JPWO2006118004A1 - 潰瘍性大腸炎または間質性肺炎の病期判定方法並びにそのための試薬キット - Google Patents
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Abstract
Description
(1)病変の広がりによる分類:全大腸炎、左側大腸炎、直腸炎
(2)病期の分類:活動期、寛解期
(3)重要度による分類:軽症、中等症、重症、劇症
(4)臨床経過による分類:再燃寛解型、慢性持続型、急性劇症型、初回発作型
前記潰瘍性大腸炎の診断には、臨床症状として持続性又は反復性の粘血、血便、あるいはその既往により行い、更に結腸又はS状結腸内の内視鏡検査と生検を併用し、必要に応じて高度でしかも多大な費用を要する注腸X線検査や全大腸内視鏡検査を行っている。まず、臨床症状から得られたデータを解析し、手術の要否、治療薬の選択、治療薬投与の中止決定など最適な治療方法の選択が行われる。更に病態を確認するため内視鏡検査が行われるが、前記潰瘍性大腸炎の活動期には穿孔や腸管粘膜の損傷による出血の危険も伴い、度重なる検査は、医療経済上における多大な負担に加え、検査患者への負担と苦痛を伴う方法であった。
この間質性肺炎は間質の炎症に伴い肺胞の線維化を最終的に引き起こす症例の総称であり、特発性肺線維症、非特異的間質性肺炎、特発性器質化肺炎等の症例が知られている。
この間質性肺炎はその発生のメカニズムが十分に解明されておらず、その診断には高度な経験が要求され、個々の症例について患者の症例、各種採取データの検査結果等を総合的に判断しなければならないという困難が伴う。
この問題を解決するために、血漿中のオステオポンチン量を測定した値と前記間質性肺炎の症状とを関連付けようとする検討もなされている(特許文献2)。
またこの間質性肺炎の症状を判断するマーカーとして、サーファクタントプロテインD(SP−D)、サーファクタントプロテインA(SP−A)、シアル化糖鎖抗原KL−6等が知られている。
しかしこれらのマーカーは、前記間質性肺炎の症状が進行してしまった後にその結果として検出されることから、前記間質性肺炎の病期の段階を判定する手段としてこれらのマーカーに依存する方法は必ずしも適切なものではないことが判明している。
活動期(Active phase):血便を訴え、内視鏡的に血管透見像の消失、易出血性、びらん、又は潰瘍などを認める状態。
寛解期(Remission phase):血便が消失し、内視鏡的には活動期の所見が消失し、血管透見像が出現した状態。
さらに前記間質性肺炎の病期を非活動期と判断し投薬を中止すると、前記間質性肺炎が再発し、さらに進行するのみならず肺癌への移行のリスクなど様々な問題を生ずることも知られている。
また先の特許文献2による方法についても前記間質性肺炎の患者の血漿または血清を採取し、多段階の操作を経てこれらに含まれるオステオポンチン量を定量する必要があった。
また本発明は、前記間質性肺炎の活動期と前記間質性肺炎の非活動期との病期を詳細に客観的に分類する方法を提供し、これまで判断することが難しかった前記間質性肺炎の病期について判定するための簡便な病期判定方法を提供することを目的とする。
さらに本発明者らは、間質性肺炎の非活動期にあると診断された患者から尿を採取し、その尿に含まれる前記PGE−MUM濃度の値を基礎値として事前に把握しておき、前記患者の前記PGE−MUM濃度がこの基礎値を超える範囲を示すときは、前記患者の病期は前記間質性肺炎の活動期に対応することをも見出し、本発明を完成するに至った。
(1)消炎剤投与を伴う治療管理下において、潰瘍性大腸炎の寛解期にあると診断された患者の尿中に含まれるプロスタグランディン主要代謝物(PGE−MUM)を測定することにより得られた前記尿中のPGE−MUM濃度の値を基礎値とし、
