JP4376977B2 - Lipase inhibitors, food additives and food - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はリパーゼ阻害剤に関し、さらに詳しくは安全性が高く、リパーゼに起因する食品の劣化を防止することのできるリパーゼ阻害剤に関する。さらに、肥満や高脂血症などの成人病予防に有用なリパーゼ阻害剤に関する。本発明はまた、血中トリグリセライド低下剤に関し、さらに詳しくは安全性が高く、高トリグリセライド血症の治療及び予防に有用な血中トリグリセライド低下剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
食品中に含まれる脂肪は、食品原料に含まれているリパーゼや、食品中に混入した微生物由来のリパーゼにより加水分解を受け、グリセロールと遊離脂肪酸に分解される。この遊離脂肪酸は、変敗や悪臭の原因となり、食品の品質保持の観点から遊離脂肪酸の発生を抑制することが重要な課題となっている。
また、近年、栄養過多等の原因による種々の成人病が増加している。このような成人病のうち、特に糖尿病、高トリグリセライド血症といった高脂血症、肥満などの予防や治療を目的として、リパーゼ阻害剤といった消化酵素に対する阻害剤が注目されてきている。
さらに、食品にあらかじめ酵素に対する阻害剤を配合しておく方法が考えられている。
【０００３】
今まで、ホスファチジルコリン (K. Taniguti 等、Bull. Facul. Agric. Meiji Univ. 73巻、 9〜26頁 (1986年))、大豆蛋白 (K. Satouchi 等、Agric. Biol. Chem. 38 巻、97〜101 頁（1974年）; K. Satouchi 等、Agric. Biol. Chem. 40 巻、889-897 頁（1976年))、タンニン (S. Ahimura等、日食工、41巻、 561-564頁 (1994年))、シャクヤク、オオレン、オオバク、ボタンピ、ゲンノショウコ、チャ、クジンなどの生薬の溶媒抽出エキス（特開昭64−90131 号公報）、ピーマン、かぼちゃ、しめじ、まいたけ、ひじき、緑茶、紅茶及びウーロン茶の水抽出物（特開平３−219872号公報）ドッカツ、リョウキョウ、ビンロウシ、ヨバイヒ、サンペンズ、ケツメイシの抽出物（特開平５−255100号公報）などがリパーゼ阻害活性を有するものとして知られているが、物質自身の性状や効果の面で未だ十分ではない。
また最近ケルセチンなど、ある種の糖を含まない遊離のフラボノイドにもリパーゼ阻害作用を示すことが開示された（特開平7-61927 号公報) 。
食品中の脂肪によるの変敗や悪臭といった劣化は、とりわけ微生物由来のリパーゼにより分解される遊離脂肪酸が原因となることが知られているが、上記のフラボノイド類の微生物由来リパーゼに対する阻害活性は検討されていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、優れたリパーゼ阻害活性を示し、且つ安全性が高く、糖尿病、高脂血症、肥満などの予防や治療に有用であるとともに、微生物由来のリパーゼに対しても優れた阻害活性を示し食品の劣化の防止に役立つリパーゼ阻害剤を提供することである。本発明はまた、安全性が高く優れた血中トリグリセライド低下作用を発揮する血中トリグリセライド低下剤を提供することである。また、本発明の目的は、上記リパーゼ阻害剤あるいは血中トリグリセライド低下剤を含む食品添加物を提供し、さらに、上記リパーゼ阻害剤、血中トリグリセライド低下剤あるいは上記食品添加物を配合した食品を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、安全性が高く、哺乳類及び微生物由来のリパーゼを同時に阻害する新規なリパーゼ阻害物質を見出すべく、更に溶解性も考慮しながら、糖などを含んだフラボノイド類を中心に各種フラボノイド類について鋭意検討した。その結果、ある種のフラボノイド類及びそれらの配糖体が優れたリパーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
さらに、上記フラボノイド類の配糖体の一種であるヘスペリジンが、優れた血中トリグリセライド低下作用を有することを見出した。
従って本発明は、下記一般式（Ｉ）または下記一般式（II）で示されるフラボノイド類及びそれらの配糖体からなる群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有するリパーゼ阻害剤に関する。
【０００６】
【化３】
〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は各々独立して、水素原子または−ＯＲ（Ｒは水素原子、メチル基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2)2 −ＣＨ3 または糖の残基である。）を表す。但しＲ2 及びＲ4 がともに−ＯＨの時は、Ｒ1 、Ｒ3 及びＲ5 の少なくとも１つは−ＯＲ′（但しＲ′はメチル基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2)2 −ＣＨ3 または糖の残基である。）を表す。〕
【０００８】
【化４】
〔式中Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は各々独立して、水素原子または−ＯＲ（Ｒは水素原子、メチル基または糖の残基である。）を表す。〕
本発明はまた、上記リパーゼ阻害剤を含有する食品添加物に関する。
