JPWO2006135084A1 - Preventive or therapeutic drug for steatohepatitis or fatty liver - Google Patents

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Abstract

本発明は、脂肪性肝炎、とりわけ非アルコール性脂肪性肝炎、もしくは脂肪肝を予防または治療する医薬、およびこれらの疾患を予防または改善するための飲食品を提供する。具体的には、ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは脂肪肝の予防または治療薬、ならびにルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは脂肪肝を予防または改善する飲食品、好ましくは、前記疾患を予防または改善するために用いるものであるという表示を付した飲食品を提供する。The present invention provides a medicament for preventing or treating steatohepatitis, particularly non-alcoholic steatohepatitis, or fatty liver, and food and drink for preventing or ameliorating these diseases. Specifically, a prophylactic or therapeutic agent for steatohepatitis, nonalcoholic steatohepatitis or fatty liver containing luteolin and / or glycoside thereof, and fat containing luteolin and / or glycoside thereof Foods and beverages that prevent or ameliorate sexual hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis or fatty liver, preferably foods and beverages that are labeled for use in preventing or ameliorating the disease.

Description

本発明は、脂肪性肝炎、とりわけ非アルコール性脂肪性肝炎、もしくは脂肪肝を予防または治療する医薬およびこれらの疾患を予防または改善するための飲食品に関する。   The present invention relates to a medicament for preventing or treating steatohepatitis, particularly non-alcoholic steatohepatitis, or fatty liver, and a food or drink for preventing or ameliorating these diseases.

肝臓に中性脂肪がたまってしまう病気である脂肪肝の主な原因としては、肥満、アルコールの過剰摂取、糖尿病がある。肝臓は、食事中の脂肪や糖質から中性脂肪を合成し、この中性脂肪はタンパク質と結合して、肝臓から血管に入り、主にエネルギー源として利用される。しかし、中性脂肪を運び出す肝臓の処理能力には限界があり、その能力を超えて中性脂肪が合成されると、肝細胞内に中性脂肪がたまり脂肪肝となる。脂肪肝では自覚症状はほとんどなく、診断は軽度の肝機能異常をきっかけに、主として超音波検査によって、一部ＣＴ検査によってもおこなわれている。脂肪の蓄積が特に顕著な脂肪肝が長引くと肝障害をきたし、一部は肝線維症や慢性肝炎、肝硬変に進展すると想像されていたが、確定的エビデンスに欠け、従来脂肪肝は進展することのない良性な病態と考えられていた。
脂肪肝の中には炎症を伴わない単純性脂肪肝（ｓｉｍｐｌｅ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）と炎症を伴う進行性の病態である非アルコール性脂肪性肝炎（ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：以下、ＮＡＳＨと記載することがある）があり、近年注目を集めている。ＮＡＳＨは飲酒歴がないにもかかわらず（１日エタノール換算で２０ｇ以下）、アルコール性肝障害に類似した所見を呈し、約半数が進行性で１０年間に約２０％が肝硬変へ進展していく病態であり、その病態は肥満や、糖尿病、高脂血症など生活習慣病と大きくかかわっていることが知られている。その有病率として、欧米では、人口の２０−３０％が脂肪肝（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）を、約３％程度が非アルコール性肝炎を罹患していると推測されている。目本でも、食生活の欧米化により肥満人口、生活習慣病患者の増加に伴い（１９５５年〜１９９９年で肥満人口は男性で約４倍、女性で約３倍に増加）、脂肪肝患者、非アルコール性脂肪肝患者も増加してくることが想定され、欧米と同等の患者が存在すると推測されている。例えば、１５歳以上の日本人肥満者が男性１５００万人、女性１０００万人であり、高度肥満者（ＢＭＩ ３０以上）が２５０万人いることから推定して、現在本邦では約７５万人のＮＡＳＨ患者がいるとの推計もある（Ａｄｉｐｏｓｃｉｅｎｃｅ １，３０５，２００５）。ＮＡＳＨの頻度が３〜５％と極めて高い米国では、単純性脂肪肝をＮＡＳＨ予備群と見なし、ＮＡＳＨでも単純性脂肪肝でも治療の第１選択が減量であることに着目し、包括的にＮＡＦＬＤ（ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）として治療する場合も少なくない。こうした背景のもと、脂肪肝（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）の予防または治療薬の開発が切望されているが、臨床現場では充足されていないのが現状である。
ところで、フラボノイドの一種であり、セロリ、ピーマン、春菊、カモミール、紫蘇などに含まれている天然物であるルテオリン（３’，４’，５，７−テトラヒドロキシフラボン）またはその配糖体（３’−グルクロニド、６−Ｃ−フコシド、６−Ｃ−キノボシド、７−Ｏ−ルチノシド等）が様々な薬効を示すことは知られている。たとえば、特開平５−４３４６９号公報には、ルテオリン−３’−グルクロニド等が抗腫瘍薬であるカンプトテシン誘発の下痢を軽減することが、特開平６−１７２１９５号公報には、ルテオリンおよびルテオリン−３’−グルクロニド等にＵＤＰ−グルクロニルトランスフェラーゼ阻害活性を有することが、特開平８−７３３３７号公報には、抗炎症、抗かゆみ作用を示すルテオリン−７−ルチノシド等を含有する外用剤が、特開平１０−２９８０９８号公報にはエゴマやシソの種子またはその脱脂種子から得られるルテオリン等がリポキシゲナーゼ阻害作用を有し、アレルギー性疾患、炎症、循環器系疾患または癌の転移の予防または治療に有効であることが、特開２０００−８６５１０号公報には、エゴマやシソの種子またはその脱脂種子から得られるルテオリン等がヒスタミン遊離抑制作用を有し、たとえば、アレルギー疾患を予防および治療するための医薬品、医薬部外品、化粧品、食品等に適用しうることが、特開２０００−２３９１３６号公報には、シソおよびエゴマの種子または葉から得られるルテオリン等が口腔内細菌に対し、優れた抗菌作用を有し、口腔内抗菌剤として飲食品および口腔用製品に適用しうることが、特開２００１−１１４６７５号公報には、ビタミンＫにルテオリン等フラボノイド類を配合した組成物が、特開２００２−１０７５３号公報には、オリーブ葉から得られるルテオリン等がアミラーゼ阻害作用を有し、アミラーゼ阻害剤、血糖値上昇抑制剤、血糖値上昇抑制作用を有する食品またはダイエット食品として用いうることが、特開２００２−２５５７７８号公報には、ルテオリン−７−グリコシド等が光によるシトラール製品中のシトラールの減少またはシトラール由来の劣化臭の抑制に用いうることが、特開２００３−４０７８１号公報には、ルテオリン自体が抗腫瘍作用を有することから、抗腫瘍活性ヘスペリジン配糖体剤と併用できることが、特開２００３−１２８５５８号公報には、ルテオリン−Ｏ−ルチノシドがアレルギー性鼻炎治療薬として、また当該治療薬を食品に配合することによりアレルギー予防食品として用いうることが、特開２００３−２０１２０８号公報には、ルテオリンまたはその配糖体、またはそれらを含有する植物（モクセイソウ科モクセイソウ属植物であるダイヤーズ ロケット（Ｄｙｅｒ’ｓ Ｒｏｃｋｅｔ，Ｗｅｌｄ）、シノブモクセイソウ、モクセイソウ）からの抽出物がメラニン生成抑制作用を示し、化粧料組成物として用いうることが、特開２００４−９１３３８号公報には、ルテオリン等のフラボン類等がウレアーゼ阻害剤としてアンモニア臭抑制剤またはおむつかぶれ防止剤として用いうることが、特開２００４−２１５５５９号公報には、ルテオリンが加工食品（油ちょう食品を含む）からのアクリルアミド生成を抑制しうることが、特開２００５−７５７６６号公報には、ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有するエンドセリン−１産生抑制剤として、心臟病または高血圧の治療剤として、種々の食品中に添加して特定保健用食品または機能性食品として、ペットフード、飼料などに添加してペットや家畜の心臓病、高血圧症の改善に、または化粧品に添加して美白用化粧品として用いうることが、および特開２００５−８９３８５号公報には、ニガナ植物の発酵処理物としてルテオリン含量が１００×１０−５ｗｔ％以上となるまで発酵させた発酵処理物からなるリポキシゲナーゼ阻害剤が、炎症やアレルギー症状、循環器疾患、または頭髪の成長阻害や抜毛の調整剤、または化粧品用組成物等に適用しうることが記載されている。
