KR20170023910A - Pharmaceutical Compositions for Prevention or Treatment of nonalcoholic fatty liver disease Comprising Quercetin-3-O-glucoside - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 퀘르세틴-3-O-글루코시드(Quercetin-3-O-glucoside)를 포함하는 비알콜성 지방간(nonalcoholic fatty liver disease; NAFLD) 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 간과 부고환 지방 조직의 지질의 수와 크기를 감소시키고, 비알콜성 지방간 발달 과정에 중요한 인자들을 효과적으로 조절할 수 있는 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 유효 성분으로 포함하는 지질 축적 및 크기 감소를 통한 비알콜성 지방간 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) comprising Quercetin-3-O-glucoside, and more particularly, Lipid accumulation including quercetin-3-O-glucoside, which can reduce the number and size of lipids in liver and epididymal adipose tissues and effectively control factors important for nonalcoholic fatty liver development, And a pharmaceutical composition for preventing and treating alcoholic fatty liver.
지방간 질환(fatty liver disease) 이란, 간세포에 중성지방이 이상 축적되는 것으로 간에 장애가 생기는 질환을 말한다. 정상 간의 경우 지방이 차지하는 비율은 5% 정도인데, 이보다 많은 지방이 축적된 상태를 말하며, 최근 영양상태가 좋아지고 성인병이 늘어감에 따라 지방간 환자가 늘어나는 추세에 있다. 지방간의 경우 초기 단순 지방 침착에서 그 이후 지방간염, 간경변이나 간세포암으로 진행되는 것으로 알려져 있다.Fatty liver disease refers to a disorder in which hepatic cells accumulate abnormal triglycerides and liver damage occurs. In the case of normal liver, the ratio of fat is about 5%, which means that more fat is accumulated. Recently, as the nutritional status has improved and the adult disease has increased, the number of fatty liver patients is increasing. In the case of fatty liver, it is known that it proceeds from early simple fat deposition to fatty liver, cirrhosis or hepatocellular carcinoma.
지방간은 크게 과음으로 인한 알코올성 지방간 (Alcoholic fatty liver disease)과 비만, 당뇨병, 고지혈증, 약물 등으로 인한 비알코올성 지방간 (nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD)으로 나눌 수 있다. 그 중, 알코올성 지방간은 알코올을 많이 섭취하게 되면 간에서 지방 합성이 촉진되고 정상적인 에너지 대사가 이루어지지 않아 발생하게 된다. 반면, 비알콜성 지방간은 만성 간 질환 중에서 가장 흔한 질환으로, 제2형 당뇨병, 비만 및 대사증후군과 밀접한 관계가 있다고 알려져 있다. 지역마다 다소 빈도의 차이는 있으나 전 세계적으로 적게는 6.3%, 많게는 33%, 평균 약 20%의 환자가 이 질환에 이환된 것으로 보고되어 있으며, 이 중 일부에서는 지방간염의 단계를 거쳐 간경변으로 진행하는 것으로 밝혀져 있다. 서구화된 식습관 및 비만, 당뇨병 인구의 증가로 우리나라에서도 비알코올성 지방간질환 환자가 급격하게 증가하고 있어 이로 인한 막대한 사회적 비용 또한 증가하고 있는 추세이다.Fatty liver can be divided into alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) due to obesity, diabetes, hyperlipidemia, and drug. Alcoholic fatty liver, when consumed with a lot of alcohol, promotes the synthesis of fat in the liver and does not result in normal energy metabolism. Non-alcoholic fatty liver disease, on the other hand, is the most common chronic liver disease and is known to be closely related to
비알콜성 지방간 질환은 대부분 비만, 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고지혈증 등의 합병증을 동반하게 되며, 이를 치료하기 위해서는 식사요법이나 운동요법 등이 권장되고 있지만, 실행하기 어렵다는 단점이 있다. 이러한 이유로 인해 보다 적극적인 약물 치료가 필요하다.Non-alcoholic fatty liver disease is mostly accompanied by complications such as obesity, diabetes, insulin resistance and hyperlipemia. To treat it, diet and exercise therapy are recommended, but it is difficult to perform. For this reason, more active medication is needed.
현재까지, 지방간의 약물치료제로는 메타독신(metadoxine), 베타인 글루쿠론산(betaine glucuronate), 메티오닌(methionine), 콜린(choline), 리포트로픽(lipotropic) 제제가 보조적으로 사용되기도 하지만, 이러한 제제의 효과가 의학적으로 확실히 증명된 것은 아니며, 피브레이트계 약제는 일반적으로 간 기능 장애 등의 부작용이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 부작용이 없고 저렴하면서도 치료 효과가 우수한 새로운 비알콜성 지방간의 예방 및 치료를 위한 치료제의 개발이 필요한 실정이다.To date, the medicines for the treatment of fatty liver include metadoxine, betaine glucuronate, methionine, choline and lipotropic agents, Has not been proven medically definitively. Fibrate drugs are generally known to have side effects such as liver dysfunction. Therefore, there is a need to develop a therapeutic agent for the prevention and treatment of new non-alcoholic fatty liver which has no side effects, is cheap, and has excellent therapeutic effect.
한편, 식물 유래의 여러 가지 파이토케미칼, 특히 플라보노이드(flavonoid)는 자유라디칼 소거능, 활성산소 생성 억제, 세포내 지질, 단백질 등의 산화 방지 등 높은 항산화능력을 비롯, 인체에 대한 다양한 생물학적 기능을 수행하는 것으로 알려져 있다. 특히, 4000여 가지가 넘는 이들 플라보노이드 가운데 양파, 사과 등에 많은 쿼세틴은 항산화 능력 이외에도 암세포에 대한 세포 독성 및 자연사멸 효과 및 그 기작에 대해 세포주를 이용한 생체외(in vitro) 실험, 동물 실험, 인체 실험, 역학 조사 등을 통한 항암 효과에 관한 연구가 수행되어 왔다.On the other hand, various phytochemicals derived from plants, especially flavonoids, have high antioxidant ability such as free radical scavenging activity, inhibition of active oxygen production, prevention of oxidation of intracellular lipids and proteins, . In particular, more than 4,000 of these flavonoids, onion, apple, and many other quercetin, in addition to antioxidant capacity, cytotoxicity and natural killer effect on cancer cells, and their mechanisms in vitro experiments using cell lines, animal experiments, , And epidemiological studies have been carried out on the anticancer effect.
퀘르세틴(Quercetin: 3,3′,4′,5,7-펜타하이드록시플라본(3,3′,4′,5,7-pentahydroxyflavone))은 플라보노이드 가운데 플라보놀(falvonol) 계열에 속하며, 캠페롤(kaempferol), 미리세틴(myricetin) 등과 함께 이들을 대표하는 비배당체(aglycone) 중 하나이다. 그러나, 식물체 내에서 퀘르세틴은 비배당체 형태 보다는 글루코오스(glucose), 람노오스(rhamnose), 갈락토오스(galactose), 아라비노오스(arabinose) 등 여러 종류의 단일 또는 다수의 당과 결합된 배당체(glycone)의 형태로 존재한다. 차와 메밀 등에 풍부하게 함유되어 있는 루틴(rutin)의 경우도, 쿼세틴에 글루코오스(glucose)와 람노오스(rhamnose)로 이루어진 루티노오스(rutinose)가 결합된 배당체의 하나이다. Quercetin (3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavone) belongs to the falvonol family among flavonoids, kaempferol, myricetin, and the like. However, in plants, quercetin is not a glycosidic form rather than a glycoside linked to several types of single or multiple sugars, such as glucose, rhamnose, galactose, arabinose, . In the case of rutin, which is abundantly contained in tea and buckwheat, quercetin is one of glycosides conjugated with rutinose, which is composed of glucose and rhamnose.
퀘르세틴은 강력한 항산화활성(Middlton EJ. et al., Pharmacol Rev., 52:673, 2000) 외에, 혈소판의 응집 억제 및 접착 억제 작용, 혈관 확장 작용, 항암 작용 등 다양한 생리기능을 갖는 것이 알려져 있다. 이 퀘르세틴에 대해서도, 양파에 많이 함유된 퀘르세틴 배당체(퀘르세틴-4′-β-D-글루코사이드(Quercetin-4′-β-D-glucoside), 퀘르세틴-3,4′-β-D-글루코사이드(Quercetin-3,4′-β-D-glucoside)) 쪽이 흡수성이 우수한 것으로 보고되어 있다(Hollman PC et al., Arch Toxicol Suppl ., 20:237, 1998). Quercetin has been known to have various physiological functions such as platelet aggregation inhibition and adherence inhibitory action, vasodilating action, and anticancer action in addition to a strong antioxidant activity (Middlton EJ. Et al., Pharmacol Rev. , 52: 673,2000). In this quercetin, the quercetin glycosides (quercetin-4'-β-D-glucoside, quercetin-3,4'-β-D-glucoside -3,4'-β-D-glucoside) has been reported to be superior in absorbability (Hollman PC et al., Arch Toxicol Suppl ., 20: 237, 1998).
또한, 유사하게 퀘르세틴의 3위치에 글루코오스가 β결합한 이소퀘르시트린(퀘르세틴-3-β-D-글루코사이드(Quercetin-3-β-D-glucoside))은 퀘르세틴이나 루틴보다도 흡수성이 높은 것으로 보고되어 있다(Morand C et al., Free Raf Res., 33:667, 2000). 퀘르세틴-3-글루코사이드는 퀘르세틴이 체내에 흡수된 후 생성되는 퀘르세틴 대사물 중 가장 많이 존재하며, 퀘르세틴-3`-β-설페이트와 함께 체내에서 중요한 역할을 하는 활성물질로 알려져 있다.Similarly, isoquercitrin (Quercetin-3-β-D-glucoside) in which glucose is linked to β at the 3-position of quercetin has been reported to be more absorbent than quercetin or a routine (Morand C et al., Free Raf Res., 33: 667,2000). Quercetin-3-glucoside is the most abundant quercetin metabolite produced after quercetin is absorbed into the body and is known to be an active substance that plays an important role in the body together with quercetin-3'-β-sulfate.
