JPWO2008050754A1 - 脳内酸化抑制剤およびその使用 - Google Patents
脳内酸化抑制剤およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2008050754A1 JPWO2008050754A1 JP2008540994A JP2008540994A JPWO2008050754A1 JP WO2008050754 A1 JPWO2008050754 A1 JP WO2008050754A1 JP 2008540994 A JP2008540994 A JP 2008540994A JP 2008540994 A JP2008540994 A JP 2008540994A JP WO2008050754 A1 JPWO2008050754 A1 JP WO2008050754A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ile
- leu
- dementia
- brain
- peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title claims abstract description 45
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 title claims abstract description 39
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- AZLASBBHHSLQDB-GUBZILKMSA-N Leu-Ile Chemical group CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C AZLASBBHHSLQDB-GUBZILKMSA-N 0.000 claims description 61
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 claims description 10
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 claims description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 10
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 26
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 9
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 8
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- -1 etc.) Chemical group 0.000 description 7
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 7
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 7
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(O)COCC WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical group [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- JWBXCSQZLLIOCI-GUBZILKMSA-N Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C JWBXCSQZLLIOCI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000346 malonyl group Chemical group C(CC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006318 protein oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本発明は、痴呆症の発生を予防するとともに、早期治療効果を有する脳内酸化抑制剤に関する。すなわち、本発明は、LeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体を有効成分とする脳内酸化抑制剤並びにLeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体を有効成分とし、脳内酸化抑制作用を有することを特徴とする痴呆の予防または治療剤に関する。
Description
本発明は、記憶障害への効果が期待される脳内酸化抑制剤およびその使用等に関する。
老化に伴い発生する老人性痴呆症の治療薬としては、一般にドネシペル等アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が用いられているが、胃腸障害等の副作用が強いため老人への適用が限られており、その効果も痴呆の進行を抑制するものであって、痴呆を改善するものではない。そのため、アセチルコリンエステラーゼ阻害以外の機序による老人性痴呆症の抑制薬が望まれている。