一方、特表２００２−５４２１９２号公報には、イソフラボンを含有している組成物が肝臓の脂肪症、脂肪性肝炎、インシュリン耐性、損傷したグルコース寛容性、Ｘ症候群、異常な血小板機能、または異常な血管反応性の状態を処置または予防する方法が開示されている。ここで、イソフラボンとしては、ダイズに由来するゲニステイン、ゲニスチン、６’’−Ｏ−マロニルゲニスチン、６’’−Ｏ−アセチルゲニスチン；ダイドゼイン、ダイドジン、６’’−Ｏ−マロニルダイドジン、６’’−Ｏ−アセチルゲニスチン；グリシテイン、グリシチン、６’’−Ｏ−マロニルグリシチン、６’’−Ｏ−アセチルグリシチン、Ｂｉｏｃｈａｎｉｎ Ａ、またはホルモノネチンが記載されている。
従来、ルテオリンまたはその配糖体が脂肪性肝炎または非アルコール性脂肪性肝炎または脂肪肝を予防または治療し得ることは知られていない。The main causes of fatty liver, a disease in which neutral fat accumulates in the liver, are obesity, excessive intake of alcohol, and diabetes. The liver synthesizes triglycerides from dietary fats and carbohydrates, and these triglycerides bind to proteins and enter blood vessels from the liver and are mainly used as energy sources. However, there is a limit to the ability of the liver to carry out triglycerides, and when triglycerides are synthesized beyond that capacity, triglycerides accumulate in hepatocytes and become fatty liver. In fatty liver, there are almost no subjective symptoms, and the diagnosis is made mainly by ultrasonic examination and partly by CT examination, triggered by mild liver dysfunction. Prolonged fatty liver with particularly remarkable fat accumulation caused liver damage, and some were thought to progress to liver fibrosis, chronic hepatitis, and cirrhosis, but lack of definitive evidence, and conventional fatty liver progresses It was thought to be a benign condition without any symptoms.
Among fatty livers, simple fatty liver without inflammation and non-alcoholic steatohepatitis (hereinafter sometimes referred to as NASH), which is a progressive pathology with inflammation Has attracted attention in recent years. Although NASH has no history of alcohol consumption (20 g or less per day in terms of ethanol), it exhibits findings similar to alcoholic liver damage, about half are progressive, and about 20% progress to cirrhosis over 10 years. It is known that it is greatly related to lifestyle-related diseases such as obesity, diabetes and hyperlipidemia. In Europe and America, it is estimated that 20-30% of the population suffers from fatty liver (including nonalcoholic steatohepatitis) and about 3% suffers from nonalcoholic hepatitis. With the increase in the obesity population and lifestyle-related disease patients due to the westernization of dietary habits (the obesity population increased approximately 4 times for men and approximately 3 times for women in 1955-1999), Non-alcoholic fatty liver patients are expected to increase, and it is speculated that there are patients equivalent to those in Europe and the United States. For example, it is estimated that there are 15 million Japanese obese over 15 years old, 10 million males, and 2.5 million highly obese (BMI 30 and over). Some estimate that there are NASH patients (Adiposcience 1,305, 2005). In the United States, where the frequency of NASH is extremely high at 3 to 5%, simple fatty liver is regarded as a NASH preliminary group, and attention is paid to the fact that the first choice of treatment is weight loss for both NASH and simple fatty liver. It is often the case that it is treated as (non-alcoholic fatty liver disease). Under such circumstances, development of preventive or therapeutic agents for fatty liver (including non-alcoholic steatohepatitis) is eagerly desired, but the current situation is not satisfied in clinical practice.