本発明はさらに、上記リパーゼ阻害剤または食品添加物を含有する食品に関する。
また、本発明はヘスペリジンを有効成分とする血中トリグリセライド低下剤に関する。
上記血中トリグリセライド低下剤はまた、食品に添加することができ、従って本発明は、該血中トリグリセライド低下剤を含有する食品添加物、さらに該血中トリグリセライド低下剤あるいは食品添加物を含有する食品に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
上記一般式（Ｉ）または（II) で示されるフラボノイド類の配糖体を構成する糖としては、例えばグルコース、ルチノース（L-ラムノース−D-グルコース) 、アピオシル−グルコースなどが挙げられる。
本発明のリパーゼ阻害剤の有効成分である上記一般式（Ｉ）で示されるフラボノイド類及びそれらの配糖体の具体例として、ケンフェロール 7,4'−ジメトキシ−８−ブチリルエステル、ルテオリン−７−グルコシド、ルテオリン−４’−グルコシド、ルテオリン−3',7−ジグルコシド、イソクェルシトリン、アピゲニン−７−グルコシド、ケンフェロール−３−ルチノシド、アピインなどが挙げられる。
上記有効成分の一般式（Ｉ）における具体的構造は次に示すとおりである。
【００１１】
【表１】
また、本発明のリパーゼ阻害剤の有効成分である上記一般式（II）で示されるフラボノイド類及びそれらの配糖体の具体例として、ヘスペリジン、ナリンゲニン、ナリンゲニン−７−グルコシド、ヘスペレチンを挙げることができる。
これらの一般式（II）における具体的な構造は下記に示すとおりである。
【００１３】
【表２】
一般式（Ｉ）及び（II）で示される化合物は、主に植物など天然物より得ることができ、しかも数種の混合物として抽出・分離精製されることが多い。本発明では、リパーゼ阻害活性で特徴づけられるので、天然物の抽出エキスの状態でも、また精製処理を加えたもの、さらには単一物質まで分離した状態と、どの段階でも使用することができる。
例えばルテオリン-7- グルコシドはモクセイソウ(Reseda luteola L.) の全草、スイカズラの花、ジギタリスの葉、クララの葉などに含まれる。イソクェルシトリンはケルセチンの配糖体でドクダミ、ワタ、クワなどに含まれる。アピゲニン-7- グルコシドはコスモスの白花に含まれる。ケンフェロール-3- ルチノシドはヒルガオの茎、葉、またクサソテツの葉に含まれる。アピインはアビゲニンの配糖体で、パセリの葉や種子、またスズメノエンドウの地上部に含まれる。
【００１５】
ヘスペリジンは、みかん、レモン、橙などの果皮や生薬の陳皮から得られるフラボン配糖体で、みかんのメタノール抽出エキス中にはおよそ４％含まれていている。本発明では、このような抽出エキスの状態でも、またヘスペリジンを単一物質にまで精製しても用いることができる。
さらに抽出段階や、単一物質としたヘスペリジン自身を酸やアルカリ、または酵素などで処理すると、ヘスペリジンの糖が切断されヘスペレチンにすることができ、しかもこのヘスペレチンもリパーゼ阻害効果を示す。
ヘスペリジンは、既に「天然物便覧」（1981年、食品と科学社、152 頁）に収録され、苦味剤としての用途がある。
ヘスペレチンはヘスペリジンとしてレモン、みかん、橙などの果皮に含まれる。
中果皮の発達している系統のものはナリンジンを含み、中果皮の薄い系統のものはヘスペリジンを含有するものが多い、夏みかんは両系統の間種と見られているが成分においてもナリンジンとヘスペリジンを含有する。
ヘスペリジンはヘスペレチンの配糖体であり、抗毛細血管透過作用がある。
ナリンゲニンは配糖体ナリンジンとして、橙、温州みかん、夏みかん、ザボンなどの果皮に含まれ、苦味はない。
本発明のリパーゼ阻害剤あるいは血中トリグリセライド低下剤の有効成分は、市場で一般に入手できるものもあり、本発明ではそのような市販品を使用してもよい。
本発明で使用する上記有効成分はいずれも、極めて毒性の低いものである。
【００１６】
【試験例１】
本発明の有効成分である各種フラボノイド類及びそれらの配糖体のリパーゼ阻害活性について試験を行った。その方法及び結果を説明する。
リパーゼ阻害活性は、0.１ mM の４−メチルウンベリフェリルオレエートを含む McIlvaine緩衝液（0.１Ｍ； pＨ7.４）0.１ｍl を基質として、各フラボノイド類溶液１０μl 、適量の豚膵由来リパーゼ（シグマ社製）及び McIlvaine緩衝液で全量を0.２ｍl として、３７℃で２０分間酵素反応させた。
なお、対照としてフラボノイド類溶液を無添加で同様に試験した。
反応後、0.１N HCl 1.0 ml を反応液に加えて酵素反応を止め、次にクエン酸ナトリウム溶液で反応液を pＨ4.3 に調製した後、リパーゼにより基質から生成した４−メチルウンベリフェロンの蛍光を励起波長３２０nm、蛍光波長を４５０nmで定量した。
各検体における阻害率を（％）を、〔（対照の蛍光強度−各検体の蛍光強度）／対照の蛍光強度〕×１００より求めた。
豚膵由来リパーゼをシュードモナス由来のリパーゼ（シグマ社製）に変えて、同様に実施した。
その結果、フラボノイド類 100μg/ml添加で、下記表３のように阻害効果を示した。
【００１７】
【表３】
従来、豚膵由来由来リパーゼを阻害することが知られているケルセチン及びアピゲニンについて、上記と同様の試験を行った。その結果を下記に示す。
【００１９】
【表４】
【００２０】
【試験例２】
ヘスペリジンの血中トリグリセライド低下作用について試験を行った。その方法及び結果を説明する。