老化に伴う記憶障害等の原因として脳の酸化が挙げられ、中枢内へ移行しやすい脂溶性抗酸化剤であるビタミンEに老人性痴呆の進行を抑制する効果があることが知られている(非特許文献1、非特許文献2)。しかし、脂溶性抗酸化剤は水に溶けないため加工が難しく、高濃度の粉体もえられないため、輸液、錠剤等を簡便に作ることが難しい。また、ビタミンEにも胃腸管障害の副作用があるため、長期間老人に投与するには医師の管理が必要である。
ジペプチドであるLeu-Ileには、薬物依存症に対する治療効果があること(非特許文献3、非特許文献4)、薬物依存性を抑制するglial cell line-derived neurophic factor(GDNF)に関与するAktの活性化作用があることが知られているが(特許文献1)、脳内酸化抑制作用を有することは知られていない。
WO/2006/090555
Sano et al., New. Eng. J. Med., 336: 1216-1222(1997)
An. NY. Acad. Sci. 1031, 249-262(2004)
Nitta A et al..J Neurosci. Res., 78:250-258 (2004)
Nitta A.et al., Folia Pharmacologica Japonica, 122:81-83 (2003)
本発明は、今後高齢化により激増する痴呆症の発生を予防するとともに、早期治療効果を有する脳内酸化抑制剤を提供することを目的とする。
上記課題を解決するために、発明者は脂溶性ビタミンであるビタミンEとは物性、化学構造が著しく異なるジペプチドLeu-Ileの記憶障害発症モデルにおける薬理効果を鋭意検討した結果、アミロイド蛋白Aβ25-35を脳室内注入したアルツハイマー病モデルマウスにおける海馬領域の蛋白質の酸化により生じるニトロ化を抑制することを発見した。更にアミロイド蛋白Aβ25-35によるアルツハイマー病モデルマウスによる記憶障害を、Leu-Ileが抑制することを見出した。
本発明は、上記知見により得られたものであって以下の構成を有する。
(1)LeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体を有効成分とする脳内酸化抑制剤。
(2)LeuおよびIleからなるペプチドがLeu-Ileであることを特徴とする(1)記載の脳内酸化抑制剤。
(3)Leu-Ileを有効成分とする(1)の脳内酸化抑制剤。
(4)アミロイド蛋白質の増加に起因する脳内酸化を抑制することを特徴とする(1)〜(3)記載の脳内酸化抑制剤。
(5)脳内酸化が脳内蛋白質のニトロ化であることを特徴とする(4)記載の脳内酸化抑制剤。
(6)LeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体を有効成分とし、脳内酸化抑制作用を有することを特徴とする痴呆の予防または治療剤
(7)LeuおよびIleからなるペプチドがLeu-Ileであることを特徴とする(6)記載の痴呆の予防または治療剤。
(7)LeuおよびIleからなるペプチドがLeu-Ileであることを特徴とする(6)記載の痴呆の予防または治療剤。
(8)Leu-Ileを有効成分とする(6)記載の痴呆の予防または治療剤。
(9)アミロイド蛋白質の増加に起因する痴呆に用いることを特徴とする(6)〜(8)記載の痴呆の予防または治療剤。
なお、本明細書では慣例の表記法に従い左端がアミノ末端、右端がカルボキシル末端となるようにペプチドを表記する。また、アミノ酸残基がL体である場合には、L体である旨の表示を省略する。
本発明者らは自らの薬理学的知見の元に以下の発明を更に提供する。
(10)脳内酸化抑制剤製造のためのLeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体の使用。
(11)脳内酸化抑制作用を有することを特徴とする痴呆の予防または治療剤製造のためのLeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体の使用。
(12) LeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体を有効成分とする痴呆の予防または治療剤。
(13)LeuおよびIleからなるペプチドがLeu-Ileであることを特徴とする(12)記載の痴呆の予防または治療剤。
(14)Leu-Ileを有効成分とする(12)記載の痴呆の予防または治療剤。
(15)痴呆がアルツハイマー病であることを特徴とする(12)〜(14)記載の痴呆の予防または治療剤。
(16)LeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体を用いることを特徴とする痴呆の予防または治療方法。
(17)LeuおよびIleからなるペプチドがLeu-Ileであることを特徴とする(16)記載の痴呆の予防または治療方法。
(18)Leu-Ileを用いることを特徴とする(16)記載の痴呆の予防または治療方法。
(19)痴呆症がアルツハイマー病および軽度認知障害(以下、「MCI」という)であることを特徴とする(16)〜(18)記載の痴呆の予防または治療方法。
本発明により、老化により生じる脳内蛋白質の酸化を抑制する脳内酸化抑制剤または老化により生じる痴呆症の予防・治療剤が提供される。
本明細書は、本願の優先権の基礎である特願2006−287639号の明細書に記載された内容を包含する。
本発明において、LeuおよびIleからなるペプチドとは、Leu-IleおよびIle-Leuが挙げられるがLeu-Ileを用いることが好ましい。