By the way, it is a kind of flavonoid, luteolin (3 ′, 4 ′, 5,7-tetrahydroxyflavone) or a glycoside thereof (3), which is a natural product contained in celery, bell pepper, spring chrysanthemum, chamomile, shiso and the like. It is known that '-glucuronide, 6-C-fucoside, 6-C-quinovoside, 7-O-rutinoside, etc.) show various medicinal effects. For example, JP-A-5-43469 discloses that luteolin-3′-glucuronide and the like reduce camptothecin-induced diarrhea, which is an antitumor agent, and JP-A-6-172195 discloses luteolin and luteolin-3. JP-A-8-73337 discloses that topical preparations containing luteolin-7-lutinoside exhibiting anti-inflammatory and anti-itching properties are disclosed in JP-A-8-73337 that '-glucuronide has UDP-glucuronyltransferase inhibitory activity. In Kaihei 10-298098, luteolin or the like obtained from egoma or perilla seeds or defatted seeds thereof has a lipoxygenase inhibitory action and is effective in preventing or treating allergic diseases, inflammation, cardiovascular diseases or cancer metastasis. JP 2000-86510 discloses that egoma and perilla seeds or defatted species thereof Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-239136 discloses that luteolin obtained from the above has an inhibitory action on histamine release and can be applied to, for example, pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics and foods for preventing and treating allergic diseases. In that, luteolin and the like obtained from perilla and sesame seeds or leaves have an excellent antibacterial action against oral bacteria, and can be applied to foods and drinks and oral products as oral antibacterial agents. 2001-114675 discloses a composition in which flavonoids such as luteolin are blended with vitamin K, and JP-A 2002-10753 discloses that luteolin obtained from olive leaves has an amylase inhibitory action, and an amylase inhibitor. It can be used as a blood sugar level increase inhibitor, a food having a blood sugar level increase inhibitory action, or a diet food. Japanese Patent Laid-Open No. 2-255778 discloses that luteolin-7-glycoside and the like can be used for reducing citral in citral products by light or suppressing deterioration odor derived from citral. Japanese Patent Laid-Open No. 2003-40781 discloses luteolin itself. JP-A-2003-128558 discloses that luteolin-O-rutinoside is used as a therapeutic agent for allergic rhinitis and that the therapeutic agent is used as an anti-tumor active hesperidin glycoside agent. Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-201208 discloses that luteolin or its glycosides, or a plant containing them (Dyers rocket, a plant belonging to the genus Moxaeaceae), can be used as a food for preventing allergy by blending with food. 's Rocket, Weld) It is disclosed in JP-A-2004-91338 that flavones such as luteolin are ammonia odor inhibitors or urease inhibitors or the like. JP-A-2004-215559 discloses that it can be used as a diaper rash preventing agent. JP-A-2005-75766 discloses that luteolin can suppress acrylamide production from processed foods (including oily foods). Is an endothelin-1 production inhibitor containing luteolin and / or its glycoside, as a therapeutic agent for heart disease or hypertension, added to various foods as a food for specified health use or a functional food, pet food Add to feed, etc. to improve heart disease, hypertension in pets and livestock, or add to cosmetics Lipoxygenase that can be used as a whitening cosmetic, and JP-A-2005-89385 discloses, consisting of fermented product fermented until luteolin content becomes 100 × 10 -5 wt% or more as a fermented product of Nigana plants It is described that the inhibitor can be applied to inflammation, allergic symptoms, cardiovascular diseases, hair growth inhibition or hair removal regulators, cosmetic compositions, and the like.
On the other hand, JP-A-2002-542192 discloses that a composition containing isoflavone is hepatic steatosis, steatohepatitis, insulin resistance, impaired glucose tolerance, X syndrome, abnormal platelet function, or abnormal A method of treating or preventing a vascular responsive condition is disclosed. Here, as isoflavones, genistein, genistin, 6 ″ -O-malonylgenistin, 6 ″ -O-acetylgenistin derived from soybean; didozein, daidzine, 6 ″ -O-malonyldidodine, 6 ″ -O-acetylgenistine; glycitein, glycitin, 6 "-O-malonylglycitin, 6" -O-acetylglycitin, Biochanin A, or formononetin has been described.
Conventionally, it is not known that luteolin or a glycoside thereof can prevent or treat steatohepatitis or nonalcoholic steatohepatitis or fatty liver.

本発明は、脂肪性肝炎、とりわけ非アルコール性脂肪性肝炎、もしくは脂肪肝を予防または治療する医薬、およびこれらの疾患を予防または改善するための飲食品を提供することを課題とする。
本発明者は、鋭意検討した結果、エビデンスに基づくルテオリンの脂肪性肝炎に対する予防または治療効果を見出し、本発明を完成するに至った。本願発明は、以下に示す通りである。
（１）ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する脂肪性肝炎の予防または治療薬。
（２）ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療薬。
（３）ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する脂肪肝の予防または治療薬。
（４）前記（１）〜（３）いずれかに記載の予防または治療薬、および当該予防または治療薬を脂肪性肝炎もしくは非アルコール性脂肪性肝炎もしくは脂肪肝の予防または治療のために使用し得るか、または使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
（５）ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する、脂肪性肝炎を予防または改善する飲食品。
（６）ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する、非アルコール性脂肪性肝炎を予防または改善する飲食品。
（７）ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する、脂肪肝を予防または改善する飲食品。
（８）脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは脂肪肝を予防または改善するために用いるものであるという表示を付した、前記（５）〜（７）いずれかに記載の飲食品。
（９）保健機能食品またはダイエタリーサプリメントである、前記（５）〜（８）いずれかに記載の飲食品。
（１０）保健機能食品が特定保健用食品または栄養機能食品である、前記（９）に記載の飲食品。
（１１）ルテオリンおよび／またはその配糖体の有効量を対象に投与することを含む、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは脂肪肝の予防または治療方法。
（１２）前記（１）〜（３）いずれかに記載の予防または治療薬の製造のための、ルテオリンおよび／またはその配糖体の使用。
（１３）ルテオリンおよび／またはその配糖体を有効成分として含有してなる、脂肪肝の抑制剤。
（１４）飲食品添加用である、前記（１３）に記載の抑制剤。An object of the present invention is to provide a medicament for preventing or treating steatohepatitis, particularly non-alcoholic steatohepatitis, or fatty liver, and a food or drink for preventing or ameliorating these diseases.
As a result of intensive studies, the present inventor has found a preventive or therapeutic effect of luteolin on steatohepatitis based on evidence, and has completed the present invention. The present invention is as follows.
(1) A prophylactic or therapeutic agent for steatohepatitis containing luteolin and / or its glycoside.
(2) A preventive or therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis containing luteolin and / or its glycoside.
(3) A prophylactic or therapeutic drug for fatty liver containing luteolin and / or its glycoside.
(4) Use of the prophylactic or therapeutic agent according to any one of (1) to (3) above, and the prophylactic or therapeutic agent for the prevention or treatment of steatohepatitis or nonalcoholic steatohepatitis or fatty liver. A commercial package containing documents stating that it should be obtained or used.
(5) A food or drink containing luteolin and / or a glycoside thereof for preventing or improving steatohepatitis.
(6) A food or drink containing luteolin and / or a glycoside thereof for preventing or improving nonalcoholic steatohepatitis.
(7) A food or drink containing luteolin and / or a glycoside thereof for preventing or improving fatty liver.
(8) The food or drink according to any one of (5) to (7), which is labeled for use in preventing or improving steatohepatitis, nonalcoholic steatohepatitis or fatty liver.
(9) The food or drink according to any one of (5) to (8), which is a health functional food or a dietary supplement.
(10) The food or drink according to (9), wherein the health functional food is a food for specified health use or a nutritional functional food.