이에, 본 발명자들은 부작용이 없고 저렴하면서도 치료 효과가 우수한 비알콜성 지방간의 예방 또는 치료를 위한 천연물질을 선별하기 위해 예의 노력한 결과, 퀘르세틴-3-O-글루코시드(Quercetin-3-O-glucoside)이 간과 부고환 지방조직이 지질의 수 및 크기를 감소시키고, 비알콜성 지방간 발달 과정에 중요한 인자들을 효과적으로 조절하는 효과를 가지고 있어, 지질 축적 및 크기 감소를 통한 비알콜성 지방간 예방 및 치료용 약학적 조성물로 활용될 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.The present inventors have made intensive efforts to select natural substances for the prevention or treatment of non-alcoholic fatty liver which has no side effects and is inexpensive and has excellent therapeutic effect. As a result, quercetin-3-O-glucoside ) This liver and epididymal adipose tissue has the effect of reducing the number and size of lipids and effectively controlling the factors important for the development of nonalcoholic fatty liver and thus preventing and treating nonalcoholic fatty liver through lipid accumulation and size reduction And the present invention has been completed.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 본 발명의 첫번째 해결하려는 과제는 퀘르세틴-3-O-글루코시드(Quercetin-3-O-glucoside)를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다. Disclosure of Invention Technical Problem [13] Accordingly, the present invention has been made keeping in mind the above problems occurring in the prior art, and an object of the present invention is to provide a non-alcoholic fatty liver preventive composition comprising quercetin- 3-0- glucoside as an active ingredient. Or a pharmaceutical composition for therapeutic use.
본 발명의 두번째 해결하려는 과제는 퀘르세틴-3-O-글루코시드(Quercetin-3-O-glucoside)를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공하는 것이다. A second object of the present invention is to provide a health functional food composition for preventing or alleviating nonalcoholic fatty liver comprising quercetin-3-O-glucoside as an active ingredient.
상술한 본 발명의 과제를 해결하기 위하여 본 발명은, 퀘르세틴-3-O-글루코시드(Quercetin-3-O-glucoside)를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 포함한다. The present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of nonalcoholic fatty liver comprising quercetin-3-O-glucoside as an active ingredient or a non-alcoholic And a health functional food composition for prevention or improvement of fatty liver.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 체중감소, 간 무게 감소 또는 지방간 크기를 감소시킬 수 있다. According to one preferred embodiment of the present invention, the composition can reduce weight loss, liver weight loss or fatty liver size.
본 발명의 바람직한 다른 실시예에 따르면, 상기 조성물은 간 조직 또는 부고환 지방조직의 지질 축적을 감소시킬 수 있다. According to another preferred embodiment of the present invention, the composition may reduce lipid accumulation in liver tissue or epididymal adipose tissue.
본 발명의 바람직한 또 다른 실시예에 따르면, 상기 조성물은 총콜레스테롤(Total-cholesterol), LDL-콜레스테롤 또는 트리글리세라이드(Triglyceride)를 감소시킬 수 있다.According to another preferred embodiment of the present invention, the composition may reduce total-cholesterol, LDL-cholesterol or triglyceride.
본 발명의 바람직한 또 다른 실시예에 따르면, 상기 조성물은 SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein 1), MGAT1 (Alpha-1,3-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N-acetylglucosaminyltransferase) 및 PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptors-γ)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 mRNA 또는 단백질의 발현을 감소시킬 수 있다. According to another preferred embodiment of the present invention, the composition comprises sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1c), alpha-1,3-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N- acetylglucosaminyltransferase (MGAT1) (peroxisome proliferator-activated receptors-y). The expression of at least one mRNA or protein may be decreased.
본 발명의 바람직한 또 다른 실시예에 따르면, 상기 조성물은 5 내지 20 μM의 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 포함할 수 있다. According to another preferred embodiment of the present invention, the composition may comprise 5-20 μM quercetin-3-O-glucoside.
본 발명의 바람직한 또 다른 실시예에 따르면, 상기 조성물은 비알코올성 지방 예방 및 치료를 위해 20 내지 40 mg/kg으로 투여될 수 있다. According to another preferred embodiment of the present invention, the composition may be administered at 20 to 40 mg / kg for prevention and treatment of nonalcoholic fat.
본 발명의 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 유효성분으로 포함하는 조성물은 종래 합성 약제 조성물이 유발하는 심혈관작용, 중추작용, 간장장애 및 신장장애 등 여러 부작용이 없으며, 비알코올성 지방간의 원인이 되는 체중을 감소시키고, 비알콜성 지방간의 성장을 억제할 수 있으며, 총콜레스테롤(Total-cholesterol), LDL-콜레스테롤 또는 트리글리세라이드(Triglyceride)를 효과적으로 감소시킬 수 있다. 또한, SREBP-1c, MGAT1, PPAR-γ의 활성을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 비알코올성 지방간 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물 또는 비알코올성 및/또는 개선용 건강기능성 식품 조성물로 유용하게 활용될 수 있다.The composition comprising the quercetin-3-O-glucoside of the present invention as an active ingredient has no adverse effects such as cardiovascular action, central action, hepatic disorder and kidney disorder induced by the conventional synthetic pharmaceutical composition, Can reduce body weight, inhibit the growth of non-alcoholic fatty liver, and effectively reduce total-cholesterol, LDL-cholesterol, or triglyceride. In addition, since the activity of SREBP-1c, MGAT1 and PPAR-y can be effectively inhibited, it can be effectively used as a pharmaceutical composition for preventing and / or treating nonalcoholic fatty liver disease or as a non-alcoholic and / have.
도 1은 실시예 1에서 확인한, 퀘르세틴-3-O-글루코시드 처리에 따른 마우스의 체중 및 장기 무게 변화를 측정한 데도 1은 실시예 1에서 확인한, 퀘르세틴-3-O-글루코시드 처리에 따른 마우스의 체중 및 장기 무게 변화를 측정한 데이터이다.
도 2는 실시예 2에서 확인한, 퀘르세틴-3-O-글루코시드 처리에 따른 마우스의 혈액 지표변화를 측정한 데이터이다.
도 3은 실시예 3에서 확인한, 퀘르세틴-3-O-글루코시드 처리에 따른 간 조직의 지질축적 정도를 측정한 데이터이다.
도 4는 실시예 4에서 확인한, 퀘르세틴-3-O-글루코시드 처리에 따른 부고환 지방 조직의 지질축적 정도를 측저한 데이터이다.
도 5는 실시예 5에서 확인한, 퀘르세틴-3-O-글루코시드 처리에 따른 SREBP-1c(A), MGAT1(B), PPAR-γ(C)의 단백질 농도 변화를 측정한 데이터이다.
도 6은 실시예 6에서 확인한, 퀘르세틴 및 퀘르세틴-3-O-글루코시드 처리에 따른 SREBP-1c(A), MGAT1(B), PPAR-γ(C)의 단백질 농도 변화를 측정한 데이터이다.Fig. 1 is a graph showing changes in body weight and organ weight of mice according to the quercetin-3-O-glucoside treatment as observed in Example 1; This is the data of the weight and the weight change of the mouse.
Fig. 2 is data obtained by measuring the change in blood index of a mouse according to the quercetin-3-O-glucoside treatment as confirmed in Example 2. Fig.
Fig. 3 is data obtained by measuring the degree of lipid accumulation in liver tissue according to quercetin-3-O-glucoside treatment as confirmed in Example 3. Fig.
Fig. 4 is data obtained by comparing the lipid accumulation degree of epididymal adipose tissue with the quercetin-3-O-glucoside treatment as confirmed in Example 4. Fig.
5 is data obtained by measuring changes in protein concentrations of SREBP-1c (A), MGAT1 (B) and PPAR-γ (C) according to quercetin-3-O-glucoside treatment as confirmed in Example 5.
6 is data obtained by measuring changes in protein concentrations of SREBP-1c (A), MGAT1 (B) and PPAR-γ (C) according to quercetin and quercetin-3-O-glucoside treatment as confirmed in Example 6.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
상술한 바와 같이, 비알콜성 지방간 질환은 대부분 비만, 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고지혈증 등의 합병증을 동반하게 되며, 이를 치료하기 위해서는 식사요법이나 운동요법 등이 권장되고 있지만, 실행하기 어려운 단점이 있어 부작용이 없고 저렴하면서도 치료 효과가 우수한 새로운 비알콜성 지방간의 예방 및 치료를 위한 치료제의 개발이 필요한 실정이다.As described above, non-alcoholic fatty liver disease is mostly accompanied by complications such as obesity, diabetes, insulin resistance and hyperlipemia, and it is recommended to use diet or exercise therapy to treat it, And to develop a therapeutic agent for the prevention and treatment of new non-alcoholic fatty liver which is cheap and has excellent therapeutic effect.
본 발명은 퀘르세틴-3-O-글루코시드(Quercetin-3-O-glucoside)를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공함으로써 상술한 문제의 해결을 모색하였다. 이를 통해 종래 약학적 조성물에서 나타났던 부작용인 심혈관작용, 중추작용, 간장장애 및 신장장애 등 여러 부작용이 없으면서, 종래 생약제 추출물에서는 확인이 힘들었던 비알콜성 지방간의 지질축적을 저해하고 지방간세포 내 중성지방의 크기와 수를 감소시키는 효과가 있는 비알콜성 지방간 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 비알콜성 지방간 예방 및 개선용 건강기능성 식품을 제공하는 효과가 있다.The present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating nonalcoholic fatty liver comprising quercetin-3-O-glucoside as an active ingredient, or a health functional food composition for prevention or improvement, I sought to solve the problem. Thus, it is possible to inhibit lipid accumulation of non-alcoholic fatty liver, which is difficult to be confirmed by conventional herbal medicine extracts, without adverse effects such as cardiovascular action, central action, hepatic disorder and kidney disorder, The present invention provides a pharmaceutical composition for prevention and treatment of nonalcoholic fatty liver and a health functional food for prevention and improvement of nonalcoholic fatty liver.