５週齢ＳＤラット（ＳＬＣより購入）１５匹を１群５匹に分け、ステンレス製の代謝ゲージ内で個別に固型飼料で１週間予備飼育後、実験飼料を４週間投与した。実験飼料中のヘスペリジン（ナカライテスク製）は、Ｉ群が０％、II群が５％、III 群が１０％となるように添加した。飼料、水は自由摂取とした。飼料投与試験終了後、一夜絶食させ、エーテル麻酔下で心臓より採血し、血中のトリグリセライドをビジョンキット（ダイナボット社製）にて測定した。その結果を下記表５に示す。
【００２１】
【表５】
【試験例３】
上記試験例２のラットをＣＤＦ系マウス（ＳＬＣより購入）に替えて、同様に試験した。その結果を下記表６に示す。
【表６】
【００２３】
製造例
本発明のリパーゼ阻害剤あるいは血中トリグリセライド低下剤の有効成分は、市販品もあり容易に入手できるものもあるが、例えばミカンの果皮（陳皮）よりヘスペリジンの抽出例を示す。
陳皮（ウチダ漢方（株）製）１００ｇをメタノール５００ｍl で沸騰下２時間還流抽出した。抽出液を濾過により得、メタノールを減圧下で濃縮乾固した。メタノール抽出物３０ｇを得た。
メタノール抽出物からは、カラムクロマトグラフィーなどの適当な手段にてヘスペリジンを精製することができる。一例をあげると、高速液体クロマトグラフィーにてヘスペリジンを単一物質まで分離・精製することができる。
カラムとして LiChrosorb PR１８（４×２５０nm）を、移動層に２０％アセトニトリル水溶液を用い、２８５nmを指標として実施すると、メタノールエキス３ｇより約１００ｍg のヘスペリジンを得ることができた。
ここで、陳皮メタノールエキス及びヘスペリジンについて、各種濃度でリパーゼ阻害活性を試験した。試験法は試験例１と同じである。
その結果を表７及び表８に示す。
【００２４】
【表７】
ヘスペリジンのリパーゼ阻害活性
【００２５】
【表８】
陳皮メタノールエキスのリパーゼ阻害活性
【００２６】
本発明のリパーゼ阻害剤の有効成分は、上記式（Ｉ）で示されるフラボノイド類及びそれらの配糖体、並びに上記式（II) で示されるフラボノイド類及びそれらの配糖体の中から選ばれる１種、あるいは２種以上とすることができる。
本発明のリパーゼ阻害剤はその有効成分である上記のフラボノイド類及びそれらの配糖体の他に添加剤を含んでもよい。また該有効成分を適当な助剤とともに任意の形態に製剤化して、経口または非経口投与が可能なリパーゼ阻害剤とすることができる。さらに本発明のリパーゼ阻害剤は他の有効成分を含んでいてもよい。
また本発明の血中トリグリセライド低下剤は、その有効成分であるヘスペリジンの他に添加剤を含んでもよい。またヘスペリジンを適当な助剤とともに任意の形態に製剤化して、経口または非経口投与が可能な血中トリグリセライド低下剤とすることができる。さらに本発明の血中トリグリセライド低下剤は他の有効成分を含んでいてもよい。
【００２７】
以下に、本発明のリパーゼ阻害剤及び血中トリグリセライド低下剤の投与方法、投与量及び製剤化の方法を示す。
本発明のリパーゼ阻害剤及び血中トリグリセライド低下剤は、経口及び非経口投与のいずれも使用可能であり、経口投与する場合は、軟・硬カプセル剤又は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤として投与される。非経口投与する場合は、注射剤、点滴剤及び固体状または懸濁粘稠液状として持続的な粘膜吸収が維持できるように坐薬のような剤型で投与され得るが、局所組織内投与、皮内、皮下、筋肉内及び静脈内注射、局所への塗布、噴霧、坐剤、膀胱内注射などの外用的投与法等も用いることができる。
投与量は、投与方法と病気の悪性度、患者の年齢、病状や一般状態、病気の進行度等に依って変化し得るが、大人では通常、１日当たり有効成分として0.５〜5,０００mg、小人では通常、0.５〜3,０００mgが適当である。
本発明のリパーゼ阻害剤あるいは血中トリグリセライド低下剤における有効成分の割合は、剤型によって変更され得るが、通常、経口または粘膜吸収に投与されるとき、約0.3 〜１５.0重量％が適当であり、非経口投与されるときは、ほぼ0.０１〜１０重量％が適当である。
また、本発明のリパーゼ阻害剤あるいは血中トリグリセライド低下剤の製剤化に当たっては、常法に従い、水溶液、油性製剤などにして、皮下あるいは静脈注射用製剤とすることができる他、カプセル剤、錠剤、細粒剤等の剤型に製剤化して経口用に供することができる。
【００２８】
また、有効成分に長時間の保存に耐える安定性及び耐酸性を付与して薬効を完全に持続させるために、更に医薬的に許容し得る被膜を施して製剤化すれば、すぐれた安定性を有するリパーゼ阻害剤あるいは血中トリグリセライド低下剤とすることができる。
本発明のリパーゼ阻害剤あるいは血中トリグリセライド低下剤の製剤化に用いられる界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、佐剤及び医薬的に許容し得る被膜形成物質等を挙げれば、次の通りである。
本発明のリパーゼ阻害剤あるいは血中トリグリセライド低下剤の崩壊、溶出を良好ならしめるために、界面活性剤、例えばアルコール、エステル類、ポリエチレングリコール誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステル類、硫酸化脂肪アルコール類等の１種又は２種以上を添加することができる。
また、賦形剤として、例えば、庶糖、乳糖、デンプン、結晶セルロース、マンニット、軽質無水珪酸、アルミン酸マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、合成珪酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の１種又は２種以上を組み合わせて添加することができる。