(11) A method for preventing or treating steatohepatitis, nonalcoholic steatohepatitis or fatty liver, comprising administering an effective amount of luteolin and / or its glycoside to a subject.
(12) Use of luteolin and / or a glycoside thereof for the production of a prophylactic or therapeutic agent according to any one of (1) to (3).
(13) A fatty liver inhibitor comprising luteolin and / or a glycoside thereof as an active ingredient.
(14) The inhibitor according to (13), which is for addition of food and drink.

図１は、コリン欠乏・高脂肪・低タンパク食によって生じるマウス脂肪肝および／または脂肪性肝炎改善作用を示す図である。図中Ａは、ルテオリン非投与群の肝組織像を、Ｂはルテオリン投与群の肝組織像を示す。
図２は、ルテオリン非投与群およびルテオリン投与群の肝組織由来のタンパク質の発現を示すウエスタンブロット図である。図中、レーン１および２はリン酸化（Ｔｙｒ７０５）ＳＴＡＴ３を、レーン３および４はＳＴＡＴ３を、レーン５および６はＳＲＥＢＰ１ｃを、レーン７および８はＦＡＳを示し、奇数レーンはルテオリン非投与群を、偶数レーンはルテオリン投与群を示す。FIG. 1 is a diagram showing an effect of improving mouse fatty liver and / or steatohepatitis caused by choline deficiency / high fat / low protein diet. In the figure, A shows the liver tissue image of the luteolin non-administered group, and B shows the liver tissue image of the luteolin administered group.
FIG. 2 is a Western blot diagram showing the expression of proteins derived from liver tissue in the luteolin non-administered group and the luteolin-administered group. In the figure, lanes 1 and 2 are phosphorylated (Tyr 705 ) STAT3, lanes 3 and 4 are STAT3, lanes 5 and 6 are SREBP1c, lanes 7 and 8 are FAS, and odd lanes are not treated with luteolin. The even lanes indicate the luteolin administration group.

以下、上記本発明について詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の主旨を損なわない範囲で適宜実施し得る。
本発明者は、有効性および安全性の高い脂肪性肝炎もしくは非アルコール性脂肪性肝炎、または脂肪肝の予防または治療薬を求めて鋭意研究を行った結果、ルテオリンおよび／またはその配糖体がコリン欠乏・高脂肪・低タンパク食によって生じる脂肪肝および／または脂肪性肝炎を改善する作用を有することを見出した。
すなわち本発明は、ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する、脂肪性肝炎もしくは非アルコール性脂肪性肝炎または脂肪肝の予防または治療薬に関する。また、本発明は、前記予防または治療薬、および当該予防または治療薬を脂肪性肝炎もしくは非アルコール性脂肪性肝炎または脂肪肝の予防または治療のために使用し得るか、または使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージに関する。
脂質合成経路の中で、近年ＳＲＥＢＰｓ（Ｓｔｅｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）という転写因子が極めて重要な役割を果たしていることがわかった（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １０９，１１２５，２００２）。すなわちＳＲＥＢＰｓのｉｓｏｆｏｒｍのひとつであるＳＲＥＢＰ−１（とりわけＳＲＥＢＰ−１ｃ）がＦＡＳ（ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈａｓｅ）遺伝子のプロモーター領域に結合し、ＦＡＳの転写を亢進させる。ＦＡＳは遊離脂肪酸や中性脂肪の合成を司っているため、ＳＲＥＢＰ−１ｃの発現が肝で増強すれば、ＦＡＳを介して脂肪肝が惹起される。さらに最近、ＳＲＥＢＰ−１ｃの転写因子としての成熟および核内移行は、別の転写因子であるＳＴＡＴ３（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）のリン酸化（Ｔｙｒ７０５）に依存していることが示された（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １１７，１９３７，２００４）。したがって、ＳＴＡＴ３リン酸化抑制が脂肪肝の抑制につながると考えられる。以前本発明者を含む研究グループは、シソ種子から抽出・精製したルテオリンがユビキチン依存性にリン酸化（Ｔｙｒ７０５）ＳＴＡＴ３の分解を亢進させることを報告した（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４６，７２２，２００５）。その後、当該報告に基づいて、本発明者はルテオリンがリン酸化（Ｔｙｒ７０５）ＳＴＡＴ３の分解亢進を介して脂肪肝を抑制しうるのではないかと考察し、今回の知見に至った。
本発明において、有効成分であるルテオリンは、市販品を用いることもできるが、種々の植物（たとえば、セロリ、ピーマン、春菊、カモミール、シソ、エゴマ、マツの実など。ここでシソまたはエゴマの種子が好ましく、特に脱脂種子が好ましい）から単離して用いてもよい。モクセイソウ科モクセイソウ属植物であるダイヤーズ ロケット（Ｄｙｅｒ’ｓ Ｒｏｃｋｅｔ，Ｗｅｌｄ）、シノブモクセイソウ、モクセイソウや、クダモノトケイソウからも単離精製することができる（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０，３４８６，１９９１）。さらに、特開２００５−８９３８５号公報に開示のニガナ植物をルテオリン含量が１００×１０−５ｗｔ％以上となるまで発酵させた発酵処理物から単離精製して使用することもできる。
本発明で使用可能な有効成分であるルテオリン配糖体は、天然に存在し、ルテオリンと糖（例えばグルコース、フコース、ガラクトース、６−デオキシグルコース）との配糖体である。また、糖の結合位置は例えばルテオリン分子の６−Ｃ、８−Ｃ、７−０、または４’−０であり、好ましいルテオリンの配糖体はルテオリン−６−Ｃ−グルコシドである。また、３’−グルクロニド、６−Ｃ−フコシド、６−Ｃ−キノボシド、７−０−ルチノシド等も用いることができる。
ルテオリンおよびルテオリン配糖体は、以下のようにして単離することができる。ルテオリンおよびその配糖体を含有する植物からの単離は、植物の全部または根、茎、葉、花、果実、種子などの一部を、ミキサー等で細かく破砕した後、水、エタノール、メタノール、酢酸エチルなどの抽出溶媒（抽出溶媒は、１種または任意の２種以上を混合して用いることができる）中で攪拌し、遠心分離または濾過により不溶物を除去し、上清または濾液を減圧下で適宜乾燥させ、常法（カラムクロマトグラフィー法等）により行うことができる。本発明には、ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する限り任意の植物の抽出物を用いることができ、たとえば、青ジソ、赤ジソ、エゴマなどのシソ科植物、セリ、アシタバなどのセリ科の植物、セロリ、レタス、春菊、ピーマンなどの野菜、大豆の葉、ピーナッツ種皮、イチョウ、スイカズラ、西洋サクラソウ、カモミール、ペパーミントのほかに、クダモノトケイソウなどの抽出物を用いることができる。
一般に、自然界に存在するフラボノイドは配糖体の形をとることが多いが、シソ種子にはアグリコンの形のルテオリンが多量に含まれている。アグリコンは配糖体よりも抗酸化活性が強いことが知られていることから（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３９，６９，１９８８）、脂肪性肝炎または非アルコール性脂肪性肝炎予防または治療薬に供するルテオリンは、アグリコンを豊富に含む植物種子から精製されたものを用いることが望ましい。なかでも青ジソ、赤ジソ、エゴマなどのシソ科植物の種子からの抽出が好ましい。当該種子としては、脱脂種子を用いることがより好ましい。
本発明の、ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する脂肪性肝炎もしくは非アルコール性脂肪性肝炎、または脂肪肝の予防または治療薬は、ルテオリンおよび／もしくはその配糖体それ自体であっても、または通常用いられる固体または液体の担体、乳化分散剤等により錠剤、粉剤、乳剤、カプセル剤、注射剤、点滴剤、外用剤等の剤形に製剤化されたものであってもよい。上記担体としては、水、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油等が挙げられ、製薬上使用が許容されている色素、保存剤、安定剤等補助剤が添加され得る。該脂肪性肝炎もしくは非アルコール性脂肪性肝炎、または脂肪肝の予防または治療薬は、禁忌が回避されうる範囲内で他の有効成分を配合してもよく、他の薬物と同時または間隔を置いて使用することができる。