따라서, 본 발명은 퀘르세틴-3-O-글루코시드(Quercetin-3-O-glucoside)를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 포함한다. Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating non-alcoholic fatty liver comprising quercetin-3-O-glucoside as an active ingredient, or a health functional food composition for preventing or improving nonalcoholic fatty liver .
본 발명의 '퀘르세틴-3-O-글루코시드'는 플라보노이드 계열의 물질로 퀘르세틴(Quercetin)의 배당체로 알려져 있다. 퀘르세틴은 플라보노이드계 화합물들처럼 열에 대한 불안정성, 산화 조건에 대한 불안정성 및 물에 대한 불용성 등의 문제점이 있으나, 퀘르세틴의 배당체는 이러한 문제가 감소하고 생물학적 이용성이 증가는 것으로 알려져 있으며, 식물체 내에서도 비배당체 형태보다는 글루코오스(glucose), 람노오스(rhamnose), 갈락토오스(galactose) 및 아라비노오스(arabinose) 등 여러 종류의 단일 또는 다수의 당과 결합된 배당체의 형태로 존재한다. 특히 퀘르세틴-3-O-글루코시드는 퀘르세틴보다 일반적으로 3배 내지 10배까지 생물학적 이용성이 증가하는 것으로 알려져 있다 (Hollman P.C. et al., inman Free Radic Res., 31(6):569, 1999; Margreet R. Olthof et al., J. Nutr ., 130:1200, 2000).The quercetin-3-O-glucoside of the present invention is a flavonoid-based substance and is known as a glycoside of quercetin. Quercetin, like flavonoid compounds, has problems such as heat instability, instability to oxidation conditions, and insolubility to water, but it is known that quercetin glycosides are reduced in this problem and increase in bioavailability, But rather in the form of glycosides combined with various types of single or multiple sugars, such as glucose, rhamnose, galactose and arabinose. In particular, quercetin-3-O-glucoside is known to increase bioavailability generally by 3 to 10 times that of quercetin (Hollman PC et al., Inman Free Radic Res. , 31 (6): 569, 1999; Margreet R. Olthof et al., J. Nutr . , 130: 1200, 2000).
상기 퀘르세틴-3-O-글루코시드(Quercetin-3-O-glucoside)는 통상적으로 제조 및/또는 구매할 수 있는 것이라면, 특별히 제한되지 않는다. 또한, 본 발명에서는 퀘르세틴과 퀘르세틴-3-O-글루코시드와의 비교실험을 통해 퀘르세틴-3-O-글루코시드의 비알콜성 지방간 예방 또는 치료 효능이 더 우수한 것을 확인하였다.The quercetin-3-O-glucoside is not particularly limited as long as it can be prepared and / or purchased conventionally. In addition, in the present invention, quercetin-3-O-glucoside was found to be more effective in preventing or treating nonalcoholic fatty liver disease by comparing quercetin with quercetin-3-O-glucoside.
본 발명의 '비알코올성 지방간'이란, 비알코올성 지방성 간질환간 및 비알코올성 간지방증과 동일 의미이다. 비알코올성 지방간에는, 비알코올성 지방간염(비알코올성 지방성 간염, nonalcoholic steatohepatitis; NASH) 및 단순성 지방간이 포함된다. 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)은, 예를 들면, 분명한 음주력이 없음에도 불구하고, 간조직 소견은 알코올성 간장애와 유사한 주로 대적성의 간지방 침착을 특징으로 하는 간 장애로, 예후 양호한 단순성 지방간과 진행성의 NASH를 포함하는 질환 개념으로 정의된다.The term 'non-alcoholic fatty liver' of the present invention is synonymous with non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic hepaticopathy. Nonalcoholic fatty liver includes nonalcoholic fatty liver (nonalcoholic fatty liver, nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and simple fatty liver. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), for example, is a liver disorder characterized by hepatic fat deposition, predominantly of hepatocellular fatty liver disease similar to alcoholic liver disease, despite the apparent lack of drinking power, And progressive NASH.
본 발명에서, 상기 조성물은 5 내지 20 μM의 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 포함할 수 있다. 상기 조성물의 용매로는 퀘르세틴-3-O-글루코시드의 비알코올성 지방간 예방, 개선 또는 치료 효과를 방해하지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않으나, 보다 바람직하게는 물, 에탄올, 프로필 알코올, DMSO 등일 수 있다. 5 μM 보다 낮은 농도의 퀘르세틴-3-O-글루코시드가 포함되는 경우, 비알코올성 지방간의 예방 또는 치료 효능이 감소할 수 있으며, 20 μM 농도이상의 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 사용할 수 있지만, 농도 증가에 따른 효능이 월등하게 증가하지 않으며, 오히려, 퀘르세틴-3-O-글루코시드에 의한 세포 독성이 발생할 수도 있다. 또한, 상기 범위로 퀘르세틴-3-O-글루코시드가 포함되는 경우, 지방세포내 중성지반의 함량 감소율이 최대 50%, 지질축적 감소율이 최대 60%, aP2의 mRNA 발현량 감소율이 최대 45%, PPAR-γ의 mRNA 발현량 감소율이 최대 50% 정도 감소하는 효과가 있다. In the present invention, the composition may comprise from 5 to 20 [mu] M quercetin-3-O-glucoside. The solvent of the composition is not particularly limited as long as it does not interfere with the prevention, improvement or therapeutic effect of nonalcoholic fatty acid in quercetin-3-O-glucoside, more preferably water, ethanol, propyl alcohol, DMSO and the like. When the quercetin-3-O-glucoside is contained at a concentration lower than 5 μM, the preventive or therapeutic effect of nonalcoholic fatty liver can be reduced, and quercetin-3-O-glucoside having a concentration of 20 μM or more can be used. The efficacy upon increasing the concentration is not significantly increased, and rather, the cytotoxicity by quercetin-3-O-glucoside may occur. When the quercetin-3-O-glucoside is contained in the above range, the reduction rate of the content of the neutral soil in the adipocyte is at most 50%, the lipid accumulation reduction rate is at most 60%, the decrease rate of mRNA expression amount of aP2 is at most 45% The reduction rate of mRNA expression amount of PPAR-y is reduced by 50% at most.
또한, 비알코올성 지방간의 예방, 개선 또는 치료를 위해 상기 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 유효성분으로 포함하는 조성물을 20 내지 40 mg/kg으로, 바람직하게는 30 mg/kg으로 투여할 수 있다.In addition, for the prevention, improvement, or treatment of non-alcoholic fatty liver, a composition containing quercetin-3-O-glucoside as an active ingredient may be administered at 20 to 40 mg / kg, preferably 30 mg / kg .
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 체중감소, 간 무게 감소 또는 지방간의 크기를 감소시킬 수 있다. In the present invention, the composition may reduce weight, reduce liver weight, or reduce the size of fatty liver.
본 발명의 일실시예에서는, 퀘르세틴-3-O-글루코시드의 체중 및 장기 무게에 대한 영향을 측정하기 위해 고지방 식이를 유도한 마우스에 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 처리한 다음, 마우스의 체중 및 장기(간, 신장) 무게를 측정하였다. In one embodiment of the present invention, a quercetin-3-O-glucoside was treated with quercetin-3-O-glucoside to measure the effect of quercetin-3-O-glucoside on body weight and organ weight, Weight and organ (liver, kidney) weights were measured.
도 1에 나타난 바와 같이, 고지방 식이군(HFD; 양성대조군) 및 퀘르세틴-3-O-글루코시드 섭취군(HFP-Q; 실험군)에서 마우스의 체중은 각각 28.13 ± 0.50 g 및 23.43 ± 0.67 g, 간의 무게는 각각 1.59 ± 30.41 g 및 1.44 ± 41.00 g으로 나타났으며, 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 섭취한 실험군에서 마우스의 체중 및 간(liver)의 무게가 각각 90%이상 감소한 것을 확인하였다.As shown in Fig. 1, in the high fat diet group (HFD; positive control group) and the quercetin-3-O-glucoside intake group (HFP-Q; experimental group), the body weight of mice was 28.13 ± 0.50 g and 23.43 ± 0.67 g, The weight of the liver was 1.59 ± 30.41 g and 1.44 ± 41.00 g, respectively, and the weight of the mouse and the weight of the liver were decreased by 90% or more in the experimental group consuming quercetin-3-O-glucoside .
또한, 신장(kidney)의 무게는 일반식이군(LFD; 음성대조군), 고지방 식이군(HFD; 양성대조군) 및 고지방 식이에 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 섭취한 군(HFP-Q) 모두 유사한 것을 확인하였으며, 이는 퀘르세틴-3-O-글루코시드에 의한 다른 장기 독성은 유발되지 않는 것을 의미한다.The kidney weights were significantly higher in the group fed with quercetin-3-O-glucoside (HFP-Q) in the general dietary group (LFD; negative control group), in the high fat dietary group (HFD; positive control group) Similar, which means that no other long-term toxicity by quercetin-3-O-glucoside is induced.
즉, 본 발명에서는 퀘르세틴-3-O-글루코시드에 의한 체중 및 간 무게 감소 효과를 확인하였으며, 이러한 결과로 퀘르세틴-3-O-글루코시드 섭취에 의해 비알콜성 지방간이 예방될 수 있다는 것을 확인하였다. That is, the present invention confirmed the effect of quercetin-3-O-glucoside on body weight and liver weight, and as a result, it was confirmed that nonalcoholic fatty liver can be prevented by quercetin-3-O-glucoside ingestion Respectively.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 총콜레스테롤(Total-cholesterol), LDL-콜레스테롤 또는 트리글리세라이드(Triglyceride)를 감소시킬 수 있다. In the present invention, the composition may reduce total-cholesterol, LDL-cholesterol, or triglyceride.