前記患者の尿中のPGE−MUM濃度の値がこの基礎値を超え前記基礎値の3倍以下の範囲にあるときを潰瘍性大腸炎の寛解直前期(Pre-remission phase)と判定し、
前記患者の尿中のPGE−MUM濃度の値がこの基礎値以下の範囲にあるときを潰瘍性大腸炎の寛解期(Remission phase)と判定することを特徴とする、
前記潰瘍性大腸炎の寛解直前期と、前記潰瘍性大腸炎の寛解期との病期判定方法。
(2)前記潰瘍性大腸炎の寛解直前期は、潰瘍性大腸炎の病理学的スコア(マッツ分類)が2〜3の範囲にある場合とし、
前記潰瘍性大腸炎の寛解期は、前記マッツ分類が2未満の範囲にある場合とすることを特徴とする上記(1)に記載の病期判定方法。
(3)消炎剤投与を伴う治療管理下において、間質性肺炎の患者の尿中に含まれるプロスタグランディン主要代謝物(PGE−MUM)を測定することによる、間質性肺炎の活動期(Active phase)と、前記間質性肺炎の非活動期(Non-active phase)との病期判定方法。
(4)前記間質性肺炎の非活動期にあると診断された患者の尿中に含まれるPGE−MUMを測定することにより得られた前記尿中のPGE−MUM濃度の値を基礎値とし、
前記患者の尿中のPGE−MUM濃度の値がこの基礎値を超える範囲にあるときを間質性肺炎の活動期と判定し、
前記患者の尿中のPGE−MUM濃度の値がこの基礎値以下の範囲にあるときを間質性肺炎の非活動期と判定することを特徴とする、上記(3)に記載の病期判定方法。
(5)前記PGE−MUMを抗PGE−MUM抗体により免疫測定することを特徴とする上記(1)〜(4)のいずれかに記載の病期判定方法。
(6)標識されたPGE−MUM試薬、及び抗PGE−MUM抗体試薬とを含む検体中のPGE−MUM測定による、潰瘍性大腸炎の病理学的スコア(マッツ分類)によって分類された潰瘍性大腸炎の寛解直前期(Pre-remission phase)と潰瘍性大腸炎の寛解期(Remission phase)との病期判定用試薬キット。
(7)標識されたPGE−MUM試薬、及び抗PGE−MUM抗体試薬とを含む検体中のPGE−MUM測定による、間質性肺炎の活動期(Active phase)と間質性肺炎の非活動期(Non-active phase)との病期判定用試薬キット。
(8)抗PGE−MUM抗体が抗PGE−MUMポリクローナル抗体である上記(6)又は(7)のいずれかに記載の病期判定用試薬キット。
(9)抗PGE−MUM抗体が抗PGE−MUMモノクローナル抗体である上記(6)又は(7)のいずれかに記載の病期判定用試薬キット。
(10)更に抗PGE−MUM抗体と反応する抗イムノグロブリン抗体試薬を含む上記(6)〜(9)のいずれかに記載の病期判定用試薬キット。
加えて本発明の方法によれば、従来使用されていた熟練を要し、しかも高額な検査費用を要する内視鏡等による観察や生体より採取した病理組織標本の解析による判定方法を本発明の方法に代替することができることから、前記潰瘍性大腸炎の患者や前記間質性肺炎の患者の体内に内視鏡を挿入する等の検査や前記患者の体内組織等を採取する施術等に伴う身体的、精神的負担を前記患者に一切与えることもなく、検査を実施する医師等の判断の個人差に結果が依存することもなく、前記潰瘍性大腸炎または前記間質性肺炎について容易にその病期を判定することができることから、治療薬の選択、投薬中止などの判断が容易となるばかりか、治療効果の判定が容易となり、患者のQOL(Quality of Life) の向上や医療費の削減が可能となる。