本発明の脂肪性肝炎もしくは非アルコール性脂肪性肝炎、または脂肪肝の予防または治療薬中でのルテオリンおよび／またはその配糖体の含有量は、投与目的、投与経路、剤形等によって適宜変更しうるが、例えば、製剤全重量に対して０．０５〜１重量％である。
本発明の脂肪性肝炎もしくは非アルコール性脂肪性肝炎、または脂肪肝の予防または治療薬の投与量は、特に限定されるものではなく、例えば、病気の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、または投与方法などに応じて適宜決定することができる。たとえば、男子成人に経口投与する場合には、その投与量が１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００００ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、１日に１回または複数回に分けて投与することができる。前記投与量は、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇである。
また、本発明は、上記ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する飲食品に関する。本発明の飲食品は、脂肪性肝炎、とりわけ非アルコール性脂肪性肝炎もしくは脂肪肝を予防または改善する目的で摂取される。
本発明の飲食品とは、食品および飲料を包含するものであり、例えば、特定保健用食品および栄養機能食品を含む保健機能食品、ならびにダイエタリーサプリメントなどのいわゆる健康食品を含む一般食品などがあげられる。形態としては、乳飲料、ジュース、スポーツドリンク、日本茶、ウーロン茶、コーヒー、紅茶、ダイエットドリンク、和菓子、洋菓子、パン、アイスクリーム、シャーベット、ハンバーガー、ピザ等に添加して供することもできる。
本発明の飲食品を保健機能食品として使用する場合、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは脂肪肝を予防または改善するために用いるものであるという表示を付すことができる。表示方法としては、好ましくは、当該飲食品の包装材料に記載する方法、当該飲食晶に添付文書として表示する方法などがあげられる。
本発明の飲食品中に含まれるルテオリンおよび／またはその配糖体の含有量は特に制限されないが、本発明の目的を達成するためには天然の植物中に存在する含有量以上であることが望ましく、例えば、０．００５〜２０重量％程度、好ましくは０．０１〜１０重量％程度、より好ましくは０．０５〜５重量％含有するのが望ましい。
本発明の飲食品から摂取される有効成分の量は、摂取目的、対象の年齢、性別、体重、症状の程度などに応じて適宜決定することができる。たとえば、成人の場合、その摂取量は１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００００ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、１日に１回または複数回に分けて摂取することができる。前記摂取量は、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇである。
本発明の薬品および飲食品は、ヒト以外の動物、例えば、イヌ、ネコ、ハムスター、サル等のペットにも獣医薬として、また飼料に配合して摂取させることができる。
本発明の飲食品を提供するため、あるいは、脂肪肝に関する研究目的のため、ルテオリンおよび／またはその配糖体を有効成分として含有する脂肪肝の抑制剤を提供する。
本発明の脂肪肝の抑制剤は、研究用試薬または飲食品添加物として使用することができるが、好ましくは飲食品添加用である。
本発明の脂肪肝の抑制剤中に含まれるルテオリンおよび／またはその配糖体の含有量は特に制限されないが、通常、０．００５〜１００重量％、好ましくは０．０１〜１００重量％、より好ましくは０．０５〜１００重量％含有するのが望ましい。
本発明の脂肪肝の抑制剤には、担体を含有していてもよい。かかる担体としては、水、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油等が挙げられ、食品衛生上使用が許容されている色素、保存剤、安定剤等補助剤が添加され得る。Hereinafter, the present invention will be described in detail. However, the scope of the present invention is not limited to these descriptions, and other than the following exemplifications, the present invention can be implemented as appropriate without departing from the spirit of the present invention.
As a result of diligent research for the prevention or treatment of steatohepatitis or non-alcoholic steatohepatitis, or fatty liver with high efficacy and safety, the present inventor has found that luteolin and / or its glycoside is It has been found that it has an action to improve fatty liver and / or steatohepatitis caused by choline deficiency, high fat and low protein diet.
That is, the present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for steatohepatitis or nonalcoholic steatohepatitis or fatty liver containing luteolin and / or its glycoside. In addition, the present invention may or should be used for the prevention or treatment of the prophylactic or therapeutic agent, and the prophylactic or therapeutic agent for the prevention or treatment of steatohepatitis or nonalcoholic steatohepatitis or fatty liver. It relates to a commercial package containing documents stating that.
In recent years, it has been found that a transcription factor called SREBPs (Sterular regulatory element-binding proteins) plays an extremely important role in the lipid synthesis pathway (Journal of Clinical Investigation 109, 1125, 2002). That is, SREBP-1 (particularly SREBP-1c), which is one of the SREBPs isoforms, binds to the promoter region of the FAS (Fatty Acid Synthase) gene and enhances the transcription of FAS. Since FAS is responsible for the synthesis of free fatty acids and neutral fats, fatty liver is induced via FAS if the expression of SREBP-1c is enhanced in the liver. More recently, maturation and nuclear translocation of SREBP-1c as a transcription factor has been shown to depend on phosphorylation (Tyr 705 ) of another transcription factor STAT3 (signal transducer and activator of transcription). (Journal of Cell Science 117, 1937, 2004). Therefore, it is considered that suppression of STAT3 phosphorylation leads to suppression of fatty liver. Previously, a research group including the present inventor reported that luteolin extracted and purified from perilla seeds increased ubiquitin-dependent phosphorylation (Tyr 705 ) STAT3 degradation (Processing of the American Association for Cancer Research 46, 722, 2005). Thereafter, based on the report, the present inventor considered that luteolin could suppress fatty liver through phosphorylation (Tyr 705 ) STAT3 enhanced decomposition, and reached the present knowledge.