본 발명의 다른 실시예에서, 퀘르세틴-3-O-글루코시드에 의한 지방간의 예방 또는 치료효과가 있는지 확인하기 위해, 실시예 1에서 실험한 마우스의 혈청지방인 총콜레스테롤 (Total-cholesterol), LDL-콜레스테롤 및 중성지방 (Triglyceride)의 농도 변화를 측정하였다.In another embodiment of the present invention, in order to confirm the effect of preventing or treating fatty liver caused by quercetin-3-O-glucoside, total cholesterol, LDL - Changes in cholesterol and triglyceride concentrations were measured.
도 2에 나타난 바와 같이, 고지방 식이군(HFD; 양성대조군)에서 총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 중성지방의 농도는 각각 170.33 ± 8.41 mg/dl, 16.00 ± 1.15 mg/dl, 34.33 ± 3.71 mg/dl으로 나타났으며, 고지방 식이에 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 섭취한 군(HFP-Q; 실험군)에서는 각각 156.00 ± 2.52 mg/dl, 13.33 ± 0.67 mg/dl, 23.33 ± 1.76 mg/dl으로 확인되어, 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 섭취한 실험군에서 LDL-콜레스테롤 및 중성지방의 농도가 양성대조군에 비해 각각 80% 및 67%로 감소한 것을 확인하였다.As shown in FIG. 2, the concentrations of total cholesterol, LDL-cholesterol and triglyceride in the high fat diet group (HFD; positive control group) were 170.33 ± 8.41 mg / dl, 16.00 ± 1.15 mg / dl, 34.33 ± 3.71 mg / dl In the group fed with quercetin-3-O-glucoside (HFP-Q) in the high fat diet, 156.00 ± 2.52 mg / dl, 13.33 ± 0.67 mg / dl and 23.33 ± 1.76 mg / dl, respectively , Confirming that the concentration of LDL-cholesterol and triglyceride in the experimental group consumed quercetin-3-O-glucoside was reduced to 80% and 67%, respectively, compared with the positive control group.
또한, GOT (Gulutamicoxaloacetic transninas) 및 GPT (Gulutanicpyruvictransninas) 수치를 측정한 결과, 고지방 식이에 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 섭취한 군(HFP-Q; 실험군)은 각각 130.67 ± 31.47 U/L 및 36.37 ± 1.76 U/L으로 양성대조군에 비해 현저히 감소되는 것을 확인하였다. 특히, 퀘르세틴-3-O-글루코시드의 섭취에 의해 GOT 수치가 음성대조군(130.00 ± 29.28 U/L)과 유사한 수준으로 감소하는 것으로 관찰하였다. As a result of measurement of GOT (Gulutamicoxaloacetic transninas) and GPT (Gulutanicpyruvictransninas), the group (HFP-Q) consuming quercetin-3-O-glucoside in high fat diets was 130.67 ± 31.47 U / L and 36.37 ± 1.76 U / L, compared with the positive control group. In particular, the ingestion of quercetin-3-O-glucoside was observed to reduce GOT levels to levels similar to negative control (130.00 ± 29.28 U / L).
상기 GOT 및 GPT는 간 세포 속에 포함되어 있는 효소로, 간 세포가 파괴되면 혈액으로 나오게 되어 그 혈중치가 높아지게 되므로, 간 세포의 파괴정도를 측정하는데 활용되고 있다. 간에 염증이 생기거나 다른 이유로 간세포가 많이 파괴되면 혈액 속에 GOT, GPT 농도가 올라가나, 간세포가 더 이상 파괴되지 않으면 정상을 돌아가게 된다. 즉, 본 발명의 퀘르세틴-3-O-글루코시드가 간세포를 보호함으로 써, 혈중 GOT 및 GPT의 농도가 감소된 것으로 볼 수 있다. GOT and GPT are enzymes contained in liver cells. When the liver cells are destroyed, they are released into blood, and their blood levels are increased. Therefore, they are used for measuring the degree of destruction of liver cells. If liver inflammation or other causes of hepatocyte depletion occurs, the GOT and GPT concentrations rise in the blood, and the liver returns to normal if the hepatocytes are no longer destroyed. In other words, the quercetin-3-O-glucoside of the present invention protects the hepatocyte, thereby reducing the concentration of GOT and GPT in the blood.
상기 결과로, 퀘르세틴-3-O-글루코시드에 의해 총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 중성지방 등의 혈청지방 농도를 현저하게 감소시키고, 간 세포를 보호하는 것을 확인하였으며, 이는 퀘르세틴-3-O-글루코시드가 비알콜성 지방간에 영향을 미치는 요인들을 차단하여, 비알콜성 지방간을 예방 또는 치료할 수 있다는 것을 의미한다.As a result, it was confirmed that quercetin-3-O-glucoside significantly reduced serum lipid levels such as total cholesterol, LDL-cholesterol and triglyceride and protected liver cells, It means that glucoside blocks factors affecting non-alcoholic fatty liver and can prevent or treat non-alcoholic fatty liver.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 간 조직 또는 부고환 지방조직의 지질 축적을 감소시킬 수 있다. In the present invention, the composition may reduce lipid accumulation in liver tissue or epididymal adipose tissue.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 실시예 1에서 실험한 마우스의 간 조직 및 부고환 지방조직에 대한 H&E 염색을 수행하여 세포 내 축적된 지방방울(lipid drop) 또는 지방세포의 크기와 수를 확인하였다.In another embodiment of the present invention, H & E staining of liver and epididymal adipose tissues of the mice tested in Example 1 was performed to confirm the lipid drop or the size and number of fat cells accumulated in the cells .
도 3에 나타난 바와 같이, 간 조직의 지방방울(lipid drop) 수와 크기를 확인한 결과, 고지방 식이군에 비해 퀘르세틴-3-O-글루코시드 섭취군에서 지방방울(lipid drop) 수와 크기가 감소한 것을 확인하였다. 또한, 도 4에 나타난 바와 같이, 부고환 지방 조직을 관찰한 결과, 고지방 식이군에 비해 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 섭취군의 지방세포 크기가 현저하게 감소하였으며, 지방의 수는 약 39% 감소한 것을 확인하였다. As shown in FIG. 3, the number and size of lipid drops in the liver tissues were lower than those in the high fat diet group. In the quercetin-3-O-glucoside group, Respectively. In addition, as shown in FIG. 4, the adipocyte adipose tissues showed markedly reduced adipocyte size in quercetin-3-O-glucoside group compared with high-fat diet group, and the number of adipocytes was about 39% Respectively.
즉, 퀘르세틴-3-O-글루코시드는 비알코올성 지방간에 영향을 미치는 간 조직의 지방방울(lipid drop)의 크기 및 수의 증가를 억제하여 비알코올성 지방간을 예방 또는 치료할 수 있다는 것을 확인하였다.That is, it was confirmed that quercetin-3-O-glucoside can prevent or treat non-alcoholic fatty liver by inhibiting an increase in the size and number of lipid drops in liver tissues affecting non-alcoholic fatty liver.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein 1), MGAT1 (Alpha-1,3-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N-acetylglucosaminyltransferase) 및 PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptors-γ)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 발현을 감소시킬 수 있다. In the present invention, the composition may be sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1c), alpha-1,3-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N- acetylglucosaminyltransferase (MGAT1), and peroxisome proliferator- -γ) can be decreased.
상기 SREBP-1c는 지방함성을 조절하는 유전자로, 간에서 지방을 축적하는 경로와 연관이 있는 것으로 알려져 있으며, MGAT1은 간에 중성지방이 축적되는 정상적인 경로와는 달리 모노아실 글리세롤에서직접 중성지방을 합성하는 효소이다. 특히, MGAT1은 정상적인 간에서는 거의 나타나지 않지만, 지방간이 유발되면 이 효소로 지방 축적이 크게 증가하는 것으로 보고되고 있다. 또한, 고지방 식이에 의해 핵수용체인 PPAR-γ에 의해 MGAT1이 증가하는 것이 보고되었으며, 고지방 식품을 섭취하면 PPAR-γ에 의해 MGAT1이 증가하게 되고, 지방간의 지방축적을 촉진할 수 있다 (Yoo Jeong Lee et al., PANS, 109(34):13656, 2012).The SREBP-1c gene is known to be involved in the pathway for accumulating fat in the liver. MGAT1 synthesizes triglycerides directly from monoacylglycerol, unlike the normal pathway in which hepatic triglyceride accumulates. Lt; / RTI > In particular, MGAT1 is rarely observed in normal liver, but it is reported that fat accumulation is greatly increased by this enzyme when fatty liver is induced. In addition, it has been reported that MGAT1 is increased by nuclear receptor PPAR-γ due to high-fat diet, and when high-fat food is ingested, MGAT1 is increased by PPAR-γ and can promote fatty accumulation of fatty liver (Yoo Jeong Lee et al., PANS, 109 (34): 13656, 2012).