本発明において、LeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体とは、LeuとIleからなる基本構造(ジペプチド)に対して、その一部(複数箇所であってもよい)を他の原子団等で置換すること、或いは他の分子を付加すること等の修飾を施すことによって、少なくとも一部において前記基本構造と相違する構造の化合物を示す。更に、ジペプチド中のLeuおよびIleの少なくとも一つをD体またはDL体に置換したものもLeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体に含まれる。
本発明における修飾体の代表例としては、LeuまたはIleの側鎖の一部が他の原子または原子団で置換されたペプチド誘導体を挙げることができる。ここでの他の原子または原子団としては、ヒドロキシル基、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、アルキル基(メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基等)、ヒドロキシアルキル基(ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等)、アルコキシ基(メトキシ基、エトキシ基等)、アシル基(ホルミル基、アセチル基、マロニル基、ベンゾイル基等)等を例示することができる。
本発明のペプチド修飾体には、LeuまたはIleの官能基が適当な保護基によって保護されているものも含まれる。このような目的に使用される保護基としては、アシル基、アルキル基、単糖、オリゴ糖、多糖等を用いることができる。このような保護基は、保護基を結合させるペプチド部位や使用する保護基の種類などに応じて、アミド結合、エステル結合、ウレタン結合、尿素結合等によって連結される。
本発明のペプチド修飾体の更なる例としては、糖鎖の付加による修飾が施されているものを挙げることができる。また、N末端またはC末端が他の原子等で置換されることによってアルキルアミン、アルキルアミド、スルフィニル、スルフォニルアミド、ハライド、アミド、アミノアルコール、エステル、アミノアルデヒド等に分類される各種ペプチド誘導体も本発明のペプチド修飾体に含まれる。尚、以上で説明した各種の修飾方法を組み合わせることによって構成されるペプチド誘導体を本発明のペプチド修飾体としてもよい。
本発明のLeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体には、上記ペプチドの塩また上記ペプチド修飾体の塩またはその水和物も含まれる。本発明の塩は薬学的に許容可能な限りその種類は特に限定されず、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等との塩(無機酸塩)や、ギ酸、酢酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸等との塩(有機酸塩)をその例として挙げることができる。これらの塩の調製は慣用手段によって行なうことができる。
本発明における脳内酸化抑制剤とは、経口投与の結果中枢内において生体物質の酸化抑制作用を示すことが知られている有効成分を含むものがあげられる。酸化抑制効果としては、脳内蛋白質のニトロ化の抑制、脳内で発生するフリーラジカルの消去が挙げられ、かかる酸化抑制効果により脳内酸化の進行に起因する疾患の予防または治療に用いることができる。
脳内酸化は、ストレス、アレルギー、薬物中毒、毒物中毒、加齢等により生じる現象であるが、脳内アミロイド蛋白質の増加によっても生じることが知られており、結果として記憶の低下、脳機能の麻痺を招くことが知られている。従って、脳内酸化の進行に起因する疾患としては痴呆症が挙げられ、痴呆症としてはMCI、アルツハイマー病、ピック病、レビー小体型認知症等、成人または老人の記憶障害が挙げられる、かかる記憶障害には軽度または重度の記憶障害が含まれ、重度の記憶障害として認知症が挙げられる。
アルツハイマー病は、脳内での酸化、アミロイド蛋白質の脳への沈着、脳への栄養供給の減少等により、50歳代から発症が始まるが、その多くは20年以上の経時変化によりいわゆる記憶障害の症状が顕著になり認知症であると判定され、判定後にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤等の痴呆の治療剤が投与される。従って、判定前に投与し痴呆の進行の顕著化を防止するための物質は予防剤として扱われている。
また、本発明における痴呆の予防方法とは将来発生する痴呆症状を抑止するためにダイエタリーサプリメント、OTC等の医薬品を投与することも含まれる。
本発明において、LeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体は、アミロイド蛋白沈着時から効果を奏するものであるから、痴呆症の予防剤または治療剤として用いられる。
本発明において痴呆症とは、軽度または重度の記憶障害を意味し、軽度な記憶障害としてはMCI、もの忘れ、健忘症等の記憶障害が挙げられ、重度の記憶障害としては認知症と判断されるアルツハイマー病、ピック病、レビー小体型認知症等が挙げられる。従って、本発明において痴呆症とは、認知症として認定されたものに限定されるものではない。
本発明における脳内酸化抑制剤および痴呆の予防または治療剤としては、医薬製剤またはダイエタリーサプリメントが挙げられる。ダイエタリーサプリメントとしては、医薬品と同様の形状を有するが薬事法上医薬品に属さない経口投与製剤、または本発明の有効成分を食品に添加したものが挙げられる。
即ち本発明はLeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体を有効成分とする医薬組成物またはダイエタリーサプリメント用栄養組成物に該当する。