In the present invention, a commercially available product can be used as luteolin, which is an active ingredient, but various plants (for example, celery, bell pepper, spring chrysanthemum, chamomile, perilla, sesame, pine nuts, etc.) where perilla or egoma seeds are used. May be used, and defatted seeds are particularly preferable. It can also be isolated and purified from Dyer's Rocket, Weld, which is a plant belonging to the genus Oxaeaceae, Phytophthora, Xenopus, and Kantomodia (Phytochemistry, 30, 3486, 1991). Furthermore, it can be isolated and purified from a fermented product obtained by fermenting the Japanese leek plant disclosed in JP-A-2005-89385 until the luteolin content is 100 × 10 −5 wt% or more.
The luteolin glycoside which is an active ingredient that can be used in the present invention is a naturally occurring glycoside of luteolin and a sugar (for example, glucose, fucose, galactose, 6-deoxyglucose). The binding position of the sugar is, for example, 6-C, 8-C, 7-0, or 4′-0 of the luteolin molecule, and a preferred luteolin glycoside is luteolin-6-C-glucoside. In addition, 3′-glucuronide, 6-C-fucoside, 6-C-quinovoside, 7-0-rutinoside and the like can also be used.
Luteolin and luteolin glycosides can be isolated as follows. Isolation from the plant containing luteolin and its glycosides is made by crushing the whole plant or a part of the roots, stems, leaves, flowers, fruits, seeds, etc. with a mixer etc., then water, ethanol, methanol , Stirring in an extraction solvent such as ethyl acetate (the extraction solvent can be used alone or in combination of any two or more), removing insolubles by centrifugation or filtration, and removing the supernatant or filtrate It can be appropriately dried under reduced pressure and carried out by a conventional method (column chromatography method or the like). In the present invention, an extract of any plant can be used as long as it contains luteolin and / or its glycoside, and examples thereof include sericid plants such as blue disodium, red disodium and sesame, and seri In addition to vegetables of the family, celery, lettuce, spring chrysanthemum, peppers and other vegetables, soybean leaves, peanut seed coat, ginkgo, honeysuckle, western primrose, chamomile and peppermint, extracts such as fern diatoms can be used.
In general, naturally occurring flavonoids often take the form of glycosides, but perilla seeds contain a large amount of luteolin in the form of aglycone. Since aglycone is known to have stronger antioxidant activity than glycosides (Biochemical Medicine and Metabolic Biology, 39, 69, 1988), it is used for the prevention or treatment of steatohepatitis or nonalcoholic steatohepatitis. It is desirable to use luteolin purified from plant seeds rich in aglycone. Among these, extraction from the seeds of Lamiaceae plants such as blue disodium, red disodium and egoma is preferable. It is more preferable to use a defatted seed as the seed.
The prophylactic or therapeutic agent for steatohepatitis or non-alcoholic steatohepatitis or fatty liver containing luteolin and / or its glycoside according to the present invention may be luteolin and / or its glycoside itself. Alternatively, it may be formulated into a dosage form such as a tablet, powder, emulsion, capsule, injection, drip, external preparation or the like by a commonly used solid or liquid carrier, emulsifying dispersant and the like. Examples of the carrier include water, gelatin, starch, lactose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, magnesium stearate, talc, vegetable oil and the like, and adjuvants such as dyes, preservatives and stabilizers that are acceptable for pharmaceutical use. Can be added. The prophylactic or therapeutic agent for steatohepatitis or non-alcoholic steatohepatitis, or fatty liver may contain other active ingredients within a range where contraindications can be avoided, and at the same time or at intervals with other drugs. Can be used.
The content of luteolin and / or its glycoside in the prophylactic or therapeutic drug for steatohepatitis or non-alcoholic steatohepatitis or fatty liver of the present invention is appropriately changed depending on the administration purpose, administration route, dosage form, etc. For example, it is 0.05 to 1% by weight based on the total weight of the preparation.
The dose of the prophylactic or therapeutic agent for steatohepatitis or nonalcoholic steatohepatitis or fatty liver of the present invention is not particularly limited, and for example, the type of disease, patient age, sex, weight, symptoms It can be appropriately determined depending on the degree of administration or the administration method. For example, when orally administered to male adults, the dosage is preferably 0.01 mg / kg to 10000 mg / kg per day, and can be administered once or divided into a plurality of times per day. The dose is more preferably 0.1 mg / kg to 1000 mg / kg, even more preferably 0.5 mg / kg to 500 mg / kg.
Moreover, this invention relates to the food / beverage products containing the said luteolin and / or its glycoside. The food and drink of the present invention is taken for the purpose of preventing or improving steatohepatitis, particularly non-alcoholic steatohepatitis or fatty liver.
The food and drink of the present invention includes foods and beverages, for example, health functional foods including foods for specified health use and functional foods for nutrition, and general foods including so-called health foods such as dietary supplements. It is done. As a form, it can also be added to dairy drinks, juices, sports drinks, Japanese tea, oolong tea, coffee, tea, diet drinks, Japanese confectionery, Western confectionery, bread, ice cream, sorbet, hamburger, pizza and the like.
When the food / beverage products of the present invention are used as health functional foods, an indication that they are used for preventing or improving steatohepatitis, non-alcoholic steatohepatitis or fatty liver can be given. As a display method, Preferably, the method described in the packaging material of the said food / beverage products, the method of displaying as an attached document on the said food / beverage crystal etc. are mention | raise | lifted.
The content of luteolin and / or its glycoside contained in the food or drink of the present invention is not particularly limited, but in order to achieve the object of the present invention, it should be more than the content present in natural plants. For example, it is desirable to contain about 0.005 to 20% by weight, preferably about 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.05 to 5% by weight.
The amount of the active ingredient ingested from the food or drink of the present invention can be appropriately determined according to the purpose of ingestion, the age of the subject, sex, weight, symptom level, and the like. For example, in the case of an adult, the intake is preferably 0.01 mg / kg to 10000 mg / kg per day, and can be taken once or a plurality of times a day. The intake is more preferably 0.1 mg / kg to 1000 mg / kg, and even more preferably 0.5 mg / kg to 500 mg / kg.