通常、競合法には標識された抗原が用いられる。標識物質としては、例えば、酵素、蛍光物質、発光物質、放射性同位元素などである。標識物と抗原との結合方法は、公知の共有結合又は非共有結合を作る方法を利用して製造することができる。結合の方法には、例えば縮合剤を用いて共有結合を作成する方法、各種架橋剤を用いる方法などを挙げることができる(例えば「蛋白質核酸酵素」別冊31号、37〜45頁(1985)参照)。共有結合による方法では、抗原に存在する官能基を用いることができる他、例えばチオール基、アミノ基、カルボキシル基、水酸基などの官能基を常法により導入したのち、前記結合法により標識抗原を製造することができる。また非共有結合による方法としては物理吸着法などを挙げることができる。
先に説明した通り、前記PGE−MUMとしては、例えばビシクロ化したPGE−MUM(ビシクロPGE−MUM)を使用することが好ましく、前記抗PGE−MUM抗体としては、例えば抗ビシクロPGE−MUMを使用することが好ましい。
前記抗体と結合した標識された抗原を結合しなかったものと分離するためには、更に抗イムノグロブリン抗体とを加えて、沈殿させて分離して、複合体に結合している標識物質又は結合していない標識物質を測定することにより実施することができる。この方法は二抗体法と呼ばれ、チャーコールフィルターを用いた方法などによっても実施することもできる。前記抗イムノグロブリン抗体は、固相に結合させた抗イムノグロブリン抗体、固相に結合した標識物質又は結合していない標識物質を測定することによっても実施される。前記抗イムノグロブリン抗体は、周知の方法、例えば物理吸着法、架橋剤又は共有結合を利用した化学結合法、アビジン−ビオチン結合を利用した結合法などにより固相に結合させることができる。前記標識物質の測定にあたっては前記標識物質に対応して選択することは言うまでもない。
中でも、前記潰瘍性大腸炎の寛解直前期と前記潰瘍性大腸炎の寛解期との病期判定に使用する検体としては、消炎剤投与を伴う治療管理下において採取された前記潰瘍性大腸炎患者の尿を使用する。
また、前記間質性肺炎の活動期と非活動期との病期判定に使用する検体としては、消炎剤投与を伴う治療管理下において採取された前記間質性肺炎患者の尿を使用する。
本発明に使用する消炎剤としては、例えば、ステロイド皮質ホルモン、非ステロイド系消炎鎮痛剤(non-steroidal anti-inflammatory drug、NSAID)等を例示することができる。
これらの消炎剤は一種もしくは二種以上を使用することができる。
操作の簡便性から、前記検体に含まれる前記PGE−MUM濃度の値の測定は、採取される前記検体の一部について、クレアチニンによる補正を考慮して実施することが好ましい。
前記潰瘍性大腸炎患者の基礎値については、消炎剤投与を伴う治療管理下において潰瘍性大腸炎の寛解期にあると診断された患者の尿中に含まれるPGE−MUM濃度の値を上記に説明した方法により測定することにより得ることができる。
また前記間質性肺炎患者の基礎値についても、消炎剤投与を伴う治療管理下において間質性肺炎の非活動期にあると診断された患者の尿中に含まれるPGE−MUM濃度の値を上記に説明した方法により測定することにより得ることができる。
前記基礎値を求めるときは、前記寛解期あるいは前記非活動期と診断された患者に対して消炎剤等の投与を施行した上で、一日蓄尿あるいは定められた時刻等に尿を採取することが好ましい。
また前記基礎値を定めるに際しては予め試験評価して見積もられた前記PGE−MUMを測定する試薬の測定間誤差等を考慮して定めることが好ましい。
前記PGE−MUMの測定方法は、先に説明した前記潰瘍性大腸炎の場合と全く同様である。
消炎剤投与を伴う治療管理下において、前記間質性肺炎の非活動期にあると診断された間質性肺炎の患者の尿中に含まれるPGE−MUM濃度の値を基礎値とし、
前記尿中のPGE−MUM濃度の値がこの基礎値を超える範囲にあるときは間質性肺炎の活動期(Active phase)と判定され、
前記尿中のPGE−MUM濃度の値がこの基礎値以下の範囲にあるときを間質性肺炎の非活動期(Non-active phase)と判定される。