本発明において医薬製剤とは、本発明の有効成分に医薬品製剤基剤として通常用いられる担体、例えば賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、緩衝剤、結合剤、乳化剤、懸濁剤、無痛化剤、安定剤、保存剤、防腐剤、生理食塩水等を加えたものを表し、剤型としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、外用剤、および座剤等が挙げられる。賦形剤としては乳糖、デンプン、ソルビトール、D-マンニトール、白糖等を用いることができる。崩壊剤としてはデンプン、カルボキシメチルセルロース、炭酸カルシウム等を用いることができる。緩衝剤としてはリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。乳化剤としてはアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることができる。結合剤としては、プルラン、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン等を用いることができる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、ケイ酸マグネシウムを用いることができる。懸濁剤としてはモノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。無痛化剤としてはベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビトール等を用いることができる。安定剤としてはプロピレングリコール、ジエチリン亜硫酸塩、アスコルビン酸等を用いることができる。保存剤としてはフェノール、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルパラベン等を用いることができる。防腐剤としては塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸、クロロブタノール等と用いることができる。
本発明における、ダイエタリーサプリメント経口製剤とは、本発明の有効成分に栄養食品製剤基剤として通常用いられる担体、例えば賦形剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、滑沢剤、緩衝剤、香料等を加えたものを表し、剤型としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤が挙げられる。
本発明の有効成分を食品に添加したダイエタリーサプリメントとは、本発明の有効成分を用いて常法により製造した、栄養飲料、清涼飲料、ゼリー等が挙げられる。
LeuおよびIleからなるペプチドは、公知のペプチド合成法(例えば固相合成法、液相合成法)によって製造することができる。但し、本発明のペプチド等が天然に存在する場合には、抽出、精製などの操作によってそれを調製することもできる。本発明のペプチド等の取得源としては例えば、動物細胞(ヒトを含む)、植物細胞、体液(血液、尿等)等が考えられる。
更に微生物、酵素等を用いたジペプチドの効率の良い生産方法が知られており(WO2004-058960)、上記公報に開示された製法に従いLeu−Ileからなるペプチドを効率的に製造することができる。
更にLeuおよびIleからなるペプチドの修飾体は前述のとおり常法により製造することができる。
LeuおよびIleからなるペプチドの修飾体を有効成分とする医薬製剤もしくは
経口ダイエタリーサプリメント製剤は、得られたLeuおよびIleからなるペプチドの修飾体を主活性成分として用いて、常法に従い製造することができる。
経口ダイエタリーサプリメント製剤は、得られたLeuおよびIleからなるペプチドの修飾体を主活性成分として用いて、常法に従い製造することができる。
製剤化する場合には、製剤上許容される他の成分(例えば、担体、賦形剤、崩壊剤、緩衝剤、乳化剤、結合剤、滑沢剤、懸濁剤、無痛化剤、安定剤、保存剤、防腐剤、生理食塩水など)をLeuおよびIleからなるペプチドの修飾体に含有させて所望の製剤を製造することができる。賦形剤としては乳糖、デンプン、ソルビトール、D-マンニトール、白糖等を用いることができる。崩壊剤としてはデンプン、カルボキシメチルセルロース、炭酸カルシウム等を用いることができる。緩衝剤としてはリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。乳化剤としてはアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることができる。結合剤としては、プルラン、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン等を用いることができる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、ケイ酸マグネシウムを用いることができる。懸濁剤としてはモノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。無痛化剤としてはベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビトール等を用いることができる。安定剤としてはプロピレングリコール、ジエチリン亜硫酸塩、アスコルビン酸等を用いることができる。保存剤としてはフェノール、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルパラベン等を用いることができる。防腐剤としては塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸、クロロブタノール等と用いることができる。