The medicines and foods and drinks of the present invention can be ingested by animals other than humans, for example, pets such as dogs, cats, hamsters, monkeys, etc. as veterinary medicines and in feeds.
In order to provide the food and drink of the present invention or for the purpose of research on fatty liver, an inhibitor of fatty liver containing luteolin and / or its glycoside as an active ingredient is provided.
Although the inhibitor of fatty liver of the present invention can be used as a research reagent or a food or drink additive, it is preferably used for food or drink addition.
The content of luteolin and / or glycoside thereof contained in the fatty liver inhibitor of the present invention is not particularly limited, but is usually 0.005 to 100% by weight, preferably 0.01 to 100% by weight, more The content is preferably 0.05 to 100% by weight.
The inhibitor of fatty liver of the present invention may contain a carrier. Examples of such carriers include water, gelatin, starch, lactose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, magnesium stearate, talc, vegetable oil and the like, and pigments, preservatives, stabilizers and the like that are acceptable for food hygiene. Agents can be added.

以下、試験例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
試験例１ ルテオリンのコリン欠乏・高脂肪・低タンパク食によって生じる脂肪肝および／または脂肪性肝炎改善作用
まず、ＢＡＬＢ／ｃマウス６匹にコリン欠乏・高脂肪・低タンパク食（コリン欠乏餌、日本クレア株式会社）を１０週間与え、脂肪肝および／または脂肪性肝炎を発症させた。これらのマウスにルテオリン投与群（ｎ＝３）とルテオリン非投与群（ｎ＝３）を設定した。通常食（ＣＥ−２；日本クレア株式会社）を与えた同系マウス（ｎ＝３）との比較もおこなった。ルテオリン投与群には、シソ種子から抽出・精製された純度９７．２％のルテオリンを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に適量溶解し給水中の最終濃度が約２００ｐｐｍになるよう調整し投与した（この際、多少の析出物が生じることがある）。ルテオリン含有水は隔日に交換した。実験開始１０週後、体重、肝重量を測定し、肝組織を採取、標本を作製した。コリン欠乏・高脂肪・低タンパク食を与えたマウスの体重は、通常食群（３１．１ｇ）よりやや軽かったが、ルテオリン投与群、ルテオリン非投与群間で体重の差はなく、ともに平均２９．２ｇであった。しかしルテオリン非投与群のマウス肝は腫大しており、肉眼的に黄色調を呈していた。肝重量はルテオリン非投与群で２．２３ｇ、ルテオリン投与群で１．８６ｇと、ルテオリン投与群では肝重量の増加が抑制されていた（通常食群の肝重量は１．８４ｇ）。組織学的検討では、ルテオリン非投与群の肝組織肝細胞内に大脂肪滴を有する脂肪変性が顕著に確認され、炎症細胞の浸潤も認められた。これらの組織学的変化が肝腫大・肝重量増加の原因と考えられた。ルテオリン非投与群におけるこれらの組織学的変化は、通常のヒト脂肪肝・脂肪性肝炎の組織像と酷似しており、中心静脈域（Ｚｏｎｅ ３）に優位に出現していた。一方、ルテオリン投与群では上記の脂肪変性や炎症所見が明らかに乏しく、ルテオリンによって脂肪肝および／または脂肪性肝炎が著しく抑制されたことが示された（図１）。
本試験例における肉眼所見（ルテオリン投与群における脂肪肝抑制）の分子機序を解明するために、脂質代謝を決定的に制御するＳＴＡＴ３分子やＳＲＥＢＰ−１分子について、マウス肝組織を用いＷｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ法にて検討した。その結果、ルテオリン投与群マウス肝組織においてＳＴＡＴ３リン酸化（Ｔｙｒ７０５）の減弱を認め、その下流の成熟型ＳＲＥＢＰ−１ｃ（ｐ６８）やさらに下流のＦＡＳの発現低下を認めた（図２）。すなわちルテオリンは、ＳＲＥＢＰ−１ｃカスケードを介した脂肪肝形成経路をＳＲＥＢＰ−１ｃより上流に位置するＳＴＡＴ３シグナルを遮断することによって、脂肪肝の発生を抑制したものと考えられた。EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated concretely by a test example, these do not limit the scope of the present invention.
Test Example 1 Improvement of fatty liver and / or steatohepatitis caused by choline deficiency / high fat / low protein diet of luteolin First, choline deficiency / high fat / low protein diet (choline-deficient diet, Japan) in 6 BALB / c mice Claire Co., Ltd.) was given for 10 weeks to develop fatty liver and / or steatohepatitis. These mice were set into a luteolin administration group (n = 3) and a luteolin non-administration group (n = 3). Comparison was also made with syngeneic mice (n = 3) fed a normal diet (CE-2; Nippon Claire Co., Ltd.). To the luteolin administration group, 97.2% pure luteolin extracted and purified from perilla seeds was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and adjusted so that the final concentration in the feed water was about 200 ppm. Some precipitation may occur). The luteolin-containing water was changed every other day. Ten weeks after the start of the experiment, body weight and liver weight were measured, liver tissue was collected, and a sample was prepared. The weight of mice fed choline-deficient / high fat / low protein diet was slightly lighter than that of the normal diet group (31.1 g), but there was no difference in body weight between the luteolin administration group and the luteolin non-administration group. .2 g. However, the liver of the mice not administered with luteolin was swollen and visually yellowish. The liver weight was 2.23 g in the luteolin non-administered group and 1.86 g in the luteolin-administered group, and the increase in liver weight was suppressed in the luteolin-administered group (the liver weight in the normal diet group was 1.84 g). In the histological examination, fatty degeneration with large lipid droplets was remarkably confirmed in the liver tissue hepatocytes of the group not administered with luteolin, and infiltration of inflammatory cells was also observed. These histological changes were thought to be the cause of hepatomegaly and liver weight increase. These histological changes in the group not administered with luteolin were very similar to those of normal human fatty liver and steatohepatitis, and appeared predominantly in the central venous region (Zone 3). On the other hand, the above-mentioned steatosis and inflammation findings were clearly poor in the luteolin administration group, indicating that luteolin significantly suppressed fatty liver and / or steatohepatitis (FIG. 1).