【００２９】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等を１種または２種以上添加することができ、また矯味剤及び矯臭剤として、食塩、サッカリン、糖、マンニット、オレンジ油、カンゾウエキス、クエン酸、ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、リンゴ酸等の甘味剤、香料、着色剤、保存料等を含有させてもよい。
懸濁剤、湿潤剤のような佐剤としては、例えば、ココナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、乳酸カルシウム、ベニバナ油、大豆リン脂質等を含有させることができる。
また、被膜形成物質としては、セルロース、糖類等の炭水化物誘導体として酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、またアクリル酸系共重合体、二塩基酸モノエステル類等のポリビニル誘導体としてアクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体が挙げられる。
また、上記被膜形成物質をコーティングするに際し、通常使用されるコーティング剤、例えば可塑剤の他、コーティング操作時の薬剤相互の付着防止のための各種添加剤を添加することによって被膜形成剤の性質を改良したり、コーティング操作をより容易ならしめることができる。
【００３０】
本発明のリパーゼ阻害剤あるいは血中トリグリセライド低下剤はまた、食品、健康食品に配合することができ、食品添加物の成分とすることもできる。食品中に配合する場合は、食品に対して有効成分として0.００１〜１５重量％が適当であり、さらに0.０１〜１０重量％配合することが好ましいが、食品の種類によって、上記の範囲よりも少なく、または多く配合することができる。例えば、錠菓やビスケット等の補助食用の食品に配合するときは、１５重量％以上配合させることができる。食品に応じて、その製造過程で本発明のリパーゼ阻害剤あるいは血中トリグリセライド低下剤を適宜配合することができる。
本発明のリパーゼ阻害剤、血中トリグリセライド低下剤あるいは食品添加物を配合させる食品の種類は特に限定されるものではなく、例えば、パン、麺、ビスケット、ホットケーキ、錠菓等の穀粉や澱粉を含有する食品、ドレッシング、ドリンク等を挙げることができる。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載に限定されるものではない。
実施例１（錠菓及び錠剤）
卵殻カルシウム１０８ｇ、ピロリン酸第二鉄２ｇ、アスコルビン酸４０ｇ、微結晶セルロース４０ｇ、還元麦芽糖２８５ｇ、ヘスペリジン0.５ｇをミキサーによって常法により混和した後、打錠し、錠菓及び錠剤を製造した。
実施例２（ビスケット）
小麦粉１２０ｇ、ヘスペリジン0.１２ｇ、砂糖３５ｇ、ショートニング１５ｇ、全卵粉1.５ｇ、食塩１ｇ、炭酸水素ナトリウム0.６ｇ、炭酸アンモニウム0.７５ｇ、水２０ｇを用いて、常法によりドウを作成し、成型、焙焼してビスケットを製造した。
【００３２】
実施例３（パン）
小麦粉３kg、ヘスペリジン３０ｇ、イースト６０ｇ、イーストフード３ｇ、砂糖１５０ｇ、食塩６０ｇ、ショートニング１５０ｇ、脱脂粉乳６０ｇ、水２０７０ｇを用いて、常法によりドウを作成し、成型、焙焼してパンを製造した。
実施例４（麺）
準強力小麦粉に対して、１重量％のヘスペリジン、３４重量％の水、１重量％の食塩及び１重量％のかんぷんを加えたものを、１２分間混捏した後、麺機にて数回圧延、成形して、中華麺の生麺帯、生麺線を得た。
【００３３】
【発明の効果】
本発明によれば、安全性が高く、かつ膵臓由来のみならず微生物由来のリパーゼに対して高いリパーゼ阻害活性を有するリパーゼ阻害剤を提供することができる。また、安全性が高く優れた血中トリグリセライド低下作用を発揮する血中トリグリセライド低下剤を提供することができる。これらのリパーゼ阻害剤及び血中トリグリセライド低下剤は、食品に容易に添加配合することができ、特にリパーゼ阻害剤は食品のリパーゼに起因する劣化を防止することができる。また食品のカロリーを減少させることができる。さらに、脂質の過剰摂取による肥満、高トリグリセライド血症といった高脂血症など、近年の食生活を反映している成人病の予防や治療にも有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a lipase inhibitor, and more particularly to a lipase inhibitor that has high safety and can prevent deterioration of food caused by lipase. Furthermore, it is related with the lipase inhibitor useful for adult disease prevention, such as obesity and hyperlipidemia. The present invention also relates to a blood triglyceride lowering agent, and more particularly to a blood triglyceride lowering agent that is highly safe and useful for the treatment and prevention of hypertriglyceridemia.