これらの製剤基剤を用いて常法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、外用剤、および座剤等所望の剤型を製造することができる。
またLeuおよびIleからなるペプチドの修飾体を添加して、常法により栄養飲料、清涼飲料、ゼリー等、栄養食品を製造することができる。
このように製剤化した本発明のLeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体を有効成分とする脳内酸化抑制剤または痴呆の予防または治療剤は、その形態に応じて経口投与または非経口投与(静脈内、動脈内、皮下、筋肉、腹腔内注射など)によって患者に適用され得る。本発明の薬剤中における有効成分(ペプチド等)の含量は一般に剤型によって異なるが、注射剤等液体製剤の場合は0.001重量%〜約90重量%所望の投与量を達成できるように例えば約0.001重量%〜約10重量%好ましくは0.01重量%〜約3重量%、とりわけ好ましくは0.1重量%〜約1重量%であり、錠剤等固形剤の場合は0.1重量%〜約90重量%、好ましくは1重量%〜約50重量%、とりわけ好ましくは3重量%〜約30重量%である。
本発明により、LeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体を有効成分とする製剤を痴呆症の予防方法または治療方法が提供される。本発明の治療方法または予防方法は、LeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体を有効成分として含む製剤を生体に投与するステップを含む。投与経路は特に限定されず例えば経口、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、経皮、経粘膜などを挙げることができる。薬剤の投与量は症状、患者の年齢、性別、および体重などによって異なるが、当業者であれば適宜適当な投与量を設定することが可能である。例えば、Leu-Ileを有効成分として含む製剤を使用する場合には、成人(体重約60 kg)を対象として一日当たりの有効成分量が約0.1〜約3000 mg、好ましくは約1mg〜約2000 mg、とりわけ好ましくは約3 mg〜約1000 mg、となるよう投与量を設定することができる。投与スケジュールとしては例えば一日一回〜数回、二日に一回、或いは三日に一回などを採用できる。
本発明において、LeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体を有効成分とする製剤、痴呆症の症状は発現していない成人が高齢化により記憶力の低下等痴呆症状が発現するのを防ぐために、予防的にLeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体を有効成分とする製剤を服用することを示し、LeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体を有効成分とする製剤を投与する痴呆の治療方法とは、記憶力の低下等痴呆症状を発現した患者に対して、記憶障害、痴呆の周辺症状等、痴呆症による症状の進行を抑制または改善するために投与することを示す。投与スケジュールの設定においては、患者の病状や薬剤の効果持続時間などを考慮することができる。
以下に本発明の実施例を示す。
実施例1:Aβ脳室内注入によるアルツハイマー病モデルマウスにおけるLeu-Ileの脳内蛋白質酸化抑制作用
マウス脳室に、4日間37℃でインキュベーションを行い凝集させたAβ25-35を注入して作成したアルツハイマー病モデルマウス(Maurice et al. Brain Res. 705, 181-193, 1996)を実験系に用いた。ICR系マウス(体重20-22g(7週齢)、日本SLC(静岡)より購入)を5群(n=12-15)にわけ、コントロール群には脳室にAβ25-35の代わりに生理食塩水を注入した。アルツハイマー病モデルマウス群にはLeu-Ile溶媒である生理食塩水、Leu-Ile 1.5μmol/KgまたはLeu-Ile 15μmol/Kgとして実験に用いた。
マウス脳室に、4日間37℃でインキュベーションを行い凝集させたAβ25-35を注入して作成したアルツハイマー病モデルマウス(Maurice et al. Brain Res. 705, 181-193, 1996)を実験系に用いた。ICR系マウス(体重20-22g(7週齢)、日本SLC(静岡)より購入)を5群(n=12-15)にわけ、コントロール群には脳室にAβ25-35の代わりに生理食塩水を注入した。アルツハイマー病モデルマウス群にはLeu-Ile溶媒である生理食塩水、Leu-Ile 1.5μmol/KgまたはLeu-Ile 15μmol/Kgとして実験に用いた。
また、Leu-Ile 1.5μmol/Kg投与群、Leu-Ile 15μmol/Kg投与群にはAβ25-35脳室内投与直後から各々Leu-Ile 1.5μmol/Kg、15μmol/Kgを1日1回腹腔内投与した。
上記各群に対してAβ25-35または溶媒脳室内投与3〜5後に新規物体認知試験を行った後、断頭して海馬を摘出し、海馬領域における蛋白質のニトロ化をウエスタンブロット法により確認した(Tran et al., Mol. Psychy.,8 ,407-412, 2003)。その結果を図1に示した。