본 발명의 또 다른 실시예에서, 퀘르세틴-3-O-글루코시드의 비알코올성 지방간 예방 또는 치료 효능에 대한 관련 기전을 조사하기 위해 실시예 1의 일반식이군(NFD), 고지방식이군(HFD) 및 퀘르세틴-3-O-글루코시드 섭취군(HFP-Q)의 마우스 간조직에서 단백질을 추출한 다음, SREBP-1c, MGAT1 및 PPAR-γ의 발현량을 웨스턴블랏방법으로 측정하였다. In another embodiment of the present invention, the general dietary group (NFD), high-fat diet (HFD), dietary supplementation (HFD), and dietary supplementation groups of Example 1 were investigated to investigate the relevant mechanism for the non-alcoholic fatty liver preventive or therapeutic efficacy of quercetin- And the amount of expression of SREBP-1c, MGAT1 and PPAR-γ was measured by Western blotting after extracting proteins from mouse liver tissue of the quercetin-3-O-glucoside group (HFP-Q)
도 5에 나타난 바와 같이, 고지방 식이군(HFD; 양성대조군)에 비해 퀘르세틴-3-O-글루코시드 섭취군(HFP-Q; 실험군)에서 SREBP-1c(도 5A), MGAT1(도 5B) 및 PPAR-γ(도 5C)의 발현정도는 각각 47%, 41% 및 39% 감소한 것을 확인하였으며, 일반식이군과 유사한 수준으로 발현량이 현저하게 감소하는 것을 확인하였다. As shown in FIG. 5, SREBP-1c (FIG. 5A), MGAT1 (FIG. 5B), and SREBP-1c in the quercetin-3-O-glucoside uptake group (HFP- The expression level of PPAR-y (Fig. 5C) was reduced by 47%, 41% and 39%, respectively, and the expression level was remarkably reduced to a level similar to that of the general dietary group.
또한, 본 발명에서는 퀘르세틴 보다 퀘르세틴-3-O-글루코시드의 비알콜성 지방간 예방 또는 치료 효능이 더 우수한 것을 확인하기 위해, 퀘르세틴과 퀘르세틴-3-O-글루코시드와의 비교실험을 수행하였으며, 세포실험을 통해 지방간 축적과 밀접한 관련이 있는 SREBP-1c, MGAT1와 연관성이 있는 PPAR-γ의 단백질 발현량을 측정하였다.Further, in order to confirm that quercetin-3-O-glucoside is more effective than quercetin in preventing or treating non-alcoholic fatty liver, quercetin and quercetin-3-O-glucoside were compared with each other in the present invention, Cellular protein expression of PPAR-γ, which is closely related to SREBP-1c, MGAT1, which is closely related to fatty liver accumulation, was measured.
도 6에 나타난 바와 같이, 퀘르세틴의 경우 최대 20 μM에서도 PPAR-γ의 발현량이 감소하지 않은 것을 확인한 반면, 퀘르세틴-3-O-글루코시드의 경우 퀘르세틴에 비해 20 μM 농도에서 PPAR-γ 의 발현량을 56% 감소시킨 것을 확인하였다.As shown in FIG. 6, in the case of quercetin, the expression level of PPAR-γ was not decreased even at a maximum of 20 μM, whereas in the case of quercetin-3-O-glucoside, the expression level of PPAR- Was reduced by 56%.
상기 결과로, 퀘르세틴에 비해 퀘르세틴-3-O-글루코시드의 지방간의 지방축적을 촉진할 수 있는 PPAR-γ의 발현량을 감소시키는 효과가 우수한 것을 확인하였으며, 이는 퀘르세틴-3-O-글루코시드의 비알콜성 지방간 예방 또는 치료 효능이 퀘르세틴 보다 더 우수한 것을 의미한다.As a result, it was confirmed that quercetin-3-O-glucoside had an excellent effect of reducing the expression amount of PPAR-y which can promote fatty accumulation of fatty liver in quercetin compared to quercetin, Quot; means that the non-alcoholic fatty liver preventive or therapeutic effect is superior to quercetin.
따라서, 본 발명의 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 유효성분으로 포함하는 조성물은 종래 합성 약제 조성물이 유발하는 심혈관작용, 중추작용, 간장장애 및 신장장애 등 여러 부작용이 없고, 비알코올성 지방간의 원인이 되는 체중을 감소시키고, 비알콜성 지방간의 성장을 억제할 수 있으며, 총콜레스테롤(Total-cholesterol), LDL-콜레스테롤 또는 트리글리세라이드(Triglyceride)를 효과적으로 감소시킬 수 있다. 또한, SREBP-1c, MGAT1, PPAR-γ의 활성을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 비알코올성 지방간 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물 또는 비알코올성 지방간 예방 및/또는 개선용 건강기능성 식품 조성물로 유용하게 활용될 수 있다.Therefore, the composition comprising the quercetin-3-O-glucoside of the present invention as an active ingredient has no adverse effects such as cardiovascular action, central action, hepatic disorder and kidney disorder induced by the conventional synthetic pharmaceutical composition, , Can inhibit the growth of non-alcoholic fatty liver, and can effectively reduce total-cholesterol, LDL-cholesterol, or triglyceride. In addition, since the activity of SREBP-1c, MGAT1 and PPAR-γ can be effectively inhibited, it is useful as a pharmaceutical composition for prevention and / or treatment of nonalcoholic fatty liver or as a health functional food composition for prevention and / or improvement of nonalcoholic fatty liver .
본 발명에 따른 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 비알코올성 지방간을 예방 및/또는 치료 효능을 가진 다른 천연물질 또는 화합물을 추가로 포함할 수 있으며, 본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 여러 가지 제형으로 제제화할 수 있다. 제제화할 경우에는 통상적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제제화할 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 퀘르세틴-3-O-글루코시드에 적어도 하나 이상의 부형제(예를 들면, 전분, 수크로스, 락토오스 및 젤라틴) 등이 섞여 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등을 들 수 있는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition for preventing or treating non-alcoholic fatty liver comprising quercetin-3-O-glucoside according to the present invention as an active ingredient further comprises another natural substance or compound having a preventive and / or therapeutic effect on non-alcoholic fatty liver And the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, livestock, humans, and the like through various routes including oral, transdermal, subcutaneous, intravenous, or muscular. In addition, the pharmaceutical composition for preventing or treating nonalcoholic fatty liver comprising quercetin-3-O-glucoside according to the present invention as an active ingredient can be formulated into various formulations. In the case of formulation, it may be formulated using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents and surfactants which are usually used. Solid formulations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, and capsules, which may contain at least one excipient (e. G., Starch, sucrose, Lactose, and gelatin) may be mixed and prepared. In addition to simple excipients, lubricants can also be used. Examples of the liquid preparation for oral administration include suspensions, solutions, emulsions and syrups. In addition to water and liquid paraffin which are commonly used simple diluents, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances and preservatives . Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations and suppositories. Examples of the suspending agent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like. Examples of the suppository base include witepsol, macrogol, tween 61, cacao paper, laurin, glycerogelatin and the like.
본 발명에 따른 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 포함하는 비알콜성 지방간 예방 및 치료용 약학적 조성물은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 0.01 내지 50 ㎎/㎏의 양, 바람직하게는 0.1 내지 10 ㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 포함하는 조성물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.The pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nonalcoholic fatty liver including quercetin-3-O-glucoside according to the present invention may vary depending on the age, sex and body weight of the patient, but is generally in the range of 0.01 to 50 mg / kg , Preferably 0.1 to 10 mg / kg, once or several times a day. The dose of the composition comprising quercetin-3-O-glucoside may also be increased or decreased depending on the route of administration, degree of disease, sex, weight, age and the like. Accordingly, the dosage is not limited in any way to the scope of the present invention.
본 발명의 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 인체에 투여하는 경우, 천연 추출물인 관계로 다른 합성 의약품에 비하여 부작용의 우려가 적어 안심하고 사용할 수 있다. When a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of non-alcoholic fatty liver comprising quercetin-3-O-glucoside of the present invention as an active ingredient is administered to a human body, since it is a natural extract, there is less concern about side effects than other synthetic drugs, Can be used.
또한, 본 발명은 상기 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다. 본 발명의 비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물은 상기에 기재된 비알코올성 지방간 예방 또는 개선 효과를 가진다.본 발명의 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 포함하는 건강기능식품의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등일 수 있다. The present invention also provides a health functional food composition for preventing or ameliorating a non-alcoholic fatty liver comprising the quercetin-3-O-glucoside as an active ingredient. The health functional food composition for prevention or improvement of non-alcoholic fatty liver disease according to the present invention has the above-described non-alcoholic fatty liver preventing or improving effect. The non-alcoholic fatty liver preventive or preventive agent comprising quercetin-3-0- The kind of health functional food including the health functional food composition for improvement is not particularly limited and includes, for example, meat, sausage, bread, chocolate, candy, snack, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gum, Dairy products, various soups, beverages, tea, drinks, alcoholic beverages, and vitamin complexes.
상기 건강식품은 상기 퀘르세틴-3-O-글루코시드 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방용 음료는 퀘르세틴-3-O-글루코시드가 유효성분으로 포함되는 것 이외에 칼슘, 가시오가피 농축액, 액상과당, 정제수 등을 첨가 혼합하여 드링크용 병에 충진하여 살균한 후 실온으로 냉각하여 음료를 제조할 수 있다. 또한, 상기 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 예방용용 건강보조제는 퀘르세틴-3-O-글루코시드에 영양보조성분(비타민 B1, B2, B5, B6, E 및 초산에스테르, 니코틴산 아미드), 올리고당, 50% 에탄올, 정제수를 첨가 혼합하여 과립상으로 성형하여 진공건조기에서 건조시킨 후, 12~14 메쉬(mesh)를 통과시켜 균일하게 과립을 제조하여 적당량으로 압출 성형하여 정제 또는 분말로 하거나 경질캡슐에 충전하여 경질캡슐제품으로 제조할 수 있다. The health food is used together with other food or food additives in addition to the quercetin-3-O-glucoside, and can be suitably used according to a conventional method. For example, a nonalcoholic fatty liver containing beverage containing quercetin-3-O-glucoside as an active ingredient may contain quercetin-3-O-glucoside as an active ingredient, and may contain calcium, Purified water or the like may be added and mixed to be filled in a bottle for drinking, sterilized and then cooled to room temperature to prepare a drink. In addition, the non-alcoholic fatty liver protecting health supplement containing quercetin-3-O-glucoside as an active ingredient can be added to quercetin-3-O-glucoside as a nutritional supplement component (vitamins B1, B2, B5, B6, E, The mixture was mixed in the form of granules, dried in a vacuum dryer, passed through 12 to 14 mesh to uniformly prepare granules, extruded in an appropriate amount, Tablets or powders, or may be filled into hard capsules to form hard capsule products.