[0002]
[Prior art]
Fat contained in food is hydrolyzed by lipase contained in food raw materials and lipase derived from microorganisms mixed in food, and is decomposed into glycerol and free fatty acids. This free fatty acid causes deterioration and bad odor, and it is an important issue to suppress the generation of free fatty acid from the viewpoint of maintaining the quality of food.
In recent years, various adult diseases due to overnutrition and the like are increasing. Among such adult diseases, inhibitors for digestive enzymes such as lipase inhibitors have attracted attention for the purpose of preventing and treating hyperlipidemia such as diabetes and hypertriglycerideemia and obesity.
Furthermore, a method is conceivable in which an inhibitor for an enzyme is previously added to food.
[0003]
So far, phosphatidylcholine (K. Taniguti et al., Bull. Facul. Agric. Meiji Univ. 73, 9-26 (1986)), soy protein (K. Satouchi et al., Agric. Biol. Chem. 38, 97) ~ 101 (1974); K. Satouchi et al., Agric. Biol. Chem. 40, 889-897 (1976)), Tannin (S. Ahimura et al., Solar Eclipse, 41, 561-564) (1994)), Solvent extract of herbal medicines such as peonies, oren, psyllium, buttonpi, gennoshoco, tea, kujin (Japanese Patent Laid-Open No. 64-90131), peppers, pumpkin, shimeji, maitake, hijiki, green tea, black tea And water extract of oolong tea (Japanese Patent Laid-Open No. 3-219872) Dokatsu, Ryokyo, Betel wax, Yobaihi, Sunpens, Ketsumeishi extract (Japanese Patent Laid-Open No. 5-255100) and the like are known to have lipase inhibitory activity. However, the properties and effects of the substance itself are still not sufficient.
Recently, it has been disclosed that free flavonoids that do not contain certain sugars such as quercetin also exhibit a lipase inhibitory action (Japanese Patent Laid-Open No. 7-61927).
Deterioration such as deterioration and bad odor due to fat in foods is known to be caused by free fatty acids that are decomposed by lipases derived from microorganisms, but the inhibitory activity of the above flavonoids on microbial lipases has been investigated. Was not.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to exhibit excellent lipase inhibitory activity, high safety, useful for the prevention and treatment of diabetes, hyperlipidemia, obesity and the like, and also excellent inhibition against microbial lipase It is to provide a lipase inhibitor that exhibits activity and helps prevent deterioration of food. Another object of the present invention is to provide a blood triglyceride lowering agent that exhibits a high safety and excellent blood triglyceride lowering action. Another object of the present invention is to provide a food additive containing the lipase inhibitor or blood triglyceride reducing agent, and further provide a food containing the lipase inhibitor, blood triglyceride reducing agent or the food additive. It is to be.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
In order to find a novel lipase inhibitor that is highly safe and simultaneously inhibits lipases derived from mammals and microorganisms, the present inventors have also considered various flavonoids, mainly flavonoids containing sugars, while considering solubility. We studied diligently. As a result, it has been found that certain flavonoids and their glycosides have excellent lipase inhibitory activity, and the present invention has been completed.
Furthermore, it has been found that hesperidin, which is a kind of glycoside of the above flavonoids, has an excellent blood triglyceride lowering action.
Therefore, the present invention relates to a lipase inhibitor containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of flavonoids represented by the following general formula (I) or the following general formula (II) and glycosides thereof.
[0006]
[Chemical 3]
[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or —OR (where R is a hydrogen atom, a methyl group, —C (O) — (CH 2 ) 2 —CH 3 or sugar residue). However, when both R 2 and R 4 are —OH, at least one of R 1 , R 3 and R 5 is —OR ′ (where R ′ is a methyl group, —C (O) — (CH 2 ) 2 — CH 3 or sugar residue). ]
[0008]
[Formula 4]
[Wherein R 6 , R 7 and R 8 each independently represents a hydrogen atom or —OR (wherein R is a hydrogen atom, a methyl group or a sugar residue). ]
The present invention also relates to a food additive containing the lipase inhibitor.