図1によれば、アルツハイマー発症コントロール群はコントロール群に比べ海馬の70KDパク質のニトロ化を増加させたのに対して、Leu-Ile 1.5μmol/Kg投与群、Leu-Ile 15μmol/Kg投与群は共に海馬の70KDタンパク質のニトロ化を抑制した。なお用量依存性は観察されなかった。また、無処置マウスに対する、Leu-Ile 15μmol/Kgの投与では、記憶向上効果は見られなかった。
実施例2:Aβ脳室内注入によるアルツハイマー病モデルマウスにおける新規物体認知試験での学習、記憶障害に対するLeu-Ile経口投与の結果
マウス脳室に、4日間37℃でインキュベーションを行い凝集を促進させたAβ25-35を注入して作成したアルツハイマー病モデルマウスを実験系に用いた。ICR系マウス(体重20-22g(7週齢)、日本SLC(静岡)より購入)を4群 (n=15) にわけ、アルツハイマー病モデルマウス群にはLeu-Ile溶媒である生理食塩水、Leu-Ile 1.5 μmol/KgまたはLeu-Ile 15μmol/Kgとして実験に用いた。
マウス脳室に、4日間37℃でインキュベーションを行い凝集を促進させたAβ25-35を注入して作成したアルツハイマー病モデルマウスを実験系に用いた。ICR系マウス(体重20-22g(7週齢)、日本SLC(静岡)より購入)を4群 (n=15) にわけ、アルツハイマー病モデルマウス群にはLeu-Ile溶媒である生理食塩水、Leu-Ile 1.5 μmol/KgまたはLeu-Ile 15μmol/Kgとして実験に用いた。
また、Leu-Ile 7.5μmol/Kg投与群、Leu-Ile 75μmol/Kg投与群にはAβ25-35投与直後から各々Leu-Ile 7.5μmol/Kg、Leu-Ile 75μmol/Kgを経口投与した。全ての群において、Aβ25-35または生理食塩水脳室投与3〜5日後に新規物体認知試験(Ennaceur et al., Behav Brain Res 80 9-25, 1996) を行い、Aβ25-35または生理食塩水投与5日目における試験結果を投与5日目における試験結果と対比した(図2)。
図2によれば、Aβ25-35を投与したアルツハイマー発症コントロール群は、生理食塩水しか投与していないコントロール群に比べ有意に認知指数を低下させたが、Leu-Ile 7.5μmol/Kg投与群、Leu-Ile 75μmol/Kg投与群では認知指数の低下は認められず、有意にアルツハイマー性認知症の進行の抑止効果を示すことが認められた。なお用量依存性は観察されなかった。
実施例3:Aβ脳室内注入によるアルツハイマー病モデルマウスにおける新規物体認知試験での学習、記憶障害に対するLeu-Ile経口投与の結果
マウス脳室に、4日間37℃でインキュベーションを行い凝集を促進させたAβ25-35を注入して作成したアルツハイマー病モデルマウスを実験系に用いた。ICR系マウス(体重20-22g、日本SLCより購入)を5群(n=15)にわけ、コントロール群には脳室にAβ25-35の代わりに生理食塩水を、アルツハイマー病モデルマウス群にはLeu-Ile溶媒である生理食塩水、Leu-Ile 1.5 μmol/KgまたはLeu-Ile 15μmol/Kgとして実験に用いた。
マウス脳室に、4日間37℃でインキュベーションを行い凝集を促進させたAβ25-35を注入して作成したアルツハイマー病モデルマウスを実験系に用いた。ICR系マウス(体重20-22g、日本SLCより購入)を5群(n=15)にわけ、コントロール群には脳室にAβ25-35の代わりに生理食塩水を、アルツハイマー病モデルマウス群にはLeu-Ile溶媒である生理食塩水、Leu-Ile 1.5 μmol/KgまたはLeu-Ile 15μmol/Kgとして実験に用いた。
アルツハイマー病モデルコントロール群、Leu-Ile 1.5μmol/Kg投与群、Leu-Ile 15μmol/Kg投与群、Leu-Ile 75μmol/Kg投与群にわけて実験を行った。
また、Leu-Ile 7.5μmol/Kg投与群、Leu-Ile 15μmol/Kg投与群、Leu-Ile 75μmol/Kg投与群にはAβ25-35投与直後から各々Leu-Ile 7.5μmol/Kg、15μmol/Kg、75μmol/Kgを腹腔内投与した。
上記各群に対してAβ25-35または生理食塩水脳室投与3〜5日後に新規物体認知試験を行い、Aβ25-35または生理食塩水投与5日目における試験結果を投与5日目における試験結果と対比した(図3)。更に何ら処理していないマウスの腹腔内にLeu-Ile 15μmol/Kgを投与し、上記試験群と同様の新規物体認知試験を行った。
図3によれば、Aβ25-35を投与したアルツハイマー病モデル群は、生理食塩水しか投与していないコントロール群に比べ有意に認知指数を低下させたが、Leu-Ile 1.5μmol/Kg投与群、Leu-Ile 15μmol/Kg投与群、Leu-Ile 75μmol/Kg投与群では認知指数の低下は認められず、有意にアルツハイマー性認知症の進行の抑止効果を示すことが認められた。なお用量依存性は観察されなかった。また、無処置マウスに対する、Leu-Ile 15μmol/Kgの投与では、記憶向上効果は見られなかった。
以上、実施例1〜3の結果から、Leu-Ileは老化等に伴い出現するアミロイド蛋白質の沈着により生じる、脳内蛋白質の酸化を防止する作用を有していること、
Leu-Ileは経口または腹腔内投与により、微量であってもアミロイド蛋白質沈着により生じる記憶の低下を抑制することが確認された。
Leu-Ileは経口または腹腔内投与により、微量であってもアミロイド蛋白質沈着により生じる記憶の低下を抑制することが確認された。