상기 건강식품에 함유된 상기 퀘르세틴-3-O-글루코시드의 유효용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으며, 유효성분의 혼합양은 예방 또는 치료적 처치 등의 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있다. The effective dose of the quercetin-3-O-glucoside contained in the health food can be used in accordance with the effective dose of the pharmaceutical composition, and the amount of the active ingredient to be mixed is suitably adjusted according to the purpose of use such as prevention or therapeutic treatment Can be determined. In the case of long-term consumption intended for health and hygiene purposes or for health control purposes, it may be below the above range.
이하 본 발명을 바람직한 실시예를 참고로 하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. The present invention may, however, be embodied in many different forms and should not be construed as limited to the embodiments set forth herein.
실시예Example 1. One. 퀘르세틴Quercetin -3-O-글루코시드의 체중 및 장기 무게에 대한 영향 측정Measure the effect of -3-O-glucoside on body weight and organ weight
퀘르세틴-3-O-글루코시드(Quercetin-3-O-glucoside)의 체중 및 장기 무게에 대한 영향을 알아보기 위해, 퀘르세틴-3-O-글루코시드(#17793 ; Sigma-Aldrich, 미국)를 섭취한 동물의 체중 및 장기의 무게를 측정하였다. To examine the effects of quercetin-3-O-glucoside on body weight and organ weights, quercetin-3-O-glucoside (# 17793; Sigma-Aldrich, USA) The weight of one animal and the weight of organs were measured.
먼저, 고지방 식이로 유도된 비만 동물을 유도하기 위해, 4주령의 수컷 C57BL/6 마우스 12마리(코아텍, 한국)를 준비하여 일주일간 적응기간을 준 다음 평균체중이 비슷하도록 난괴법으로 분리하여 일반식이군(NFD; 음성 대조군), 고지방식이군(HFD; 양성 대조군) 및 퀘르세틴-3-O-글루코시드 섭취군(HFD-Quercetin-3-O-glucoside, HFD-Q; 실험군)의 세 그룹으로 4마리씩 나누었다. To induce high fat diet-induced obese animals, 12 male C57BL / 6 mice (Koatech, Korea) at 4 weeks of age were prepared and subjected to an adaptation period for one week. Three groups of general dietary (NFD; negative control), high fat diet (HFD; positive control) and quercetin-3-O-glucoside (HFD-Quercetin-3-O-glucoside, Respectively.
6주간의 고지방식을 통해 마우스의 비만을 유도한 다음, 퀘르세틴-3-O-글루코시드 처리군에만 5주 동안 매일 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 30 mg/kg BW (body weight) 수준으로 구강투여 하였다. 상기 방법으로 식이를 섭취하게 하여 각 마우스들의 체중을 일주일 간격으로 주 1회 측정하여 퀘르세틴-3-O-글루코시드 처리에 따른 체중의 변화를 관찰하였으며, 실험이 종료된 후, 간(liver) 및 신장(kidney)를 적출하여 인산완충식염수(phosphate buffered saline ; PBS)로 세척한 다음, 물기를 제거하고 장기의 무게를 측정하였다. Mice were induced to obesity by the high-fat diet for 6 weeks and then quercetin-3-O-glucoside was added to the body weight of 30 mg / kg body weight daily for 5 weeks only in the quercetin-3-O- Oral administration. The body weight of each mouse was measured once a week at weekly intervals to observe changes in body weight following quercetin-3-O-glucoside treatment. After completion of the experiment, Kidneys were removed and washed with phosphate buffered saline (PBS). Water was removed and organ weights were measured.
그 결과, 도 1 및 표 1에 나타난 바와 같이, 고지방 식이군에서 마우스의 체중 및 간 무게는 각각 28.13 ± 0.50 g 및 1.59 ± 30.41 g으로 나타났으며, 퀘르세틴-3-O-글루코시드 섭취군에서 마우스의 체중 및 간 무게는 각각 23.43 ± 0.67 g 및 1.44 ± 41.00 g으로, 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 섭취한 실험군에서 마우스의 체중 및 간(liver)의 무게가 감소한 것을 확인하였다.As a result, as shown in Fig. 1 and Table 1, the body weight and liver weight of the mice in the high fat diet group were 28.13 ± 0.50 g and 1.59 ± 30.41 g, respectively, and in the quercetin-3-O-glucoside group Weight and liver weight of the mice were 23.43 ± 0.67 g and 1.44 ± 41.00 g, respectively, and the body weight and liver weight of the mice were reduced in the experimental group consuming quercetin-3-O-glucoside.
즉, 본 발명에서는 퀘르세틴-3-O-글루코시드에 의한 체중 및 간 무게 감소 효과를 확인하였으며, 이러한 결과로 퀘르세틴-3-O-글루코시드 섭취에 의해 비알콜성 지방간이 예방될 수 있다는 것을 확인하였다. That is, the present invention confirmed the effect of quercetin-3-O-glucoside on body weight and liver weight, and as a result, it was confirmed that nonalcoholic fatty liver can be prevented by quercetin-3-O-glucoside ingestion Respectively.
실시예Example 2. 2. 퀘르세틴Quercetin -3-O-글루코시드의 혈액 지표 변화에 대한 영향 측정Measure the effect of -3-O-glucoside on changes in blood markers
퀘르세틴-3-O-글루코시드에 의한 지방간의 예방 또는 치료효과가 있는지 확인하기 위해, 실시예 1에서 실험한 마우스의 혈청지방인 총콜레스테롤 (Total-cholesterol), LDL-콜레스테롤 및 중성지방 (Triglyceride)의 농도 변화를 측정하였다.(Total-cholesterol), LDL-cholesterol, and triglyceride of the mice tested in Example 1 were used to determine whether there was an effect of preventing or treating fatty liver by quercetin-3-O- Were measured.
먼저, 실시예 1에서 식이 섭취 6주가 지난 후, 마우스를 12시간 동안 절식시키고, 동물실험용으로 허가받은 Zoletil/Rompun 마취액으로 마취한 다음, 주사기로 심장에서 채혈하였다. 혈액은 3,000 × ｇ에서 15분간 원심 분리하여 혈청을 수집한 후 -70 ℃에서 보관하였다가 분석하였다.First, after 6 weeks of dietary intake in Example 1, the mice were fasted for 12 hours, anesthetized with Zoletil / Rompun anesthetic solution approved for animal experiments, and then collected from the heart with a syringe. Blood was collected by centrifugation at 3,000 × g for 15 min and stored at -70 ° C for analysis.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 고지방 식이군에서 총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 중성지방의 농도는 각각 170.33 ± 8.41 ㎎/㎗, 16.00 ± 1.15 ㎎/㎗, 34.33 ± 3.71 ㎎/㎗으로 나타났으며, 퀘르세틴-3-O-글루코시드 섭취군에서는 각각 156.00 ± 2.52 ㎎/㎗, 13.33 ± 0.67 ㎎/㎗, 23.33 ± 1.76 ㎎/㎗으로 확인되어, 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 섭취한 실험군에서 LDL-콜레스테롤 및 중성지방의 농도가 일반식이군인 음성대조군을 기준으로 양성대조군에 비해 각각 80% 및 67%로 감소한 것을 확인하였다.As a result, as shown in Fig. 2, the concentrations of total cholesterol, LDL-cholesterol and triglyceride in the high fat dietary group were 170.33 ± 8.41 ㎎ / ㎗, 16.00 ± 1.15 ㎎ / ㎗ and 34.33 ± 3.71 ㎎ / ㎗, respectively . In the quercetin-3-O-glucoside-supplemented group, 156.00 ± 2.52 ㎎ / ㎗, 13.33 ± 0.67 ㎎ / ㎗ and 23.33 ± 1.76 ㎎ / , And LDL-cholesterol and triglyceride levels were decreased to 80% and 67%, respectively, compared with the control group in the negative control group.
또한, GOT (Gulutamicoxaloacetic transninas) 및 GPT (Gulutanicpyruvictransninas) 수치를 측정한 결과, 고지방 식이에 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 섭취한 군(HFP-Q; 실험군)은 각각 130.67 ± 31.47 U/L 및 36.37 ± 1.76 U/ℓ으로 양성대조군에 비해 현저히 감소되는 것을 확인하였다. 특히, 퀘르세틴-3-O-글루코시드의 섭취에 의해 GOT 수치가 음성대조군(130.00 ± 29.28 U/ℓ)과 유사한 수준으로 감소하는 것으로 관찰하였다. As a result of measurement of GOT (Gulutamicoxaloacetic transninas) and GPT (Gulutanicpyruvictransninas), the group (HFP-Q) consuming quercetin-3-O-glucoside in high fat diets was 130.67 ± 31.47 U / L and 36.37 ± 1.76 U / ℓ, which was significantly reduced compared with the positive control group. In particular, it was observed that the intake of quercetin-3-O-glucoside decreased the GOT level to a level similar to the negative control (130.00 ± 29.28 U / ℓ).
실시예Example 3. 3. 퀘르세틴Quercetin -3-O-글루코시드 처리에 따른 간 조직의 지질축적 정도 확인-3-O-glucoside treatment of liver tissue
퀘르세틴-3-O-글루코시드가 간 조직의 지질 축적 개선에 효과가 있는지 확인하기 위해, 실시예 1에서 실험한 마우스의 간 조직에 대한 H&E 염색을 수행하였다. To determine whether quercetin-3-O-glucoside was effective in improving lipid accumulation in liver tissues, H & E staining of liver tissues of mice tested in Example 1 was performed.