The present invention further relates to a food containing the lipase inhibitor or food additive.
The present invention also relates to a blood triglyceride lowering agent containing hesperidin as an active ingredient.
The blood triglyceride-lowering agent can also be added to foods. Therefore, the present invention provides a food additive containing the blood triglyceride-lowering agent, and further a food containing the blood triglyceride-lowering agent or food additive. About.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Examples of the sugar constituting the glycoside of the flavonoids represented by the general formula (I) or (II) include glucose, rutinose (L-rhamnose-D-glucose), and apiosyl-glucose.
Specific examples of the flavonoids represented by the above general formula (I) and their glycosides which are active ingredients of the lipase inhibitor of the present invention include kaempferol 7,4′-dimethoxy-8-butyryl ester, luteolin-7. -Glucoside, luteolin-4'-glucoside, luteolin-3 ', 7-diglucoside, isoquercitrin, apigenin-7-glucoside, kaempferol-3-lutinoside, and apiin.
The specific structure in the general formula (I) of the active ingredient is as shown below.
[0011]
[Table 1]
Specific examples of the flavonoids represented by the above general formula (II) which are active ingredients of the lipase inhibitor of the present invention and their glycosides include hesperidin, naringenin, naringenin-7-glucoside, and hesperetin. it can.
Specific structures in these general formulas (II) are as shown below.
[0013]
[Table 2]
The compounds represented by the general formulas (I) and (II) can be obtained mainly from natural products such as plants, and are often extracted, separated and purified as a mixture of several kinds. In the present invention, since it is characterized by lipase inhibitory activity, it can be used at any stage, whether it is in the form of an extract of a natural product, or after being subjected to a purification treatment, or even separated into a single substance.
For example, luteolin-7-glucoside is contained in the whole plant of Reseda luteola L., honeysuckle flowers, digitalis leaves, and clara leaves. Isoquercitrin is a quercetin glycoside and is contained in dokudami, cotton and mulberry. Apigenin-7-glucoside is found in white cosmos flowers. Kaempferol-3-rutinoside is found in convolvulus stems, leaves, and leaves. Apiin is a glycoside of avigenin, and is contained in the leaves and seeds of parsley and the above-ground part of sparrow peas.
[0015]
Hesperidin is a flavone glycoside obtained from the peels of oranges, lemons, oranges, and the like, and is contained in approximately 4% of the orange extract of oranges. In the present invention, it can be used in the state of such an extract or even if hesperidin is purified to a single substance.
Furthermore, when hesperidin itself as an extraction step or a single substance is treated with acid, alkali, or enzyme, the sugar of hesperidin can be cleaved to hesperetin, and this hesperetin also exhibits a lipase inhibitory effect.
Hesperidin has already been recorded in the “Natural Product Handbook” (1981, Food and Science, page 152) and has a use as a bittering agent.
Hesperetin is contained in the peels of lemon, tangerine and orange as hesperidin.
Lines with developing mesocarp contain naringin, and those with thin mesocarp often contain hesperidin.Summer oranges are considered to be a species between the two lines, but naringin and hesperidin are also found in the components. Containing.
Hesperidin is a glycoside of hesperetin and has an anti-capillary permeation effect.
Naringenin is a glycoside naringin and is found in the skin of oranges, Unshu oranges, summer oranges, pomelo, etc. and has no bitterness.
Some of the active ingredients of the lipase inhibitor or blood triglyceride lowering agent of the present invention are generally available on the market, and such commercially available products may be used in the present invention.
Any of the above active ingredients used in the present invention is extremely low in toxicity.
[0016]
[Test Example 1]
Various flavonoids which are the active ingredients of the present invention and their glycosides were tested for lipase inhibitory activity. The method and results will be described.
The lipase inhibitory activity was derived from 0.1 μl of McIlvaine buffer (0.1 M; pH 7.4) containing 0.1 mM 4-methylumbelliferyl oleate as a substrate, 10 μl of each flavonoid solution, and an appropriate amount of porcine pancreas. The total amount was adjusted to 0.2 ml with lipase (manufactured by Sigma) and McIlvaine buffer, and the enzyme reaction was carried out at 37 ° C for 20 minutes.
As a control, a flavonoid solution was similarly tested without addition.
After the reaction, the enzyme reaction was stopped by adding 1.0 ml of 0.1N HCl to the reaction solution, and then the reaction solution was adjusted to pH 4.3 with sodium citrate solution, and then 4-methylumbelliferone produced from the substrate by lipase. Was quantified at an excitation wavelength of 320 nm and a fluorescence wavelength of 450 nm.
The inhibition rate (%) in each specimen was determined from [(control fluorescence intensity-fluorescence intensity of each specimen) / control fluorescence intensity] × 100.