さらに本発明は、検体中のPGE−MUMの濃度の値を測定することにより前記間質性肺炎の病期判定を容易に行う方法を提供する。
また、本発明で測定される前記PGE−MUMは、各種の炎症性疾患においてPGE及び/又はPGE−MUM産生亢進に起因し尿中に排出されるため、例えば炎症性腸疾患、大腸癌又は大腸腺腫による粘膜固有層の炎症、肺癌等の診断マーカーになりうる。
更に、PGE−MUM測定は、プロスタグランディン合成酵素であるシクロオキシゲナーゼ(COX−2)の活性やCOX−2インヒビターなどの薬剤の作用を確認するマーカーともなる。
実施例1 PGE−MUMの測定
潰瘍性大腸炎の症状を示す患者に対し、消炎剤としてステロイド皮質ホルモンおよびサザロピリンを投与した。
これらの患者の尿中PGE−MUMの抽出、定量にはInagawaらの液相二抗体法によるRIA測定法(Adv.PG.TX.LT.Res.,11,191-196(1983))で行った。すなわち、測定前まで-80℃で保存した各病期の前記潰瘍性大腸炎患者の尿(一日分蓄尿)100μlを反応容器に分注し、同量の2N NaOHを添加し、1時間室温に放置し前記PGE−MUMをビシクロ体化した後、2N HCl 100μlを加えて中和した。次に、0.1M NaClと0.1%ゼラチンを含む0.1Mリン酸緩衝液(pH7.3)を700μl添加して測定用サンプルとした。反応操作法としては、尿又は各濃度の標準試料液(PGE−MUMのビシクロ体含有)100μlに125I標識PGE−MUM溶液及び希釈第1抗体溶液(ウサギ抗ヒトPGE−MUM抗体;特開昭61−11664号(特許文献1)参照)を各々100μl加えて混合し、37℃、60分間インキュベートした。
表2に示す通り、マッツの分類により、病理学的スコアが2未満で寛解期と判断された患者試料について試料A-3および試料A-4以外については、いずれも前記PGE−MUM濃度が10ng/ml未満であり、病理学的判断と前記PGE−MUM濃度とが相関をしていた。また、マッツの分類で、病理学的スコアが2以上3未満の寛解直前期と判別された患者試料について試料B-4以外の試料については、いずれも、前記PGE−MUM濃度が基礎値である10ng/mlを超え、基礎値の3倍である30ng/ml以下であり、病理学的判断と前記PGE−MUM濃度とがよい相関を示した。
また、マッツ分類により寛解期、寛解直前期又は活動期の各病期と判断をされた前記潰瘍性大腸炎患者の病理写真を図1〜3に示す。各病期とPGE−MUM濃度との関係もよく相関していることが、病理写真からも確認することができる。
なお患者に対し、消炎剤として、ステロイド皮質ホルモンおよび非ステロイド系消炎鎮痛剤を投与した。
結果を表3に示す。
ここで前記間質性肺炎の活動期とは、患者の間質の炎症が進行したり、患者の肺胞の繊維化が進行したりする病期を意味する。
聴診、X線検査、および生検材料による病理学的検査等により前記間質性肺炎の非活動期と診断された各患者の基礎値は概ね10ng/ml以下であったのに対し、前記間質性肺炎の活動期と診断された各患者の尿中のPGE−MUM濃度は、試料D-2以外は10ng/mlを超えるものであった。
この様に前記間質性肺炎の場合においても病理学的判断と前記PGE−MUM濃度とがよく相関を示した。
急性胃炎または慢性胃炎の症状を示す患者について、実施例1の場合と全く同様の操作により前記PGE−MUMの濃度を求めたところ、前記急性胃炎または慢性胃炎の症状を示す患者から得られた尿中の前記PGE−MUMの濃度と、前記患者の症状の進行度との間に有意な相関は認められなかった。
GPT(=ALT)の値が200IU/L以下の症状を示すC型肝炎の症状を示す患者について、実施例1の場合と全く同様の操作により前記PGE−MUMの濃度を求めたところ、前記C型肝炎の症状を示す患者から得られた尿中の前記PGE−MUMの濃度と、前記患者の症状の進行度との間に有意な相関は認められなかった。