먼저, 실시예 1에서 식이 섭취 6주가 지난 마우스의 간조직을 빠르게 적출하여 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde) 용액을 처리한 다음, 4℃에서 6시간 고정시킨 후, PBS로 세척하였다. 그 다음, 수분을 제거하기 위하여 탈수 과정을 거친 후, 파라핀(paraffin)을 이용하여 조직에 강도를 부여하고 박절 과정을 거쳐 H&E 염색을 수행하였다. 최종적으로 현미경을 이용하여 지방 조직의 지방방울(lipid drop)의 수와 크기를 확인하였다.First, in Example 1, liver tissues of mice that had been ingested for 6 weeks were rapidly extracted and treated with 4% paraformaldehyde solution, fixed at 4 ° C for 6 hours, and washed with PBS. Then, after dehydration to remove water, H & E staining was carried out by applying strength to the tissue using paraffin. Finally, the number and size of lipid droplets of adipose tissue were confirmed using a microscope.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 간 조직의 지방방울(lipid drop) 수와 크기를 확인한 결과, 고지방 식이군(HFD; 양성대조군)에 비해 퀘르세틴-3-O-글루코시드 섭취군(HFP-Q; 실험군)에서 지방방울(lipid drop) 수와 크기가 감소한 것을 확인하였다. As a result, as shown in FIG. 3, the number and size of lipid droplets in the liver tissues were compared with those of the quercetin-3-O-glucoside group (HFP- Q; experimental group) showed a decrease in the number and size of lipid droplets.
즉, 퀘르세틴-3-O-글루코시드는 비알코올성 지방간에 영향을 미치는 간 조직의 지방방울(lipid drop)의 크기 및 수의 증가를 억제하여 비알코올성 지방간을 예방 또는 치료할 수 있다는 것을 확인하였다.That is, it was confirmed that quercetin-3-O-glucoside can prevent or treat non-alcoholic fatty liver by inhibiting an increase in the size and number of lipid drops in liver tissues affecting non-alcoholic fatty liver.
실시예Example 4. 4. 퀘르세틴Quercetin -3-O-글루코시드 처리에 따른 부고환 지방조직의 지질축적 정도 확인-3-O-Glucoside-treated lipid accumulation in epididymal adipose tissue
퀘르세틴-3-O-글루코시드가 부고환 지방조직의 지질 축적 개선에 효과가 있는지 확인하기 위해, 실시예 1에서 실험한 마우스의 부고환 지방조직에 대한 H&E 염색을 수행하였다. To determine whether quercetin-3-O-glucoside is effective in improving lipid accumulation in epididymal adipose tissue, H & E staining of epididymal adipose tissue of the mouse tested in Example 1 was performed.
먼저, 실시예 1에서 식이 섭취 6주가 지난 마우스의 부고환 지방 조직을 빠르게 적출하여 실시예 3과 동일한 방법으로 H&E 염색을 수행한 다은, 최종적으로 현미경을 이용하여 지방 조직의 지방방울(lipid drop)의 수와 크기를 확인하였다.First, in Example 1, epididymal adipose tissue of a mouse 6 weeks after ingestion of food was rapidly extracted and subjected to H & E staining in the same manner as in Example 3. Finally, a lipid drop of adipose tissue was observed using a microscope The number and size were confirmed.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, 부고환 지방 조직을 관찰한 결과, 고지방 식이군에 비해 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 섭취군의 지방세포 크기가 현저하게 감소하였으며, 지방의 수는 약 39% 감소한 것을 확인하였다. As a result, as shown in FIG. 4, the adipocyte adipose tissues showed markedly reduced adipocyte size in quercetin-3-O-glucoside group compared to the high fat diet group, and the number of adipocytes was about 39 %.
실시예Example 5. 5. 퀘르세틴Quercetin -3-O-글루코시드에 의한 지방간 관련 단백질 발현 기전 측정-3-O-Glucoside-Induced Mechanism of Expression of Fatty Liver-Related Proteins
퀘르세틴-3-O-글루코시드의 비알코올성 지방간 예방 또는 치료 효능에 대한 관련 기전을 조사하기 위해 실시예 1의 일반식이군(NFD), 고지방식이군(HFD) 및 퀘르세틴-3-O-글루코시드 섭취군(HFP-Q)의 마우스 간조직에서 단백질을 추출한 다음, SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein 1), MGAT1 (Alpha-1,3-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N-acetylglucosaminyltransferase) 및 PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptors-γ)의 단백질 발현량 변화를 웨스턴블랏(Western blot) 방법으로 측정하였다. (NFD), high fat diet (HFD), and quercetin-3-O-glucoside of Example 1 to investigate the relevant mechanism of non-alcoholic fatty liver preventive or therapeutic efficacy of quercetin-3-O- Protein was extracted from the mouse liver tissue of the HFP-Q group, and then SREBP-1c, MGAT1 (Alpha-1,3-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N-acetylglucosaminyltransferase) The expression level of PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptors-γ) was measured by Western blotting.
구체적으로, 실시예 1에서 실험이 종료된 마우스의 간 조직을 용해버퍼(lysis buffer)에 넣은 후 초음파 분쇄기를 이용하여 조직을 잘게 분쇄 한 다음, 30분 동안 얼음 상에서 반응시키고, 12,000 rpm에서 30분 동안 원심분리 하여 단백질을 수득하였다. Specifically, the liver tissue of the mouse after completion of the experiment in Example 1 was placed in a lysis buffer, and the tissue was finely pulverized using an ultrasonic pulverizer. Then, the tissue was reacted on ice for 30 minutes, Lt; / RTI > to obtain proteins.
이후 수득한 단백질을 브래드포드 방법(Bradford assay)를 이용하여 단백질을 정량 한 다음, SDS-PAGE(Sodium Dodecyl Sulfate-Polyacrylamide Gel Electrophoresis) 수행을 위한 샘플 버퍼(sample buffer)를 첨가한 후 95 ℃에서 5분 동안 변성시킨 뒤에 SDS-PAGE 겔을 이용하여 전기영동 하였다. Proteins were then quantitated using the Bradford assay and a sample buffer for SDS-PAGE (Sodium Dodecyl Sulfate-Polyacrylamide Gel Electrophoresis) was added, followed by addition of 5 Min, and then electrophoresed using SDS-PAGE gel.
전기영동 후 니트로셀룰로오스 막(Nitrocellulose membrane)에 옮긴 후, 항-SREBP-1c(anti-SREBP-1c) 항체(Cell Signaling, 미국), 항-MGAT1(anti-MGAT1)항체(Cell Signaling, 미국) 및 항-PPAR-γ(anti-PPAR-γ)항체(Cell Signaling, 미국)를 1차 항체(로 하여 5% 탈지분유 (skim milk)에 희석하여(1:1000, v/v) 니트로셀룰로오스 막에 넣고 4℃에서 24시간 반응시켰다. 이후 TBST(Tris-Buffered Saline와 Tween 20의 혼합액, 0.1% Tween 20)로 10분마다 3번 세척한 다음, HRP(horeseradish peroxidase)-conjugated 2차 항체(anti-mouse lgG-HRP, anti-rabbit lgG-HRP, and anti-goat lgG-HRP; Cell Signaling, 미국)를 5% 탈지분유에 1:2000(v/v)으로 희석하여 5 ㎕ 첨가한 후 25 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. After electrophoresis, the cells were transferred to a nitrocellulose membrane, and then treated with anti-SREBP-1c (Cell Signaling, USA), anti-MGAT1 (anti-MGAT1) (1: 1000, v / v) nitrocellulose membranes were prepared by diluting anti-PPAR-y antibody (Cell Signaling, USA) with 5% skim milk as the primary antibody And then reacted for 24 hours at 4 ° C. After that, the cells were washed three times with TBST (a mixture of Tris-Buffered Saline and
위와 같은 방법으로 TBST를 이용하여 3차례 세척한 후 ECL(enchanced chemiluminescence) 기질 용액을 처리하여 1분 동안 반응시킨 후에 X-ray 필름에 현상하였다. 얻어진 결과를 Image J 프로그램을 이용하여 수치화하였다.After washing three times with TBST in the same manner as above, ECL (enchanced chemiluminescence) substrate solution was treated and reacted for 1 minute and developed on X-ray film. The obtained results were digitized using an Image J program.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 고지방 식이군(HFD; 양성대조군)에 비해 퀘르세틴-3-O-글루코시드퀘르세틴-3-O-글루코시드서 SREBP-1c(도 5A), MGAT1(도 5B) 및 PPAR-γ(도 5C)의 발현정도는 각각 47%, 41% 및 39% 감소한 것을 확인하였으며, 일반식이군과 유사한 수준으로 발현량이 현저하게 감소하는 것을 확인하였다. As a result, as shown in Fig. 5, quercetin-3-O-glucoside quercetin-3-O-glucoside SREBP-1c (Fig. 5A), MGAT1 (Fig. 5B) ) And PPAR-y (Fig. 5C) were reduced by 47%, 41% and 39%, respectively, and the expression level was remarkably reduced to a level similar to that of the general dietary group.
실시예Example 6. 6. 퀘르세틴과Quercetin and 퀘르세틴Quercetin -3-O-글루코시드에 의한 지방간 관련 단백질 발현 기전 측정-3-O-Glucoside-Induced Mechanism of Expression of Fatty Liver-Related Proteins
퀘르세틴 보다 퀘르세틴-3-O-글루코시드의 비알콜성 지방간 예방 또는 치료 효능이 더 우수한 것을 확인하기 위해, 세포실험을 통해 지방간 축적과 밀접한 관련이 있는 SREBP-1c, MGAT1와 연관성이 있는 PPAR-γ의 단백질 발현량을 측정하였다.. To confirm that quercetin-3-O-glucoside is superior to quercetin in preventing or treating non-alcoholic fatty liver disease, SREBP-1c, which is closely related to fatty liver accumulation through cell experiments, PPAR-γ Was measured.