The porcine pancreatic lipase was replaced with Pseudomonas-derived lipase (manufactured by Sigma), and the same procedure was performed.
As a result, when flavonoids were added at 100 μg / ml, the inhibitory effect was shown as shown in Table 3 below.
[0017]
[Table 3]
Conventionally, quercetin and apigenin known to inhibit porcine pancreatic lipase were tested in the same manner as described above. The results are shown below.
[0019]
[Table 4]
[0020]
[Test Example 2]
Hesperidin was tested for blood triglyceride lowering effect. The method and results will be described.
Fifteen 5-week-old SD rats (purchased from SLC) were divided into 5 groups per group, individually preliminarily raised for 1 week in a solid feed within a stainless steel metabolic gauge, and then administered with experimental feed for 4 weeks. Hesperidin (manufactured by Nacalai Tesque) in the experimental feed was added so that Group I was 0%, Group II was 5%, and Group III was 10%. Feed and water were taken freely. After completion of the feed administration test, the animals were fasted overnight, blood was collected from the heart under ether anesthesia, and blood triglyceride was measured with a vision kit (manufactured by Dynabot). The results are shown in Table 5 below.
[0021]
[Table 5]
[Test Example 3]
The rats of Test Example 2 were tested in the same manner, except that they were replaced with CDF mice (purchased from SLC). The results are shown in Table 6 below.
[Table 6]
[0023]
Production Examples The active ingredients of the lipase inhibitor or blood triglyceride reducing agent of the present invention are commercially available and can be easily obtained. For example, an example of extraction of hesperidin from citrus peel (skin) is shown below.
100 g of Chen (Uchida Kampo Co., Ltd.) was refluxed and extracted with 500 ml of methanol for 2 hours while boiling. An extract was obtained by filtration, and methanol was concentrated to dryness under reduced pressure. 30 g of methanol extract was obtained.
From the methanol extract, hesperidin can be purified by an appropriate means such as column chromatography. As an example, hesperidin can be separated and purified to a single substance by high performance liquid chromatography.
When LiChrosorb PR18 (4 × 250 nm) was used as the column, 20% acetonitrile aqueous solution was used for the moving bed, and 285 nm was used as an index, about 100 mg of hesperidin could be obtained from 3 g of methanol extract.
Here, the lipase inhibitory activity was tested at various concentrations for dermis methanol extract and hesperidin. The test method is the same as in Test Example 1.
The results are shown in Tables 7 and 8.
[0024]
[Table 7]
Lipase inhibitory activity of hesperidin
[0025]
[Table 8]
Lipase inhibitory activity of Chen Methanol Extract
[0026]
The active ingredient of the lipase inhibitor of the present invention is selected from the flavonoids represented by the above formula (I) and their glycosides, and the flavonoids represented by the above formula (II) and their glycosides. One type or two or more types can be used.
The lipase inhibitor of the present invention may contain additives in addition to the above-mentioned flavonoids and their glycosides which are active ingredients. In addition, the active ingredient can be formulated into an arbitrary form together with an appropriate auxiliary agent to form a lipase inhibitor that can be administered orally or parenterally. Furthermore, the lipase inhibitor of the present invention may contain other active ingredients.
Moreover, the blood triglyceride lowering agent of the present invention may contain an additive in addition to hesperidin which is an active ingredient thereof. In addition, hesperidin can be formulated into an arbitrary form together with an appropriate auxiliary agent to form a blood triglyceride lowering agent that can be administered orally or parenterally. Furthermore, the blood triglyceride lowering agent of the present invention may contain other active ingredients.
[0027]
The administration method, dosage and formulation method of the lipase inhibitor and blood triglyceride lowering agent of the present invention are shown below.
The lipase inhibitor and blood triglyceride reducing agent of the present invention can be used either orally or parenterally. When administered orally, as a soft / hard capsule or tablet, granule, fine granule, powder Be administered. When administered parenterally, it can be administered in a dosage form such as a suppository so that sustained mucosal absorption can be maintained as an injection, infusion, and solid or suspension viscous liquid. External administration methods such as internal, subcutaneous, intramuscular and intravenous injection, topical application, spraying, suppository, intravesical injection and the like can also be used.
The dose may vary depending on the administration method and the malignancy of the disease, the age of the patient, the medical condition and general condition, the degree of progression of the disease, etc. In adults, it is usually 0.5 to 5,000 mg as an active ingredient per day. For dwarfs, 0.5 to 3,000 mg is usually appropriate.
The proportion of the active ingredient in the lipase inhibitor or blood triglyceride-lowering agent of the present invention can be varied depending on the dosage form, but is usually about 0.3 to 15.0% by weight when administered orally or by mucosal absorption. When administered parenterally, about 0.01 to 10% by weight is appropriate.
Further, in formulating the lipase inhibitor or blood triglyceride-lowering agent of the present invention, it can be converted into an aqueous solution, an oily formulation, etc. according to a conventional method to be a formulation for subcutaneous or intravenous injection, capsule, tablet, It can be formulated into dosage forms such as fine granules and provided for oral use.