B型肝炎の症状を示す患者の場合も、上記と同様に前記患者の症状の進行度との間に有意な相関は認められなかった。
甲状腺炎の症状を示す患者について、実施例1の場合と全く同様の操作により前記PGE−MUMの濃度を求めたところ、前記甲状腺炎の症状を示す患者から得られた尿中の前記PGE−MUMの濃度と、前記患者の症状の進行度との間に有意な相関は認められなかった。
直径2cm以下の化膿性病変が生じた患者について、実施例1の場合と全く同様の操作により前記PGE−MUMの濃度を求めたところ、前記化膿性病変が生じた患者から得られた尿中の前記PGE−MUMの濃度と、前記患者の症状の進行度との間に有意な相関は認められなかった。
Claims (10)
- 消炎剤投与を伴う治療管理下において、潰瘍性大腸炎の寛解期にあると診断された患者の尿中に含まれるプロスタグランディン主要代謝物(PGE−MUM)を測定することにより得られた前記尿中のPGE−MUM濃度の値を基礎値とし、
前記患者の尿中のPGE−MUM濃度の値がこの基礎値を超え前記基礎値の3倍以下の範囲にあるときを潰瘍性大腸炎の寛解直前期(Pre-remission phase)と判定し、
前記患者の尿中のPGE−MUM濃度の値がこの基礎値以下の範囲にあるときを潰瘍性大腸炎の寛解期(Remission phase)と判定することを特徴とする、
前記潰瘍性大腸炎の寛解直前期と、前記潰瘍性大腸炎の寛解期との病期判定方法。 - 前記潰瘍性大腸炎の寛解直前期は、潰瘍性大腸炎の病理学的スコア(マッツ分類)が2〜3の範囲にある場合とし、
前記潰瘍性大腸炎の寛解期は、前記マッツ分類が2未満の範囲にある場合とすることを特徴とする請求項1に記載の病期判定方法。 - 消炎剤投与を伴う治療管理下において、間質性肺炎の患者の尿中に含まれるプロスタグランディン主要代謝物(PGE−MUM)を測定することによる、間質性肺炎の活動期(Active phase)と、前記間質性肺炎の非活動期(Non-active phase)との病期判定方法。
- 前記間質性肺炎の非活動期にあると診断された患者の尿中に含まれるPGE−MUMを測定することにより得られた前記尿中のPGE−MUM濃度の値を基礎値とし、
前記患者の尿中のPGE−MUM濃度の値がこの基礎値を超える範囲にあるときを間質性肺炎の活動期と判定し、
前記患者の尿中のPGE−MUM濃度の値がこの基礎値以下の範囲にあるときを間質性肺炎の非活動期と判定することを特徴とする、請求項3に記載の病期判定方法。 - 前記PGE−MUMを抗PGE−MUM抗体により免疫測定することを特徴とする請求項1ないし4のいずれか1項に記載の病期判定方法。
- 標識されたPGE−MUM試薬、及び抗PGE−MUM抗体試薬とを含む検体中のPGE−MUM測定による、潰瘍性大腸炎の病理学的スコア(マッツ分類)によって分類された潰瘍性大腸炎の寛解直前期(Pre-remission phase)と潰瘍性大腸炎の寛解期(Remission phase)との病期判定用試薬キット。
- 標識されたPGE−MUM試薬、及び抗PGE−MUM抗体試薬とを含む検体中のPGE−MUM測定による、間質性肺炎の活動期(Active phase)と間質性肺炎の非活動期(Non-active phase)との病期判定用試薬キット。
- 抗PGE−MUM抗体が抗PGE−MUMポリクローナル抗体である請求項6又は7のいずれか1項に記載の病期判定用試薬キット。
- 抗PGE−MUM抗体が抗PGE−MUMモノクローナル抗体である請求項6又は7のいずれか1項に記載の病期判定用試薬キット。
- 更に抗PGE−MUM抗体と反応する抗イムノグロブリン抗体試薬を含む請求項6ないし9のいずれか1項に記載の病期判定用試薬キット。
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