なお上記試験と同時に行った海馬領域でのTNF-αmRNA発現に対する影響効果の測定、GDNFmRNA発現に関する影響効果の測定から、Leu-Ileのアルツハイマー発症モデルの効果はAKtの活性化によるものではないと考察された。
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
本発明は、脳内酸化抑制または痴呆症の予防・治療を目的とした医薬組成物やダイエタリーサプリメント用栄養組成物として、医薬、食品分野において利用可能である。
Claims (9)
- LeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体を有効成分とする脳内酸化抑制剤。
- LeuおよびIleからなるペプチドがLeu-Ileであることを特徴とする請求項1記載の脳内酸化抑制剤。
- Leu-Ileを有効成分とする請求項1記載の脳内酸化抑制剤。
- アミロイド蛋白質の増加に起因する脳内酸化を抑制することを特徴とする請求項1〜3記載の脳内酸化抑制剤。
- 脳内酸化が脳内蛋白質のニトロ化であることを特徴とする請求項4記載の脳内酸化抑制剤。
- LeuおよびIleからなるペプチドまたはその修飾体を有効成分とし、脳内酸化抑制作用を有することを特徴とする痴呆の予防または治療剤。
- LeuおよびIleからなるペプチドがLeu-Ileであることを特徴とする請求項6記載の痴呆の予防または治療剤。
- Leu-Ileを有効成分とする請求項6記載の痴呆の予防または治療剤。
- アミロイド蛋白質の増加に起因する痴呆に用いることを特徴とする請求項6〜8記載の痴呆の予防または治療剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006287639 | 2006-10-23 | ||
JP2006287639 | 2006-10-23 | ||
PCT/JP2007/070628 WO2008050754A1 (fr) | 2006-10-23 | 2007-10-23 | Inhibiteur de l'oxydation intracérébrale et utilisation de celui-ci |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2008050754A1 true JPWO2008050754A1 (ja) | 2010-02-25 |
Family
ID=39324551
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008540994A Abandoned JPWO2008050754A1 (ja) | 2006-10-23 | 2007-10-23 | 脳内酸化抑制剤およびその使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100087383A1 (ja) |
JP (1) | JPWO2008050754A1 (ja) |
CN (1) | CN101605554A (ja) |
CA (1) | CA2667260A1 (ja) |
WO (1) | WO2008050754A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201818947A (zh) * | 2016-10-28 | 2018-06-01 | 日商志瑞亞新藥工業股份有限公司 | 認知功能低下抑制劑 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0222232A (ja) * | 1988-05-11 | 1990-01-25 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 栄養輸液組成物 |
WO1997037228A1 (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-09 | The Trustees Of Boston University | Methods for diagnosing and treating alzheimer's disease |
US6864240B1 (en) * | 1999-06-15 | 2005-03-08 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptide inhibitors of β-secretase |
EP1572076A3 (en) * | 2002-02-14 | 2005-12-21 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Helical peptidomimetics |
JP2005041834A (ja) * | 2003-07-24 | 2005-02-17 | Nagoya Industrial Science Research Inst | 抗薬物依存形成剤 |
JP4229933B2 (ja) * | 2004-08-31 | 2009-02-25 | 株式会社マルハニチロ食品 | サケ由来アンジオテンシンi変換酵素阻害ペプチド化合物またはそれを含有するペプチド組成物とそれらの製造方法 |
JPWO2006090555A1 (ja) * | 2005-02-25 | 2008-07-24 | 国立大学法人名古屋大学 | Akt活性化剤 |
-
2007
- 2007-10-23 CN CNA2007800479762A patent/CN101605554A/zh active Pending