[0028]
In addition, in order to give the active ingredient stability and acid resistance that can withstand long-term storage and to maintain its medicinal properties completely, if it is formulated with a pharmaceutically acceptable coating, excellent stability can be obtained. A lipase inhibitor or a blood triglyceride lowering agent.
Examples of surfactants, excipients, lubricants, adjuvants and pharmaceutically acceptable film-forming substances used in the preparation of the lipase inhibitor or blood triglyceride-lowering agent of the present invention are as follows. It is.
In order to improve the dissolution and elution of the lipase inhibitor or blood triglyceride reducing agent of the present invention, surfactants such as alcohols, esters, polyethylene glycol derivatives, sorbitan fatty acid esters, sulfated fatty alcohols, etc. 1 type (s) or 2 or more types can be added.
Examples of excipients include sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, mannitol, light anhydrous silicic acid, magnesium aluminate, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium hydrogen phosphate. 1 type, or 2 or more types, such as carboxymethylcellulose calcium, can be added in combination.
[0029]
As a lubricant, for example, magnesium stearate, talc, hydrogenated oil or the like can be added, or as a flavoring agent and flavoring agent, salt, saccharin, sugar, mannitol, orange oil, licorice, etc. Sweeteners such as extracts, citric acid, glucose, menthol, eucalyptus oil, malic acid, flavoring agents, coloring agents, preservatives and the like may be included.
As adjuvants such as suspending agents and wetting agents, for example, coconut oil, olive oil, sesame oil, peanut oil, calcium lactate, safflower oil, soybean phospholipid and the like can be contained.
In addition, as a film-forming substance, cellulose acetate phthalate (CAP) as a carbohydrate derivative such as cellulose or saccharide, and methyl acrylate / methacrylic acid as a polyvinyl derivative such as an acrylic acid copolymer or a dibasic acid monoester Examples include copolymers and methyl methacrylate / methacrylic acid copolymers.
In addition, when coating the above-mentioned film-forming substance, the properties of the film-forming agent can be improved by adding various commonly-used coating agents such as plasticizers and various additives for preventing mutual adhesion during the coating operation. It can be improved and the coating operation can be made easier.
[0030]
The lipase inhibitor or blood triglyceride reducing agent of the present invention can also be added to foods and health foods, and can also be used as a component of food additives. When blended in food, 0.001 to 15% by weight is appropriate as the active ingredient for the food, and it is preferable to blend 0.01 to 10% by weight. Less or more. For example, when blended in foods for supplementary foods such as tablet confectionery and biscuits, 15% by weight or more can be blended. Depending on the food, the lipase inhibitor or blood triglyceride-reducing agent of the present invention can be appropriately blended during the production process.
The type of food to which the lipase inhibitor, blood triglyceride reducing agent or food additive of the present invention is added is not particularly limited. For example, bread, noodles, biscuits, hot cakes, tablet confectionery, etc. Examples thereof include foods, dressings and drinks.
[0031]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these description.
Example 1 (tablets and tablets)
Egg shell calcium (108 g), ferric pyrophosphate (2 g), ascorbic acid (40 g), microcrystalline cellulose (40 g), reduced maltose (285 g) and hesperidin (0.5 g) were mixed by a conventional method using a mixer and then tableted to produce tablet confections and tablets.
Example 2 (biscuits)
A dough was prepared in a conventional manner using 120 g of wheat flour, 0.12 g of hesperidin, 35 g of sugar, 15 g of shortening, 1.5 g of whole egg flour, 1 g of sodium chloride, 0.6 g of sodium bicarbonate, 0.75 g of ammonium carbonate, and 20 g of water. The biscuit was produced by molding and baking.
[0032]
Example 3 (bread)
Using 3 kg of wheat flour, 30 g of hesperidin, 60 g of yeast, 3 g of yeast food, 150 g of sugar, 60 g of salt, 150 g of shortening, 60 g of skim milk powder and 2070 g of water, a dough was prepared by a conventional method, and then molded and baked to produce bread. .
Example 4 (noodles)
A mixture of 1% by weight of hesperidin, 34% by weight of water, 1% by weight of sodium chloride and 1% by weight of candy is mixed for 12 minutes and then rolled several times in a noodle machine. Molded to obtain raw noodle strips and raw noodle strings for Chinese noodles.
[0033]
【The invention's effect】
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the lipase inhibitor which has high safety | security and has high lipase inhibitory activity with respect to lipase derived not only from pancreas but also from microorganisms can be provided. In addition, it is possible to provide a blood triglyceride lowering agent that exhibits a high safety and excellent blood triglyceride lowering action. These lipase inhibitors and blood triglyceride lowering agents can be easily added to and mixed with foods, and in particular, lipase inhibitors can prevent deterioration due to lipases in foods. In addition, the calorie content of the food can be reduced. Furthermore, it is also useful for the prevention and treatment of adult diseases reflecting recent diets such as obesity due to excessive intake of lipids and hyperlipidemia such as hypertriglycerideemia.
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