）溶解させ、これにピリジン、５３ｍＬ、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート、１７．８ｇ（８６．４ｍｍｏｌ）を加え８０℃で６時間の反応させた後、３−イソシアナートプロピルトリエトキシシラン、０．９６ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１６時間反応させた後、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート、１３．２ｇ（６４．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに７時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い部分的にアルコキシシリル基が導入されたセルロースカルバメート誘導体を得た。
１Ｈ ＮＭＲの結果から、３，５−ジクロロフェニルイソシアネートとアルコキシシリル基の導入率がそれぞれ、９７．６％、２．４％であった。その３．５ｇ３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。かかるアルコキシシリル基導入セルローストリス（３，５‐ジクロロフェニルカルバメート）のＴＨＦ溶液を、表面をアミノシラン処理したシリカゲル（［特許文献４］（特表平１１−５１０１９３の実施例１）で使用されているものと同じもの）６．５ｇに均一に塗布し、その後、ＴＨＦを留去した。
上記工程により得られた、多糖誘導体を担体にコーティングした物質５ｇをエタノール／水／クロロトリメチルシラン（５５ｍＬ／１４ｍＬ／０．９ｍＬ）に分散し、１１０℃のオイルバスで沸騰させながら１０分間反応を行い、シリカゲル上への固定化を行った。メタノールで洗浄、真空乾燥してセルロースカルバメート誘導体を固定化した光学異性体分離用充填剤を得た。得られた充填剤をＴＨＦで洗浄した後の塩素含有率を表１に示す。
応用例
実施例１及び２で作製した光学異性体分離用充填剤を直径０．４６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス製カラムにスラリー法により充填し、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）装置により、下記に示すラセミ体（化合物Ａ及び化合物Ｂ）の分析試験を行った。結果を表２に示す。また、応用例におけるそれぞれのクロマトグラムを図１〜図６に示す。なお、ＨＰＬＣでの分析条件は、移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０（ｖ／ｖ）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度：２５℃、検出波長：２５４ｎｍ、である。
実施例１及び２で作製した光学異性体分離用充填剤を直径０．４６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス製カラムにスラリー法により充填し、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）装置により、下記に示すラセミ体（化合物Ａ及び化合物Ｂ）の分析試験を行った。結果を表２に示す。また、応用例におけるそれぞれのクロマトグラムを図１〜図６に示す。なお、ＨＰＬＣでの分析条件は、移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０（ｖ／ｖ）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度：２５℃、検出波長：２５４ｎｍ、である。
表中、αは分離係数を示し、ｋ１’、ｋ２’で表される容量比から求められる。容量比は、ｔｒｉ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｂｅｎｚｅｎｅがカラムを素通りする時間をｔ０、分離された光学異性体が溶出する時間（第一ピーク、第二ピークの溶出時間）をそれぞれｔ１、ｔ２とすると（但しｔ１＜ｔ２）、下記式（１）、（２）から求められ、また、分離係数αは前記容量比を用いて、下記式（３）により求められる。
ｋ１‘＝（ｔ１‐ｔ０）／ｔ１ （１）
ｋ２‘＝（ｔ２−ｔ０）／ｔ０ （２）
α＝ｋ２’／ｋ１’、 （３）
ｋ２‘＝（ｔ２−ｔ０）／ｔ０ （２）
α＝ｋ２’／ｋ１’、 （３）
さらに、表中のＲｓは第一ピークと第二ピークの分離度を示し、下記式（４）から求められる。
Ｒｓ＝２（ｔ２−ｔ１）／Ｗ１＋Ｗ２ （４）
但し、Ｗ１、Ｗ２はそれぞれ第一、第二ピークのベースライン上でのピーク幅を示す。
但し、Ｗ１、Ｗ２はそれぞれ第一、第二ピークのベースライン上でのピーク幅を示す。
本発明における光学異性体分離用充填剤は、既存の光学異性体用分離剤と同程度かそれ以上の耐溶剤性および光学分割能を有しており、さらにある種の光学異性体については既存の光学異性体分離用充填剤よりも高い光学分割能を示す。従って、従来は分割できなかった光学異性体を分離し、分離されたものを用いて例えば新薬の開発等に利用することができる。
Claims (5)
- 多糖誘導体が担体上で担体と化学的に結合されてなる光学異性体分離用充填剤であって、充填剤中のハロゲン含有率が３．０％〜５．０％であることを特徴とする光学異性体分離用充填剤
- 多糖の水酸基またはアミノ基が下記の式（Ｉ）または／及び（ＩＩ）で表される化合物で修飾されていることを特徴とする請求項１に記載の光学異性体分離用充填剤
- 多糖誘導体が、セルロース誘導体またはアミロース誘導体である請求項２に記載の光学異性体分離用充填剤
- 多糖誘導体が、セルローストリスまたはアミロースの３，５−ジクロロフェニルカルバメート誘導体、２，４−ジクロロフェニルカルバメート誘導体、３，４−ジクロロフェニルカルバメート誘導体、２，５−ジクロロフェニルカルバメート誘導体、４−フルオロフェニルカルバメート、４−ブロモフェニルカルバメート誘導体、４−ヨードフェニルカルバメート誘導体、のいずれかである請求項３に記載の光学異性体分離用充填剤
- 光学異性体分離用充填剤の質量に対する多糖誘導体の質量（担持率）が、５〜３５％である請求項１〜４のいずれかに記載の光学異性体分離用充填剤
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