- 2007-10-23 JP JP2008540994A patent/JPWO2008050754A1/ja not_active Abandoned
- 2007-10-23 US US12/446,893 patent/US20100087383A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-23 CA CA002667260A patent/CA2667260A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-23 WO PCT/JP2007/070628 patent/WO2008050754A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100087383A1 (en) | 2010-04-08 |
CA2667260A1 (en) | 2008-05-02 |
WO2008050754A1 (fr) | 2008-05-02 |
CN101605554A (zh) | 2009-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7528108B2 (en) | Compositions and methods for treating or preventing overweight or obesity with zinc-charged protein fragments | |
KR101390144B1 (ko) | 염증성 장질환 치료제 | |
JP2016506381A (ja) | シクロデキストリンを含むカテキン生体利用率増進剤 | |
EP3094616A1 (en) | The use of a benzoate containing composition in urea cycle disorders and neurodegenerativre disorders | |
EP3118215A1 (en) | Anti-inflammatory peptides, and uses thereof | |
US20240182524A1 (en) | Cyclic peptidomimetic for the treatment of neurological disorders | |
JPWO2008050754A1 (ja) | 脳内酸化抑制剤およびその使用 | |
RU2450823C2 (ru) | Средство для лечения связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных, а также способ лечения и/или профилактики с использованием этого средства | |
JPWO2010027028A1 (ja) | 脳機能低下の改善剤 | |
RU2396076C1 (ru) | Средство, уменьшающее степень острой алкогольной интоксикации (опьянения) и обладающее антипохмельным действием, биологически активная добавка, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ получения | |
JP5557243B2 (ja) | 睡眠の改善剤 | |
WO2009093671A1 (ja) | 抗うつ・抗不安剤 | |
US11345671B2 (en) | Phenylsulfonyl oxazole derivative and use thereof | |
EP3909568A1 (en) | Prophylactic or therapeutic drug for neurodegenerative diseases | |
CN1853619A (zh) | 阿戈美拉汀在获得用于治疗双相性精神障碍的药物中的用途 | |
TWI492756B (zh) | 腦功能改善用組成物及改善腦功能之方法 | |
JP6447496B2 (ja) | 多発性硬化症の治療剤又は予防剤 | |
US11571468B2 (en) | Micronutrient combination to reduce blood pressure | |
JP5678397B2 (ja) | プロテオグリカンの新規な医薬用途 | |
JP6807423B2 (ja) | ガロカテキンの使用 | |
RU2358723C1 (ru) | Средство, обладающее антипохмельным действием, биологически активная добавка, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ получения | |
TWI432195B (zh) | 神經細胞死亡抑制劑 | |
JP2005047817A (ja) | 関節炎予防剤又は改善剤 | |
JP2010265224A (ja) | 意欲向上剤 | |
WO2002098405A1 (fr) | Inhibiteurs de fibrose du foie |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100324 |
|
A762 | Written abandonment of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762 Effective date: 20120301 |