구체적으로, 3T3-L1 지방세포를 6-웰 플레이트(6-well plate)에 7 × 104 cells/㎖의 농도로 시딩(seeding) 후 37℃에서 8일 동안 분화시키면서 퀘르세틴과 퀘르세틴-3-O-글루코사이드를 0 μM, 5 μM, 10 μM, 또는 20 μM 의 농도로 처리하였다. 8일 후 인산완충식염수(phosphate buffered saline; PBS buffer)로 세척하고, 획득한 세포에 50 ㎕의 용해 버퍼(lysis buffer)를 첨가 후, 30분 동안 얼음 상에서 반응시키고, 12,000 rpm에서 10분 동안 원심분리 하여 단백질을 수득하였다. 이후 수득한 단백질을 브래드퍼드 분석법(Bradford 분석법)을 이용하여 단백질을 정량 후 샘플 버퍼(sample buffer)를 넣고 95 ℃에서 5분 동안 변성시킨 뒤에 SDS-PAGE(Sodium Dodecyl Sulfate-Polyacrylamide Gel Electrophoresis) 겔을 이용하여 전기영동 하였다. 전기영동 후 니트로셀룰로오스 막(Nitrocellulose membrane)에 옮긴 후, 1차 항체(PPAR-γ, Cell signaling, 미국)(1:1000, v/v)를 5% 탈지분유 (skim milk)에 희석하여 니트로셀룰로오스 막에 넣고 4℃에서 12시간 반응시켰다. 이후 TBST(Tris-Buffered Saline와 Tween 20의 혼합액, 0.1% Tween 20)로 10분마다 3번 세척하고 HRP(horeseradish peroxidase)-conjugated 2차 항체 (anti-rabbit lgG-HRP, Cell signaling, 미국)를 5% 탈지분유에 1:2000(v/v)으로 희석하여 5 ㎕ 첨가한 후 25 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. Specifically, 3T3-L1 adipocytes were seeded in a 6-well plate at a concentration of 7 x 10 4 cells / ml, and then seeded at 37 ° C for 8 days. Quercetin and quercetin-3-O -Glucoside was treated at a concentration of 0, 5, 10, or 20 μM. After 8 days, the cells were washed with phosphate buffered saline (PBS buffer), and 50 μl of lysis buffer was added to the obtained cells. The cells were reacted on ice for 30 minutes, centrifuged at 12,000 rpm for 10 minutes Separately, a protein was obtained. Proteins were then quantitated by Bradford assay (Bradford assay), denatured at 95 ° C for 5 minutes in a sample buffer, and then subjected to SDS-PAGE (Sodium Dodecyl Sulfate-Polyacrylamide Gel Electrophoresis) And then electrophoresed. After electrophoresis, the cells were transferred to a nitrocellulose membrane, and the primary antibody (PPAR-γ, Cell signaling, USA) (1: 1000, v / v) was diluted in 5% skim milk to obtain nitrocellulose And reacted at 4 캜 for 12 hours. HRP (horseradish peroxidase) -conjugated secondary antibody (anti-rabbit IgG-HRP, Cell signaling, USA) was washed three times every 10 minutes with TBST (mixture of Tris-Buffered Saline and
위와 같은 방법으로 TBST를 이용하여 3차례 세척한 후 ECL(enchanced chemiluminescence) 기질 용액을 막아 1분 동안 반응시킨 후에 X-ray 필름에 현상하였다. 얻어진 결과를 이미지 J 프로그램을 이용하여 수치화하였다.After washing three times with TBST, ECL (enchanced chemiluminescence) substrate solution was blocked and reacted for 1 minute and developed on X-ray film. The obtained results were digitized using the image J program.
그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, 세포실험을 통해 지방간 축적과 밀접한 관련이 있는 SREBP-1c, MGAT1 과 연관성이 있는 PPAR-γ 의 단백질 발현량을 비교한 결과 퀘르세틴의 경우 최대 20 μM 에서도 효과가 없는 반면, 퀘르세틴-3-O-글루코시드의 경우 퀘르세틴에 비해 20 μM 농도에서 PPAR-γ 의 발현량을 56% 감소시킨 것을 확인하였다.As a result, as shown in FIG. 6, the protein expression levels of PPAR-γ associated with SREBP-1c and MGAT1, which are closely related to fatty liver accumulation through cell experiments, were found to be effective even at a maximum of 20 μM in quercetin , Whereas the quercetin-3-O-glucoside reduced the expression of PPAR-γ by 56% at a concentration of 20 μM compared to quercetin.
따라서, 본 발명의 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 유효성분으로 포함하는 조성물은 비알코올성 지방간의 원인이 되는 체중을 감소시키고, 비알콜성 지방간의 성장을 억제할 수 있으며, 총콜레스테롤(Total-cholesterol), LDL-콜레스테롤 또는 트리글리세라이드(Triglyceride)를 효과적으로 감소시킬 수 있다. 또한, SREBP-1c, MGAT1, PPAR-γ의 활성을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 비알코올성 지방간 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물 또는 비알코올성 지방간 예방 및/또는 개선용 건강기능성 식품 조성물로 유용하게 활용될 수 있다.Therefore, the composition comprising the quercetin-3-O-glucoside of the present invention as an active ingredient can reduce the body weight which causes non-alcoholic fatty liver, inhibit the growth of non-alcoholic fatty liver, cholesterol), LDL-cholesterol, or triglyceride. In addition, since the activity of SREBP-1c, MGAT1 and PPAR-γ can be effectively inhibited, it is useful as a pharmaceutical composition for prevention and / or treatment of nonalcoholic fatty liver or as a health functional food composition for prevention and / or improvement of nonalcoholic fatty liver .
이상으로, 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to specific embodiments thereof, those skilled in the art will appreciate that such specific embodiments are merely preferred embodiments, It will be obvious. It is therefore intended that the scope of the invention be defined by the claims appended hereto and their equivalents.
Claims (14)
A pharmaceutical composition for preventing or treating nonalcoholic fatty liver disease comprising quercetin-3-O-glucoside as an active ingredient.
상기 조성물은 5 내지 20 μM의 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 포함하는 것을 특징으로 하는
비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
The method according to claim 1,
Characterized in that the composition comprises 5-20 [mu] M quercetin-3-O-glucoside
A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of nonalcoholic fatty liver.
상기 조성물은 비알코올성 지방 예방 및 치료를 위해 20 내지 40 mg/kg으로 투여되는 것을 특징으로 하는
비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein said composition is administered at 20 to 40 mg / kg for the prevention and treatment of nonalcoholic fat
A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of nonalcoholic fatty liver.
상기 조성물은 체중감소, 간 무게 감소 또는 지방간 크기를 감소시키는 것을 특징으로 하는
비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein the composition is characterized by reducing weight loss, liver weight loss or fatty liver size
A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of nonalcoholic fatty liver.
상기 조성물은 간 조직 또는 부고환 지방조직의 지질 축적을 감소시키는 것을 특징으로 하는
비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein said composition is characterized by reducing lipid accumulation in liver or epididymal adipose tissue
A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of nonalcoholic fatty liver.
상기 조성물은 총콜레스테롤(Total-cholesterol), LDL-콜레스테롤 또는 트리글리세라이드(Triglyceride)를 감소시키는 것을 특징으로 하는
비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein the composition is characterized by reducing total-cholesterol, LDL-cholesterol or triglyceride
A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of nonalcoholic fatty liver.
상기 조성물은 SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein 1), MGAT1 (Alpha-1,3-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N-acetylglucosaminyltransferase) 및 PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptors-γ)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는
비알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
The method according to claim 1,
The composition comprises sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1c), alpha-1,3-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N-acetylglucosaminyltransferase (MGAT1) and peroxisome proliferator- Lt; RTI ID = 0.0 > expression < / RTI >
A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of nonalcoholic fatty liver.
A health functional food composition for prevention or improvement of nonalcoholic fatty liver comprising quercetin-3-O-glucoside as an active ingredient.
상기 조성물은 5 내지 20 μM의 퀘르세틴-3-O-글루코시드를 포함하는 것을 특징으로 하는
비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
9. The method of claim 8,
Characterized in that the composition comprises 5-20 [mu] M quercetin-3-O-glucoside
A health functional food composition for preventing or improving nonalcoholic fatty liver.
상기 조성물은 비알코올성 지방 예방 및 치료를 위해 20 내지 40 mg/kg으로 투여되는 것을 특징으로 하는
비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
9. The method of claim 8,
Wherein said composition is administered at 20 to 40 mg / kg for the prevention and treatment of nonalcoholic fat
A health functional food composition for preventing or improving nonalcoholic fatty liver.
상기 조성물은 체중감소, 간 무게 감소 또는 지방간 크기를 감소시키는 것을 특징으로 하는
비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
9. The method of claim 8,
Wherein the composition is characterized by reducing weight loss, liver weight loss or fatty liver size
A health functional food composition for preventing or improving nonalcoholic fatty liver.
상기 조성물은 간 조직 또는 부고환 지방조직의 지질 축적을 감소시키는 것을 특징으로 하는
비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
9. The method of claim 8,
Wherein said composition is characterized by reducing lipid accumulation in liver or epididymal adipose tissue
A health functional food composition for preventing or improving nonalcoholic fatty liver.
상기 조성물은 총콜레스테롤(Total-cholesterol), LDL-콜레스테롤 또는 트리글리세라이드(Triglyceride)를 감소시키는 것을 특징으로 하는
비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
9. The method of claim 8,
Wherein the composition is characterized by reducing total-cholesterol, LDL-cholesterol or triglyceride
A health functional food composition for preventing or improving nonalcoholic fatty liver.
상기 조성물은 SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein 1), MGAT1 (Alpha-1,3-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N-acetylglucosaminyltransferase) 및 PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptors-γ)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는
비알코올성 지방간 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
9. The method of claim 8,
The composition comprises sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1c), alpha-1,3-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N-acetylglucosaminyltransferase (MGAT1) and peroxisome proliferator- Lt; RTI ID = 0.0 > expression < / RTI >
A health functional food composition for preventing or improving nonalcoholic fatty liver.
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2017
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