In order to elucidate the molecular mechanism of macroscopic findings (inhibition of fatty liver in the luteolin administration group) in this test example, the Western blot method using mouse liver tissue for STAT3 molecule and SREBP-1 molecule that decisively control lipid metabolism It examined in. As a result, attenuation of STAT3 phosphorylation (Tyr 705 ) was observed in the liver tissue of the luteolin-administered group mice, and downstream expression of mature SREBP-1c (p68) and further downstream FAS was observed (FIG. 2). That is, it was considered that luteolin suppressed fatty liver generation by blocking the STAT3 signal located upstream of SREBP-1c in the fatty liver formation pathway via the SREBP-1c cascade.

本発明によると、安全性が高く、かつ有効な脂肪性肝炎もしくは非アルコール性脂肪性肝炎、または脂肪肝の予防または治療薬が提供される。また、本発明によると、安全性が高く、かつ有効な脂肪性肝炎もしくは非アルコール性脂肪性肝炎、または脂肪肝を予防または改善する飲食品が提供される。
本出願は、日本で出願された特願２００５−１７３８１３（出願日：２００５年６月１４日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。According to the present invention, a safe and effective drug for the prevention or treatment of steatohepatitis or non-alcoholic steatohepatitis or fatty liver is provided. In addition, according to the present invention, food and drink that prevent or ameliorate fatty hepatitis or non-alcoholic steatohepatitis, or fatty liver, which is highly safe and effective are provided.
This application is based on Japanese Patent Application No. 2005-173813 (filing date: June 14, 2005) filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims (14)

ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する脂肪性肝炎の予防または治療薬。 A prophylactic or therapeutic agent for steatohepatitis containing luteolin and / or its glycoside. ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療薬。 A preventive or therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis containing luteolin and / or its glycoside. ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する脂肪肝の予防または治療薬。 A prophylactic or therapeutic drug for fatty liver containing luteolin and / or its glycoside. 請求の範囲１〜３いずれかに記載の予防または治療薬、および当該予防または治療薬を脂肪性肝炎もしくは非アルコール性脂肪性肝炎もしくは脂肪肝の予防または治療のために使用し得るか、または使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。 The prophylactic or therapeutic agent according to any one of claims 1 to 3 and the prophylactic or therapeutic agent can be used or used for the prevention or treatment of steatohepatitis or nonalcoholic steatohepatitis or fatty liver A commercial package containing documents stating what should be done. ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する、脂肪性肝炎を予防または改善する飲食品。 A food or drink containing luteolin and / or a glycoside thereof for preventing or improving steatohepatitis. ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する、非アルコール性脂肪性肝炎を予防または改善する飲食品。 A food or drink containing luteolin and / or a glycoside thereof for preventing or improving nonalcoholic steatohepatitis. ルテオリンおよび／またはその配糖体を含有する、脂肪肝を予防または改善する飲食品。 A food or drink containing luteolin and / or a glycoside thereof for preventing or improving fatty liver. 脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは脂肪肝を予防または改善するために用いるものであるという表示を付した、請求の範囲５〜７いずれかに記載の飲食品。 The food / beverage products in any one of Claims 5-7 which attached | subjected the indication that it was used in order to prevent or improve steatohepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, or fatty liver. 保健機能食品またはダイエタリーサプリメントである、請求の範囲５〜８いずれかに記載の飲食品。 The food or drink according to any one of claims 5 to 8, which is a health functional food or a dietary supplement. 保健機能食品が特定保健用食品または栄養機能食品である、請求の範囲９に記載の飲食品。 The food or drink according to claim 9, wherein the health functional food is a food for specified health use or a nutritional functional food. ルテオリンおよび／またはその配糖体の有効量を対象に投与することを含む、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎もしくは脂肪肝の予防または治療方法。 A method for preventing or treating steatohepatitis, nonalcoholic steatohepatitis or fatty liver, comprising administering an effective amount of luteolin and / or its glycoside to a subject. 請求の範囲１〜３いずれかに記載の予防または治療薬の製造のための、ルテオリンおよび／またはその配糖体の使用。 Use of luteolin and / or its glycoside for the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent according to any one of claims 1 to 3. ルテオリンおよび／またはその配糖体を有効成分として含有してなる、脂肪肝の抑制剤。 An inhibitor of fatty liver, comprising luteolin and / or its glycoside as an active ingredient. 飲食品添加用である、請求の範囲１３に記載の抑制剤。 The inhibitor according to claim 13, wherein the inhibitor is for food and drink addition.
JP2007521373A 2005-06-14 2006-06-13 Preventive or therapeutic drug for steatohepatitis or fatty liver Pending JPWO2006135084A1 (en)

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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5548839B2 (en) * 2009-08-08 2014-07-16 国立大学法人名古屋大学 Preventive or therapeutic agent for hearing loss or tinnitus
JP5756264B2 (en) * 2010-05-06 2015-07-29 日本タブレット株式会社 Xanthine oxidase inhibitor, xanthine oxidase and 5α-reductase inhibitor, and pharmaceutical composition containing the inhibitor
CN102552238A (en) * 2011-12-21 2012-07-11 南京医科大学 New application of luteolin
JP6307760B2 (en) * 2012-12-11 2018-04-11 池田食研株式会社 Method for producing celery family plant extract
JP6077306B2 (en) * 2013-01-04 2017-02-08 長瀬産業株式会社 Skin whitening composition for whitening
US10925854B2 (en) * 2015-11-19 2021-02-23 Sinew Pharma Inc. Methods and compositions for preventing or treating fatty liver, protecting liver function or ameliorating liver diseases caused by fatty liver or other associated disorders
JP7287638B2 (en) * 2018-11-09 2023-06-06 株式会社東洋発酵 Brain function improving composition

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6442427A (en) * 1987-08-10 1989-02-14 Tsumura & Co Sialidase inhibitor
JP2598873B2 (en) * 1993-08-25 1997-04-09 株式会社ロッテ Lipase inhibitor and food and drink to which it is added
JP4376977B2 (en) * 1995-09-22 2009-12-02 日本製粉株式会社 Lipase inhibitors, food additives and food
JP3999825B2 (en) * 1996-01-18 2007-10-31 日清ファルマ株式会社 Visceral fat accumulation inhibitor
JP2002010753A (en) * 2000-04-24 2002-01-15 Marukin Chuyu Co Ltd Amylase inhibitor containing olive leaf or extract thereof and food for person having hyperglycemia
WO2002062365A1 (en) * 2001-02-01 2002-08-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for producing lamiacea plant extract containing phenols and use thereof
CN1277546C (en) * 2003-09-28 2006-10-04 吉林省科学技术信息研究所 Chinese medicine extract for treating fatty liver, obesity and its preparation method
US20060003410A1 (en) * 2004-06-10 2006-01-05 Lee-Ming Chuang Prostaglandin reductase

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